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DE10109021A1 - Xanthine derivatives, their production and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Xanthine derivatives, their production and their use as pharmaceuticals

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Publication number
DE10109021A1
DE10109021A1 DE2001109021 DE10109021A DE10109021A1 DE 10109021 A1 DE10109021 A1 DE 10109021A1 DE 2001109021 DE2001109021 DE 2001109021 DE 10109021 A DE10109021 A DE 10109021A DE 10109021 A1 DE10109021 A1 DE 10109021A1
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DE
Germany
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group
methyl
xanthine
amino
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE2001109021
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German (de)
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
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Abstract

8-substituted-xanthine derivatives (I), their tautomers, enantiomers, diastereomers or mixtures, and salts. 8-substituted xanthine derivatives of formula (I), their tautomers, enantiomers, diastereomers or mixtures, and salts, are new: R<1> = hydrogen; 1-8C alkyl; 3-8C alkenyl or alkynyl; 3-4C alkenyl substituted by 1-2C alkoxycarbonyl, aminocarbonyl (optionally substituted by 1 or 2 1-3C alkyl) or het-CO; 1-6C alkyl substituted by Ra; phenyl(1-6C)alkyl, optionally ring-substituted by R<10>-R<14>; phenyl(1-4C)alkyl, optionally substituted in alkyl by Rz and in the ring by R<10>-R<14>; R<10>-R<14>-substituted phenyl; phenyl(2-3C) alkenyl, phenyl (or naphthyl)-(CH2)m-(A or B)-(CH2)n, naphthyl(1-3C)alkyl or phenylcarbonylmethyl (all optionally ring-substituted by R<10>-R<14>); (1,4-napththoquinon-2-yl; chromen-4-on-3-yl; 1-oxo- or 1,3-dioxo-indan-2-yl; 2,3-dihydro-3-oxo-benzofuran-2-yl; heteroaryl-(CH2)m-(A or B)-(CH2)n; 1-6C alkyl-A-(CH2)n; 3-7C cycloalkyl-(CH2)m-A or B)-(CH2)n; R<21>-A-(CH2)n; phenyl- or naphthyl-(CH2)m-D-(1-3C)alkyl; Rb-substituted 2-6C alkyl, or 3-6C cycloalkyl; amino, or arylcarbonylamino; het = pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or morpholin-4-yl; R<10>-R<14>, Rb and Rz = various substituents; m = 0-2; n = 1-3; A, B and D = various linking groups; R<2> = hydrogen or a wide range of substituents; R<3> = various substituents; R<4> = a wide range of substituents. The full definitions are given in the DEFINITIONS (Full Definitions) Field.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
The present invention relates to substituted xanthines of the general formula

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, ins­ besonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Präven­ tion oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Akti­ vität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physio­ logisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, ins especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic niche acids or bases, which have valuable pharmacological properties have, in particular an inhibitory effect on the activity of the enzyme Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), its production, its use for prevention tion or treatment of diseases or conditions related to an increased DPP-IV activity or those due to a reduction in DPP-IV activity vity can be prevented or alleviated, especially diabetes mellitus Type I or Type II, which is a compound of the general formula (I) or a physio Medicinal products containing logically acceptable salt thereof and processes for their Manufacturing.

In der obigen Formel I bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6- Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rc substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7- Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C5-7- Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls wie unten definiert substituierte Phenylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen sub­ stituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-8-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
eine durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppel­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd- Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf- C1-3-alkylgruppe oder eine Rg- C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxy­ carbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl- carbonyl-,4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxy­ carbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl- carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin- 1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin- 1-yl-carbonyl-gruppe bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxy­ gruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino­ gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoff­ atome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen be­ finden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen be­ finden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe sub­ stituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine im Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)- C3-7- cycloalkylaminogruppe, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenyl­ gruppen unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellt,
deren Isomere und deren Salze.In the above formula I mean
R 1 is a hydrogen atom,
a straight or branched C 1-6 alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group substituted by a group R a, wherein
R a is a C 3-7 cycloalkyl, phenyl, cyano, carboxy, C 1-3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino-carbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl-, pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, piperidin-1-ylcarbonyl-, morpholin-4-ylcarbonyl-, piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl- or 4-ethylpiperazin- 1- ylcarbonyl means
a straight-chain or branched C 2-6 -alkyl group substituted by a group R b, wherein
R b is isolated from the ring nitrogen atom by at least two carbon atoms and
R b is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1- yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or 4-ethylpiperazin-1-yl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
or a C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 2 is a hydrogen atom,
a straight or branched C 1-6 alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group substituted by a group R a, wherein
R a is a C 3-7 cycloalkyl, phenyl, cyano, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino carbonyl or di (C 1-3 -Alkyl) -amino-carbonyl-, pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, piperidin-1-ylcarbonyl-, morpholin-4-ylcarbonyl-, piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl- or 4-ethylpiperazin- 1- ylcarbonyl means
a straight-chain or branched C 2-6 alkyl group substituted by a group R b, wherein
R b is isolated from the ring nitrogen atom by at least two carbon atoms and
R b is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino or di- (C 1-3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1- yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or 4-ethylpiperazin-1-yl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
or a C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 3 is a straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group substituted by a group R c, wherein
R c is a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
a C 5-7 cycloalkenyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
an optionally substituted phenyl group as defined below or
a furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group which is optionally substituted by one or two methyl or ethyl groups,
a straight-chain or branched C 3-8 -alkenyl group in which the double bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
a straight-chain or branched C 3-6 -alkenyl group substituted by a chlorine or bromine atom, a phenyl or trifluoromethyl group, in which the double bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
or a straight-chain or branched C 3-6 alkynyl group in which the triple bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 4 is an azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by a R e NR d group and can additionally be substituted by a C 1-3 -alkyl group, where
R e is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group and
R d denotes a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, an R f - C 1-3 alkyl group or an R g - C 2-3 alkyl group, where
R f is a carboxy-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C 1-3 -alkylamino-carbonyl-, di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2- Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 4-cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-carboxythiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-ethoxycarbonylthiazolidin-3-yl -carbonyl-, 4-aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, piperidin-1-yl-carbonyl-, morpholin-4-yl-carbonyl-, piperazin- 1-yl-carbonyl-, 4-methyl-piperazin-1- yl-carbonyl or 4-ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl group and
R g , which is separated from the nitrogen atom of the R e NR d group by at least two carbon atoms, denotes a hydroxy, methoxy or ethoxy group,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by a R e NR d group and can additionally be substituted by a C 1-3 alkyl group, where R e and R d are defined as mentioned above,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group substituted in the 3-position by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group, in each of which two hydrogen atoms on the carbon structure of the piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group are replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge containing 2 to 5 carbon atoms if the two hydrogen atoms are on the same carbon atom, or 1 to 4 Contains carbon atoms when the hydrogen atoms are on adjacent carbon atoms, or contains 1 to 4 carbon atoms when the hydrogen atoms are on carbon atoms separated by one atom, or contains 1 to 3 carbon atoms when the two hydrogen atoms are on carbon atoms be found that are separated by two atoms,
a C 3-7 cycloalkyl group substituted by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
a C 3-7 -cycloalkylamino or N- (C 1-3 -alkyl) - C 3 substituted in the cycloalkyl part by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group -7 - cycloalkylamino group, the two nitrogen atoms on the cycloalkyl part being separated from one another by at least two carbon atoms,
where the phenyl groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can be independently of one another mono- or disubstituted by R h , where the substituents can be identical or different and R h is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
their isomers and their salts.

Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn­ ten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrie­ ben.The carboxy groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can be replaced by a group that can be converted into a carboxy group in vivo or by a group that is negatively charged under physiological conditions,
Furthermore, the amino and imino groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo. Such groups are for example in WO 98/46576 and by NM Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxy- carbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoff­ atom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifach­ bindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
A group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1-6 alkanol, a phenyl C 1-3 alkanol, a C 3- 9 -Cycloalkanol, where a C 5-8 cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a C 5-8 cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or is replaced by an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkoxycarbonyl or C 2-6 -alkanoyl group, and the cycloalkanol part is additionally replaced by one or two C 1-3 -alkyl groups can be substituted, a C 4-7 -cycloalkenol, a C 3-5 -alkenol, a phenyl-C 3-5 -alkenol, a C 3-5 -alkinol or phenyl-C 3-5 alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom starts from a carbon atom which has a double or triple bond ung carries, a C 3-8 -cycloalkyl-C 1-3 -alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which can be additionally substituted in the bicycloalkyl part by one or two C 1-3 -alkyl groups, a 1,3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula

Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
R p -CO-O- (R q CR r ) -OH,

in dem
Rp eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylamino­ carbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino­ carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylamino­ carbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Tri­ chlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxy­ carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenyl­ propoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp- CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O- (RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.by doing
R p is a C 1-8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, C 1-8 alkyloxy, C 5-7 cycloalkyloxy, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group,
R q is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R r represent a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
under a group negatively charged under physiological conditions such as a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylamino carbonyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylaminoyl, C 1-6 -sulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylaminoyl, phenylsulfonylamino, C 1-6 -sulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylaminoyl, trifluoromethylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino carbonyl, benzylsulfonylaminocarbonyl or perfluoro-C 1-6 -alkylsulfonylamino carbonyl group
and under a radical which can be split off in vivo from an imino or amino group, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as an optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents can be identical or different, a pyridinoyl group or a C 1-16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3 -Trichlorpropionyl or allyloxycarbonyl group, a C 1-16 alkoxycarbonyl or C 1-16 alkylcarbonyloxy group in which hydrogen atoms can be wholly or partially replaced by fluorine or chlorine atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl , Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, pentoxycarbonyl-, hexoxycarbonyl-, octyloxycarbonyl-, nonyloxycarbonyl-, decyloxycarbonyl-, undecyloxycarbonyl-, dodecyloxycarbonyl-, hexadecyloxycarbonyl-, methylcarbonyloxy-, ethylcarbonyloxy-, proponyloxyloxy-, butoxy- bonyloxy-, proponyloxyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy-, butylcarbonyloxy- butyloxy- butyloxycarbonycarbony- decyloxycarbonyl- -, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- or Hexadecylcarbonyloxygruppe, a phenyl-C 1-6 alkoxy carbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenyl propoxycarbonyl , a 3-amino-propionyl group in which the amino group is mono- or disubstituted by C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl groups and the substituents can be identical or different, a C 1-3 -alkylsulfonyl- C 2 -4 -alkoxycarbonyl-, C 1-3 -alkoxy-C 2-4 -alkoxy-C 2-4 -alkoxycarbonyl-, R p - CO-O- (R q CR r ) -O-CO-, C 1- 6- Alkyl-CO-NH- (R s CR t ) -O-CO- or C 1-6 -A lkyl-CO-O- (R s CR t ) - (R s CR t ) -O-CO- groups, in which R p to R r are defined as mentioned above,
R s and R t , which can be the same or different, represent hydrogen atoms or C 1-3 -alkyl groups,
to understand.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren ver­ zweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, those in the definition include saturated ones mentioned above Alkyl and alkoxy parts that contain more than 2 carbon atoms, including their ver branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc. a.

Für R1 und R2 kommt beispielsweise jeweils die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Propen-1- yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, 2-(Di­ ethylamino)ethyl-, 2-(Pyrrolidino)ethyl-, 2-(Piperidino)ethyl-, 2-(Morpholino)ethyl-, 2-(Piperazino)ethyl-, 2-(4-Methylpiperazino)ethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Methoxy­ propyl-, 3-Ethoxypropyl-, 3-(Dimethylamino)propyl-, 3-(Diethylamino)propyl-, 3-(Pyrrolidino)propyl-, 3-(Piperidino)propyl-, 3-(Morpholino)propyl-, 3-(Piperazino)- propyl-, 3-(4-Methylpiperazino)propyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxy­ carbonyl)ethyl-, 3-Carboxypropyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl-, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylamino­ carbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Mor­ pholinocarbonyl)methyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Piperidino­ carbonyl)ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, Cyanmethyl- oder 2-Cyanethylgruppe in Betracht.For R 1 and R 2 , for example, the meaning of a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2-propen-1- yl , 2-propyn-1-yl-, cyclopropylmethyl-, benzyl-, 2-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-methoxyethyl-, 2-ethoxyethyl-, 2- (dimethylamino) ethyl-, 2 - (Di ethylamino) ethyl, 2- (pyrrolidino) ethyl, 2- (piperidino) ethyl, 2- (morpholino) ethyl, 2- (piperazino) ethyl, 2- (4-methylpiperazino) ethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxy propyl, 3-ethoxypropyl, 3- (dimethylamino) propyl, 3- (diethylamino) propyl, 3- (pyrrolidino) propyl, 3- (piperidino) propyl, 3- (Morpholino) propyl, 3- (piperazino) propyl, 3- (4-methylpiperazino) propyl, carboxymethyl, (methoxycarbonyl) methyl, (ethoxycarbonyl) methyl, 2-carboxyethyl, 2- (methoxycarbonyl) ethyl, 2- (ethoxy carbonyl) ethyl, 3-carboxypropyl, 3- (methoxycarbonyl) propyl, 3- (ethoxycarbonyl) propyl, (aminocarbonyl) methyl, (methylaminocarbonyl) methyl, (dimethylamino carbonyl) met hyl, (pyrrolidinocarbonyl) methyl, (piperidinocarbonyl) methyl, (morpholinocarbonyl) methyl, 2- (aminocarbonyl) ethyl, 2- (methylaminocarbonyl) ethyl, 2- (dimethylaminocarbonyl) ethyl, 2- (pyrrolidinocarbonyl ) ethyl, 2- (piperidino carbonyl) ethyl, 2- (morpholinocarbonyl) ethyl, cyanomethyl or 2-cyanoethyl groups.

Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethyl­ propyl-, Cyclopropylmethyl-, (1-Methylcyclopropyl)methyl-, (2-Methylcyclopropyl)- methyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-(Cyclopropyl)- ethyl-,
2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 3-Phenyl-2-propen-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 4,4,4-Trifluor-2-buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Chlor-2-buten-1-yl-, 2-Brom-2-buten-1 - yl-, 3-Chlor-2-buten-1-yl-, 3-Brom-2-buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2- buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Trifluormethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3- buten-1-yl-,
1-Cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl-, 1-Cyclohexen-1- ylmethyl-, 2-(1-Cyclopenten-1-yl)ethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, Benzyl-, eine Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Methoxy­ benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Furanylmethyl, 3-Furanyl­ methyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.For R 3 , for example, the meaning of a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethyl propyl, cyclopropylmethyl, (1-methylcyclopropyl) methyl, (2-methylcyclopropyl) methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2- (cyclopropyl) - ethyl,
2-propen-1-yl-, 2-methyl-2-propen-1-yl-, 3-phenyl-2-propen-1-yl-, 2-buten-1-yl-, 4,4,4- Trifluoro-2-buten-1-yl-, 3-buten-1-yl-, 2-chloro-2-buten-1-yl-, 2-bromo-2-buten-1-yl-, 3-chloro- 2-buten-1-yl-, 3-bromo-2-buten-1-yl-, 2-methyl-2-buten-1-yl-, 3-methyl-2-buten-1-yl-, 2, 3-dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-trifluoromethyl-2-buten-1-yl-, 3-methyl-3-buten-1-yl-,
1-cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-methyl-1-cyclopenten-1-yl) methyl-, 1-cyclohexen-1-ylmethyl-, 2- (1-cyclopenten-1-yl) ethyl-, 2- Propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-1-yl, benzyl, a fluorobenzyl, chlorobenzyl, bromobenzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, 1-phenylethyl, 2- Phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-furanylmethyl, 3-furanyl methyl, 2-thienylmethyl or 3-thienylmethyl groups are suitable.

Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 3-Aminopyrrolidin-1-yl-, 3-Amino- piperidin-1-yl-, 3-(Methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Ethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Di­ methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Diethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Hydroxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl-,
3-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(3-Hydroxypropyl)amino]- piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Carboxy­ methyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(methoxycarbonyl­ methyl)-amino]-piperidin-1-yl-,
3-[N-Methyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(methoxy­ carbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- amino}-piperidin-1-yl-, 3-[(Aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methyl­ aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Dimethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Diethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Pyrrolidin-1-ylcarbonylme­ thyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin- 1-yl-,
3-[(4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Aminocarbonyl­ pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyl­ methyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Ethoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Piperidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Morpholin-4-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-Amino-2-methyl-piperidin- 1-yl-, 3-Amino-3-methyl piperidin-1-yl-, 3-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 2-Amino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 6-Amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-, 4-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-Amino-hexahydroazepin- 1-yl-, 3-Aminocyclopentyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 3-(Methylamino)-cyclohexyl-, 3-(Ethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Dimethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Diethylamino)- cyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, (2-Aminocyclopropyl)amino-, (2-Aminocyclo­ butyl)amino-, (3-Aminocyclobutyl)amino-, (2-Aminocyclopentyl)amino-, (3-Amino- cyclopentyl)amino-, (2-Aminocyclohexyl)amino- oder (3-Aminocyclohexyl)amino­ gruppe in Betracht.For R 4 , for example, the meaning of a 3-aminopyrrolidin-1-yl-, 3-aminopiperidin-1-yl-, 3- (methylamino) -piperidin-1-yl-, 3- (ethylamino) -piperidin-1 comes -yl-, 3- (Dimethylamino) -piperidin-1-yl-, 3- (Diethylamino) -piperidin-1-yl-, 3 - [(2-Hydroxyethyl) -amino] -piperidin-1-yl-,
3- [N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(3-hydroxypropyl) amino] - piperidin-1-yl-, 3- [N-methyl- N- (3-hydroxypropyl) -amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(carboxy methyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(methoxycarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl- , 3 - [(ethoxycarbonylmethyl) amino] piperidin-1-yl-, 3- [N-methyl-N- (methoxycarbonyl methyl) -amino] -piperidin-1-yl-,
3- [N-Methyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(2-carboxyethyl) -amino] -piperidin-1-yl-, 3 - {[2- (methoxycarbonyl ) ethyl] amino} -piperidin-1-yl-, 3 - {[2- (ethoxycarbonyl) ethyl] amino} -piperidin-1-yl-, 3- {N-methyl-N- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -amino} -piperidin-1-yl-, 3- {N-methyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -amino} -piperidin-1-yl-, 3 - [(aminocarbonylmethyl) amino] - piperidin-1-yl-, 3 - [(methyl aminocarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(dimethylaminocarbonylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(ethylaminocarbonylmethyl) amino] - piperidin-1-yl-, 3 - [(diethylaminocarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(2- Cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-,
3 - [(4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonylmethyl) amino] piperidin-1-yl-, 3 - [(2-aminocarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(2 -Carboxypyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyl methyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(2-ethoxycarbonylpyrrolidin- 1-ylcarbonylmethyl) amino] piperidin-1-yl-, 3 - [(piperidin-1-ylcarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl-, 3 - [(morpholin-4-ylcarbonylmethyl) amino] -piperidin- 1-yl-, 3-amino-2-methyl-piperidin-1-yl-, 3-amino-3-methyl-piperidin-1-yl-, 3-amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3 -Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 2-amino-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl-, 6-Amino-2-aza-bicyclo [2.2.2] oct-2-yl-, 4-aminopiperidin-1-yl-, 3-amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-amino-hexahydroazepin-1-yl -, 3-aminocyclopentyl-, 3-aminocyclohexyl-, 3- (methylamino) -cyclohexyl-, 3- (ethylamino) -cyclohexyl-, 3- (dimethylamino) -cyclohexyl-, 3- (diethylamino) -cyclohexyl-, 4- Aminocyclohexyl-, (2-aminocy clopropyl) amino-, (2-aminocyclo butyl) amino-, (3-aminocyclobutyl) amino-, (2-aminocyclopentyl) amino-, (3-aminocyclopentyl) amino-, (2-aminocyclohexyl) amino- or (3 -Aminocyclohexyl) amino group into consideration.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-4- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet,
eine endständig durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe darstellt,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe,
R3 eine terminal durch die Gruppe Rc substituierte geradkettige C1-3-Alkylgruppe, wobei
Rc eine C5-6-Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
eine Furanyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3- Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylaminogruppe, die in 2-Stellung des Cycloalkylteils durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R 1 is a hydrogen atom,
a straight or branched C 1-4 alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group substituted by a group R a, where
R a is a C 3-6 cycloalkyl or a phenyl group,
a C 2-4 -alkyl group which is terminally substituted by a group R b , wherein
R b represents a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino group,
or a C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 2 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C 1-3 -alkyl group,
R 3 is a straight-chain C 1-3 -alkyl group which is terminally substituted by the group R c , wherein
R c is a C 5-6 cycloalkenyl group,
a phenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
means a furanyl or thienyl group,
a straight-chain or branched C 3-6 -alkenyl group in which the double bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
or a straight-chain or branched C 3-6 alkynyl group in which the triple bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom, and
R 4 is a pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by an amino, C1-3-alkylamino or di- (C1-3-alkyl) amino group,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3- or 4-position by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
a C 5-7 cycloalkyl group which is substituted in the 3- or 4-position by an amino, C 1-3 alkylamino or di- (C 1-3 alkyl) amino group,
a C 5-7 cycloalkylamino group which is substituted in the 2-position of the cycloalkyl part by an amino, C 1-3 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino group,
their isomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Methyl­ propyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, oder 3-(Dimethylamino)propyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-Gruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-Gruppe,
eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl- oder 3-Fluorbenzyl-Gruppe oder
eine 2-Thienylmethyl-Gruppe und
R4 eine 3-Aminopyrrolidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder 4-Aminopiperidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl- oder 4-Amino-hexahydroazepin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminocyclohexyl-Gruppe oder
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R 1 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-methyl propyl, 2-propen-1-yl, 2-propyn-1-yl, cyclopropylmethyl, Benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, or 3- (dimethylamino) propyl group,
R 2 is a methyl group,
R 3 is a 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group,
a 1-cyclopenten-1-ylmethyl group,
a 2-butyn-1-yl group,
a benzyl, 2-fluorobenzyl or 3-fluorobenzyl group or
a 2-thienylmethyl group and
R 4 is a 3-aminopyrrolidin-1-yl group,
a 3-aminopiperidin-1-yl or 4-aminopiperidin-1-yl group,
a 3-amino-hexahydroazepin-1-yl or 4-amino-hexahydroazepin-1-yl group,
a 3-aminocyclohexyl group or
mean a (2-aminocyclohexyl) amino group,
their isomers and salts.

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
For example, the following preferred compounds may be mentioned:

  • 1. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,1. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -xanthine,
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,2. 1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -xanthine,
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,3. 1,3-dimethyl-7-benzyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,4. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(trans-2-aminocyclohexyl) amino] - xanthine,
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,5. 1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,6. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,7. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(cis-2-aminocyclohexyl) amino] - xanthine,
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,8. 1,3-Dimethyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,9. 1,3-Dimethyl-7 - [(1-cyclopenten-1-yl) methyl] -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 10. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,10. 1,3-Dimethyl-7- (2-thienylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 11. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, 11. 1,3-Dimethyl-7- (3-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 12. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,12. 1,3-Dimethyl-7- (2-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 13. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,l13. 1,3-Dimethyl-7- (4-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine, l
  • 14. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,14. 1,3-Dimethyl-7- (2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 15. 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,15. 1,3-bis (cyclopropylmethyl) -7-benzyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 16. (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,16. (R) -1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 17. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,17. (S) -1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 18. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,18. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino-hexahydroazepin-1-yl) - xanthine,
  • 19. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,19. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-amino-hexahydroazepin-1-yl) - xanthine,
  • 20. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthin­ hydrochlorid und20. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (cis -3-aminocyclohexyl) -xanthine hydrochloride and
  • 21. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin21. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-methylamino-piperidin-1-yl) -xanthine

und deren Salze.and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
According to the invention, the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:

  • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der eingangs erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist:a) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 is one of the radicals mentioned at the beginning and linked to the xanthine structure via a nitrogen atom:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Implementation of a compound of the general formula

in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R 1 to R 3 are defined as mentioned above and
Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula

H-R4', (IV)
HR 4 ', (IV)

in der
R4' einen der für R4 eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst der allgemeinen Formel I verknüpft ist.in the
R 4 'represents one of the radicals mentioned at the beginning for R 4 which is linked to the xanthine structure of the general formula I via a nitrogen atom.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethyl­ sulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Tem­ peraturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allge­ meinen Formel IV durchgeführt werden.
The reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or tertiary organic base, e.g. B. sodium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, e.g. B. triethylamine, or in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as an alkali halide or a palladium-based catalyst at temperatures between -20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 ° C carried out. However, the reaction can also be carried out without a solvent or in an excess of the compound of the general formula IV used.

  • a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkyl­ teil substituierte Alkylaminogruppe enthält:a) For the preparation of a compound of the general formula I in which R 4 contains an amino group or an alkylamino group which is optionally partially substituted in the alkyl:

Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel Deprotection of a compound of the general formula

in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
R4" eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N- alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkyl­ aminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann.in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined at the outset and
R 4 ″ contains an N-tert-butyloxycarbonylamino group or an N-tert-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group, it being possible for the alkyl part of the N-tert-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group to be substituted as mentioned above.

Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.The tert-butyloxycarbonyl radical is preferably split off by Treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by Treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, Methanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in
eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.If, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation
a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can by means of alkylation or reductive alkylation in
a corresponding alkyl compound of the general formula I can be converted or
a compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted into a corresponding ester of the general formula I by means of esterification or
a compound of the general formula I which contains a carboxy or ester group, this can be converted into a corresponding amide of the general formula I by reaction with an amine.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification is optionally in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, Chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or especially advantageously in a corresponding alcohol, if appropriate in the presence of a Acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g. B. in Presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbo diimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.

Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.The subsequent ester formation can also be achieved by reacting a compound that contains a carboxy group, with a corresponding alkyl halide.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent acylation or sulfonylation is optionally in one Solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, e.g. B. in the presence of chlorine isobutyl formate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra chlorocarbon, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably carried out at temperatures between 0 and 80 ° C.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The subsequent alkylation is optionally in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, Chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a Alkylating agents such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. B. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in Presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic one Base expediently at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 100 ° C carried out.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl­ verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr­ aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.The subsequent reductive alkylation is with a corresponding carbonyl compounds such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyr aldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, Lithium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride expediently at a pH of 6-7 and at room temperature or in Presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. with hydrogen in the presence of Palladium / carbon, carried out at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar. The Methylation can also occur in the presence of formic acid as a reducing agent elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 60 and 120 ° C, be performed.

Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organ­ ischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer ent­ sprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent amide formation is through implementation of a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, Benzene / tetrahydrofuran or dioxane, the amine used at the same time as Solvent can serve, optionally in the presence of a tertiary organ ical base or in the presence of an inorganic base or with an ent speaking carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, e.g. B. in Presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at Temperatures between 0 and 80 ° C carried out.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor­ handene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the above-described reactions, if necessary, before existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, amino, alkylamino or Imino groups protected by customary protective groups during the reaction which are split off again after the implementation.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydro­ pyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz­ lich die Phthalylgruppe in Betracht. For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
as protective radicals for a carboxy group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
as protective radicals for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and additionally for the amino group the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The possible subsequent cleavage of a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. B. in Water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or Dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide or aprotic, e.g. B. in the presence of iodotrimethylsilane Temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di­ methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.A benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off however, for example hydrogenolytically, e.g. B. with hydrogen in the presence of a Catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of a Acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The cleavage of a 2,4-Di methoxybenzyl radical, however, is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs­ weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably split off wisely by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a Solvents such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydro­ furan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide solution, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydro furan at temperatures between 0 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably split off in the presence of Hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or Dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen­ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained, as already was mentioned at the beginning, in their enantiomers and / or diastereomers be separated. For example, cis / trans mixtures can be broken down into their cis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato­ graphie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge­ meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the cis / trans mixtures obtained can be analyzed by Chromato graphie in their cis and trans isomers, the obtained compounds of the general mean formula I, which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general Formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers separate, if they are obtained in racemic form, then as above mentioned can be separated into the enantiomers.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.The enantiomers are preferably separated by column separation on chiral ones Phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as z. B. esters or amides-forming optically active substance, especially acids and their activated derivatives or alcohols, and separating them in this way obtained diastereomeric salt mixture or derivative, e.g. B. due to different solubilities, from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes are released by the action of suitable agents can. Optically active acids in common use are e.g. B. the D and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid re, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, or aspartic acid Quinic acid. An optically active alcohol is, for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example (+) - or (-) - menthyloxycar bonyl into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins­ besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, ins special for pharmaceutical use in their physiologically compatible Salts with inorganic or organic acids. As acids For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid can be considered.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom­ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexyl­ amin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds of the formula I obtained in this way, if these contain a carboxy group, if desired subsequently in their salts with inorganic or organic bases, especially for pharmaceutical Application in their physiologically compatible salts. As bases com men here, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexyl amine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literatur­ bekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).The compounds of the general formulas III and used as starting materials IV are either known from the literature or can be obtained from the literature known methods (see Examples I to VIII).

Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines in 8-Stellung halogenierten Theophyllinderivats mit einem entsprechend substituierten Alkylhalogenid.For example, a starting compound of the general formula III is obtained by reacting a theophylline derivative halogenated in the 8-position with a appropriately substituted alkyl halide.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.As already mentioned at the outset, the compounds according to the invention have the general formula I and its physiologically acceptable salts valuable pharma ecological properties, in particular an inhibitory effect on the enzyme DPP-IV.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Diese Zelilinie wurde von der American Type Culture Collection (ATCC HTB 37) erworben. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol 90 Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t. i. u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.The biological properties of the new compounds were tested as follows:
The ability of the substances and their corresponding salts to inhibit DPP-IV activity can be demonstrated in an experimental setup in which an extract of the human colon carcinoma cell line Caco-2 is used as the DPP IV source. This cell line was purchased from the American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Differentiation of the cells to induce DPP-IV expression was carried out as described by Reiher et al. in an article entitled "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" published in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol 90 pp 5757-5761 (1993). The cell extract was solubilized in a buffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 tiu aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35,000 g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris) won.

Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 µl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzen­ tration 100 µM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 µl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) wurde zu­ pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 µl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 µg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test­ substanzen wurden typischerweise in 20 µl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay­ puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raum­ temperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die An­ regungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0% Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100% Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC 50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
The DPP-IV assay was performed as follows:
50 μl of substrate solution (AFC; AFC is amido-4-trifluoromethylcoumarin), final concentration 100 μM, were placed in black microtiter plates. 20 μl assay buffer (final concentration 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) was added by pipette. The reaction was started by adding 30 μl of solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 μg protein per well). The test substances to be checked were typically added prediluted in 20 μl, the assay buffer volume then being reduced accordingly. The reaction was carried out at room temperature, the incubation time was 60 minutes. The fluorescence was then measured in a Victor 1420 multilabel counter, the excitation wavelength being 405 nm and the emission wavelength being 535 nm. Blank values (corresponding to 0% activity) were obtained in batches without Caco-2 protein (volume replaced by assay buffer), control values (corresponding to 100% activity) were obtained in batches without added substance. The potency of the respective test substances, expressed as IC 50 values, were calculated from dose-effect curves, each consisting of 11 measuring points. The following results were obtained:

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei­ spielsweise nach oraler Gabe von 30 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(2) an Ratten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The compounds prepared according to the invention are well tolerated, since for example after oral administration of 30 mg / kg of the compound of Example 1 (2) No toxic side effects could be observed in rats.

Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungs­ gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharma­ zeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z. B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeig­ net sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu er­ zielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stress­ antworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokard­ infarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, wenn die Un­ fruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz und insbesondere mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht.In terms of the ability to inhibit DPP-IV activity, the fiction are according to compounds of general formula I and their corresponding pharma Zeutically acceptable salts are suitable for all those conditions or diseases that are influenced by an inhibition of DPP-IV activity can. It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for Preventing or treating diseases or conditions such as diabetes mellitus Type I and Type II, arthritis, obesity, allograft and transplant by calcitonin caused osteoporosis are suitable. Additionally and justified by the role the glucagon-like peptides, such as. B. GLP-1 and GLP-2 and their association with DPP-IV inhibition, it is expected that the compounds according to the invention are suitable net to have a sedating or anxiety-relieving effect, among other things aim, moreover, catabolic states after surgery or hormonal stress answer favorably influencing or the mortality and morbidity after myocardium to be able to reduce infarct. In addition, they are suitable for the treatment of all conditions related to the above-mentioned effects and are mediated by GLP-1 or GLP-2. The compounds of the invention are Can also be used as diuretics or antihypertensive drugs and for prevention and Treatment of acute kidney failure suitable. In addition, it is expected that DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention for Treating infertility or improving fertility when Can be used in humans or in mammals if the Un fertility related to insulin resistance and in particular with polycystic ovarian syndrome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zur einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin­ dione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Acarbose, Voglibose), Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin) oder Amylin, Lipidsenker, wie etwa HMG- CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin) oder Fibrate (z. B. Beza­ fibrat, Fenofibrat) oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.The compounds according to the invention can also be used in combination with others Active ingredients are used. Among those suitable for such a combination Therapeutics include B. antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (e.g. glibenclamide, tolbutamide glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidine dione (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.g. GI 262570), alpha-glucosidase inhibitors (e.g. acarbose, voglibose), insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogs (e.g. exendin) or amylin, lipid-lowering agents such as HMG- CoA reductase inhibitors (e.g. simvastatin, atorvastatin) or fibrates (e.g. Beza fibrate, fenofibrate) or active ingredients for the treatment of obesity, such as sibutramine or tetrahydrolipstatin.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently for intravenous administration 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and for oral administration 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 × Every day. For this purpose, the compounds prepared according to the invention can be used Formula I, optionally in combination with other active ingredients with one or more inert conventional carriers and / or diluents average, e.g. B. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, Magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, Water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, Propylene glycol, cetostearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty Substances such as hard fat or their suitable mixtures in the usual galenicals Preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or Incorporate suppositories.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds Beispiel IExample I. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin1,3-dimethyl-7-benzyl-8-chloro-xanthine

Eine Mischung aus 20 g 8-Chlortheophyllin, 150 ml Dimethylformamid, 10,2 ml Benzylbromid und 15,5 ml N-Ethyl-diisopropylamin wird über Nacht bei Raumtem­ peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,6 g (51% der Theorie)
Schmelzpunkt: 155°C
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)A mixture of 20 g of 8-chlorotheophylline, 150 ml of dimethylformamide, 10.2 ml of benzyl bromide and 15.5 ml of N-ethyl-diisopropylamine is stirred overnight at R a umtem temperature. The reaction mixture is poured onto 600 ml of water. The solid is filtered off with suction, washed with water and diethyl ether and dried.
Yield: 14.6 g (51% of theory)
Melting point: 155 ° C
R f value: 0.84 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example I:

  • 1. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
    Schmelzpunkt: 104°C
    Massenspektrum (EI): m/z = 282, 284 [M]+     1. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8-chloro-xanthine
    Melting point: 104 ° C
    Mass spectrum (EI): m / z = 282, 284 [M] +
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin
    Schmelzpunkt: 105-108°C
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)    2. 1,3-Dimethyl-7- (2-butyn-1-yl) -8-chloro-xanthine
    Melting point: 105-108 ° C
    R f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)    3. 1,3-Dimethyl-7 - [(1-cyclopenten-1-yl) methyl] -8-chloro-xanthine
    R f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)
    Massenspektrum (EI): m/z = 310, 312 [M]+     4. 1,3-Dimethyl-7- (2-thienylmethyl) -8-chloro-xanthine
    R f value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol = 50: 1)
    Mass spectrum (EI): m / z = 310,312 [M] +
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)     5. 1,3-Dimethyl-7- (3-fluorobenzyl) -8-chloro-xanthine
    R f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
    Massenspektrum (EI): m/z = 322, 324 [M]+     6. 1,3-Dimethyl-7- (2-fluorobenzyl) -8-chloro-xanthine
    Mass spectrum (EI): m / z = 322, 324 [M] +
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-tert.-butyloxycarbonylamino­ cyclohexyl)-xanthin7. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (cis -3-tert-butyloxycarbonylamino cyclohexyl) xanthine
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)    8. 1,3-Dimethyl-7- (4-fluorobenzyl) -8-chloro-xanthine
    R f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)    9. 1,3-Dimethyl-7- (2-buten-1-yl) -8-chloro-xanthine
    R f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)
Beispiel IIExample II (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin(R) -1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- [3- (tert-butyloxycarbonylamino) - piperidin-1-yl] xanthine

Eine Mischung aus 1 g 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin, 1,32 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin, 1 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylformamid wird zweieinhalb Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,0 g (63% der Theorie)
Schmelzpunkt: 164°C
Rf-Wert: 0.36 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)A mixture of 1 g of 1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8-chloro-xanthine, 1.32 g of (R) -3-tert-butyloxycarbonylamino-piperidine, 1 ml of triethylamine and 10 ml of dimethylformamide are stirred at 50 ° C. for two and a half days. The reaction mixture is diluted with 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated and the residue is stirred with diethyl ether. The solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 1.0 g (63% of theory)
Melting point: 164 ° C
R f value: 0.36 (aluminum oxide, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example II:

  • 1. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin
    Schmelzpunkt: 164°C
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 445 [M - H]-     1. (S) -1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- [3- (tert -butyloxycarbonylamino) -piperidin-1-yl] -xanthine
    Melting point: 164 ° C
    Mass spectrum (ESI - ): m / z = 445 [M - H] -
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
    Schmelzpunkt: 154°C
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M - H]-     2. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- [3- (tert-butyloxycarbonylamino) -hexahydroazepin-1-yl] -xanthine
    Melting point: 154 ° C
    Mass spectrum (ESI - ): m / z = 459 [M - H] -
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[4-(tert.-butyloxycarbonylamino)- hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M - H]-
    Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester)    3. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- [4- (tert-butyloxycarbonylamino) -hexahydroazepin-1-yl] -xanthine
    Mass spectrum (ESI - ): m / z = 459 [M - H] -
    R f value: 0.67 (silica gel, ethyl acetate)
Beispiel IIIExample III 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin3- (tert-butyloxycarbonylamino) hexahydroazepine

2 g 1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepinin 20 ml Methanol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3 bar in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1,3 g (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 78°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M + H]+ 2 g of 1-benzyl-3- (tert-butyloxycarbonylamino) -hexahydroazepinin 20 ml of methanol are hydrogenated for 24 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 3 bar in the presence of 200 mg of palladium on activated carbon (10% Pd). The catalyst is then filtered off with suction and the filtrate is concentrated to dryness.
Yield: 1.3 g (90% of theory)
Melting point: 78 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 215 [M + H] +

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example III:

  • 1. (S)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin
    Schmelzpunkt: 122°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M + H]+     1. (S) -3- (tert-Butyloxycarbonylamino) piperidine
    Melting point: 122 ° C
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 201 [M + H] +
  • 2. (R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin
    das Ausgangsmaterial, (R)-1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin, wurde analog dem literaturbekannten (S)-Enantiomer hergestellt (Moon, Sung- Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926)
    Schmelzpunkt: 119°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M + H]+     2. (R) -3- (tert-Butyloxycarbonylamino) piperidine
    the starting material, (R) -1-benzyl-3- (tert-butyloxycarbonylamino) piperidine, was prepared analogously to the (S) -enantiomer known from the literature (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun .; 28; 21; 1998; 3919-3926)
    Melting point: 119 ° C
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 201 [M + H] +
  • 3. 4-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.02 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)    3. 4- (tert-Butyloxycarbonylamino) -hexahydroazepine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 215 [M + H] +
    R f value: 0.02 (aluminum oxide, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Beispiel IVExample IV 1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin1-Benzyl-3- (tert-butyloxycarbonylamino) -hexahydroazepine

Hergestellt durch Umsetzung von 1-Benzyl-3-amino-hexahydrobenzazepin mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester
Schmelzpunkt: 48-50°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M + H]+ Manufactured by reacting 1-benzyl-3-amino-hexahydrobenzazepine with di-tert-butyl pyrocarbonate
Melting point: 48-50 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 305 [M + H] +

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example IV:

  • 1. 1-Benzyl-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.79 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)    1. 1-Benzyl-4- (tert-butyloxycarbonylamino) -hexahydroazepine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 305 [M + H] +
    R f value: 0.79 (aluminum oxide, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Beispiel VExample V 1,3-Dimethyl-8-(cis-3-tert.-butyloxycarbonylamino-cyclohexyl)-xanthin1,3-Dimethyl-8- (cis -3-tert-butyloxycarbonylamino-cyclohexyl) -xanthine

hergestellt aus der Verbindung des Beispiels VI durch Behandlung mit 4 N Natronlauge in Methanol bei 100°C im Bombenrohrprepared from the compound of Example VI by treatment with 4N Sodium hydroxide solution in methanol at 100 ° C in a sealed tube

Beispiel V)Example V) 1,3-Dimethyl-5-[(cis-3-tert.butyloxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbonylamino]-6- amino-uracil1,3-Dimethyl-5 - [(cis-3-tert.butyloxycarbonylamino-cyclohexyl) carbonylamino] -6- amino-uracil

hergestellt aus 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und cis-3-tert.-Butyloxycarbonyl­ amino-cyclohexancarbonsäure in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethyl­ formamid bei Raumtemperatur made from 5,6-diamino-1,3-dimethyluracil and cis-3-tert-butyloxycarbonyl amino-cyclohexanecarboxylic acid in the presence of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'- tetramethyluronium hexafluorophosphate and N-ethyl-diisopropylamine in dimethyl formamide at room temperature

Beispiel VIIExample VII 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin1,3-bis (cyclopropylmethyl) -7-benzyl-8-chloro-xanthine

hergestellt aus der Verbindung des Beispiels VIII durch Umsetzung mit N-Chlor­ succinimid in 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß
Massenspektrum (ESI+ prepared from the compound of Example VIII by reaction with N-chlorosuccinimide in 1,2-dichloroethane under reflux
Mass spectrum (ESI +

): m/z = 407, 409 [M + Na]+): m / z = 407, 409 [M + Na] +

Beispiel VIIIExample VIII 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin1,3-bis (cyclopropylmethyl) -7-benzyl-xanthine

hergestellt aus 7-Benzyl-xanthin durch Umsetzung mit Cyclopropylmethylbromid in Dimethylformamid in Gegenwart von Cäsiumcarbonat
Massenspektrum (ESI+ produced from 7-benzyl-xanthine by reaction with cyclopropylmethyl bromide in dimethylformamide in the presence of cesium carbonate
Mass spectrum (ESI +

): m/z = 351 [M + H]+ ): m / z = 351 [M + H] +

Herstellung der EndverbindungenMaking the end connections Beispiel 1example 1 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin1,3-dimethyl-7-benzyl-8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -xanthine

Eine Mischung aus 200 mg 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin, 420 mg 3- Aminopyrrolidin-dihydrochlorid, 0,92 ml Triethylamin und 2 ml Dimethylformamid wird 2 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser ver­ dünnt und zweimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether/Diisopropylether (1 : 1) zur Kristallisation gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 92 mg (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 150°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M + H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)A mixture of 200 mg of 1,3-dimethyl-7-benzyl-8-chloro-xanthine, 420 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride, 0.92 ml of triethylamine and 2 ml of dimethylformamide is stirred at 50 ° C. for 2 days. The reaction mixture is diluted with 20 ml of water and extracted twice with 10 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. The residue is crystallized using diethyl ether / diisopropyl ether (1: 1). The solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 92 mg (40% of theory)
Melting point: 150 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 355 [M + H] +
R f value: 0.08 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example 1:

  • 1. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
    Schmelzpunkt: 119°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)    1. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -xanthine
    Melting point: 119 ° C
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 333 [M + H] +
    R f value: 0.07 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)    2. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 369 [M + H] +
    R f value: 0.06 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc.aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+     3. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(trans-2-aminocyclohexyl) amino] xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 361 [M + H] +
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+     4. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 347 [M + H] +
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+     5. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 347 [M + H] +
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+     6. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(cis-2-aminocyclohexyl) amino] -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 361 [M + H] +
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 331 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)    7. 1,3-Dimethyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 331 [M + H] +
    R f value: 0.08 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 359 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)    8. 1,3-Dimethyl-7 - [(1-cyclopenten-1-yl) methyl] -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 359 [M + H] +
    R f value: 0.09 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)     9. 1,3-Dimethyl-7- (2-thienylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 375 [M + H] +
    R f value: 0.08 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 10. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)    10. 1,3-Dimethyl-7- (3-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 387 [M + H] +
    R f value: 0.08 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 11. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)    11. 1,3-Dimethyl-7- (2-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 387 [M + H] +
    R f value: 0.08 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
  • 12. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M + H]+     12. 1,3-Dimethyl-7- (4-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 387 [M + H] +
  • 13. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M + H]+     13. 1,3-Dimethyl-7- (2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 333 [M + H] +
  • 14. 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M + H]+     14. 1,3-Bis (cyclopropylmethyl) -7-benzyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 449 [M + H] +
Beispiel 2Example 2 (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin(R) -1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine

980 mg (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl­ amino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 12 ml Methylenchlorid werden mit 3 ml Trifluor­ essigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 M Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 680 mg (89% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+
Rf-Wert: 0.20 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 9 : 1)980 mg (R) -1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- [3- (tert-butyloxycarbonyl amino) -piperidin-1-yl] -xanthine in 12 ml of methylene chloride is added 3 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at R a umtemperatur. It is then diluted with methylene chloride and made alkaline with 1 M sodium hydroxide solution. The organic phase is separated off, dried and concentrated to dryness.
Yield: 680 mg (89% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 347 [M + H] +
R f value: 0.20 (aluminum oxide, ethyl acetate / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example 2:

  • 1. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+     1. (S) -1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 347 [M + H] +
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+     2. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino-hexahydroazepin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 361 [M + H] +
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+     3. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-amino-hexahydroazepin-1-yl) -xanthine
    Mass spectrum (ESI + ): m / z = 361 [M + H] +
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthin­ hydrochlorid
    Die Reaktion wurde mit Salzsäure durchgeführt
    1H-NMR (400 MHz, 6 mg in 0.5 ml DMSO-d6, 30°C): charakteristische Signale bei 3.03 ppm (1H, m, H-1) und 3.15 ppm (1H, m, H-3)    4. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (cis -3-aminocyclohexyl) -xanthine hydrochloride
    The reaction was carried out with hydrochloric acid
    1 H-NMR (400 MHz, 6 mg in 0.5 ml DMSO-d 6 , 30 ° C): characteristic signals at 3.03 ppm (1H, m, H-1) and 3.15 ppm (1H, m, H-3)
Beispiel 3Example 3 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-methylamino-piperidin-1-yl) -xanthine

154 mg 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin und 0,032 ml wässrige Formaldehyd-Lösung (37 Gewichtsprozent) in 0,5 ml Methanol werden mit 24 mg Natriumborhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt.154 mg of 1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine and 0.032 ml of aqueous formaldehyde solution (37 percent by weight) in 0.5 ml Methanol is mixed with 24 mg of sodium borohydride and at room temperature touched.

Es werden noch zweimal je 0.01 ml Formaldehyd-Lösung und 10 mg Natrium­ borhydrid zugesetzt und weiter bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Natronlauge versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die orga­ nischen Phasen werden vereint, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Essigester/Methanol gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (25% d. Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+
Rf-Wert: 0.80 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 4 : 1)Two more times 0.01 ml of formaldehyde solution and 10 mg of sodium borohydride are added and the mixture is stirred at room temperature. 1 M sodium hydroxide solution is added to the reaction mixture and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried and concentrated. The residue is purified by chromatography on an aluminum oxide column with ethyl acetate / methanol.
Yield: 160 mg (25% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 361 [M + H] +
R f value: 0.80 (aluminum oxide, ethyl acetate / methanol = 4: 1)

Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
The following compounds can also be obtained analogously to the above examples and other processes known from the literature:

  • 1. 7-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin1. 7- (3-Methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 2. 1-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin2. 1-Methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 3. 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin3. 3-Methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 4. 1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin4. 1-Ethyl-3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 5. 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin5. 1-propyl-3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 6. 1-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin6. 1- (2-Propyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 7. 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin7. 1-Butyl-3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 8. 1-(2-Butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin8. 1- (2-Butyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 9. 1-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin9. 1- (2-methylpropyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 10. 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin10. 1- (2-propen-1-yl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 11. 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin11. 1- (2-Propyn-1-yl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 12. 1-Cyclopropylmethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin12. 1-Cyclopropylmethyl-3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 13. 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin 13. 1-Benzyl-3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 14. 1-(2-Phenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin14. 1- (2-Phenylethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 15. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin15. 1- (2-Hydroxyethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 16. 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin16. 1- (2-Methoxyethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 17. 1-(2-Ethoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin17. 1- (2-Ethoxyethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 18. 1-[(2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin18. 1 - [(2- (Dimethylamino) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 19. 1-[(2-(Diethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin19. 1 - [(2- (Diethylamino) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 20. 1-[(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin20. 1 - [(2- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 21. 1-[(2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin21. 1 - [(2- (Piperidin-1-yl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 22. 1-[(2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin22. 1 - [(2- (Morpholin-4-yl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 23. 1-[(2-(Piperazin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin23. 1 - [(2- (Piperazin-1-yl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 24. 1-[(2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin 24. 1 - [(2- (4-Methyl-piperazin-1-yl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 25. 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin25. 1- (3-Hydroxypropyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 26. 1-(3-Methoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin26. 1- (3-Methoxypropyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 27. 1-(3-Ethoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin27. 1- (3-Ethoxypropyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 28. 1-[(3-(Dimethylamino)propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin28. 1 - [(3- (Dimethylamino) propyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 29. 1-[(3-(Diethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin29. 1 - [(3- (Diethylamino) propyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 30. 1-[(3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin30. 1 - [(3- (Pyrrolidin-1-yl) propyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 31. 1-[(3-(Piperidin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin31. 1 - [(3- (Piperidin-1-yl) propyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 32. 1-[(3-(Morpholin-4-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin32.1 - [(3- (Morpholin-4-yl) propyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 33. 1-[(3-(Piperazin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin33. 1 - [(3- (Piperazin-1-yl) propyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 34. 1-[(3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin 34.1 - [(3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) propyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 35. 1-(Carboxymethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin35. 1- (Carboxymethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 36. 1-(Methoxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin36. 1- (Methoxycarbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 37. 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin37. 1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 38. 1-(2-Carboxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin38. 1- (2-carboxyethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 39. 1-[(2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin39. 1 - [(2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 40. 1-[(2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin40. 1 - [(2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 41. 1-(Aminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin41. 1- (Aminocarbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 42. 1-(Methylaminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin42. 1- (Methylaminocarbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 43. 1-(Dimethylaminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin43. 1- (Dimethylaminocarbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 44. 1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin44. 1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 45. 1-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin 45. 1- (Piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 46. 1-(Morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin46. 1- (Morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 47. 1-(Cyanmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin47. 1- (Cyanomethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 48. 1-(2-Cyanethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin48. 1- (2-cyanoethyl) -3-methyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 49. 1-Methyl-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin49. 1-Methyl-3-ethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 50. 1-Methyl-3-propyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin50. 1-Methyl-3-propyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 51. 1-Methyl-3-(2-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin51. 1-methyl-3- (2-propyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 52. 1-Methyl-3-butyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin52. 1-Methyl-3-butyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 53. 1-Methyl-3-(2-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin53. 1-Methyl-3- (2-butyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 54. 1-Methyl-3-(2-methylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin54. 1-methyl-3- (2-methylpropyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 55. 1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin55. 1-methyl-3- (2-propen-1-yl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 56. 1-Methyl-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin56. 1-methyl-3- (2-propyn-1-yl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 57. 1-Methyl-3-cyclopropylmethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin 57. 1-methyl-3-cyclopropylmethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 58. 1-Methyl-3-benzyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin58. 1-Methyl-3-benzyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 59. 1-Methyl-3-(2-phenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin59. 1-methyl-3- (2-phenylethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 60. 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin60. 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 61. 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin61. 1-methyl-3- (2-methoxyethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 62. 1-Methyl-3-(2-ethoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin62. 1-methyl-3- (2-ethoxyethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 63. 1-Methyl-3-[(2-(dimethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin63. 1-Methyl-3 - [(2- (dimethylamino) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 64. 1-Methyl-3-[(2-(diethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin64. 1-Methyl-3 - [(2- (diethylamino) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 65. 1-Methyl-3-[(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin65. 1-Methyl-3 - [(2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 66. 1-Methyl-3-[(2-(piperidin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin66. 1-Methyl-3 - [(2- (piperidin-1-yl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 67. 1-Methyl-3-[(2-(morpholin-4-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin67. 1-Methyl-3 - [(2- (morpholin-4-yl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 68. 1-Methyl-3-[(2-(piperazin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin 68. 1-Methyl-3 - [(2- (piperazin-1-yl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 69. 1-Methyl-3-[(2-(4-methyl-piperazin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin69. 1-Methyl-3 - [(2- (4-methyl-piperazin-1-yl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 70. 1-Methyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin70. 1-methyl-3- (3-hydroxypropyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 71. 1-Methyl-3-(3-methoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin71. 1-Methyl-3- (3-methoxypropyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 72. 1-Methyl-3-(3-ethoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin72. 1-Methyl-3- (3-ethoxypropyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1- yl) -xanthine
  • 73. 1-Methyl-3-[(3-(dimethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin73. 1-Methyl-3 - [(3- (dimethylamino) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 74. 1-Methyl-3-[(3-(diethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin74. 1-Methyl-3 - [(3- (diethylamino) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 75. 1-Methyl-3-[(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin75. 1-Methyl-3 - [(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 76. 1-Methyl-3-[(3-(piperidin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin76. 1-Methyl-3 - [(3- (piperidin-1-yl) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 77. 1-Methyl-3-[(3-(morpholin-4-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin77. 1-Methyl-3 - [(3- (morpholin-4-yl) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 78. 1-Methyl-3-[(3-(piperazin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin 78. 1-Methyl-3 - [(3- (piperazin-1-yl) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 79. 1-Methyl-3-[(3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin79. 1-Methyl-3 - [(3- (4-methyl-piperazin-1-yl) propyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 80. 1-Methyl-3-(carboxymethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin80. 1-methyl-3- (carboxymethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 81. 1-Methyl-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin81. 1-methyl-3- (methoxycarbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 82. 1-Methyl-3-(ethoxycarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin82. 1-Methyl-3- (ethoxycarbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 83. 1-Methyl-3-(2-carboxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin83. 1-methyl-3- (2-carboxyethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 84. 1-Methyl-3-[(2-(methoxycarbonyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin84. 1-Methyl-3 - [(2- (methoxycarbonyl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 85. 1-Methyl-3-[(2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin85. 1-Methyl-3 - [(2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 86. 1-Methyl-3-(aminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin86. 1-Methyl-3- (aminocarbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 87. 1-Methyl-3-(methylaminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin87. 1-Methyl-3- (methylaminocarbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 88. 1-Methyl-3-(dimethylaminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin88. 1-Methyl-3- (dimethylaminocarbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 89. 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin 89. 1-Methyl-3- (pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 90. 1-Methyl-3-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin90. 1-Methyl-3- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 91. 1-Methyl-3-(morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin91. 1-Methyl-3- (morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- amino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 92. 1-Methyl-3-(cyanmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin92. 1-methyl-3- (cyanomethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 93. 1-Methyl-3-(2-cyanethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin93. 1-methyl-3- (2-cyanoethyl) -7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 94. 1,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin94. 1,3,7-trimethyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 95. 1,3-Dimethyl-7-ethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin95. 1,3-Dimethyl-7-ethyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 96. 1,3-Dimethyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin96. 1,3-Dimethyl-7-propyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 97. 1,3-Dimethyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin97. 1,3-Dimethyl-7- (2-propyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 98. 1,3-Dimethyl-7-butyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin98. 1,3-Dimethyl-7-butyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 99. 1,3-Dimethyl-7-(2-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin99. 1,3-Dimethyl-7- (2-butyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 100. 1,3-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin100. 1,3-Dimethyl-7- (2-methylpropyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 101. 1,3-Dimethyl-7-pentyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin101. 1,3-Dimethyl-7-pentyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 102. 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin102. 1,3-Dimethyl-7- (2-methylbutyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 103. 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin 103. 1,3-Dimethyl-7- (3-methylbutyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 104. 1,3-Dimethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin104. 1,3-Dimethyl-7- (2,2-dimethylpropyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 105. 1,3-Dimethyl-7-cyclopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin105. 1,3-Dimethyl-7-cyclopropylmethyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 106. 1,3-Dimethyl-7-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-methylbutyl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin106. 1,3-Dimethyl-7 - [(1-methylcyclopropyl) methyl] methylbutyl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 107. 1,3-Dimethyl-7-[(2-methylcyclopropyl)methyl]-methylbutyl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin107. 1,3-Dimethyl-7 - [(2-methylcyclopropyl) methyl] methylbutyl) -8- (3-amino- piperidin-1-yl) xanthine
  • 108. 1,3-Dimethyl-7-cyclobutylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin108. 1,3-Dimethyl-7-cyclobutylmethyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 109. 1,3-Dimethyl-7-cyclopentylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin109. 1,3-Dimethyl-7-cyclopentylmethyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 110. 1,3-Dimethyl-7-cyclohexylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin110. 1,3-Dimethyl-7-cyclohexylmethyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 111. 1,3-Dimethyl-7-[2-(cyclopropyl)ethyl]-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin111. 1,3-Dimethyl-7- [2- (cyclopropyl) ethyl] methylbutyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 112. 1,3-Dimethyl-7-(2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin112. 1,3-Dimethyl-7- (2-propen-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 113. 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin113. 1,3-Dimethyl-7- (2-methyl-2-propen-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 114. 1,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin114. 1,3-Dimethyl-7- (3-phenyl-2-propen-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 115. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin115. 1,3-Dimethyl-7- (2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 116. 1,3-Dimethyl-7-(4,4,4-trifluor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin116. 1,3-Dimethyl-7- (4,4,4-trifluoro-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 117. 1,3-Dimethyl-7-(3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin 117. 1,3-Dimethyl-7- (3-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 118. 1,3-Dimethyl-7-(2-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin118. 1,3-Dimethyl-7- (2-chloro-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 119. 1,3-Dimethyl-7-(2-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin119. 1,3-Dimethyl-7- (2-bromo-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 120. 1,3-Dimethyl-7-(3-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin120. 1,3-Dimethyl-7- (3-chloro-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 121. 1,3-Dimethyl-7-(3-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin121. 1,3-Dimethyl-7- (3-bromo-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 122. 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin122. 1,3-Dimethyl-7- (2-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 123. 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin123. 1,3-Dimethyl-7- (2,3-dimethyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 124. 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin124. 1,3-Dimethyl-7- (3-trifluoromethyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 125. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin125. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-3-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 126. 1,3-Dimethyl-7-[(2-methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin126. 1,3-Dimethyl-7 - [(2-methyl-1-cyclopenten-1-yl) methyl] -8- (3-aminopiperidine-1- yl) -xanthine
  • 127. 1,3-Dimethyl-7-(1-cyclohexen-1-ylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin127. 1,3-Dimethyl-7- (1-cyclohexen-1-ylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 128. 1,3-Dimethyl-7-[2-(1-cyclopenten-1-yl)ethyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin128. 1,3-Dimethyl-7- [2- (1-cyclopenten-1-yl) ethyl] -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 129. 1,3-Dimethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin129. 1,3-Dimethyl-7- (2-propyn-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 130. 1,3-Dimethyl-7-(3-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin130. 1,3-Dimethyl-7- (3-butyn-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 131. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin131. 1,3-Dimethyl-7- (4-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 132. 1,3-Dimethyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin132. 1,3-Dimethyl-7- (2-chlorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 133. 1,3-Dimethyl-7-(3-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin 133. 1,3-Dimethyl-7- (3-chlorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 134. 1,3-Dimethyl-7-(4-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin134. 1,3-Dimethyl-7- (4-chlorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 135. 1,3-Dimethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin135. 1,3-Dimethyl-7- (2-bromobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 136. 1,3-Dimethyl-7-(3-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin136. 1,3-Dimethyl-7- (3-bromobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 137. 1,3-Dimethyl-7-(4-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin137. 1,3-Dimethyl-7- (4-bromobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 138. 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin138. 1,3-Dimethyl-7- (2-methylbenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 139. 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin139. 1,3-Dimethyl-7- (3-methylbenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 140. 1,3-Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin140. 1,3-Dimethyl-7- (4-methylbenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 141. 1,3-Dimethyl-7-(2-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin141. 1,3-Dimethyl-7- (2-methoxybenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 142. 1,3-Dimethyl-7-(3-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin142. 1,3-Dimethyl-7- (3-methoxybenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 143. 1,3-Dimethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin143. 1,3-Dimethyl-7- (4-methoxybenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 144. 1,3-Dimethyl-7-(2-phenylethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin144. 1,3-Dimethyl-7- (2-phenylethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 145. 1,3-Dimethyl-7-(3-phenylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin145. 1,3-Dimethyl-7- (3-phenylpropyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 146. 1,3-Dimethyl-7-(2-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin146. 1,3-Dimethyl-7- (2-furanylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 147. 1,3-Dimethyl-7-(3-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin147. 1,3-Dimethyl-7- (3-furanylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 148. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin148. 1,3-Dimethyl-7- (2-thienylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 149. 1,3-Dimethyl-7-(3-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin 149. 1,3-Dimethyl-7- (3-thienylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine
  • 150. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)- xanthin150. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-methylamino-piperidin-1-yl) - xanthine
  • 151. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-piperidin-1-yl)-xanthin151. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-ethylamino-piperidin-1-yl) -xanthine
  • 152. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-piperidin-1-yl)- xanthin152. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-dimethylamino-piperidin-1-yl) - xanthine
  • 153. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-piperidin-1-yl)- xanthin153. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-diethylamino-piperidin-1-yl) - xanthine
  • 154. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-hydroxyethyl)amino]-piperidin- 1-yl}-xanthin154. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(2-hydroxyethyl) amino] piperidine- 1-yl} -xanthine
  • 155. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin155. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3- [N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 156. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]- piperidin-1-yl}-xanthin156. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(3-hydroxypropyl) amino] - piperidin-1-yl} -xanthine
  • 157. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin157. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3- [N-methyl-N- (3-hydroxypropyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 158. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(carboxymethyl)amino]-piperidin- 1-yl}-xanthin158. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(carboxymethyl) amino] piperidine- 1-yl} -xanthine
  • 159. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(methoxycarbonylmethyl)amino]- piperidin-1-yl}-xanthin159. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(methoxycarbonylmethyl) amino] - piperidin-1-yl} -xanthine
  • 160. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]- piperidin-1-yl}-xanthin 160. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(ethoxycarbonylmethyl) amino] - piperidin-1-yl} -xanthine
  • 161. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N- (methoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin161. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3- [N-methyl-N- (methoxycarbonylmethyl) amino] piperidin-1-yl} xanthine
  • 162. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(ethoxycarbonyl­ methyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin162. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3- [N-methyl-N- (ethoxycarbonyl methyl) amino] piperidin-1-yl} xanthine
  • 163. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-carboxyethyl)amino]-piperidin- 1-yl}-xanthin163. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(2-carboxyethyl) amino] piperidine- 1-yl} -xanthine
  • 164. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{[2-(methoxycarbonyl)ethyl]- amino}-piperidin-1-yl)-xanthin164. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3 - {[2- (methoxycarbonyl) ethyl] - amino} -piperidin-1-yl) -xanthine
  • 165. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]amino}- piperidin-1-yl)-xanthin165. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3 - {[2- (ethoxycarbonyl) ethyl] amino} - piperidin-1-yl) xanthine
  • 166. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin166. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- {N-methyl-N- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] amino} piperidin-1-yl) xanthine
  • 167. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin167. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3- {N-methyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) - ethyl] amino} piperidin-1-yl) xanthine
  • 168. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(aminocarbonylmethyl)amino]- piperidin-1-yl}-xanthin168. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(aminocarbonylmethyl) amino] - piperidin-1-yl} -xanthine
  • 169. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(methylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin169. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(methylaminocarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 170. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(dimethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin170. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(dimethylaminocarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 171. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(ethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin 171. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(ethylaminocarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 172. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(diethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin172. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(diethylaminocarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 173. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin173. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 174. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-cyanpyrrolidin-1-ylcarbonyl­ methyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin174. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(2-cyanopyrrolidin-1-ylcarbonyl methyl) amino] piperidin-1-yl} xanthine
  • 175. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(4-cyanthiazolidin-3-ylcarbonyl­ methyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin175. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(4-cyanthiazolidin-3-ylcarbonyl methyl) amino] piperidin-1-yl} xanthine
  • 176. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin176. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(2-aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonylmethyl) amino] piperidin-1-yl} xanthine
  • 177. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl­ methyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin177. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(2-carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl methyl) amino] piperidin-1-yl} xanthine
  • 178. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1- ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin178. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(2-methoxycarbonylpyrrolidine-1- ylcarbonylmethyl) amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 179. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(piperidin-1-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin179. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(piperidin-1-ylcarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 180. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(morpholin-4-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin180. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- {3 - [(morpholin-4-ylcarbonylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -xanthine
  • 181. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin 181. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (2-methyl-3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 182. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin182. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-methyl-3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 183. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin183. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-methyl-3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 184. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin184. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (5-methyl-3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 185. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin185. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (6-methyl-3-aminopiperidin-1-yl) - xanthine
  • 186. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8- yl)-xanthin186. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (2-amino-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8- yl) -xanthine
  • 187. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2- yl)-xanthin187. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (6-amino-2-aza-bicyclo [2.2.2] oct-2- yl) -xanthine
  • 188. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-cyclopentyl)-xanthin188. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminocyclopentyl) -xanthine
  • 189. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-cyclohexyl)-xanthin189. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-methylamino-cyclohexyl) -xanthine
  • 190. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-cyclohexyl)-xanthin190. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-ethylamino-cyclohexyl) -xanthine
  • 191. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-cyclohexyl)- xanthin191. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-dimethylamino-cyclohexyl) - xanthine
  • 192. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-cyclohexyl)-xanthin192. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-diethylamino-cyclohexyl) -xanthine
  • 193. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-cyclohexyl)-xanthin193. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-aminocyclohexyl) -xanthine
  • 194. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin 194. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(3-aminocyclohexyl) amino] -xanthine
  • 195. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclopentyl)amino]-xanthin195. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(2-aminocyclopentyl) amino] -xanthine
  • 196. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclopentyl)amino]-xanthin196. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(3-aminocyclopentyl) amino] -xanthine
  • 197. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclobutyl)amino]-xanthin197. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(2-aminocyclobutyl) amino] -xanthine
  • 198. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclobutyl)amino]-xanthin198. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(3-aminocyclobutyl) amino] -xanthine
  • 199. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclopropyl)amino]-xanthin199. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(2-aminocyclopropyl) amino] -xanthine
Beispiel 4Example 4 Dragées mit 75 mg WirksubstanzDragées with 75 mg of active ingredient

1 Dragéekern enthält:
1 tablet core contains:

WirksubstanzActive substance 75,0 mg75.0 mg CalciumphosphatCalcium phosphate 93,0 mg93.0 mg MaisstärkeCornstarch 35,5 mg35.5 mg PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 10,0 mg10.0 mg HydroxypropylmethylcelluloseHydroxypropyl methyl cellulose 15,0 mg15.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,5 mg1.5 mg 230,0 mg 230.0 mg

HerstellungManufacturing

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium­ stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch­ messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. The active ingredient is calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, Hydroxypropylmethyl cellulose and half the specified amount of magnesium stearate mixed. On a tablet machine are tablets with a through knives of approx. 13 mm are produced, these are made on a suitable machine rubbed through a sieve with 1.5 mm mesh and with the remaining amount Magnesium stearate mixed. These granules are added to a tablet machine Compressed tablets with the desired shape.

Kerngewicht:Core weight: 230 mg230 mg Stempel:Stamp: 9 mm, gewölbt9 mm, domed

Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent­ lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.The tablet cores produced in this way are coated with a film which consists essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film dragees are glossed with beeswax.
Drage weight: 245 mg.

Beispiel 5Example 5 Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg of active ingredient Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthält:
1 tablet contains:

WirksubstanzActive substance 100,0 mg100.0 mg MilchzuckerLactose 80,0 mg80.0 mg MaisstärkeCornstarch 34,0 mg34.0 mg PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 4,0 mg4.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 220,0 mg 220.0 mg

HerstellungverfahrenManufacturing process

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er­ neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preß­ fertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and evenly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After the moist mass has been sieved (2.0 mm mesh size) and dried in a rack drying cabinet at 50 ° C., it is sieved again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplane with facets on both sides and one-sided notch.

Beispiel 6Example 6 Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg of active ingredient Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthält:
1 tablet contains:

WirksubstanzActive substance 150,0 mg150.0 mg Milchzucker pulv.Powdered milk sugar. 89,0 mg89.0 mg MaisstärkeCornstarch 40,0 mg40.0 mg Kolloide KieselgelsäureColloidal silica gel 10,0 mg10.0 mg PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 10,0 mg10.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,0 mg1.0 mg 300,0 mg 300.0 mg

HerstellungManufacturing

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.The active ingredient mixed with milk sugar, corn starch and silica is added to the a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and moistened through a sieve with 1.5 mm mesh size beaten.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach The granulate, dried at 45 ° C., is rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
Tablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat

Beispiel 7Example 7 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg WirksubstanzHard gelatine capsules with 150 mg of active ingredient

1 Kapsel enthält:
1 capsule contains:

WirkstoffActive ingredient 150,0 mg150.0 mg Maisstärke getr.Corn starch sep. ca. 180,0 mgapprox. 180.0 mg Milchzucker pulv.Powdered milk sugar. ca. 87,0 mgapprox. 87.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 3,0 mg3.0 mg ca. 420,0 mg approx. 420.0 mg

HerstellungManufacturing

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.The active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatine capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatine capsule size 1.

Beispiel 8Example 8 Suppositorien mit 150 mg WirksubstanzSuppositories with 150 mg of active ingredient

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:


WirkstoffActive ingredient 150,0 mg150.0 mg Polyethylenglykol 1500Polyethylene glycol 1500 550,0 mg550.0 mg Polyethylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 460,0 mg460.0 mg PolyoxyethylensorbitanmonostearatPolyoxyethylene sorbitan monostearate 840,0 mg840.0 mg 2000,0 mg2000.0 mg HerstellungManufacturing

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. After the suppository mass has melted, the active ingredient in it becomes homogeneous distributed and poured the melt into pre-cooled molds.

Beispiel 9Example 9 Suspension mit 50 mg WirksubstanzSuspension with 50 mg of active substance

100 ml Suspension enthalten:
100 ml suspension contain:

WirkstoffActive ingredient 1,00 g1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-SalzCarboxymethyl cellulose sodium salt 0,10 g0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylestermethyl p-hydroxybenzoate 0,05 g0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterpropyl p-hydroxybenzoate 0,01 g0.01 g RohrzuckerCane sugar 10,00 g10.00 g GlycerinGlycerin 5,00 g5.00 g Sorbitlösung 70%igSorbitol solution 70% 20,00 g20.00 g AromaAroma 0,30 g0.30 g Wasser dest.Distilled water ad 100 mlad 100 ml HerstellungManufacturing

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe­ säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Distilled water is heated to 70 ° C. P-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to R a umtemperatur and added, with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After the sugar, the sorbitol solution and the aroma have been added and dissolved, the suspension is evacuated while stirring for deaeration.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Beispiel 10Example 10 Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg of active substance Zusammensetzungcomposition Wirkstoff 0,01 n Salzsäure s. q.Active ingredient 0.01 N hydrochloric acid see q. 10,0 mg10.0 mg Aqua bidestAqua redist ad 2,0 mlad 2.0 ml HerstellungManufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl with table salt made isotonic, sterile-filtered and filled into 2 ml ampoules.

Beispiel 11Example 11 Ampullen mit 50 mg WirksubstanzAmpoules with 50 mg of active substance Zusammensetzungcomposition Wirkstoff 0,01 n Salzsäure s. q.Active ingredient 0.01 N hydrochloric acid see q. 50,0 mg50.0 mg Aqua bidestAqua redist ad 10,0 mlad 10.0 ml HerstellungManufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl with table salt made isotonic, sterile-filtered and filled into 10 ml ampoules.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6- Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rc substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7- Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C5-7- Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls wie unten definiert substituierte Phenylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-8-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
eine durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppel­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd- Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf- C1-3-alkylgruppe oder eine Rg- C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxy­ carbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl- carbonyl-,4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxy­ carbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl- carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin- 1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin- 1-yl-carbonyl-gruppe bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxy­ gruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino­ gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoff­ atome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen be­ finden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine im Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7- cycloalkylaminogruppe, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenyl­ gruppen unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellt,
deren Isomere und deren Salze.1. Compounds of the general formula
R 1 is a hydrogen atom,
a straight or branched C 1-6 alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group substituted by a group R a, wherein
R a is a C 3-7 cycloalkyl, phenyl, cyano, carboxy, C 1-3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino-carbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl-, pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, piperidin-1-ylcarbonyl-, morpholin-4-ylcarbonyl-, piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl- or 4-ethylpiperazin- 1- ylcarbonyl means
a straight-chain or branched C 2-6 -alkyl group substituted by a group R b, wherein
R b is isolated from the ring nitrogen atom by at least two carbon atoms and
R b is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1- yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or 4-ethylpiperazin-1-yl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
or a C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 2 is a hydrogen atom,
a straight or branched C 1-6 alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group substituted by a group R a, wherein
R a is a C 3-7 cycloalkyl, phenyl, cyano, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino carbonyl or di (C 1-3 -Alkyl) -amino-carbonyl-, pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, piperidin-1-ylcarbonyl-, morpholin-4-ylcarbonyl-, piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl- or 4-ethylpiperazin- 1- ylcarbonyl means
a straight-chain or branched C 2-6 alkyl group substituted by a group R b, wherein
R b is isolated from the ring nitrogen atom by at least two carbon atoms and
R b is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino or di- (C 1-3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1- yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or 4-ethylpiperazin-1-yl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
or a C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 3 is a straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group substituted by a group R c, wherein
R c is a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
a C 5-7 cycloalkenyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
an optionally substituted phenyl group as defined below or
denotes a furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group optionally substituted by one or two methyl or ethyl groups,
a straight-chain or branched C 3-8 -alkenyl group in which the double bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
a straight-chain or branched C 3-6 -alkenyl group substituted by a chlorine or bromine atom, a phenyl or trifluoromethyl group, in which the double bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
or a straight-chain or branched C 3-6 alkynyl group in which the triple bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 4 is an azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by a R e NR d group and can additionally be substituted by a C 1-3 -alkyl group, where
R e is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group and
R d denotes a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, an R f - C 1-3 alkyl group or an R g - C 2-3 alkyl group, where
R f is a carboxy-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C 1-3 -alkylamino-carbonyl-, di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2- Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 4-cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-carboxythiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-ethoxycarbonylthiazolidin-3-yl -carbonyl-, 4-aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, piperidin-1-yl-carbonyl-, morpholin-4-yl-carbonyl-, piperazin- 1-yl-carbonyl-, 4-methyl-piperazin-1- yl-carbonyl or 4-ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl group and
R g , which is separated from the nitrogen atom of the R e NR d group by at least two carbon atoms, denotes a hydroxy, methoxy or ethoxy group,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by a R e NR d group and can additionally be substituted by a C 1-3 alkyl group, where R e and R d are defined as mentioned above,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group substituted in the 3-position by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group, in each of which two hydrogen atoms on the carbon structure of the piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group are replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge containing 2 to 5 carbon atoms if the two hydrogen atoms are on the same carbon atom, or 1 to 4 Contains carbon atoms when the hydrogen atoms are on adjacent carbon atoms, or contains 1 to 4 carbon atoms when the hydrogen atoms are on carbon atoms separated by one atom, or contains 1 to 3 carbon atoms when the two hydrogen atoms are on carbon atoms find that are separated by two atoms,
a C 3-7 cycloalkyl group substituted by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
a C 3-7 -cycloalkylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -C 3 substituted in the cycloalkyl part by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group -7 - cycloalkylamino group, the two nitrogen atoms on the cycloalkyl part being separated from one another by at least two carbon atoms,
where the phenyl groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can be independently of one another mono- or disubstituted by R h , where the substituents can be identical or different and R h is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
their isomers and their salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-4- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet,
eine endständig durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe darstellt,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe,
R3 eine terminal durch die Gruppe Rc substituierte geradkettige C1-3-Alkylgruppe, wobei
Rc eine C5-6-Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
eine Furanyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3- Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylaminogruppe, die in 2-Stellung des Cycloalkylteils durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.2. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
R 1 is a hydrogen atom,
a straight or branched C 1-4 alkyl group,
a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group substituted by a group R a, where
R a is a C 3-6 cycloalkyl or a phenyl group,
a C 2-4 -alkyl group which is terminally substituted by a group R b , wherein
R b represents a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino group,
or a C 3-4 alkenyl or C 3-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
R 2 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C 1-3 -alkyl group,
R 3 is a straight-chain C 1-3 -alkyl group which is terminally substituted by the group R c , wherein
R c is a C 5-6 cycloalkenyl group,
a phenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
means a furanyl or thienyl group,
a straight-chain or branched C 3-6 -alkenyl group in which the double bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom,
or a straight-chain or branched C 3-6 alkynyl group in which the triple bond is isolated from the ring nitrogen atom by at least one carbon atom, and
R 4 is a pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by an amino, C1-3-alkylamino or di- (C1-3-alkyl) amino group,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3- or 4-position by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
a C 5-7 cycloalkyl group which is substituted in the 3- or 4-position by an amino, C 1-3 alkylamino or di- (C 1-3 alkyl) amino group,
a C 5-7 cycloalkylamino group which is substituted in the 2-position of the cycloalkyl part by an amino, C 1-3 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino group,
their isomers and their salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Methyl­ propyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, oder 3-(Dimethylamino)propyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-Gruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-Gruppe,
eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl- oder 3-Fluorbenzyl-Gruppe oder
eine 2-Thienylmethyl-Gruppe und
R4 eine 3-Aminopyrrolidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder 4-Aminopiperidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl- oder 4-Amino-hexahydroazepin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminocyclohexyl-Gruppe oder
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und Salze. 3. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
R 1 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-methyl propyl, 2-propen-1-yl, 2-propyn-1-yl, cyclopropylmethyl, Benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, or 3- (dimethylamino) propyl group,
R 2 is a methyl group,
R 3 is a 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group,
a 1-cyclopenten-1-ylmethyl group,
a 2-butyn-1-yl group,
a benzyl, 2-fluorobenzyl or 3-fluorobenzyl group or
a 2-thienylmethyl group and
R 4 is a 3-aminopyrrolidin-1-yl group,
a 3-aminopiperidin-1-yl or 4-aminopiperidin-1-yl group,
a 3-amino-hexahydroazepin-1-yl or 4-amino-hexahydroazepin-1-yl group,
a 3-aminocyclohexyl group or
mean a (2-aminocyclohexyl) amino group,
their isomers and salts. 4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • 1. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)- xanthin,
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 10. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 11. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 12. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 13. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 14. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 15. 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 16. (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 17. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 18. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,
  • 19. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,
  • 20. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthin­ hydrochlorid und
  • 21. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
und deren Salze.4. The following compounds of general formula I according to claim 1:
  • 1. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -xanthine,
  • 2. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -xanthine,
  • 3. 1,3-dimethyl-7-benzyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 4. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(trans-2-aminocyclohexyl) amino] - xanthine,
  • 5. 1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 6. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 7. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8 - [(cis-2-aminocyclohexyl) amino] - xanthine,
  • 8. 1,3-Dimethyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 9. 1,3-Dimethyl-7 - [(1-cyclopenten-1-yl) methyl] -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 10. 1,3-Dimethyl-7- (2-thienylmethyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 11. 1,3-Dimethyl-7- (3-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 12. 1,3-Dimethyl-7- (2-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 13. 1,3-Dimethyl-7- (4-fluorobenzyl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 14. 1,3-Dimethyl-7- (2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 15. 1,3-bis (cyclopropylmethyl) -7-benzyl-8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 16. (R) -1,3-dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 17. (S) -1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-aminopiperidin-1-yl) -xanthine,
  • 18. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-amino-hexahydroazepin-1-yl) -xanthine,
  • 19. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (4-amino-hexahydroazepin-1-yl) -xanthine,
  • 20. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (cis-3-aminocyclohexyl) -xanthine hydrochloride and
  • 21. 1,3-Dimethyl-7- (3-methyl-2-buten-1-yl) -8- (3-methylamino-piperidin-1-yl) -xanthine
and their salts. 5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.5. Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 4 with inorganic or organic acids or Bases. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.6. Medicament containing a compound according to at least one of the types Claims 1 to 4 or a physiologically acceptable salt according to Claim 5 in addition to optionally one or more inert carriers and / or Thinners. 7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zu Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteroporose geeignet ist. 7. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 5 to manufacture a drug that is used to treat type diabetes mellitus I and type II, arthritis, obesity, allograft transplant and through Calcitonin caused osteroporosis is suitable. 8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.8. A method for producing a medicament according to claim 6, characterized in that characterized in that a compound according to a non-chemical route at least one of claims 1 to 5 into one or more inert ones Carriers and / or diluents is incorporated. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der in Anspruch 1 erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-R4', (IV)
    umgesetzt wird, in der
    R4' einen der für R4 in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst der allgemeinen Formel I verknüpft ist.
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    entschützt, in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
    R4" eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.- Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.- Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert substituiert sein kann.
9. Process for the preparation of the compounds of general formula I according to Claims 1 to 5, characterized in that
  • a) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 is one of the radicals mentioned in claim 1 and linked to the xanthine structure via a nitrogen atom
    a compound of the general formula
    in the
    R 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 4 and
    Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula
    HR 4 ', (IV)
    is implemented in the
    R 4 'represents one of the radicals defined for R 4 in claims 1 to 4, which is linked to the xanthine structure of the general formula I via a nitrogen atom.
  • b) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 according to the definition mentioned at the beginning contains an amino group or an alkylamino group optionally substituted in the alkyl moiety, a compound of the general formula
    deprotected, in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claims 1 to 4 and
    R 4 ″ contains an N-tert-butyloxycarbonylamino group or an N-tert-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group, it being possible for the alkyl part of the N-tert-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group to be substituted as defined in claims 1 to 4.
DE2001109021 2001-01-30 2001-02-24 Xanthine derivatives, their production and their use as pharmaceuticals Withdrawn DE10109021A1 (en)

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