DE1014542B

DE1014542B - Process for the preparation of penicillin salts

Info

Publication number: DE1014542B
Application number: DEA24407A
Authority: DE
Inventors: Frank Arnold Robinson; Edwin Percival Taylor; Roy Eric Hugh Swayne
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1955-03-14
Filing date: 1956-03-01
Publication date: 1957-08-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen von Basen mit der allgemeinen Formel I: in welcher a eine ganze Zahl von 1 bis 3, b und c gleiche oder verschiedene ganze Zahlen zwischen 0 und 3 und R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-oder eine Hydroxylgruppe bedeuten. Nach dem Verfahren wird eine Base mit der vorstehend angegebenen Formel 1 umgesetzt mit Penicillin, oder es wird ein Salz der Base, z. B. das Dihydrochlorid, gebildet, welches dann mit einem Penicillinsalz umgesetzt wird.Process for the production of penicillin salts The invention relates to a process for the production of penicillin salts of bases with the general formula I: in which a is an integer from 1 to 3, b and c are identical or different integers between 0 and 3 and R is a hydrogen or halogen atom, an alkyl group with not more than three carbon atoms, an alkoxy or a hydroxyl group. According to the method, a base having the formula 1 given above is reacted with penicillin, or a salt of the base, e.g. B. the dihydrochloride formed, which is then reacted with a penicillin salt.

Die Basen mit der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Reduktion entsprechender Schiffscher Basen.The bases with the general formula I can be prepared by Reduction of corresponding Schiff bases.

Es ist bekannt, daß es bei der Behandlung von Krankheiten mit Penicillin zweckmäßig ist, eine hohe Anfangskonzentration des Penicillins im Blut herzustellen, und daß darauf eine Periode folgen soll, während welcher der Penicillinspiegel niedriger ist, aber für eine therapeutische Wirkung noch ausreicht. Dies ist bisher durch wiederholte Injektionen von Lösungen verschiedener Penicilinsalze erzielt worden. Um die Zahl der Injektionen herabzusetzen, sind viele Penicillinsalze vorgeschlagen worden, die eine verlängerte (Depot-) Wirkung erzielen sollen, wie Procainpenicillin G und das Penicillin-G-Salz von N, N'-Dibenzyläthylendiamin. Ein Nachteil vieler derartiger bekannter Penicillinsalze besteht jedoch darin, daß die Anfangskonzentration des Penicillins im Blut nicht hoch genug ist und die Konzentration des Penicillins im Blut während der verlängerten Wirkungsdauer auf einen geringen Wert abfällt. Solche niedrigen Penicillinblutspiegel begünstigen das Wachstum von solchen Organismen, welche gegen Penicillin widerstandsfähig sind. Darüber hinaus wird bei Überempfindlichkeit des Patienten gegen Penicillin die Behandlung schwierig, wenn die verabreichte Penicillinverbindung eine übermäßig lange Wirkungsdauer hat. Andere bekannte Penicillinsalze ergeben zwar eine ausreichende Anfangskonzentration des Penicillins im Blut, haben aber eine verhältnismäßig kurze Wirkungsdauer.It is known to be useful in the treatment of diseases with penicillin it is advisable to produce a high initial concentration of penicillin in the blood, and that this should be followed by a period during which the penicillin level is lower is, but is still sufficient for a therapeutic effect. This is through so far repeated injections of solutions of various penicilin salts have been obtained. Many penicillin salts are suggested to reduce the number of injections that are supposed to achieve a prolonged (depot) effect, such as procaine penicillin G and the penicillin G salt of N, N'-dibenzylethylenediamine. A disadvantage for many of such known penicillin salts, however, is that the initial concentration of penicillin in the blood is not high enough and the concentration of penicillin drops to a low level in the blood during the prolonged period of action. Such low penicillin blood levels favor the growth of organisms which are resistant to penicillin. It is also used in case of hypersensitivity of the patient's penicillin treatment difficult when the administered penicillin compound has an excessively long duration of action. Other known penicillin salts result have a sufficient initial concentration of penicillin in the blood, but have a relatively short duration of action.

Es hat sich gezeigt, daß die Penicillinsalze gemäß vorliegender Erfindung die erforderliche hohe Anfangskonzentration des Penicillins im Blut erzeugen und bei einer ausreichend verlängerten Wirkungsdauer einen therapeutisch wirksamen Penicillinblutspiegel aufrechterhalten. Die Ergebnisse von Versuchen, in welchen Salze gemäß vorliegender Erfindung Kaninchen intramuskulär verabreicht wurden, sind in Tabelle I (am Ende der Beschreibung) zusammengestellt, in welcher auch ein Vergleich mit N,N'-Dibenzyläthylendiamin-DipenicillinG durchgeführt ist.It has been shown that the penicillin salts according to the present invention generate the required high initial concentration of penicillin in the blood and a therapeutically effective penicillin blood level if the duration of action is sufficiently extended maintain. The results of experiments in which salts according to the present Invention rabbits administered intramuscularly are shown in Table I (at end of the description), in which a comparison with N, N'-dibenzylethylenediamine-dipenicillinG is carried out.

Die Salze gemäß vorliegender Erfindung haben den Vorteil, daß sie in gleicher Weise wirksam sind, wenn sie per os verabreicht werden. Ergebnisse von Versuchen mit oraler Verabreichung an Kaninchen sind in der Tabelle II am Ende der Beschreibung zusammengestellt. Diese Resultate zeigen, daß die Anfangskonzentration mit der mit Kaliumpenicillin G erzielten vergleichbar und höher ist als die mit N, N'-Dibenzyläthylendiamin-Dipenicillin G erhaltene, während die Konzentration nach 6 Stunden größer ist als bei diesen beiden Verbindungen.The salts of the present invention have the advantage that they are equally effective when given orally. Results of Experiments with oral administration in rabbits are shown in Table II at the end of the Description compiled. These results show that the initial concentration is comparable to that obtained with potassium penicillin G and is higher than that obtained with N, N'-dibenzylethylenediamine-dipenicillin G obtained while the concentration after 6 hours is greater than for these two compounds.

Bei der Bestimmung der Giftigkeit der erfindungsgemäßen Penicillinsalze wurde festgestellt, daß keine Maus starb, wenn Dosen von Penicillin-G-Salzen der folgenden Basen oral verabreicht wurden, welche 2 Millionen Einheiten Penicillin G pro kg Körpergewicht entsprechen. Die erwähnten salzbildenden Basen waren N, N'-Bis-(p-methylbenzyl)-p-xylylendiamin, 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminometliyl)-benzol, 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(y-benzylaminopropyl)-benzol, N, N'-Bis-[ß-(p-toluyl)-äthyl_;-p-xylylendiamin, N, N'-Dibenzyl-p-xylylendianiin. Die Penicillinsalze gemäß der Erfindung sind auch an Menschen oral in Form wäßriger Suspensionen verabreicht worden. Die in der Tabelle III (am Ende der Beschreibung) zusammengestellten Ergebnisse zeigen ihre Wirksamkeit im menschlichen Körper.In determining the toxicity of the penicillin salts according to the invention it was found that no mouse died when given the doses of penicillin G salts The following bases were administered orally, which are 2 million units of penicillin G per kg of body weight. The salt-forming bases mentioned were N, N'-bis (p-methylbenzyl) -p-xylylenediamine, 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) benzene, 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (γ-benzylaminopropyl) benzene, N, N'-bis- [ß- (p-toluyl) ethyl _; - p-xylylenediamine, N, N'-dibenzyl-p-xylylenedianiine. the Penicillin salts according to the invention are also oral in aqueous form on humans Suspensions have been administered. The in table III (at the end of the description) The results compiled show their effectiveness in the human body.

Die Herstellung von Penicillinsalzen durch Umsetzung von Basen von der allgemeinen Formel R-NH# (CH,)" # NH-R, mit Penicillin bzw. durch Umsetzung von Penicillinsalzen mit Salzen von Diaminen ist an sich bekannt. Ein Hauptvertreter der bisher so erhaltenen Produkte ist das oben bereits genannte Penicillin-G-Salz von N, N'-Dibenzyläthylendiamin. Mit den bisher bekannten Präparaten erreicht man nicht die hohen Anfangskonzentrationen und die günstige Depotwirkung wie mit den Präparaten gemäß der Erfindung. Die erzielten Fortschritte gehen aus einem Vergleich der in den Tabellen I und II zusammengestellten Ergebnisse hervor.The production of penicillin salts by reacting bases of of the general formula R-NH # (CH,) "# NH-R, with penicillin or by reaction of penicillin salts with salts of diamines is known per se. A main representative of the products obtained so far is the above-mentioned penicillin G salt of N, N'-dibenzylethylenediamine. With the previously known preparations you can achieve not the high initial concentrations and the favorable depot effect as with the Preparations according to the invention. The progress made is based on a comparison of the results compiled in Tables I and II.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 Herstellung des Penicilhn-G-Salzes von N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin 5,0 g Terephthalaldehyd und 9,1 g Benzylamin wurden zusammen mit 30 cm3 absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert. Der erhaltene kristalline Stoff (Schmelzpunkt 104 bis 105°) wurde in 350 cm3 eines Gemisches aus 6 Teilen absolutem Äthylalkohol, und 1 Teil Benzol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,5 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 52 at Wasserstoff reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 10 Minuten beendet. Die Lösung wurde dann zwecks Beseitigung des Katalysators filtriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Verdampfen entfernt. Das zurückbleibende hellgelbe 01, welches sich beim Stehen verfestigte, wurde aus Wasser kristallisiert, wobei rehfarbige Kristalle von N, N' - Dibenzyl - p - xylylendiamin erhalten wurden. Schmelzpunkt 48 bis 51°. 1,0 g dieser Verbindung wurde in 10 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, und es wurden 0,76 g Eisessig zugesetzt. Die erhaltene weiße Fällung wurde aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert. Man erhielt N, N'- Dibenzyl - p - xylylendiamindiacetat als weißen kristallinen festen Körper. Schmelzpunkt 162 bis 163°. 1,0 g dieser Verbindung wurde in 40 cm3 Wasser gelöst; daneben wurden 1,7 g Kaliumpenicillin G in 40 cm3 Wasser gelöst. Beide Lösungen wurden bei Zimmertemperatur gleichzeitig tropfenweise unter Rühren zu 20 cm3 Wasser zugesetzt. Die erhaltene weiße Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt war ein weißer kristalliner fester Körper. [a] D = + 200° (c =1 °/o in Formamid).Example 1 Preparation of the Penicilhn G salt of N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine 5.0 g of terephthalaldehyde and 9.1 g of benzylamine were refluxed for 2 hours together with 30 cm3 of absolute alcohol. The precipitate formed on cooling was collected by filtration and recrystallized from absolute ethyl alcohol. The crystalline substance obtained (melting point 104 to 105 °) was dissolved in 350 cm3 of a mixture of 6 parts of absolute ethyl alcohol and 1 part of benzene and reduced over an Adams platinum catalyst (0.5 g) at room temperature under an initial pressure of 52 atmospheres of hydrogen . The uptake of hydrogen ceased after 10 minutes. The solution was then filtered to remove the catalyst and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The pale yellow oil that remained, which solidified on standing, was crystallized from water, with fawn-colored crystals of N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine being obtained. Melting point 48 to 51 °. 1.0 g of this compound was dissolved in 10 cm 3 of absolute ethyl alcohol and 0.76 g of glacial acetic acid was added. The white precipitate obtained was crystallized from absolute ethyl alcohol. N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine diacetate was obtained as a white crystalline solid. Melting point 162 to 163 °. 1.0 g of this compound was dissolved in 40 cm3 of water; in addition, 1.7 g of potassium penicillin G were dissolved in 40 cm3 of water. Both solutions were simultaneously added dropwise with stirring to 20 cm3 of water at room temperature. The white precipitate obtained was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The product obtained was a white crystalline solid. [a] D = + 200 ° (c = 1% in formamide).

Beispiel 2 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. Diese Verbindung wurde in Äthanol gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde aus Wasser kristallisiert. Man erhielt N, N'- Dibenzyl - p - xylylendiamindihydrochlorid als einen weißen festen kristallinen Körper (Schmelzpunkt über 380°). 8,5 g dieser Verbindung wurden in 500 ccm Wasser gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 16,0 g Kaliumpenicillin G in 500 cm3 Wasser zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde während weiterer 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der durch Filtrieren gewonnene Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt war ein weißer kristalliner fester Körper. Fa] D = -E- 169° (c = 1 °/o in Aceton).Example 2 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine was prepared according to Example 1. This connection was dissolved in ethanol and treated with dry hydrogen chloride. The precipitation was crystallized from water. N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine dihydrochloride was obtained as a white solid crystalline body (melting point above 380 °). 8.5 g of this Compound was dissolved in 500 cc of water and the solution was added dropwise at room temperature added with stirring to a solution of 16.0 g of potassium penicillin G in 500 cm3 of water. The resulting suspension was stirred for a further 30 minutes and then filtered. The precipitate obtained by filtration was dried in vacuo. The thus obtained The product was a white crystalline solid. Fa] D = -E- 169 ° (c = 1 ° / o in Acetone).

Beispiel 3 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Dibenzyl-p-phenylendiamin 5,0 g p-Phenylendiamin, 10,0 g Benzaldehyd und 30 cm3 absoluter Äthylalkohol wurden unter Rückfuß 1 Stunde erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und mit absolutem Äthanol gewaschen. 9,0 g des erhaltenen Produktes in Form eines gelben kristallinen festen Körpers mit dem Schmelzpunkt 138 bis 139° wurden in 450 cm3 eines Gemisches aus 8 Teilen absolutem Äthylalkohol und 1 Teil Benzol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 52,7 at Wasserstoff reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 30 Minuten beendet. Die Lösung wurde dann zum Entfernen des Katalysators filtriert und das Filtrat sehr stark eingeengt und gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert. Man erhielt N, N'-Dibenzyl-p-phenylendiamin in Form gelber glänzender Blättchen (Schmelzpunkt 94 bis 96°). 2,0 g dieser Verbindung wurden in 150 cm3 warmem absolutem Äthylalkohol gelöst, dann wurde äthanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Die entstandene Fällung wurde durch Filtrieren gewonnen und mit absolutem Äthanol gewaschen. Das Produkt war ein weißer kristalliner Körper, der sich bei 257 bis 258° zersetzte. 2,4 g des so hergestellten N, N'-Dibenzyl-p-phenylendiamindihydrochlorids wurden in 180 cm3 Wasser gelöst und im Verlaufe von 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 6,0 g Kaliumpenicillin G in 40 cm3 Wasser zugegeben. Die entstandene Fällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt war ein blaßroter amorpher fester Körper. [u] ö = -f- 176° (c = 1 °/p in, Aceton).Example 3 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-dibenzyl-p-phenylenediamine 5.0 g of p-phenylenediamine, 10.0 g of benzaldehyde and 30 cm3 of absolute ethyl alcohol were used heated under rearfoot for 1 hour. The resulting precipitate was filtered off recovered and washed with absolute ethanol. 9.0 g of the product obtained in Form of a yellow crystalline solid with a melting point of 138 to 139 ° were in 450 cm3 of a mixture of 8 parts of absolute ethyl alcohol and 1 part Benzene and dissolved over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature reduced under an initial pressure of 52.7 at hydrogen. The hydrogen uptake ended after 30 minutes. The solution was then used to remove the catalyst filtered and the filtrate was concentrated very strongly and cooled. The resulting precipitate was obtained by filtration and crystallized from absolute ethyl alcohol. Man obtained N, N'-dibenzyl-p-phenylenediamine in the form of shiny yellow flakes (melting point 94 to 96 °). 2.0 g of this compound were dissolved in 150 cm3 of warm absolute ethyl alcohol dissolved, then ethanolic hydrogen chloride was added. The resulting precipitation was collected by filtration and washed with absolute ethanol. The product was a white crystalline body that decomposed at 257 to 258 °. 2.4 g des N, N'-dibenzyl-p-phenylenediamine dihydrochloride thus produced were in 180 cm3 Dissolved water and added in the course of 30 minutes at room temperature with stirring added to a solution of 6.0 g of potassium penicillin G in 40 cm3 of water. The resulting Precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo. The product thus obtained was a pale red amorphous solid. [u] ö = -f- 176 ° (c = 1 ° / p in, acetone).

Beispiel 4 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-(p-methoxybenzyl)-p-phenylendiamins 5,0g p-Phenylendiamin, 12,6g Anisaldehyd und 150 cm3 absoluter Äthylalkohol wurden 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag gewonnen und aus Benzol umkristallisiert. 5,0 g des so erhaltenen kristallinen festen Körpers (Schmelzpunkt 207 bis 208°) wurden in 150 ccm Amylalkohol gelöst, dann wurden 10 g Natrium beim Siedepunkt im Verlauf von 45 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt, bis das gesamte Natrium gelöst war. Die heiße Lösung wurde mit Wasser gewaschen und gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert; man erhielt gelbe Kristalle von N, N' -Bis - (p -methoxybenzyl) -p -phenylendiamin (Schmelzpunkt 148 bis 149°). 0,75 g dieser Verbindung wurden in 125 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, dann wurde äthanolische Chlorwasserstofflösung zugesetzt. Die entstandene Fällung wurde durch Filtrieren gewonnen und bestand aus farblosen glänzenden Blättchen, die sich bei 226° zersetzten. 0,7 g des so erhaltenen N, N'-Bis-(p - methoxybenzyl) - p - phenylendiamindihydrochlorids wurden in 200 cm3 Wasser gelöst und tropfenweise während 15 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1,4 g Kaliumpenicillin G in 50 cm3 Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt war ein hellrotgefärbter amorpher fester Körper. [a] ö _ -f- 150° (c = 1 % in Aceton).Example 4 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-bis (p-methoxybenzyl) -p-phenylenediamine 5.0 g of p-phenylenediamine, 12.6 g of anisaldehyde and 150 cm 3 of absolute ethyl alcohol were refluxed for 45 minutes. After cooling, the precipitate was collected and recrystallized from benzene. 5.0 g of the crystalline solid body thus obtained (melting point 207 to 208 °) were dissolved in 150 cc of amyl alcohol, then 10 g of sodium at the boiling point were added over the course of 45 minutes. The mixture was heated to reflux until all of the sodium was dissolved. The hot solution was washed with water and cooled. The resulting precipitate was crystallized from absolute ethyl alcohol; yellow crystals of N, N'-bis - (p -methoxybenzyl) -p -phenylenediamine (melting point 148 ° to 149 °) were obtained. 0.75 g of this compound were dissolved in 125 cm3 of absolute ethyl alcohol, then an ethanolic hydrogen chloride solution was added. The resulting precipitate was obtained by filtration and consisted of colorless, shiny flakes which decomposed at 226 °. 0.7 g of the N, N'-bis (p-methoxybenzyl) -p-phenylenediamine dihydrochloride thus obtained were dissolved in 200 cm 3 of water and added dropwise over 15 minutes with stirring to a solution of 1.4 g of potassium penicillin G in 50 cm 3 of water admitted. The mixture was cooled in an ice-salt bath and the precipitate filtered off, washed with water and dried in vacuo. The product thus obtained was a light red colored amorphous solid. [a] ö _ -f- 150 ° (c = 1 % in acetone).

Beispiel 5 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-(p-oxybenzyl)-p-phenylendiamin 5,0 g p-Phenylendiamin, 11,5 g p-Oxybenzaldehyd und 150 cm3 absoluter Äthylalkohol wurden 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert. Das Produkt, ein rehfarbiger kristalliner fester Körper, hatte einen Schmelzpunkt von 260'. 5,0 g dieser Verbindung wurden in 200 cm3 siedendem absolutem Äthylalkohol gelöst. 10,0 g Natrium wurden beim Siedepunkt im Verlaufe von 35 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann am Rückflußkühler, erhitzt, bis das Natrium vollständig gelöst war. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde getrocknet und der Äther durch Verdampfen entfernt. Das erhaltene rote Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Man erhielt N, N'-Bis-(p - oxybenzyl) - p - phenylendiamindihydrochlorid als weißen kristallinen festen Körper (Schmelzpunkt über 280'). 1,25 g dieser Verbindung wurden in 100 cm' Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur unter Rühren während 15 Minuten zu einer Lösung von 3,0 g Kaliumpenicillin G in 100 cm3 Wasser zugesetzt. Nach weiterem Rühren während 15 Minuten wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein roter amorpher fester Körper. [a] D = + 143' (c = 10/, in absolutem Äthanol).Example 5 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-bis (p-oxybenzyl) -p-phenylenediamine 5.0 g of p-phenylenediamine, 11.5 g of p-oxybenzaldehyde and 150 cm3 of absolute ethyl alcohol were subjected to 45 minutes Heated to reflux. After cooling, the precipitate was filtered off and recrystallized from absolute ethyl alcohol. The product, a fawn colored crystalline solid, had a melting point of 260 '. 5.0 g of this compound were dissolved in 200 cm3 of boiling absolute ethyl alcohol. 10.0 grams of sodium was added at boiling point over 35 minutes. The reaction mixture was then refluxed until the sodium was completely dissolved. The solution was cooled and filtered. The filtrate was poured into water. The resulting solution was adjusted to pH 7.0 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution was dried and the ether removed by evaporation. The red oil obtained was dissolved in absolute ethanol and treated with ethanolic hydrogen chloride solution. N, N'-bis (p - oxybenzyl) - p - phenylenediamine dihydrochloride were obtained as a white crystalline solid (melting point over 280 '). 1.25 g of this compound was dissolved in 100 cm 3 of water and the solution was added dropwise at room temperature with stirring over 15 minutes to a solution of 3.0 g of potassium penicillin G in 100 cm 3 of water. After stirring for a further 15 minutes, the precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The product was a red amorphous solid. [a] D = + 143 '(c = 10 /, in absolute ethanol).

Beispiel 6 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-(p-methylbenzyl)-p-xylylendiamin 6,1 g p-Methylbenzylamin und 3,3 g Terephthalaldehyd wurden in 50 cm3 absolutem Äthylalkohol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Die gewonnene kristalline Substanz (Schmelzpunkt 146 bis 147') wurde in 250 cm3 eines Gemisches aus gleichen Teilen Benzol und absolutem Äthanol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 49 at Wasserstoff reduziert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert, das Filtrat zur Trocknung verdampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei sich ein weißer kristalliner fester Körper (Schmelzpunkt 63 bis 65') ergab. 5,4 g dieser Verbindung wurden in 30 cm3 warmem absolutem Äthylalkohol und 2,0 cm3 Eisessig zugesetzt. Die Lösung wurde gekühlt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhielt N, N'-Bis-(p-methylbenzyl)-p-xylylendiamindiacetat als weißen kristallinen festen Körper (Schmelzpunkt 169 bis 171'). 5,3 g dieser Verbindung wurden in 250 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 20 Minuten zu einer Lösung von 12,2 g Kaliumpenicillin G in 150 cm3 eisgekühltem Wasser zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer 10 Minuten fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt war ein weißer mikrokristalliner fester Körper. [a] ö = + 199,5° (c = 10/, in Formamid).Example 6 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-bis (p-methylbenzyl) -p-xylylenediamine 6.1 g of p-methylbenzylamine and 3.3 g of terephthalaldehyde were refluxed in 50 cm3 of absolute ethyl alcohol for 1 hour . The precipitate obtained on cooling was filtered off. The crystalline substance obtained (melting point 146 to 147 ') was dissolved in 250 cm3 of a mixture of equal parts of benzene and absolute ethanol and reduced over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature under an initial pressure of 49 atm of hydrogen. After the uptake of hydrogen had ceased, the solution was filtered to remove the catalyst, the filtrate was evaporated to dryness and the residue was crystallized from aqueous ethanol, giving a white crystalline solid (melting point 63 to 65 '). 5.4 g of this compound in 30 cm3 of warm absolute ethyl alcohol and 2.0 cm3 of glacial acetic acid were added. The solution was cooled and the resulting precipitate was filtered off. N, N'-bis (p-methylbenzyl) -p-xylylenediamine diacetate was obtained as a white crystalline solid (melting point 169 to 171 '). 5.3 g of this compound were dissolved in 250 cm3 of water. The solution was added dropwise with stirring over 20 minutes to a solution of 12.2 g of potassium penicillin G in 150 cc of ice-cold water. Stirring was continued for an additional 10 minutes. The precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The product obtained was a white microcrystalline solid. [a] δ = + 199.5 ° (c = 10 /, in formamide).

Beispiel ? Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-(ß-phenyläthyl)-p :Yylylendiamin 6,0 g ß-Phenyläthylamin und 3,0 g Terephthalaldehyd wurden zusammen in 100 cm3 absolutem Alkohol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen und kristallisierte den durch Filtrieren gewonnenen Niederschlag aus absolutem Äthanol. Das Produkt, welches einen weißen kristallinen festen Körper darstellte und einen Schmelzpunkt von 123 bis 124° aufwies, wurde in 300 cm3 eines Gemisches aus 5 Teilen absolutem Äthylalkohol und 1 Teil Benzol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 95 at Wasserstoff reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 90 Minuten beendet. Die Lösung wurde dann zwecks Entfernung des Katalysators filtriert und zur Trockne verdampft. Dar Rückstand wurde aus Wasser kristallisiert; man erhielt einen weißen kristallinen festen Körper (Schmelzpunkt 64 bis 65'). 1,0 g dieser Verbindung wurde in 25 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und dann überschüssiger Eisessig zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert. Das erhaltene N, N'-Bis-(ß-phenyläthyl)-p-xylylendiamindiacetat war ein weißer kristalliner fester Körper (Schmelzpunkt 144 bis 145°). 5,5 g dieser Verbindung wurden in 110 cm3 Wasser gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 45 Minuten zu einer in einer Eis-Salz-Mischung gekühlten Lösung von 10,2 g Kaliumpenicillin G in 110 cm3 Wasserzugesetzt, und das Rühren wurde dann während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] D = -f- 195' (c = 10/, in Formamid).Example ? Preparation of the penicillin G salt of N, N'-bis (ß-phenylethyl) -p : Yylylenediamine 6.0 g of ß-phenylethylamine and 3.0 g of terephthalaldehyde were combined refluxed in 100 cm3 of absolute alcohol for 1 hour. The reaction mixture was left cool and the precipitate obtained by filtration crystallized from absolute Ethanol. The product which was a white crystalline solid and had a melting point of 123 to 124 °, was in 300 cm3 of a mixture from 5 parts of absolute ethyl alcohol and 1 part of benzene and dissolved over an Adams platinum catalyst (0.25 g) reduced at room temperature under an initial pressure of 95 at hydrogen. The uptake of hydrogen ceased after 90 minutes. The solution was then used Filtered removal of the catalyst and evaporated to dryness. The residue was crystallized from water; a white crystalline solid was obtained (melting point 64 to 65 '). 1.0 g of this compound was dissolved in 25 cm3 of absolute ethyl alcohol and then added excess glacial acetic acid. The resulting precipitate was filtered off and crystallized from absolute ethyl alcohol. The N, N'-bis (ß-phenylethyl) -p-xylylenediamine diacetate obtained was a white crystalline solid (melting point 144 to 145 °). 5.5 g of this Compound were dissolved in 110 cm3 of water, and the solution was added dropwise under Stir over 45 minutes to one cooled in an ice-salt mixture Added solution of 10.2 g of potassium penicillin G in 110 cm3 of water, and stirring was then continued for an additional 30 minutes. The precipitate formed was filtered off and dried in vacuo. The product was a white amorphous solid Body. [a] D = -f- 195 '(c = 10 /, in formamide).

Beispiel 8 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-(7-phenyl-n-propyl)-p-xylylendiamin 5,0 g 7-Phenyl-n-propylamin und 2,5 g Terephthalaldehyd wurden zusammen in 125 cm3 Benzol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das bei der Reaktion gebildete Wasser abgeführt. Die Lösung wurde dann zur Trockne verdampft und ergab einen festen Körper, welcher nach Kristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 82 bis 83' aufwies. 5,4 g des erhaltenen Produktes wurden in 200 cm3 absolutem Äthanol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 50 at Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung zwecks Entfernens des Katalysators filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen abgetrieben. Das Produkt war ein orangegefärbtes 01. 1,0 g dieser Verbindung wurde in 50 cm-' absolutem Äthylalkohol gelöst, dann wurde überschüssiger Eisessig zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Benzol kristallisiert. Man erhielt N, N'-Bis-(7-phenyl-n-propyl)-p-xylylendiamindiacetat als weißen kristallinen Körper (Schmelzpunkt 130'). 2,7 g dieser Verbindung wurden in 50 cm3 Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Lösung von 5,1 g Kaliumpenicillin G in 50 cm3 Wasser, welche durch eine Eis-Salz-Mischung gekühlt war, zugesetzt. Der harzartige Niederschlag wurde durch Dekantieren abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein amorpher fester Körper. [a] = --171D ° (c - 1 °/o in Formamid). Beispiel 9 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)-benzol 6,4g 1-(ß-Aminoäthyl)-4-(aminomethyl)-benzol und 9,6 g Benzaldehyd wurden zusammen in 100 cm3 absolutem Äthylalkohol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die aus zwei solchen Versuchen erhaltenen Lösungen wurden gemischt und bei Zimmertemperatur mit einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) unter einem Anfangsdruck von 65 at Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung zwecks Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen entfernt. Das Produkt war ein orangegefärbtes Öl. 24,5 g dieser Verbindung wurde in 100 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, zu dem Gemisch wurden 12 cm3 Eisessig zugesetzt und das Gemisch 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der feste Körper, der sich beim Abkühlen ausschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, ausBenzol kristallisiert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)-benzol-diacetat als weißen kristallinen festen Körper (Schmelzpunkt 131,5 bis 132°). 4,9 g dieser Verbindung wurden in 100 cm3 Wasser gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 90 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 8,8 g Kaliumpenicillin G in 100 cm3 Wasser zugegeben. Nachdem etwa die Hälfte der Lösung von 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)-benzol-diacetat zugegeben worden war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag gewonnen. Das Zusetzen der Lösung zu dem Filtrat wurde dann fortgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, die beiden Niederschläge wurden vermischt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer mikrokristalliner fester Körper. [a] D = -f-196' (c = 1 °%a in Formamid).Example 8 Preparation of the Penicillin G Salt of N, N'-Bis- (7-phenyl-n-propyl) -p-xylylenediamine. 5.0 g of 7-phenyl-n-propylamine and 2.5 g of terephthalaldehyde were combined in 125 cm3 of benzene were heated under reflux for 3 hours and the water formed during the reaction was removed. The solution was then evaporated to dryness giving a solid body which, when crystallized from ethanol, had a melting point of 82 to 83 '. 5.4 g of the product obtained were dissolved in 200 cm3 of absolute ethanol and reduced over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature under an initial pressure of 50 atmospheres of hydrogen. When the uptake of hydrogen had ceased, the solution was filtered to remove the catalyst and the solvent was driven off from the filtrate by evaporation. The product was an orange colored oil. 1.0 g of this compound was dissolved in 50 cm- 'absolute ethyl alcohol, then excess glacial acetic acid was added. The resulting precipitate was filtered off and crystallized from benzene. N, N'-bis (7-phenyl-n-propyl) -p-xylylenediamine diacetate was obtained as a white crystalline body (melting point 130 '). 2.7 g of this compound were dissolved in 50 cm 3 of water and the solution was added dropwise with stirring over 30 minutes to a solution of 5.1 g of potassium penicillin G in 50 cm 3 of water, which was cooled by an ice-salt mixture . The resinous precipitate was separated by decantation and dried in vacuo. The product was an amorphous solid. [a] = --171D ° (c - 1 ° / o in formamide). Example 9 Preparation of the penicillin G salt of 1- (β-benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) benzene, 6.4 g of 1- (β-aminoethyl) -4- (aminomethyl) benzene and 9.6 g of benzaldehyde refluxed together in 100 cm3 of absolute ethyl alcohol for 1 hour. The solutions obtained from two such experiments were mixed and shaken at room temperature with an Adams platinum catalyst (0.25 g) under an initial pressure of 65 atm of hydrogen. When the uptake of hydrogen had ceased, the solution was filtered to remove the catalyst and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The product was an orange colored oil. 24.5 g of this compound was dissolved in 100 cm 3 of absolute ethyl alcohol, 12 cm 3 of glacial acetic acid were added to the mixture and the mixture was refluxed for 5 minutes. The solid that separated out on cooling was recovered by filtration, crystallized from benzene, and recrystallized from a mixture of ethanol and ether. 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) benzene diacetate was obtained as a white crystalline solid (melting point 131.5 ° to 132 °). 4.9 g of this compound was dissolved in 100 cm 3 of water, and the solution was added dropwise with stirring over 90 minutes at room temperature to a solution of 8.8 g of potassium penicillin G in 100 cm 3 of water. After about half of the solution of 1- (β-benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) benzene diacetate had been added, the reaction mixture was filtered and the precipitate was collected. The addition of the solution to the filtrate was then continued. The precipitate was collected by filtration, the two precipitates were mixed and dried in vacuo. The product was a white microcrystalline solid. [a] D = -f-196 '(c = 1 °% a in formamide).

Beispiel 10 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von 1-(ß-p-Methylbenzylaminoäthyl)-1-(p-methylbenzylaminomethyl)-benzol 5,0 g 1-(ß-Aminoäthyl)-4-(aminomethyl)-benzol und 8,0 g p-Toluylaldehyd «erden zusammen in 25 cm3 absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert. 12 g des Produktes wurden als weißer kristalliner fester Stoff gewonnen (Schmelzpunkt 104 bis 105°) und in 100 cm3 eines Gemisches aus 3 Teilen Benzol und 7 Teilen absolutem Alkohol gelöst. Die Lösung wurde über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 57, 7 at Wasserstoff reduziert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde die Lösung zwecks Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen entfernt. Das Produkt war ein orangegefärbtes Öl. 11,0 g dieser Verbindung wurde in 50 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, und dann wurden 4 cm3 Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde erwärmt, es wurde ein ßberschuß von Aceton zugesetzt, worauf man das Gemisch wieder abkühlen ließ. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und aus einem Gemisch von Aceton und Äthylalkohol kristallisiert. Man erhielt 1-(ß-p-llethylbenzylaminoäthyl)-4-(p-methylbenzylaminomethyl)-benzol-diacetat als weißen kornförmigen festen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153°. 3,8 g dieser Verbindung wurden in 100 cm3 Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren im Verlaufe 1 Stunde bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 7,0 g Kaliumpenicillin G in 100 cm3 Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] D =-r194° (c = 1 °/a in Formamid).Example 10 Preparation of the penicillin G salt of 1- (β-p-methylbenzylaminoethyl) -1- (p-methylbenzylaminomethyl) benzene 5.0 g of 1- (β-aminoethyl) -4- (aminomethyl) benzene and 8.0 g of p-toluene aldehyde «earth together heated under reflux in 25 cm3 absolute ethanol for 2 hours. After cooling down the resulting precipitate was obtained by filtration and from absolute ethyl alcohol crystallized. 12 g of the product was recovered as a white crystalline solid (Melting point 104 to 105 °) and in 100 cm3 of a mixture of 3 parts of benzene and 7 parts of absolute alcohol dissolved. The solution was over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature under an initial pressure of 57.7 at hydrogen reduced. After the uptake of hydrogen ceased, the solution was used Removal of the catalyst and filtered the solvent from the filtrate Evaporation removed. The product was an orange colored oil. 11.0 g of this compound was dissolved in 50 cm3 of absolute ethyl alcohol, and then 4 cm3 of glacial acetic acid was added. The mixture was heated, an excess of acetone was added, whereupon one allowed the mixture to cool again. The resulting precipitate was filtered off obtained and crystallized from a mixture of acetone and ethyl alcohol. One received 1- (ß-p-llethylbenzylaminoethyl) -4- (p-methylbenzylaminomethyl) benzene diacetate as white granular solid substance with a melting point of 152 to 153 °. 3.8 g this compound was dissolved in 100 cm3 of water and the solution was added dropwise Stir for 1 hour at room temperature to give a solution of 7.0 g of potassium penicillin G in 100 cm3 of water is added. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo. The product was a white amorphous one solid body. [a] D = -r194 ° (c = 1 ° / a in formamide).

Beispiel 11 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von 1-(ß-p-Methoxybenzylaminoäthyl) - 4 - (p - methoxybenzylaminomethyl) -benzol 2,5 g 1-(ß-Aminoäthyl)-4-(aminomethyl)-benzol und 4,0 g Anisaldehyd wurden zusammen in 15 cm3 absolutem Äthylalkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und aus einem Gemisch von, Petroläther mit Alkohol kristallisiert. 2,5 g des Produktes (Schmelzpunkt 83 bis 84°) wurde in 100 cm" absolutem Äthylalkohol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 47,6 at Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Das Produkt war ein grüngefärbtes Öl. 2,4 g dieser Verbindung wurde in 100 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, darauf wurden 2,0 cm3 Eisessig zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne verdampft und ergab einen festen Körper, der aus Methylacetat kristallisiert wurde. Man erhielt 1-(ß-p-Methoxybenzylaminoäthyl)-4-(p-methoxybenzylaminomethyl)-benzol-diacetat als weißen kristallinen Körper (Schmelzpunkt 138°).; 2,0 g dieser Verbindung wurden in 50 cm" Wasser gelöst.; und die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 3,2 g Kaliumpenicillin G in 50 cm3 Wasser zugegeben. Das Rühren wurde dann noch während weiterer 3 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wurde durch: Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher Körper, [a] ö = -f-186° (c = 1 °/o in Formamid).Example 11 Preparation of the penicillin G salt of 1- (β-p-methoxybenzylaminoethyl) - 4 - (p - methoxybenzylaminomethyl) benzene 2.5 g 1- (ß-aminoethyl) -4- (aminomethyl) benzene and 4.0 g of anisaldehyde were put together in 15 cm3 of absolute ethyl alcohol for 2 hours heated to reflux. The mixture was cooled and the resulting precipitate obtained by filtration and crystallized from a mixture of petroleum ether with alcohol. 2.5 g of the product (melting point 83 to 84 °) was in 100 cm "absolute ethyl alcohol dissolved and placed over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature an initial pressure of 47.6 at hydrogen. After the uptake of hydrogen has ended the catalyst was removed by filtration and the solvent from the filtrate evaporated. The product was a green colored oil. 2.4 g of this compound was Dissolved in 100 cm3 of absolute ethyl alcohol, then 2.0 cm3 of glacial acetic acid was added. The resulting solution was evaporated to dryness giving a solid body, which was crystallized from methyl acetate. 1- (β-p-Methoxybenzylaminoethyl) -4- (p-methoxybenzylaminomethyl) benzene diacetate was obtained as a white crystalline body (melting point 138 °) .; 2.0 g of this compound were dissolved in 50 cm "of water .; and the solution was added dropwise with stirring in the course of 30 minutes at room temperature to a solution of 3.2 g of potassium penicillin G. added in 50 cm3 of water. Stirring was then continued for an additional 3 hours continued. The precipitate was: collected by filtration and dried in vacuo. The product was a white amorphous body, [a] δ = -f-186 ° (c = 1% in formamide).

Beispiel 12 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von ß, ß'-Dibenzylamino-1, 4-diäthylbenzol 6,5 g ß, ß'-Diamino-1, 4-diäthylbenzol und 9,8 g Benzaldehyd wurden zusammen in 200 cm3 Benzol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser abgeführt wurde. Die Lösung wurde dann zur Trockne verdampft und ergab einen festen Körper, der nach Kristallisieren aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 113 bis 114° aufwies. 8,4 g dieser Verbindung wurden in einem Gemisch von 40 cm3 Eisessig und 200 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur und einem Anfangsdruck von 44 at Wasserstoff reduziert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde die Lösung zwecks Entfernung des Katalysators filtriert und der Alkohol aus dem Filtrat durch Verdampfen entfernt. Der Eisessig wurde dann durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt, wobei ein fester Körper erhalten werde, der aus einem Gemisch von Benzol mit Aceton kristallisiert wurde. Man erhielt ß, ß'-Dibenzylamino-1,4-diäthylbenzoldiacetat als weißen kristallinen festen Körper mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 155°. 4,5 g dieser Verbindung wurden in 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe 1 Stunde zu einer Lösung von 7,3 g Kaliumpenicillin G in 50 cm3 Wasser, welche in einer Eis-Salz-Mischung gekühlt war, zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch` Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] D = -I-189° (c - 10/, in Formamid).Example 12 Preparation of the penicillin G salt of β, β'-dibenzylamino-1, 4-diethylbenzene 6.5 g ß, ß'-diamino-1, 4-diethylbenzene and 9.8 g of benzaldehyde were refluxed together in 200 cm3 of benzene for 2 hours, during the reaction formed water was discharged. The solution was then evaporated to dryness and gave a solid body which, after crystallization from ethyl alcohol, had a melting point from 113 to 114 °. 8.4 g of this compound were in a mixture of 40 cm3 of glacial acetic acid and 200 cm3 of absolute ethyl alcohol dissolved and over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature and an initial pressure of 44 at hydrogen. After hydrogen uptake ceased, the solution was used for removal of the catalyst is filtered and the alcohol is removed from the filtrate by evaporation. The glacial acetic acid was then removed by azeotropic distillation with benzene, whereby a solid body will be obtained which crystallizes from a mixture of benzene with acetone became. Ss, ß'-Dibenzylamino-1,4-diethylbenzene diacetate was obtained as a white crystalline solid body with a melting point of 154 to 155 °. 4.5 g of this compound were dissolved in 50 cm3 of water, the solution was added dropwise with stirring in the course 1 hour to a solution of 7.3 g of potassium penicillin G in 50 cm3 of water, which is dissolved in an ice-salt mixture was cooled, added. The precipitation was through ' Filter recovered, washed with water and dried in vacuo. The product was a white one amorphous solid body. [a] D = -I-189 ° (c - 10 /, in formamide).

Beispiel 13 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(y-benzylaminopropyl)-benzol 3,3 g 1-(ß-Aminoäthyl)-4-(y-aminopropyl)-benzol und 4,0 g Benzaldehyd.wurden in 40 cm3 Benzol und 2 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst. Die Lösung blieb bei Zimmertemperatur 2 Tage stehen und wurde dann zur Trockne verdampft, wobei sich ein orangegefärbtes Öl ergab. 6,7 g dieser Verbindung wurden in 200 cm3 absolutem Äthanol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 50 at reduziert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, und es ergab sich ein orangegefärbtes Öl. Diese Verbindung wurde in Äther gelöst und dann ein Überschuß von alkoholischer Salzsäure zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde mit siedendem absolutem Äthanol extrahiert und der Rückstand aus wäßrigem Aceton kristallisiert. Man erhielt 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(y-benzylaminopropyl)-benzol-dihydrochlorid als weißen kristallinen festen Körper mit einem Schmelzpunkt von 307 bis 308°. 0,4 g dieser Verbindung wurden in 40 cm3 Wasser gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten zu einer Lösung von 0,8 g Kaliumpenicillin G in 200 cm3 Wasser bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde dann noch während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] ö = -I-180° (c = 10/, in Formamid).Example 13 Preparation of the penicillin G salt of 1- (β-benzylaminoethyl) -4- (γ-benzylaminopropyl) benzene 3.3 g of 1- (β-aminoethyl) -4- (γ-aminopropyl) benzene and 4 , 0 g of benzaldehyde were dissolved in 40 cm3 of benzene and 2 cm3 of absolute ethyl alcohol. The solution was left at room temperature for 2 days and was then evaporated to dryness to give an orange colored oil. 6.7 g of this compound were dissolved in 200 cm3 of absolute ethanol and reduced over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature under an initial pressure of 50 atm. After hydrogen uptake ceased, the solvent was removed by evaporation and an orange oil resulted. This compound was dissolved in ether and then an excess of alcoholic hydrochloric acid was added. The resulting precipitate was extracted with boiling absolute ethanol and the residue was crystallized from aqueous acetone. 1- (β-Benzylaminoethyl) -4- (γ-benzylaminopropyl) benzene dihydrochloride was obtained as a white crystalline solid with a melting point of 307 to 308 °. 0.4 g of this compound was dissolved in 40 cm 3 of water, and this solution was added dropwise with stirring over 15 minutes to a solution of 0.8 g of potassium penicillin G in 200 cm 3 of water at room temperature. Stirring was then continued for an additional 30 minutes. The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. The product was a white amorphous solid. [a] δ = -I-180 ° (c = 10 /, in formamide).

Beispiel 14 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-(p-chlorbenzyl)-p-xylylendiamin 2,5 g p-Chlorbenzylamin und 4,5 g Terephthalaldehyd wurden zusammen in 100 cm3 absolutem Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde zwecks Entfernung einer kleinen Menge eines amorphen Materials filtriert und das Filtrat gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert und aus Aceton umkristallisiert. Das aus farblosen Nadeln bestehende Produkt wurde in 150 cm3 eines Gemisches aus einem Teil Benzol und 4 Teilen absolutem Äthylalkohol gelöst und dann über einem Adams-Platinkatalysator (0,1 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 52,5 at Wasserstoff reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 90 Minuten beendet. Die Lösung wurde dann zwecks Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen entfernt. Das zurückbleibende gelbgefärbte Öl wurde in absolutem Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren der warmen Suspension gewonnen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt N, N'-Bis - (p - chlorbenzyl) - p - xylylendiamindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt über 370° in Form eines weißen kristallinen festen Körpers. 0,3 g dieser Verbindung wurden in 25 cm3 Wasser gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 0,65g Kaliumpenicillin G in 20 cm3 Wasser zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] D = -I- 165° (c = 10/, in Formamid).Example 14 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-bis (p-chlorobenzyl) -p-xylylenediamine 2.5 g of p-chlorobenzylamine and 4.5 g of terephthalaldehyde were refluxed together in 100 cm3 of absolute ethanol for 30 minutes heated. The hot solution was filtered to remove a small amount of an amorphous material and the filtrate was cooled. The resulting precipitate was collected by filtration, crystallized from absolute ethyl alcohol and recrystallized from acetone. The product, consisting of colorless needles, was dissolved in 150 cm3 of a mixture of one part of benzene and 4 parts of absolute ethyl alcohol and then reduced over an Adams platinum catalyst (0.1 g) at room temperature under an initial pressure of 52.5 atmospheres of hydrogen. The uptake of hydrogen ceased after 90 minutes. The solution was then filtered to remove the catalyst and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The yellow-colored oil that remained was dissolved in absolute ethyl alcohol and treated with alcoholic hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtering the warm suspension and dried in vacuo. N, N'-bis (p-chlorobenzyl) -p-xylylenediamine dihydrochloride with a melting point above 370 ° was obtained in the form of a white crystalline solid. 0.3 g of this compound was dissolved in 25 cm 3 of water, and the solution was added dropwise with stirring over 30 minutes at room temperature to a solution of 0.65 g of potassium penicillin G in 20 cm 3 of water. The resulting precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. The product was a white amorphous solid. [a] D = -I- 165 ° (c = 10 /, in formamide).

Beispiel 15 Herstellung des Penicillin-G-Salzes von N, N'-Bis-[ß-(p-toluyl)-äthyl]-p-xylylendiamin 3,2 g ß-(p-Toluyl)-äthylamin und 1,6g Terephthalaldehyd wurden zusammen in 50 cm3 absolutem Äthylalkohol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene feste Körper wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Benzol kristallisiert. 27,4 g der entstandenen flockigen kristallinen Verbindung mit dem Schmelzpunkt 174 bis 175° wurden in 20 cm3 Eisessig und. 100 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und über einem Adams-Platinkatalysator (0,25 g) bei Zimmertemperatur unter einem Anfangsdruck von 49 at Wasserstoff reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 1 Stunde beendet. Die Lösung wurde dann zwecks Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat auf die Hälfte des Volumens eingedampft. Der Niederschlag, der sich beim Abkühlen abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen und aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol kristallisiert. Man erhielt N, N'-Bis-[ß-(p-toluyl)-äthyl]-p-xylylendiamindiacetat in Form eines weißen kristallinen festen Körpers mit dem Schmelzpunkt 167 bis 169°. 4,0 g dieser Verbindung wurden in 200 cm3 Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden zu einer eisgekühlten Lösung von 6,0 g Kaliumpenicillin G in 100 cm3 Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] D = -I- 190° (c = 10/, in Formamid).Example 15 Preparation of the penicillin G salt of N, N'-bis- [β- (p-toluyl) -ethyl] -p-xylylenediamine 3.2 g of β- (p-toluyl) ethylamine and 1.6 g of terephthalaldehyde were refluxed together in 50 cm3 of absolute ethyl alcohol for 1 hour. The solid body obtained was collected by filtration and crystallized from benzene. 27.4 g of the resulting flaky crystalline compound with a melting point of 174 to 175 ° were in 20 cm3 of glacial acetic acid and. Dissolved 100 cm3 of absolute ethyl alcohol and reduced it over an Adams platinum catalyst (0.25 g) at room temperature under an initial pressure of 49 at hydrogen. The uptake of hydrogen ceased after 1 hour. The solution was then filtered to remove the catalyst and the filtrate was evaporated to half its volume. The precipitate that separated on cooling was collected by filtration and crystallized from a mixture of benzene and ethanol. N, N'-bis- [ß- (p-toluyl) ethyl] -p-xylylenediamine diacetate was obtained in the form of a white crystalline solid with a melting point of 167 ° to 169 °. 4.0 g of this compound were dissolved in 200 cm3 of water and filtered. The filtrate was added dropwise with stirring over 2 hours to an ice-cold solution of 6.0 g of potassium penicillin G in 100 cc of water. The precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo. The product was a white amorphous solid. [a] D = -I- 190 ° (c = 10 /, in formamide).

Beispiel 16 Herstellung des Penicillin-V-Salzes von N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. 1,0 g dieser Verbindung wurde in 10 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, dann wurden 0,76 g Eisessig zugesetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert. Es wurde N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamindiacetat als weißer kristalliner fester Körper erhalten. Schmelzpunkt 162 bis 163°. 0,43 g dieser Verbindung wurden in 100 cm3 Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten zu einer Lösung von 0,7 g Penicillin V und 0,32 g Natriumbicarbonat in 10 cm3 Wasser zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde weiterhin- 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, aus Aceton kristallisiert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer kristalliner fester Körper mit dem Schmelzpunkt 149 bis 152°. [a] ö = + 168° (c = 0,5 in Formamid).Example 16 Preparation of the penicillin V salt of N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine was prepared according to Example 1. 1.0 g of this Compound was dissolved in 10 cm3 of absolute ethyl alcohol, then 0.76 g of glacial acetic acid became added. The white precipitate obtained was crystallized from absolute ethanol. It became N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine diacetate as a white crystalline solid obtain. Melting point 162 to 163 °. 0.43 g of this compound were in 100 cm3 Dissolve water and the solution dropwise with stirring over 10 minutes to a solution of 0.7 g penicillin V and 0.32 g sodium bicarbonate in 10 cm3 water admitted. The suspension obtained was stirred for a further 1 hour. The precipitation was collected by filtration, crystallized from acetone and dried in vacuo. The product was a white crystalline solid, melting point 149 bis 152 °. [a] δ = + 168 ° (c = 0.5 in formamide).

Beispiel 17 Herstellung des Penicillin-V-Salzes von 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)-benzol 0,44 g 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)-benzol-diacetat, hergestellt gemäß Beispiel 9, wurden in 10 cm3 Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten zu einer Lösung von 0,7 g Penicillin V und 0,32 g Natriumbicarbonat in 20 cm3 Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war ein weißer amorpher fester Körper. [a] D = + 154° (c = 1,0 in Formamid). Tabelle I Dosis in Konzentration des Penicillins im Blutserum Penicillin-G-Salz von Penicillin- (in Einheiten pro cm"), Fehlergrenze, nach einheiten pro kg Körpergewicht 3 Stunden 6 Stunden 24 Stunden N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin .................. 24000 1,90 ± 0,07 1,01 ± 0,10 0,03 ± 0,01 N, N'-Bis-(p-methylbenzyl)-p-xylylendiamin ........ 24000 0,85 ± 0,07 0,58 ± 0,05 0,06 ± 0,01 N; N'-Bis-(ß-phenyläthyl)-p-xylylendiamin.......... 24000 1,38 ± 0,25 1,23 ± 0,15 0,07 0,02 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)- benzol....................................... 24000 0,90 ± 0,08 0,75 ± 0,10 0,09 0,02 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(y-benzylaminopropyl)- benzol ............ . .......................... 24000 1,13 ± 0,15 0,80 ± 0,12 0,08 0402 ß, ß'-Dibenzylamino-1, 4-diäthylbenzol ............. 24000 1,60 ± 0,20 0,90 ± 0,12 0,08 0,01 N, N'-Bis-[ß-(p-toluyl)-äthyl]-p-xylylendiamin ...... 24000 1,90 ± 0,10 1,20 ± 0,29 0,04 0,03 N, N'-Dibenzyläthylendiamin .................... 24000 0,45+0,07 0,33 ± 0,03 0,22 0,03 Tabelle II Dosis in Konzentration des Penicillins im Blutserum Penicillin-G-Salz von Penicillin- (in Einheiten pro cm3), t Fehlergrenze, nach einheiten pro kg , Körpergewicht 2 Stunden i 4 Stunden 6 Stunden N, N'-Bis-(p-methylbenzyl)-p-xylylendiamin ........ 30000 0,49 +0,19 0,30 ± 0,15 0,11 ± 0,04 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzylaminomethyl)- benzol....................................... 30000 0,34 0,16 0,11 ± 0,04 0,05 ± 0,01 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(y-benzylaminopropyl)- benzol....................................... 30000 0,59 0,40 0,18 ± 0,14 0,05 ::L 0,04 N, N'-Bis-[ß-(p-toluyl)-äthyl]-p-xylylendiamin ...... 30000 0,49:±:0,20 0,21 ± 0,13 0,17 ± 0,13 N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin .................. 30000 0,47 ± 0,25 0,14 ± 0,11 0,07 ± 0,05 Kaliumpenicillin G .............................. 30000 0,35 ± 0,14 0,08 0,04 0,02 ± 0,01 N, N'-Dibenzyläthylendiamin .................... 30000 0,26 ± 0,02 0,11 0,02 , 0,04 ± 0,01 Tabelle III Dosis in Konzentration des Penicillins im Blutserum Penicillin-G-Salz von Penicillin- (in Einheiten pro cm3), ± Fehlergrenze, nach einheiten 1 Stunde I 2 Stunden 1 3 Stunden 1 4 Stunden i N, N'-Bis-(p-methylbenzyl) -p-xylylen- diamin ......................... 300000 0,25 0,08 - 0,05 0,01 - 1-(ß-Benzylaminoäthyl)-4-(benzyl- aminomethyl)-benzol ............. 300000 0,16 0,05 - 0,04 0,003 - N, N'-Dibenzyl-p-xylylendiamin...... 300000 - 0,08 0,01 I - 0,01 ±!0,01 Example 17 Preparation of the penicillin V salt of 1- (β-benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) benzene 0.44 g of 1- (β-benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) benzene diacetate, prepared according to the example 9, were dissolved in 10 cm3 of water and the solution was added dropwise with stirring over the course of 15 minutes to a solution of 0.7 g of penicillin V and 0.32 g of sodium bicarbonate in 20 cm3 of water. The resulting precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. The product was a white amorphous solid. [a] D = + 154 ° (c = 1.0 in formamide). Table I. Dose in concentration of penicillin in blood serum Penicillin G salt of penicillin (in units per cm "), margin of error, according to units per kg Body weight 3 hours 6 hours 24 hours N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine .................. 24,000 1.90 ± 0.07 1.01 ± 0.10 0.03 ± 0.01 N, N'-bis (p-methylbenzyl) -p-xylylenediamine ........ 24,000 0.85 ± 0.07 0.58 ± 0.05 0.06 ± 0.01 N; N'-bis (β-phenylethyl) -p-xylylenediamine .......... 24,000 1.38 ± 0.25 1.23 ± 0.15 0.07 0.02 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) - benzene ....................................... 24000 0.90 ± 0.08 0, 75 ± 0.10 0.09 0.02 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (γ-benzylaminopropyl) - benzene ............. .......................... 24000 1.13 ± 0.15 0.80 ± 0.12 0.08 0402 ß, ß'-Dibenzylamino-1,4-diethylbenzene ............. 24000 1.60 ± 0.20 0.90 ± 0.12 0.08 0.01 N, N'-bis- [β- (p-toluyl) -ethyl] -p-xylylenediamine ...... 24,000 1.90 ± 0.10 1.20 ± 0.29 0.04 0.03 N, N'-dibenzylethylenediamine .................... 24000 0.45 + 0.07 0.33 ± 0.03 0.22 0.03 Table II Dose in concentration of penicillin in blood serum Penicillin G salt of penicillin (in units per cm3), t margin of error, according to units per kg, Body weight 2 hours i 4 hours 6 hours N, N'-bis (p-methylbenzyl) -p-xylylenediamine ........ 30,000 0.49 +0.19 0.30 ± 0.15 0.11 ± 0.04 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (benzylaminomethyl) - benzene ....................................... 30,000 0.34 0.16 0.11 ± 0.04 0.05 ± 0.01 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (γ-benzylaminopropyl) - benzene ....................................... 30,000 0.59 0.40 0.18 ± 0.14 0.05 :: L 0.04 N, N'-bis- [β- (p-toluyl) -ethyl] -p-xylylenediamine ...... 30,000 0.49: ±: 0.20 0.21 ± 0.13 0.17 ± 0 , 13 N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine .................. 30,000 0.47 ± 0.25 0.14 ± 0.11 0.07 ± 0.05 Potassium penicillin G .............................. 30,000 0.35 ± 0.14 0.08 0.04 0.02 ± 0.01 N, N'-dibenzylethylenediamine .................... 30,000 0.26 ± 0.02 0.11 0.02, 0.04 ± 0.01 Table III Dose in concentration of penicillin in blood serum Penicillin G salt of penicillin- (in units per cm3), ± margin of error, according to units 1 hour I 2 hours 1 3 hours 1 4 hours i N, N'-bis (p-methylbenzyl) -p-xylylene- diamine ......................... 300,000 0.25 0.08 - 0.05 0.01 - 1- (ß-Benzylaminoethyl) -4- (benzyl- aminomethyl) benzene ............. 300,000 0.16 0.05 - 0.04 0.003 - N, N'-dibenzyl-p-xylylenediamine ...... 300,000 - 0.08 0.01 I - 0.01 ±! 0.01

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of penicillin salts by reacting penicillins with diamines or of salts of penicillins with salts of diamines in suitable solvents, characterized in that the diamines or their salts are compounds of the general formula in which a is an integer from 1 to 3, b and c are identical or different integers from 0 to 3 and R is a hydrogen or halogen atom, an alkyl group with not more than 3 carbon atoms, an alkoxy or hydroxyl group, or their Salts are used.

2. The method according spoke 1, characterized in that that penicillin V is used as the starting compound. Considered publications: U.S. Patent No. 2,627,491; Antibiotics and Chemotherapy, Vol. 1 [1951]; P.499 to 508.