DE10156149A1

DE10156149A1 - Apparatus for the analysis of exhaled breath, e.g. during an organ transplant, comprises an absorption cell with a light beam through it and immediate electronic analysis and display of the readings

Info

Publication number: DE10156149A1
Application number: DE2001156149
Authority: DE
Inventors: Manfred Muertz; Peter Hering; Hannes Dahnke
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-11-15
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2003-06-05

Abstract

Apparatus for the analysis of exhaled breath comprises an absorption cell with a light beam through it and immediate electronic analysis and display of the readings. The apparatus, to analyze the trace gas components in exhaled breath, has an absorption cell (3) with a light beam passing through it from a light source (10) to a photo-detector (11). A continuous gas flow is maintained from the collection point (1) and through the absorption cell by a vacuum pump (4) and a gas flow control (5). An electronic circuit (12) receives the signals for processing and display (13), during or directly after exhalation. The absorption cell is a ring-down cell. The light is from an infrared laser, a difference frequency laser, a semiconductor laser or an optical parametric oscillator. The apparatus can incorporate further exhaled breath analysis units which simultaneously gather spirometric data, and the flow rates of the breath flow or volume during inhalation/exhalation, or for a simultaneous analysis of volatile or condensed breath components e.g. oxygen (O2) or carbon dioxide (CO2).

Description

introduction

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der medizinischen Atemanalyse, speziell auf das Gebiet der "Online"-Atemanalyse für die schnelle in-vivo-Bestimmung von oxidativem Stress und anderen physiologischen Zuständen. The invention relates to the field of medical breath analysis, specifically in the field of "online" breath analysis for the rapid in vivo determination of oxidative stress and other physiological conditions.

Es wird eine Apparatur zur medizinischen Atemanalyse beschrieben, die "Online"- Messungen von Spurengasbestandteilen in der ausgeatmeten Luft von Lebewesen ermöglicht. Ausgeatmete Spurengase liefern wichtige Informationen über den gesundheitlichen Zustand von Lebewesen. Zum Beispiel ist der Ethangehalt der ausgeatmeten Luft ein wichtiger Indikator für das Gleichgewicht zwischen pro-oxidativen und anti-oxidativen Substanzen im Organismus. Der neue Atemanalysator erlaubt zeitaufgelöste "im-Fluß"-Messungen von Spurengasen während eines einziges Ausatemvorgangs. Die ausgeatmete Luft wird direkt vom Mund oder von der Nase zum Analysator geleitet; bei künstlich beatmeten Patienten wird die ausgeatmete Luft direkt aus dem Beatmungssystem entnommen. Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, dass keine Akkumulation, Präkonzentration oder andere Vorbehandlung der Atemluft erforderlich ist. Noch während das Lebewesen mit dem Analysator verbunden ist, wird das Messergebnis erzielt und angezeigt. Der Atemanalysator ist transportabel und daher z. B. dafür geeignet, zu Patienten in ein Krankenhaus gebracht zu werden. An apparatus for medical breath analysis is described which is "online" - Measurements of trace gas components in the exhaled air of living beings made possible. Exhaled trace gases provide important information about your health of living things. For example, the ethane content of the exhaled air is important Indicator for the balance between pro-oxidative and anti-oxidative substances in the Organism. The new breath analyzer allows time-resolved "in-flow" measurements of Trace gases during a single exhalation. The exhaled air becomes direct directed from the mouth or nose to the analyzer; in artificially ventilated patients the exhaled air is taken directly from the ventilation system. An essential one The advantage of the invention is that there is no accumulation, pre-concentration or other Pretreatment of the breathing air is required. Even while the living being with the Connected to the analyzer, the measurement result is achieved and displayed. The breath analyzer is portable and therefore z. B. Suitable for being brought to patients in a hospital become.

State of the art in research and technology

Der menschliche Körper ist permanent reaktiven Sauerstoffverbindungen (Reactive Oxygen Species, ROS) ausgesetzt. Das Gleichgewicht zwischen Bildung und Beseitigung von diesen ROS wird "Oxidativer Stress-Status" (OSS) genannt [1]. Es wird berichtet, dass verschiedene Faktoren den OSS beeinflussen; dazu gehören reine Sauerstoffatmung, Rauchen und Ultraviolett-Bestrahlung [2]. Es gibt zunehmend Anzeichen dafür, dass erhöhter oxidativer Stress eine wichtige Rolle beim Altern und in der Pathogenese verschiedener akuter und chronischer Erkrankungen, z. B. Krebs, Arteriosklerose und neurodegenerativer Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson), spielt [3, 4]. Darüberhinaus wird erhöhter oxidativer Stress auch bei der Reperfusion von transplantierten Organen beobachtet [5]. The human body is permanently reactive Exposed to reactive oxygen species (ROS). The balance between formation and elimination of these ROS becomes "Oxidative Stress Status" (OSS) called [1]. Various factors are reported to affect OSS; to include pure oxygen breathing, smoking and ultraviolet radiation [2]. There are increasing evidence that increased oxidative stress plays an important role in aging and in the pathogenesis of various acute and chronic diseases, e.g. B. cancer, Arteriosclerosis and neurodegenerative diseases (Alzheimer's, Parkinson's), plays [3, 4]. In addition, increased oxidative stress is also experienced in the reperfusion of transplanted Organs observed [5].

Oxidative Zellschäden werden von Lipidperoxidation (LP) begleitet; die LP ist der ROS-induzierte oxidative Abbau von mehrfach ungesättigten Fettsäuren [6]. LP findet an praktisch allen Stellen im gesamten Organismus statt und ist eine der wichtigsten Begleiterscheinungen von oxidativem Stress [7]. Obwohl die Bedeutung des oxidativem Stresses und der LP seit Jahren bekannt ist, ist es immer noch sehr schwierig, den OSS in vivo zu bestimmen. Es gibt zahlreiche Methoden für die in-vivo-Bestimmung des OSS. Eine weit verbreitete Methode ist die Analyse des Blutplasmas auf Abbauprodukte der LP, wie z. B. Malondialdehyd (MDA) [8]. Diese Bluttests sind zum Teil unzuverlässig; außerdem ist der Bluttest eine invasive Methode, die den OSS nicht in "Echtzeit" bestimmen kann, d. h. es gibt eine erhebliche Verzögerung (bis zu Stunden) zwischen dem Zeitpunkt der Blutabnahme und dem Zeitpunkt, an dem das Messergebnis feststeht. Eine "Online"-Messung mit einer sekundenschnellen Bestimmung des OSS, wie sie etwa bei Intensivpatienten hilfreich wäre, ist also bis heute mit den bekannten Verfahren nicht möglich. Dies ist ein wesentlicher Nachteil der bisher durchgeführten Analysen. Oxidative cell damage is accompanied by lipid peroxidation (LP); the LP is the ROS-induced oxidative breakdown of polyunsaturated fatty acids [6]. LP arrives practically all places in the entire organism and is one of the most important Side effects of oxidative stress [7]. Although the importance of the oxidative Stresses and the LP has been known for years, it is still very difficult to use the OSS in vivo to determine. There are numerous methods for the in vivo determination of the OSS. A far widespread method is the analysis of the blood plasma for degradation products of the LP, such as. B. Malondialdehyde (MDA) [8]. These blood tests are sometimes unreliable; also is the Blood test is an invasive method that cannot determine the OSS in "real time", i.e. H. there are a significant delay (up to hours) between the time you take your blood and the time at which the measurement result is known. An "online" measurement with a Determination of the OSS within seconds, as would be helpful for intensive care patients, is therefore still not possible with the known methods. This is an essential one Disadvantage of the analyzes carried out so far.

In den letzten Jahren sind gasförmige Indikatoren für den OSS, die sich in der ausgeatmeten Luft befinden, auf zunehmendes Interesse gestoßen. Atemtests sind nicht invasiv und haben das Potential für eine "Echtzeit"-Analyse. Es ist bekannt, dass eine erhöhte Konzentration bestimmter Alkane im Atem zuverlässige Indikatoren für erhöhten oxidativen Streß darstellen [4, 8]. Diese Kohlenwasserstoffe sind Abbauprodukte, die bei der LP entstehen; im Atem findet man sie in Volumenanteilen zwischen einigen 100 ppt (parts per trillion, 1 : 10¹²) bis zu einigen ppb (parts per billion, 1 : 10⁹). Als bester, d. h. spezifischster Atemgasindikator für die LP gilt Ethan (C₂H₆). Aufgrund dieser Entdeckung gibt es ein großes Interesse an der quantitativen Analyse von Ethan in der ausgeatmeten Luft [2]. In recent years, gaseous indicators for the OSS that are in the exhaled air have attracted increasing interest. Breath tests are non-invasive and have the potential for "real time" analysis. An increased concentration of certain alkanes in the breath is known to be reliable indicators of increased oxidative stress [4, 8]. These hydrocarbons are degradation products that arise from LP; in the breath you can find them in volume fractions between a few 100 ppt (parts per trillion, 1:10 ¹² ) to a few ppb (parts per billion, 1: 10 ⁹ ). The best, ie most specific, breathing gas indicator for LP is ethane (C ₂ H ₆ ). Because of this discovery, there is great interest in the quantitative analysis of ethane in exhaled air [2].

Allerdings ist die Analyse von Ethan im Atem eine sehr schwierige Aufgabe, da die Konzentration von Ethan im Atem gewöhnlich im ppb-Bereich oder sogar darunter liegt. Daher gibt es bis heute keinen Analysator, der Ethan im Atem quantitativ "online" bestimmen kann. Stand der Technik für die Analyse von Alkanen im Atem ist die Gaschromatographie/Massenspektrometrie-Methode (GC/MS) [8]. Bevor die Atemprobe in die GC/MS-Apparatur geschleust werden kann, muß sie gesammelt und in einer Adsorptionsfalle aufkonzentriert werden. Dann erst reicht die Empfindlichkeit der GC/MS- Apparatur aus, um die interessierenden Substanzen zu trennen und nachzuweisen. Der gesamte Prozeß ist recht zeitaufwendig; es dauert etwa eine Stunde, um eine einzige Atemanalyse durchzuführen. Es ist klar, dass eine solch lange Verzögerung nicht akzeptabel ist, um z. B. den OSS bei Intensivpatienten zu beobachten. Ein weiterer Nachteil der GC/MS- Methode ist, dass sie unter manchen Umständen unzuverlässig arbeitet und große Meßfehler produziert; dies wurde von Kneepkens et al. berichtet [8]. However, analyzing ethane in the breath is a very difficult task since the Concentration of ethane in the breath is usually in the ppb range or even below. Therefore, to this day there is no analyzer that quantitatively determines ethane in the breath "online" can. State of the art for the analysis of alkanes in the breath is Gas chromatography / mass spectrometry method (GC / MS) [8]. Before the breath test in the GC / MS apparatus can be sluiced, it must be collected and in one Adsorption trap are concentrated. Only then does the sensitivity of the GC / MS- Equipment to separate and detect the substances of interest. The whole process is quite time consuming; it takes about an hour to get one Perform breath analysis. It is clear that such a long delay is not acceptable is to z. B. to observe the OSS in intensive care patients. Another disadvantage of GC / MS The method is that under certain circumstances it works unreliably and large measurement errors produced; this was done by Kneepkens et al. reports [8].

Vor kurzem haben Mürtz und Mitarbeiter einen alternativen Ansatz demonstriert, um den Ethangehalt des Atems zu analysieren [9]. Sie zeigten, dass eine hochempfindliche Infrarotspektroskopietechnik, genannt "Cavity-Leak-Out-Spektroskopie" (CALOS), sehr vielversprechende Ergebnisse bei der spezifischen Analyse von Ethan im menschlichen Atem liefert. CALOS ist eine Weiterentwicklung der Cavity-Ring-Down-Spektroskopie (CRDS), einer Technik, die zuerst von O'Keefe und Deacon beschrieben wurde [10]. CRDS nutzt eine spezielle Form von Vielfach-Reflexionszellen aus, eine sogenannte Ring-Down- Absorptionszelle. Mit Hilfe der CALOS-Methode konnte bereits ein Echtzeit-Nachweis von Ethan im Atem demonstriert werden; jedoch erfordert auch diese Methode - wie in [9] beschrieben - die Sammlung der Atemluft in Probebeuteln vor der eigentlichen Analyse. Diese "Offline"-Analyse hat zur Konsequenz, dass schnelle Änderungen der Ethankonzentration im Atem (Sekunden bis Minuten) nicht messend verfolgt werden können. Recently Mürtz and coworkers demonstrated an alternative approach to to analyze the ethane content of the breath [9]. They showed that a highly sensitive Infrared spectroscopy technology, called "cavity leak-out spectroscopy" (CALOS), very much promising results in the specific analysis of ethane in human breath supplies. CALOS is a further development of cavity ring down spectroscopy (CRDS), a technique first described by O'Keefe and Deacon [10]. CRDS uses one special form of multiple reflection cells, a so-called ring-down Absorption cell. With the help of the CALOS method, real-time detection of Ethan be demonstrated in the breath; however, this method also requires - as in [9] described - the collection of breathable air in test bags before the actual analysis. The consequence of this "offline" analysis is that rapid changes in the Breath ethane concentration (seconds to minutes) cannot be tracked.

Es ist also bisher kein Analysator bekannt, der in Lage ist, Online-Messungen von Ethan in der Atemluft während der Ausatmung durchzuführen. Es ist daher ein vorrangiges Ziel der hier beschriebenen Erfindung, einen solchen Analysator zur Verfügung zu stellen, der die Nachteile der oben beschriebenen Meßmethoden überwindet. Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung ist, dass sie die Anzeige des Analyseergebnisses erlaubt, noch während das Lebewesen an den Analysator angeschlossen ist bzw. direkt nachdem die Luft ausgeatmet wurde; die Zeitauflösung und die Antwortzeit (beides im Sekundenbereich) ist erheblich besser als bei allen anderen bekannten Verfahren und ist z. B. ausreichend, um bei Intensivpatienten während einer Organtransplantation den OSS zu überwachen. So far, no analyzer is known that is capable of online measurements of Perform ethane in the air you breathe while exhaling. It is therefore a priority The aim of the invention described here to provide such an analyzer that overcomes the disadvantages of the measurement methods described above. A major advantage of Invention is that it allows the analysis result to be displayed even while that Living being is connected to the analyzer or immediately after the air is exhaled has been; the time resolution and response time (both in the range of seconds) is considerable better than all other known methods and is e.g. B. sufficient to Monitor intensive care patients during an organ transplant.

Details of the invention

Die hier vorgestellte Erfindung ist ein Atemanalysator, mit dem Spurengasmessungen, etwa Ethanmessungen, in der ausgeatmeten Luft durchgeführt werden können. Die Erfinder haben eine Apparatur konstruiert, die in der Lage ist, zeitaufgelöste "im Fluß"-Messungen von Ethananteilen in der Atemluft während einer Ausatmung durchzuführen. Wie der neue Atemanalysator aufgebaut ist und benutzt wird, ist im Folgenden genau beschrieben. Zum besseren Verständnis sind 4 Zeichnungen beigefügt. Es zeigen The invention presented here is a breath analyzer with which Trace gas measurements, such as ethane measurements, are carried out in the exhaled air can. The inventors constructed an apparatus capable of time-resolved "in Flow "measurements of ethane levels in exhaled breath perform. How the new breath analyzer is constructed and used is described in Described in detail below. 4 drawings are included for better understanding. It demonstrate

Abb. 1 eine schematische Zeichnung eines Ausführungsbeispiels der Erfindung; Fig. 1 is a schematic drawing of an embodiment of the invention;

Abb. 2 eine schematische Zeichnung einer vorteilhaften Ausgestaltung der Absorptionszelle; Fig. 2 is a schematic drawing of an advantageous embodiment of the absorption cell;

Abb. 3 das Infrarotspektrum von Ethan im Wellenlängenbereich nahe 3000 cm^-1; Fig. 3 shows the infrared spectrum of ethane in the wavelength range close to 3000 cm ^-1 ;

Abb. 4 einen vorteilhaften Ausschnitt aus dem Infrarotspektrum von Ethan, der für die Analyse gut geeignet ist. Spektren von Methan und Ethylen sind zum Vergleich dargestellt. Fig. 4 shows an advantageous section from the infrared spectrum of ethane, which is well suited for analysis. Spectra of methane and ethylene are shown for comparison.

Die in Abb. 1 schematisch skizzierte Apparatur stellt ein Ausführungsbeispiel der Erfindung dar. Eine Probe der ausgeatmeten Luft wird während der Ausatmung an einem Sammelpunkt 1 nahe am Mund oder an der Nase aufgefangen und direkt über einen Verbindungsschlauch 2 vom Lebewesen zur Apparatur und dort durch eine Absorptionszelle 3 geleitet. Das Auffangen der Atemluft kann, wie bei anderen Atemuntersuchungen üblich, z. B. mit Hilfe eines auswechselbaren Mundstücks oder einer Nasenkanüle in Kombination mit einem Zwei- Wege-Ventil durchgeführt werden [11]. In einer alternativen Ausgestaltung könnte auch die Vorrichtung gemäß US Pat. No. 6,067,983 (an Stenzler) zur Sammlung von Atemluft aus den Luftwegen verwendet werden. Eine weitere Alternative zur Gewinnung der Atemluftprobe ist der Anschluß eines Verbindungsschlauches an das Beatmungssystem bei künstlich beatmeten Lebewesen. Im Folgenden bezieht sich der Begriff "Lebewesen" auf einen Menschen oder ein Tier, an dem der Atemtest durchgeführt wird. The apparatus schematically outlined in Fig. 1 represents an embodiment of the invention. A sample of the exhaled air is collected during exhalation at a collection point 1 close to the mouth or nose and directly via a connecting tube 2 from the living being to the apparatus and there through a Absorption cell 3 passed . The collection of breathable air, as is common in other breath examinations, e.g. B. with the help of an interchangeable mouthpiece or a nasal cannula in combination with a two-way valve [11]. In an alternative embodiment, the device according to US Pat. 6,067,983 (to Stenzler) can be used to collect breathing air from the airways. Another alternative to obtaining the breathable air sample is to connect a connecting hose to the ventilation system in artificially ventilated animals. In the following, the term "living being" refers to a human or an animal on whom the breath test is carried out.

Ein konstanter, kontinuierlicher Gasfluß wird vom Atemsammelpunkt 1, an dem der Atem aufgefangen wird, durch die Absorptionszelle 3 aufrecht erhalten, vorzugsweise mittels einer Vakuumpumpe 4 und eines geeigneten Gasflußreglers 5. Dieser Gasflußregler 5 ist vorzugsweise ein elektrischer Massenflußregler. Alle Teile der Apparatur, die in Berührung mit dem Atemstrom kommen, sind vorzugsweise aus Edelstahl, Teflon oder Glas. So werden fehlerträchtige Wechselwirkungen der Spurengase mit Oberflächen der Apparatur (Adsorption, Ausgasen) vermieden. Die bevorzugte Flußrate ist ca. 500 ml/Minute (unter normalen Druck- und Temperaturbedingungen). Um die Druckverbreiterung der Spektrallinien zu verringern, muß der Gasdruck innerhalb der Absorptionszelle 3 weniger als Atmosphärendruck betragen, vorzugsweise ca. 100 mbar. Der Druck in der Absorptionszelle 3 muß aktiv auf den genannten Wert stabilisiert werden; dies wird durch eine Regelschleife erreicht, die vorzugsweise besteht aus: einem elektrischen Drucksensor 6, am besten ein Kapazitätsdruckmesser, einem elektrischen Regelventil 7, das durch Änderung des Pumpleitungsquerschnitts die Pumprate verringern kann, sowie einer elektronischen Regelschaltung 8, die ein geeignetes elektrisches Regelsignal für das Regelventil 7 liefert. A constant, continuous flow of gas is obtained from the breath collection point 1, at which the breath is collected by the absorption cell 3 erect, preferably by means of a vacuum pump 4 and an appropriate Gasflußreglers. 5 This gas flow regulator 5 is preferably an electrical mass flow regulator. All parts of the apparatus that come into contact with the respiratory flow are preferably made of stainless steel, Teflon or glass. Interactions between trace gases and surfaces of the equipment (adsorption, outgassing) that are prone to errors are avoided. The preferred flow rate is approximately 500 ml / minute (under normal pressure and temperature conditions). In order to reduce the pressure broadening of the spectral lines, the gas pressure inside the absorption cell 3 must be less than atmospheric pressure, preferably approximately 100 mbar. The pressure in the absorption cell 3 must be actively stabilized at the value mentioned; This is achieved by a control loop, which preferably consists of: an electrical pressure sensor 6 , preferably a capacitance pressure gauge, an electrical control valve 7 , which can reduce the pumping rate by changing the pump line cross section, and an electronic control circuit 8 , which provides a suitable electrical control signal for the Control valve 7 delivers.

Vor Eintritt in die Absorptionszelle 3 wird der Atemstrom durch ein Filter 9 geleitet, wo störende, gasförmige und kondensierte Bestandteile aus dem Atemgasgemisch entfernt werden, die die Analyse beeinträchtigen könnten. Beispiele für solche Gase sind Wasserdampf, Kohlendioxid und Isopren. Eine vorteilhafte Ausgestaltung von Filter 9 ist eine Kühlfalle, die die unerwünschten Bestandteile während der Passage des Atemstroms ausfriert. Solch eine Kühlfalle sollte für die Ethananalyse eine Temperatur von ca. 110 K haben. Bei dieser Temperatur werden Wasserdampf, Kohlendioxid und die meisten Kohlenwasserstoffe - außer Ethan und einigen anderen leichten Molekülen - aus dem Atemstrom entfernt. Eine andere vorteilhafte Ausgestaltung von Filter 9 ist eine Adsorptionsfalle. Before entering the absorption cell 3 , the respiratory flow is passed through a filter 9 , where disruptive, gaseous and condensed constituents are removed from the respiratory gas mixture, which could impair the analysis. Examples of such gases are water vapor, carbon dioxide and isoprene. An advantageous embodiment of filter 9 is a cold trap which freezes out the undesired components during the passage of the respiratory flow. Such a cold trap should have a temperature of approx. 110 K for the ethane analysis. At this temperature, water vapor, carbon dioxide and most hydrocarbons - except ethane and some other light molecules - are removed from the breathstream. Another advantageous embodiment of filter 9 is an adsorption trap.

Die Absorptionszelle 3 muß so gestaltet sein, dass ein Lichtstrahl mehrfach durch ihr Volumen kreuzen kann, um die erforderliche Nachweisempfindlichkeit zu erreichen. Weil die Absorption im Falle von ca. 1 ppb Ethan im Atemstrom nur in der Größenordnung von 10^-8/cm liegt, ist es sehr wichtig, die Weglänge, die das Licht in der Absorptionszelle zurücklegt, zu maximieren. Eine vorteilhafte Ausführung der Absorptionszelle 3 ist eine Ring-Down-Zelle. Diese Art Vielfach-Reflexionszelle ist einem durchschnittlich erfahrenen Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Das Licht wird dabei nach der Einkopplung viele Male durch Spiegel in der Zelle hin- und hergeworfen. Das Licht, das die Zelle verläßt wird mit einem Photodetektor 11 aufgefangen. Der Vorteil der Ring-Down-Zelle ist, dass sie eine sehr lange optische Weglänge realisiert (typisch: mehrere Kilometer). Beispiele für solche Ring- Down-Zellen sind in U.S. Pat. No. 5,912,740 (an Zare et al.) zu finden. Die Bestimmung eines charakteristischen Absorptionsspektrums einer Gasprobe in der Ring-Down-Zelle erfolgt durch Messung der Abklingrate bei verschiedenen Wellenlängen in einem geeigneten Spektralbereich: Nachdem das einfallende Licht unterbrochen wurde, klingt die Strahlungsenergie, die in der Ring-Down-Zelle gespeichert ist, mit der Zeit ab. Falls sich in der Zelle ein absorbierendes Medium (etwa eine Gasprobe) befindet, vergrößert dies die Abklingrate aufgrund der zusätzlichen Verluste. Detaillierte Informationen über diese Art der Spektroskopie findet sich in US Pat. No. 5,528,040 (an Lehmann) sowie in den Literaturstellen [12-16]. The absorption cell 3 must be designed so that a light beam can cross through its volume several times in order to achieve the required detection sensitivity. Because the absorption in the case of approx. 1 ppb ethane in the respiratory flow is only in the order of 10 ^-8 / cm, it is very important to maximize the path length that the light travels in the absorption cell. An advantageous embodiment of the absorption cell 3 is a ring-down cell. This type of multiple reflection cell is known to one of ordinary skill in the art. After coupling, the light is thrown back and forth many times by mirrors in the cell. The light that leaves the cell is captured by a photodetector 11 . The advantage of the ring-down cell is that it has a very long optical path length (typically: several kilometers). Examples of such ring-down cells are described in US Pat. 5,912,740 (to Zare et al.). A characteristic absorption spectrum of a gas sample in the ring-down cell is determined by measuring the decay rate at different wavelengths in a suitable spectral range: After the incident light has been interrupted, the radiation energy stored in the ring-down cell also sounds of time. If there is an absorbing medium (such as a gas sample) in the cell, this increases the decay rate due to the additional losses. Detailed information about this type of spectroscopy can be found in US Pat. 5,528,040 (to Lehmann) and in the literature [12-16].

Ein Ausführungsbeispiel für die Absorptionszelle 3 ist eine Ring-Down-Zelle in der Art, wie sie Abb. 2 schematisch zeigt. Diese Ring-Down-Zelle besteht aus zwei plankonkaven Spiegeln 20 in einer stabilen, linearen Resonatoranordnung. Der Atemgasstrom wird mittels Schläuchen 2 durch eine Flanschöffnung 21 in die Absorptionszelle 3 geleitet und verläßt die Zelle durch zwei weitere Flanschöffnungen 22. Vorzugsweise ist die konkave Seite der Spiegel 20 hochreflektierend im Spektralbereich um 3,3 µm Wellenlänge. Die Reflektivität sollte mindestens R = 0.9998 betragen, um eine ausreichende Nachweisempfindlichkeit zu erreichen. Obwohl der Abstand zwischen den Spiegeln 20 möglichst groß sein soll, um eine maximale optische Weglänge zu erhalten, muß die Zelle 3 so konstruiert werden, dass das Volumen zwischen den Spiegeln hinreichend klein wird, um eine ausreichende Zeitauflösung zu ermöglichen. Der Begriff "ausreichende Zeitauflösung" bezieht sich auf die Zeitauflösung, die nötig ist, um Konzentrationsänderungen von Ethan während der Ausatmung beobachten zu können. Um dies zu erreichen, darf das Volumen zwischen den Spiegeln nicht mehr als 100 ml betragen. Wenn man von einer Flußrate von 500 ml/min und einem Druck in der Zelle von 100 mbar ausgeht, dann ergibt das eine Zeitauflösung von etwa einer Sekunde. Für das Ausführungsbeispiel in Abb. 2 bedeutet dies, dass der bevorzugte Abstand zwischen den Spiegeln 20, die einen Durchmesser von ca. 20 mm haben sollten, etwa 30 cm beträgt. An exemplary embodiment of the absorption cell 3 is a ring-down cell of the type shown in Fig. 2 schematically. This ring-down cell consists of two plano-concave mirrors 20 in a stable, linear resonator arrangement. The breathing gas flow is guided by tubes 2 through a flange opening 21 into the absorption cell 3 and leaves the cell through two further flange openings 22 . The concave side of the mirror 20 is preferably highly reflective in the spectral range around a wavelength of 3.3 μm. The reflectivity should be at least R = 0.9998 in order to achieve sufficient sensitivity. Although the distance between the mirrors 20 should be as large as possible in order to obtain a maximum optical path length, the cell 3 must be constructed in such a way that the volume between the mirrors becomes sufficiently small to enable sufficient time resolution. The term "sufficient time resolution" refers to the time resolution required to observe changes in the concentration of ethane during exhalation. To achieve this, the volume between the mirrors must not exceed 100 ml. If one assumes a flow rate of 500 ml / min and a pressure in the cell of 100 mbar, this results in a time resolution of approximately one second. For the exemplary embodiment in FIG. 2, this means that the preferred distance between the mirrors 20 , which should have a diameter of approximately 20 mm, is approximately 30 cm.

Die Absorptionszelle 3 wird beleuchtet durch eine Lichtquelle 10; eine vorteilhafte Ausgestaltung dieser Lichtquelle ist ein Dauerstrichlaser, dessen spektrale Linienbreite hinreichend klein ist und dessen Wellenlänge schnell über einen geeigneten Bereich abgestimmt werden kann. Der Begriff "hinreichend klein" bezieht sich auf eine spektrale Linienbreite, die kleiner als die Breite der ausgewählten molekularen Absorptionslinie sein soll. Der "geeignete Bereich" für die Wellenlängenabstimmung sollte so geartet sein, dass ein charakteristisches Fingerabdruckspektrum aufgenommen werden kann. Hierzu sollte die Laserwellenlänge mindestens über eine komplette Absorptionslinie abgestimmt werden können. Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung der Lichtquelle 10 ist ein abstimmbarer Infrarot-Laser. Beispielsweise für den Ethannachweis sollte er Laserlicht im mittleren Infrarotbereich um λ = 3.3 µm emittieren. Eine für den Ethannachweis geeignete Lichtquelle 10 ist etwa ein Differenzfrequenzlaser, wie er z. B. von Tittel und Mitarbeitern in [17] beschrieben wird. Alternativ könnte auch ein Diodenlaser oder ein optisch parametrischer Oszillator (OPO) oder andere Laser, die die oben genannten Bedingungen erfüllen, zum Einsatz kommen. In einem anderen Ausführungsbeispiel wäre es auch denkbar, zwei oder mehr nicht-abstimmbare Laser zu verwenden, die auf verschiedenen Wellenlängen arbeiten. The absorption cell 3 is illuminated by a light source 10 ; An advantageous embodiment of this light source is a continuous wave laser, the spectral line width of which is sufficiently small and the wavelength of which can be quickly tuned over a suitable range. The term "sufficiently small" refers to a spectral line width that is intended to be smaller than the width of the selected molecular absorption line. The "suitable range" for the wavelength tuning should be such that a characteristic fingerprint spectrum can be recorded. For this purpose, the laser wavelength should be able to be tuned at least over a complete absorption line. A particularly advantageous embodiment of the light source 10 is a tunable infrared laser. For example, for ethane detection, it should emit laser light in the medium infrared range around λ = 3.3 µm. A suitable for the ethane detection light source 10 is about a differential frequency laser, as z. B. is described by Tittel and co-workers in [17]. Alternatively, a diode laser or an optical parametric oscillator (OPO) or other lasers that meet the above-mentioned conditions could also be used. In another embodiment, it would also be conceivable to use two or more non-tunable lasers that operate on different wavelengths.

Der Wellenlängenbereich muß so gewählt werden, dass es keine störenden Überlagerungen von Absorptionslinien gibt, die von anderen Gasen, die neben dem interessierenden Spurengas in der Atemprobe enthalten sind und die nicht vom Filter 9 entfernt werden, herrühren. Abb. 3 zeigt einen Ausschnitt aus dem Infrarotspektrum von Ethan bei 3000 cm^-1; dort erkennt man mehrere isolierte Linien. In Abb. 4 ist ein Ausschnitt aus diesem Spektrum zu sehen, der eine geeignete Linie für die Analyse zeigt. Die ausgewählte Ethanlinie 30 (nahe 2983,4 cm^-1) ist praktisch frei von Interferenzen mit Linien von anderen Gasen in dem gefilterten Atemgasstrom. The wavelength range must be selected so that there are no interfering superimpositions of absorption lines which result from other gases which are contained in the breath sample in addition to the trace gas of interest and which are not removed by the filter 9 . Fig. 3 shows a section of the infrared spectrum of ethane at 3000 cm ^-1 ; there you can see several isolated lines. Fig. 4 shows a section of this spectrum, which shows a suitable line for the analysis. The selected ethane line 30 (near 2983.4 cm ^-1 ) is virtually free from interference with lines from other gases in the filtered respiratory gas stream.

Für eine schnelle und kontinuierliche Analyse des ausgeatmeten Luftstroms wird vorzugsweise die Absorption bei zwei verschiedenen Wellenlängen gemessen; und zwar im Maximum einer starken Linie 30 und bei einer Wellenlänge 31 zwischen den Absorptionslinien. Die gemessene Absorption kann auf die bekannte Weise in einen Wert für die Konzentration umgerechnet werden. In dem bevorzugten Fall, dass eine Ring-Down-Zelle verwendet wird, wird die Absorption durch Messung der Abklingrate des Lichts, das nach Unterbrechung des einfallenden Lichts aus der Zelle 3 heraustritt, bestimmt. Diese Umsetzung von Abklingrate in Absorptionswerte ist jedem Fachmann mit durchschnittlicher Erfahrung bekannt; dies kann mittels einer analogen Elektronikschaltung, wie z. B. in US Pat. No. 6,233,052 (an Zare et al.) publiziert, oder mit Hilfe eines digital arbeitenden Computer erfolgen. Die Steuerung der Lichtquelle (Wellenlänge etc.), die Bestimmung der Absorption aus dem Photodetektorsignal, sowie die Berechung der entsprechenden Spurengaskonzentration wird von der Elektronikschaltung 12 durchgeführt. Dabei handelt es sich vorzugsweise um einen PC mit geeigneten Hardware-Erweiterungen (A/D-Wandler, D/A-Wandler, etc.) und mit geeigneter Steuer-Software. For a quick and continuous analysis of the exhaled air flow, the absorption is preferably measured at two different wavelengths; namely at the maximum of a strong line 30 and at a wavelength 31 between the absorption lines. The measured absorption can be converted into a value for the concentration in the known manner. In the preferred case that a ring-down cell is used, the absorption is determined by measuring the decay rate of the light that emerges from the cell 3 after the incident light has been interrupted. This conversion of decay rate into absorption values is known to every person with average experience; this can be done by means of an analog electronic circuit, such as. B. in U.S. Pat. 6,233,052 (to Zare et al.), Or using a digital computer. The control of the light source (wavelength etc.), the determination of the absorption from the photodetector signal and the calculation of the corresponding trace gas concentration is carried out by the electronic circuit 12 . This is preferably a PC with suitable hardware expansions (A / D converter, D / A converter, etc.) and with suitable control software.

Die oben beschriebenen Absorptionsmessungen werden kontinuierlich mit einer geeigneten Repetitionsrate wiederholt, vorzugsweise etwa 10mal je Sekunde. Das Messergebnis wird "online" auf einer Anzeigeeinheit 13, vorzugsweise einem PC-Monitor, dargestellt.
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7. W. A. Pryor, S. S. Godber: Free Radic. Biol. Med. 10, 1787 (1991)
8. C. M. F. Kneepkens, G. Lepage, C. C. Roy: Free Radic. Biol. Med. 17, 127 (1994)
9. H. Dahnke, D. Kleine, P. Hering, M. Mürtz: Appl. Phys. B 72, 971 (2001)
10. A. O'Keefe, D. A. G. Deacon: Rev. Sci. Instrum. 59, 2544 (1988)
11. Amercian Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 2104 (1999)
12. K. K. Lehmann, D. Romanini: J. Chem. Phys. 105, 10263 (1996)
13. D. Romanini, K. K. Lehmann: J. Chem. Phys. 102, 633 (1995)
14. R. T. Jongma, M. G. H. Boogarts, I. Holleman, G. Meijer: Rev. Sci. Instrum. 66, 2821 (1995)
15. D. Romanini, A. A. Kachanov, F. Stoeckel: Chem. Phys. Lett. 270, 538 (1997)
16. B. Paldus, C. C. Harb, T. G. Spence, B. Wilke, J. Xie, J. S. Harris, R. N. Zare: J. Appl. Phys. 83, 3991 (1998)
17. D. G. Lancaster, R. Weidner, D. Richter, F. K. Tittel, J. Limpert: Opt. Commun. 175, 461 (2000) The absorption measurements described above are repeated continuously at a suitable repetition rate, preferably about 10 times per second. The measurement result is displayed "online" on a display unit 13 , preferably a PC monitor.
1. H. Sies: Oxidative Stress, Academic, Orlando, 1985
2. MD Knutson, GJ Handelman, FE Vitteri: Free Radic. Biol. Med. 28, 514 ( 2000 )
3. H. Esterbauer: Pathol. Biol. 44, 24 ( 1995 )
4. E. Aghdassi, JP Allard: Free Radic. Biol. Med. 28, 880 ( 2000 )
5. TH Risby, SS Sehnert: Free. Radic. Biol. Med. 27, 1182 ( 1999 )
6. HW Gardner: Free Radic. Biol. Med. 7, 65 ( 1989 )
7. WA Pryor, SS Godber: Free Radic. Biol. Med. 10, 1787 ( 1991 )
8. CMF Kneepkens, G. Lepage, CC Roy: Free Radic. Biol. Med. 17, 127 ( 1994 )
9. H. Dahnke, D. Kleine, P. Hering, M. Mürtz: Appl. Phys. B 72, 971 ( 2001 )
10. A. O'Keefe, DAG Deacon: Rev. Sci. Instrum. 59, 2544 ( 1988 )
11. Amercian Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 2104 ( 1999 )
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13. D. Romanini, KK Lehmann: J. Chem. Phys. 102, 633 ( 1995 )
14. RT Jongma, MGH Boogarts, I. Holleman, G. Meijer: Rev. Sci. Instrum. 66, 2821 ( 1995 )
15. D. Romanini, AA Kachanov, F. Stoeckel: Chem. Phys. Lett. 270, 538 ( 1997 )
16. B. Paldus, CC Harb, TG Spence, B. Wilke, J. Xie, JS Harris, RN Zare: J. Appl. Phys. 83, 3991 ( 1998 )
17. DG Lancaster, R. Weidner, D. Richter, FK Tittel, J. Limpert: Opt. Commun. 175, 461 ( 2000 )

Claims

1. An apparatus for breath analysis that quantitatively detects trace gas components in the exhaled air during exhalation, consisting of:

a) an absorption cell in which a light beam can perform multiple passes through the cell volume;

b) a collector and hoses to collect the exhaled air and to direct at least part of the collected air to the above-mentioned absorption cell;

c) a mechanism that maintains a constant flow of the breathed air from the above-mentioned collector into said absorption cell and that generates a constant gas pressure below atmospheric pressure within this absorption cell;

d) at least one filter which is located in the breathing gas flow between the above-mentioned collector and the above-mentioned absorption cell in order to remove disruptive volatile and condensed substances from the breathing flow;

e) at least one light source to couple light into the above-mentioned absorption cell;

f) at least one photodetector to measure the light output transmitted through the above-mentioned absorption cell;

g) an electronic circuit for signal recording and for immediate processing and display of the analysis result during or immediately after exhalation;

2. The apparatus of claim 1, wherein said collector is from a mouthpiece consists.

3. The apparatus of claim 1, wherein said collector consists of one Tracheal tube exists.

4. The apparatus of claim 1, wherein said collector is from a nasal cannula consists.

5. The apparatus of claim 1, wherein said collector is connected to a port there is an artificial respiratory system.

6. The apparatus of claim 1, wherein said filter consists of a cold trap.

7. The apparatus of claim 1, wherein said filter is from an adsorption trap consists.

8. The apparatus of claim 1, wherein said mechanism is constant Flow of the breathed air from the above-mentioned collector into the called absorption cell maintains, and a constant gas pressure below the Atmospheric pressure generated within this absorption cell consists of: one Vacuum pump, a gas flow controller between said collector and said Absorption cell, a pressure gauge that measures the pressure within the above Absorbance cell measures an electrical control valve between the above Absorption cell and the vacuum pump mentioned, which controls the pumping rate, and one electronic control circuit, the measured variable of said pressure gauge in one suitable control signal for the said electrical control valve translated.

9. The apparatus of claim 1, wherein said absorption cell is a ring down Cell is.

10. The apparatus of claim 1, wherein said light source is an infrared laser.

11. The apparatus of claim 1, wherein said light source is one Differential frequency laser, a semiconductor laser or an optically parametric oscillator.

12. The apparatus according to claim 1, which additionally contains further respiratory gas analyzers which simultaneously capture, for example, spirometric data, that is to say flow rates of the respiratory flow or respiratory volumes during inhalation and exhalation, or which simultaneously contain other volatile or condensed components of the breath, such as O ₂ or CO ₂ , analyze.