DE1015809B

DE1015809B - Process for the conversion of lysergic acid hydrazide into lysergic acid amide

Info

Publication number: DE1015809B
Application number: DEE10376A
Authority: DE
Inventors: Cameron Ainsworth
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1954-08-27
Filing date: 1955-03-17
Publication date: 1957-09-19

Description

Verfahren zur Umwandlung von Lysergsäurehydrazid in Lysergsäureamid Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Lysergsäurehydrazid in Lysergsäureamid, bei welchem das Lysergsäurehydrazid in einem inerten Lösungsmittel mit einer solchen Menge eines Raney-Nickel-Katalysators erhitzt wird, die mindestens 1 Moläquivalent Wasserstoff abzugeben vermag.Process for converting lysergic acid hydrazide into lysergic acid amide The invention relates to a process for converting lysergic acid hydrazide into lysergic acid amide, in which the lysergic acid hydrazide in an inert solvent with such Amount of a Raney nickel catalyst heated that is at least 1 molar equivalent Able to give off hydrogen.

Bisher bestand das einzige Verfahren zur Umwandlung einer Säurehydrazidgruppe in eine Säureamidgruppe darin, daß man die Säurehydrazidgruppe mit salpetriger Säure in die Säureazidgruppe überführte und diese anschließend mit Ammoniak zur Säureamidgruppe umsetzte. Ein solches Verfahren ist jedoch weniger vorteilhaft, da es über ein empfindliches Zwischenprodukt führt und zwei getrennte Umsetzungsstufen erfordert.Heretofore, there has been the only method of converting an acid hydrazide group into an acid amide group in that the acid hydrazide group with nitrous acid converted into the acid azide group and then with ammonia to form the acid amide group implemented. However, such a procedure is less beneficial as it is over a sensitive one Intermediate leads and requires two separate conversion stages.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem die Lysergsäurehydrazidgruppe in einer einzigen Verfahrensstufe unmittelbar in die Säureamidgruppe umgewandelt wird. Es erfordert nur einfache Vorrichtungen und mäßige Temperaturen und kann bei gewöhnlichen Drücken durchgeführt werden. Bei diesem neuen Verfahren beträgt die Ausbeute an Amid mehr als 60%.According to the invention, a method is proposed in which the lysergic acid hydrazide group converted directly into the acid amide group in a single process step will. It only requires simple fixtures and moderate temperatures and can be used at ordinary pressing. In this new process, the Yield of amide more than 60%.

Das neue Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt. 3 g des Säurehydrazids werden in etwa 100 bis 500 ccm inertem Lösungsmittel, vorzugsweise 95%igem Äthanol, gelöst und zu dieser Lösung etwa 1.5 g einer Aufschlämmung eines frischbereiteten Raney-:\Tickel-Katalysators in Äthanol gegeben. Dieses Gemisch wird dann etwa 3 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der das Säureamid enthält, wird dann aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.The new method is preferably carried out as follows. 3 g des Acid hydrazides are in about 100 to 500 cc of inert solvent, preferably 95% ethanol, dissolved and add about 1.5 g of a slurry to this solution Freshly prepared Raney: \ Tickel catalyst in ethanol. This mixture is then heated for about 3 hours with stirring and reflux cooling. After that, the The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The received Residue containing the acid amide is then removed from a suitable solvent crystallized.

In dem neuen Verfahren kann jedes Lösungsmittel, das gegenüber dem Raney-N ickel-Katalysator beständig ist, wie Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe, verwendet werden. Gewöhnlich wird 95%iges Äthanol als Lösungsmittel verwendet, jedoch sind auch andere Lösungsmittel, wie Methylcyclohexan, Dioxan, Propan-2-ol in gleicher Weise wirksam.In the new process, any solvent that is opposite to the Raney nickel catalyst is resistant, such as alcohols, ethers, hydrocarbons, be used. Usually 95% ethanol is used as the solvent, however other solvents such as methylcyclohexane, dioxane, propan-2-ol are also the same Way effective.

Der zur Spaltung der Hydrazidgruppe in eine Amidgruppe und Ammoniak erforderliche Wasserstoff ist in dem frischbereiteten Raney-Nickel-Katalysator vorhanden. Dieser Wasserstoff entsteht während der Herstellung dieses Katalysators und wird an diesem in einer Menge von etwa 0,0025 Mol je g Katalysator adsorbiert. 15g einer Aufschlämmung des mit Wasserstoff beladenen Katalysators in Äthanol enthalten beispielsweise etwa 14g trockenen Raney-Nickel-Katalysator und etwa 0,035 Mol Wasserstoff. Die bei der Durchführung des neuen Verfahrens zu verwendende Raney-Nickel-Katalysatormenge ist so zu bemessen, daß sie mindestens 1 Moläquivalent Wasserstoff je Moläquivalent der umzusetzenden Säurehydrazidgruppe enthält. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Katalysator verwendet. Die Höhe des 'C,-berschusses ist nicht von Bedeutung und kann 10 bis 500% oder mehr betragen.The one used to split the hydrazide group into an amide group and ammonia required hydrogen is present in the freshly prepared Raney nickel catalyst. This hydrogen is created and will be produced during the manufacture of this catalyst adsorbed on this in an amount of about 0.0025 mol per g of catalyst. 15g one For example, slurry of the hydrogen-loaded catalyst in ethanol contain about 14 grams of dry Raney nickel catalyst and about 0.035 moles of hydrogen. the amount of Raney nickel catalyst to be used in carrying out the new process is to be dimensioned so that it contains at least 1 molar equivalent of hydrogen per molar equivalent contains the acid hydrazide group to be reacted. Preferably, an excess of Catalyst used. The amount of the 'C, excess is not important and can be 10 to 500% or more.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird das aus Säurehydrazid, Lösungsmittel und Raney-Nickel-Katalysator bestehende Gemisch vorzugsweise mindestens 2 oder 3 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Bei der Verwendung niedrigerer Temperaturen ist es vorteilhaft, die Erhitzungsdauer entsprechend zu verlängern.When carrying out the process, the acid hydrazide, solvent and Raney nickel catalyst mixture, preferably at least 2 or 3 Hours with stirring and reflux cooling to the boiling point of the solvent heated. When using lower temperatures, it is advantageous to reduce the heating time to be extended accordingly.

Das neue Verfahren dient zur Umwandlung von Lysergsäurehydrazid, das gegenüber der gewöhnlichen Hydrierung verhältnismäßig empfindlich ist, in das Lysergsäureamid, wobei nur die Stickstoff-Stickstoff-Bindung der Hydrazidgruppe unter den Reaktionsbedingungen angegriffen wird. Die Erfindung wird in dem- folgenden- Beispiel näher erläutert.The new process is used to convert lysergic acid hydrazide, the is relatively sensitive to the usual hydrogenation, into the lysergic acid amide, being only the nitrogen-nitrogen bond of the hydrazide group under the reaction conditions is attacked. The invention is illustrated in the following example explained in more detail.

Beispiel Herstellung von d,1-Lysergsäüreamid 1 g Lysergsäurehydrazid (hergestellt nach dem Verfahren von S t o 11 und Mitarbeitern, USA.-Patentschrift 2 090 429). wurde in 500 ccm siedendem Äthanol gelöst, die Lösung nach Zusatz einer alkoholischen Aufschlämmung von 15 g frischbereitetem mit Wasserstoff beladenen Raney-Nickel-Katalysators (hergestellt nach R-. M oz i n g s, Organic Synthesis, Bd. 21, 1941, S. 15) 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, der Nickelkatalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstandwurde mit 10 ccm Methanol behandelt, wobei eine feste Masse entstand, die abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde in 5 ccm warmem Dimethylformamid gelöst und es wurden 23 ccm Methanol zugegeben. Nach 3tägigem Stehen bei 5° hatten sich 0,6 g Kristalle abgeschieden, idie abfiltriert wurden, und nach dem Trocknen beim Erhitzen auf einer Fisher-Johns-Schmelzpunktvorrichtung einen Schmelzpunkt von 130 bis 135° unter Gasbildung zeigten: Bei etwa 140° erstarrte die Schmelze wieder und begann bei etwa 170° dunkel zu werden, worauf sie bei etwa 190° gänzlich schmolz. Die Verbindung wurde bei 78° und 0,5 mm Druck 4 Stunden getrocknet und durch Analyse als Lysergsäureamid mit 1 Mol Methanol bestimmt.Example Preparation of d, 1-lysergic acid amide 1 g of lysergic acid hydrazide (produced according to the method of S t o 11 et al., USA patent specification 2,090,429). was dissolved in 500 ccm of boiling ethanol, the solution after the addition of a alcoholic slurry of 15 g of freshly prepared hydrogen loaded Raney nickel catalyst (manufactured according to R-. M oz i n g s, Organic Synthesis, Vol. 21, 1941, p. 15) heated for 2 hours on a reflux condenser with stirring, the nickel catalyst filtered off and the filtrate evaporated to dryness. The evaporation residue was treated with 10 cc of methanol, a solid mass formed which was filtered off became. The filter cake was dissolved in 5 cc warm dimethylformamide and there were 23 cc of methanol were added. After standing at 5 ° for 3 days, 0.6 g of crystals had formed deposited, iwhich were filtered off, and after drying on heating on a Fisher-Johns melting point device has a melting point of 130 to 135 ° with gas formation showed: At around 140 ° the melt solidified again and began dark at around 170 ° to become, whereupon it melted completely at about 190 °. The connection was at 78 ° and 0.5 mm pressure dried for 4 hours and analyzed as lysergic acid amide with 1 mole of methanol is determined.

Cri H17 0=N3 , C H3 O H, Molekulargewicht = 399 Berechnet .... C = 68,20,H = 7,07,N = 14,04; gefunden ..... C = 68,30,H = 7,27,N = 14,15.Cri H17 0 = N3, C H3 OH, Molecular Weight = 399 Calculated .... C = 68.20, H = 7.07, N = 14.04; found ..... C = 68.30, H = 7.27, N = 14.15.

Claims

PATENT CLAIM: Process for converting lysergic acid hydrazide into lysergic acid amide, characterized in that the lysergic acid hydrazide is given in the presence of a stable solvent with such an amount of a freshly prepared, hydrogen-laden Raney nickel catalyst that is sufficient to give off at least 1 molar equivalent of hydrogen per hydrazide group to be able to, heated to the boiling point of the solvent for 2 to 3 hours. Publications considered: Helvetica Chimica Acta, Vol. 26, 1943, pp. 944ff .; W. Foerst, Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, 1949, p. 84, paragraphs 1 and 2; H ouben - W ey 1, Methods of Organic Chemistry, Vol. 4, Part 2, 4th Edition, 1955, p. 174, paragraph 1; U.S. Patent No. 2,461,396.