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DE10102629A1 - Antitumor agents having antimitotic and tubulin polymerization inhibiting action, comprising new or known 2-acyl-indole derivatives or aza analogs - Google Patents

Antitumor agents having antimitotic and tubulin polymerization inhibiting action, comprising new or known 2-acyl-indole derivatives or aza analogs

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Publication number
DE10102629A1
DE10102629A1 DE2001102629 DE10102629A DE10102629A1 DE 10102629 A1 DE10102629 A1 DE 10102629A1 DE 2001102629 DE2001102629 DE 2001102629 DE 10102629 A DE10102629 A DE 10102629A DE 10102629 A1 DE10102629 A1 DE 10102629A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
branched
straight
chain
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001102629
Other languages
German (de)
Inventor
Thomas Beckers
Silke Baasner
Thomas Klenner
Siavosh Mahboobi
Herwig Pongratz
Markus Frieser
Harald Hufsky
Joerg Hockemeyer
Heinz-Herbert Fiebig
Angelika Burger
Frank-D Boehmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Medica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica GmbH filed Critical Asta Medica GmbH
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Priority to DE50111690T priority patent/DE50111690D1/en
Priority to PL01358877A priority patent/PL358877A1/en
Priority to AU68984/01A priority patent/AU783459B2/en
Priority to NZ522246A priority patent/NZ522246A/en
Priority to MXPA02010627A priority patent/MXPA02010627A/en
Priority to KR1020027014523A priority patent/KR20030024661A/en
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Abstract

The use of 2-acyl-indole derivatives (including aza analogs) (I) as antitumor agents is new. Most compounds (I) are new. The use of indole derivatives of formula (I) (including their stereoisomers, tautomers, mixtures and salts) is claimed in the preparation of medicaments for treating tumor diseases. R1 = H, alkylcarbonyl, alkyl, alkylamino-T-, dialkylamino-T- (where the dialkylamino group may form a ring, optionally containing one or more NH, N(alkyl), O or S members), arylalkyl or arylalkoxyalkyl; T = 1-4C alkyl; R2 = H, halo, CN or NO2, alkyl or alkoxy (both optionally substituted (os) by one or more halo), or alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, alkoxycarbonyloxy, alkylcarbonyloxy, ST, SOT, SO2T, alkoxyalkyl, NH2, alkylamino, dialkylamino (possibly forming a ring as in R1), aryl, aryloxy, aryl-T-, aryl-T-O-T-, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl or OH; A1-A4 = C-R3 or N; R3 = H, halo, CN or NO2, alkyl or alkoxy (both os by one or more halo); or alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, 1-6C alkylenedioxy, alkoxycarbonyloxy, alkylcarbonyloxy, ST, SOT, SO2T, COOH, alkoxycarbonyl, CONH2, CONHT, CON(T)2, alkoxyalkyl, NH2, alkylamino, dialkylamino (possibly forming a ring as in R1), aryl, aryloxy, aryl-T-, aryl-T-O-T-, alkylcarbonyl or OH, or two adjacent R3 groups may be bonded, specifically as 1-6C alkylenedioxy; Y = aryl (preferably phenyl or naphthyl), 1-13C heteroaryl (containing 1-4 of N, NH, N(alkyl), O and/or S as ring members) or cycloalkyl, all os by one or more Q; Q = halo, CN, cyanoalkyl, OH, mono- or polyhydroxyalkyl, COOH, alkoxycarbonyl, CONH2, alkylcarbamoyl, CON(T)2, NO2, alkyl or alkoxy (both os by one or more halo), alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, SH, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl, NH2, alkylamino, dialkylamino (possibly forming a ring as in R1), aryl, aryloxy, arylalkyl, arylalkoxyalkyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, mono- or dialkylcarbonylamino, mono- or dialkoxycarbonylamino, N-alkylcarbonyl-N-alkylamino, N-alkoxycarbonyl-N-alkylamino, NHCHO or CHO; or two adjacent Q groups may be bonded, specifically as 1-6C alkylenedioxy, and X = O, S, NH or (H, OH); unless specified otherwise, alkyl moieties have 1-6C, alkenyl or alkynyl moieties 2-6C, cycloalkyl moieties 3-8C and aryl moieties 6-14C. Independent claims are included for the following: (a) new (I) (including their stereoisomers, tautomers, mixtures and salts), with the exception of (I; R1, R2 = H; A1, A3, A4 = CH; X = O or (if A2 = CH) CH(OH); Y = 3-carboxy-pyridin-4-yl; A2 = CH or C(OMe)), 2-cyclopropylcarbonyl-indole and 2-cyclohexylcarbonyl-indole; and (b) preparation of the new compounds (I).

Description

Die Erfindung betrifft neue Indol- und Heteroindolderivate der allgemeinen Formel I
The invention relates to new indole and heteroindole derivatives of the general formula I.

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, deren Herstellung und die Verwendung von Indolderivaten der allgemeinen Formel I als Antitumormittel.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, their Production and use of indole derivatives of the general formula I as Antitumor agent.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von neuen Wirkstoffen für die Tumorbehandlung in Säugetieren.The object of the present invention is to provide new ones Active substances for tumor treatment in mammals.

In der deutschen Offenlegungschrift Nr. DE 25 01 468 werden 1-Alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituierte Indolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Fibrinolytika oder Thrombolytika beschrieben. Eine Antitumorwirkung ist weder beschrieben noch nahegelegt.German Offenlegungsschrift No. DE 25 01 468 describes 1-alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituted indole compounds, their preparation and their Use described as fibrinolytics or thrombolytics. A Antitumor effects are neither described nor suggested.

In der belgischen Patentschrift Nr. BE 637 355 werden 2-Benzoyl-substituierte Indolverbindungen als Zwischenprodukte in einer Grignard-Reaktion zu den entsprechenden 1-Amino-alkyl-1-Hydroxy-Derivaten (Phenylindolyl-alkanolamine) umgesetzt. Eine biologische Wirkung der Zwischenprodukte ist nicht beschrieben noch dem Durchschnittsfachmann nahegelegt. Belgian patent no. BE 637 355 substitutes 2-benzoyl Indole compounds as intermediates in a Grignard reaction to the corresponding 1-amino-alkyl-1-hydroxy derivatives (phenylindolylalkanolamines) implemented. A biological effect of the intermediate products is not described still recommended to the average specialist.  

In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. DE 20 37 998 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-, 2-Acetyl, 2-Propionyl und 2-p-Toluoylindol beschrieben, wobei die Klasse der 2-Acylindole als "verhältnismäßig unzugänglich" beschrieben wird. Auf die Verwendung der 2-Acylindole als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylindolyl-alkanolamine-Sedativa gemäß der vorstehend genannten belgischen Patentschrift Nr. 637 355 wird verwiesen. Die Verwendung der 2-Acylindole zur Herstellung von Farbstoffen, Alkaloiden, Pflanzenhormonen und Proteinen ist ohne nähere Angaben bloß erwähnt. Eine Verwendung der 2-Acylindole als Arzneimittel ist weder offenbart noch nahegelegt.In German Offenlegungsschrift No. DE 20 37 998 a method for Preparation of 2-benzoyl, 2-acetyl, 2-propionyl and 2-p-toluoylindole described, the class of 2-acylindoles as "relative inaccessible ". On the use of the 2-acylindole as Intermediates in the manufacture of phenylindolyl alkanolamine sedatives according to Belgian Patent No. 637 355 mentioned above referred. The use of 2-acylindoles for the production of dyes, Alkaloids, plant hormones and proteins are bare without further details mentioned. The use of the 2-acylindoles as medicaments is neither disclosed still suggested.

In der Publikation mit dem Titel "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" von John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, Seiten 45-65 wird auf Seite 50 die Herstellung von Hydroxy-2-indolyl-(2-Hydroxymethyl)phenyl-methan, auf Seite 54 die Herstellung von 2-Benzoylindol und auf Seite 55 die Herstellung von 2- Cyclopropycarbonylindol beschrieben. Eine medizinosche Verwendung der genannten Verbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication entitled "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles "by John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, pages 45-65 on page 50 the manufacture of Hydroxy-2-indolyl- (2-hydroxymethyl) phenyl-methane, on page 54 the preparation of 2-benzoylindole and on page 55 the preparation of 2- Cyclopropycarbonylindol described. A medical use of the mentioned compounds is neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, S. 425-426 wird die Herstellung von 2-(p-Chlorphenylcarbonyl-)-3-methyl- 4,6-dimethoxy-indol und dessen Verwendung als Zwischenprodukt bei der Synthese Indolhaltiger Makrocyclen beschrieben.In the publication by David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, pp. 425-426 the production of 2- (p-chlorophenylcarbonyl -) - 3-methyl- 4,6-dimethoxy-indole and its use as an intermediate in the Synthesis of indole-containing macrocycles described.

In der am 02. Mai 19972 erteilten US Patentschrift Nr. 3,660,430 von Meier E. Freed et al. sind 3-Phenyl-substituierte 2-Benzoylindol-Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel beschrieben.In U.S. Patent No. 3,660,430 issued May 2, 19972 to Meier E. Freed et al. are 3-phenyl-substituted 2-benzoylindole compounds whose Manufacture and its use as a CNS sedative described.

In der am 24. September 1974 erteilten US Patentschrift Nr. 3,838,167 von Charles D. Jones ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-indolverbindungen beschrieben. Als einziges Beispiel für ein in 3-Position unsubstituiertes 2- Benzoylindol wird 2-(3-Bromobenzoyl)-7-trifluormethylindol genannt. Bezüglich der Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel wird auf die vorstehend genannte US Patentschrift 3,660,430 verwiesen.U.S. Patent No. 3,838,167, issued September 24, 1974 to Charles D. Jones is a process for making 2-acyl-indole compounds described. As the only example of a 2-position unsubstituted 2-  Benzoylindole is called 2- (3-bromobenzoyl) -7-trifluoromethylindole. Regarding the Use as a CNS sedative is directed to the aforementioned US patent 3,660,430.

In der Publikation von Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, Seiten 2274-2284 werden 2-Benzoyl-(meta-Position: H, Trifluormethyl oder Methyl) und 2-Cyclohexylcarbonyl-indolverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenprodukte ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, pages 2274-2284 are 2-benzoyl- (meta-position: H, trifluoromethyl or methyl) and 2-Cyclohexylcarbonyl-indole compounds as intermediates for the preparation described by HIV protease inhibitors. A biological effect for the Intermediates are neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 werden 2-(2-Carboxy)-benzoyl- und in 5-Position mit Wasserstoff oder Methoxy substituierte 2-(5-Carboxy-pyridin-4-yl-indolderivate als Zwischenprodukte für die Synthese von Benzo[b]carbazol bzw. 6H-Pyrido[4,3- b]carbazolen beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenverbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 are 2- (2-carboxy) benzoyl and in the 5-position with hydrogen or Methoxy substituted 2- (5-carboxy-pyridin-4-yl-indole derivatives as Intermediates for the synthesis of benzo [b] carbazole or 6H-pyrido [4,3- b] carbazoles. A biological effect for the Interconnections are neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41, ist die Palladium oder Ruthenium katalysierte Synthese von im Indolring unsubstituierten 2-Benzoylindolen beschrieben, wobei der Phenylring in den Positionen 3, 4 oder 5 mit Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist. Eine biologische Wirkung für die hergestellten 2-Acylindole ist nicht offenbart.In the publication by S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41, is the palladium or ruthenium catalyzed synthesis of im Indole ring unsubstituted 2-benzoylindoles described, the phenyl ring in positions 3, 4 or 5 with hydrogen, halogen, methyl or methoxy is substituted. There is no biological effect for the 2-acylindoles produced disclosed.

In der Publikation von David St. C. Black und L. C. H. Wong, J.C.S. Comm. 1980, Seite 200 ist die Synthese von 2-Acylindolen beschrieben, welche in den Indolpositionen 4 bis 7 mit Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten 2-Acylindole ist weder offenbart noch nahegelegt. In the publication by David St. C. Black and L. C. H. Wong, J.C.S. Comm. 1980, Page 200 describes the synthesis of 2-acylindoles, which is described in the Indole positions 4 to 7 are substituted with chlorine, methyl or methoxy. A biological activity is produced for the 2-acylindoles is neither disclosed nor suggested.  

In der Publikation von David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, Seiten 1587-1590, 1991 ist die Umsetzungsreaktion von 3-Methyl-4,7- dimethoxy-2-benzoylindol mit Methyliodid unter Bildung der entsprechenden Carbinolverbindung beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Ausgangsverbindung ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, pages 1587-1590, 1991 is the reaction of 3-methyl-4,7- dimethoxy-2-benzoylindole with methyl iodide to form the corresponding Carbinol compound described. A biological effect for the Starting compound is neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Benzoyl-5,6- methylendioxy-indol aus β-(Benzoyl)-4,5-methylendioxy-2-nitro-styrol beschrieben.In the publication by Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) is a process for the preparation of the compound 2-benzoyl-5,6- methylenedioxy-indole from β- (benzoyl) -4,5-methylenedioxy-2-nitro-styrene.

In der Publikation von Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, Seiten 3622-3623 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2- Acylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, pages 3622-3623 a process for the preparation of 2- Acylindoles described. A biological effect is created for the Connections neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (englische Übersetzung in UDC 547.756'757.07; S. 1179-1182) wird ein Verfahren zur Herstellung von in 5- oder 7-Position mit Brom oder Methoxy substituierten 2-Benzoylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen nicht offenbart. Gleiches gilt für den sowjetischen Erfinderschein Nr. 696016, in dem die Autoren der vorstehend genannten Publikation als Erfinder benannt sind.In the publication by V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (English translation in UDC 547.756'757.07; p. 1179-1182) is a process for producing in the 5- or 7-position with bromine or Methoxy substituted 2-benzoylindoles described. A biological effect is not disclosed for the compounds produced. The same applies to the Soviet Inventory No. 696016, in which the authors of the above mentioned publication are named as inventors.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I
Surprisingly, it has now been found that the compounds of the general formula I

worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkoxy-(C1-C6)-alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)- alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1- C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl-carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)- Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxy; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxy; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)- Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl­ amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)- alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-) steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen in Säugetieren geeignet sind. wherein
R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where the two (C 1 -C 6 ) -alkyl radicals can form a ring with one another which, if appropriate, has one or more NH, N- (C1-C6) -Alkyl, O or S-, means (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl or (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl ;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) - Alkylamino, Di-N, N- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O or S, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C4 ) - alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, if bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, if bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) - Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C4) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1- C6) alkyl ester, carboxamide, N- (C1-C4) alkyl carboxamide, N, N-di- (C1-C4) alkyl carboxamide, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl , Amino, mono- (C1-C6) -A Alkylamino, N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two C1-C6-alkyl radicals can form a ring with one another, which may optionally contain one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S has (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl- (C1-C4) alkoxy - (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) - alkoxycarbonyl, hydroxyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1- C6) -alkyl, O and / or S as ring members (C1-C13) heteroaryl or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) cycloalkyl, the same or different substituents being selected independently of one another from the Group consisting of halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; Cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; Hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; Carboxy; Carboxy (C1-C6) alkyl ester, carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) -alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) -Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (- SH), straight-chain or branched (C1 -C6) -alkylthio, (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6) -alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -Alkylamino, straight-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N- ( C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, (C6- C14) aryl- (C1- C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyl, (C1-C6) -Alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl-N- (C1-C6) -alkylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, formylamino, formyl, where two directly adjacent residues can be connected to one another means;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof are suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of tumor diseases in mammals.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy; steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1-R6, A, B, C, D, X and Y the above Have meaning, with the proviso that at least one of the radicals R3-R6 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight chain or branched (C1-C6) alkyl, preferably methyl; straight chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, hydroxy; With one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more Halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl; Hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) - Alkoxycarbonyloxy; stands.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy; (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht. According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y the above have the meaning given, with the proviso that the rest R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight chain or branched (C1-C6) alkyl, preferably methyl; straight chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy (where the second oxygen atom is optionally the radical R4 or can be R6), preferably methylenedioxy, hydroxy; (C1-C6) - Alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; with one or more Halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably Trifluoromethyl; stands.  

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y the above have the meaning given, with the proviso that the rest R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y the above have the meaning given, with the proviso that the radical R4 is methoxy.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; mit einem oder mehreren Hallogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above have the proviso that the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as a ring member (C1-C13) heteroaryl, which with at least one residue selected from the group consisting of Hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) - Alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; Hydroxy; with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Trifluoromethoxy; substituted with one or more halogen atoms straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, is substituted.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl steht. According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above have the proviso that the radical Y is substituted or unsubstituted (C6-C14) aryl or at least one to four N, NH, O and / or S as a ring member having (C1-C13) heteroaryl.  

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent used in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above and the radical Y is (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as a ring member (C1-C13) heteroaryl, which has at least one Balance selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, Nitro, cyano, straight chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; Hydroxy; straight chain or substituted with one or more halogen atoms branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or straight-chain or branched (C1-C6) - substituted by several halogen atoms - Alkyl, preferably trifluoromethyl, is substituted.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Antitumormittels bereitgestellt, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, und der Rest Y für einen 1-Phenyl-Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2- oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3- Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of an anti-tumor agent provided in which R1-R6, A, B, C, D and X the above Have meaning, and the radical Y for a 1-phenyl radical which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro 3- Trifluoromethyl, 2,3,4-trimethoxy, 3,4,5-trimethoxy is substituted.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
According to a further aspect of the invention, new compounds of the general formula I

worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono- (C1-C5)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, N,N-di(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C4)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C)-Alkyl, O oder S-Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)- alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (C1-C)-Alkoxy,(C1-C)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C)-Alkylamino, Di-(C1-C)- alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, oder Hydroxy bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, Aryl, Aryloxy, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C10-C14)-Aryl, vorzugsweise 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N- (C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxyl; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxyl; Carboxy-(C1-C6)-alkylester; Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (-SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylaulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1- C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)- Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-N- und N,N-di-(C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-) steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, ausgenommen die racemischen Verbindungen gemäß Formel I mit R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = Wasserstoff, X = Sauerstoff oder, wenn R4 = H, geminal substituiertes Hyroxyl und Wasserstoff, Y = 3- Carboxy-pyridin-4-yl und R4 = Wasserstoff oder Methoxy sowie die Verbindungen 2-Cyclopropylcarbonylindol und 2-Cyclohexylcarbonylindol, bereitgestellt.wherein
R1 is hydrogen, (C1-C6) alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, mono- (C 1 -C 5 ) alkylamino- (C 1 -C 4 ) alkyl, N, N- di (C 1 -C 6 ) amino- (C 1 -C4) alkyl, where the two (C 1 -C4) alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N- (C1-C ) Alkyl, O or S members, (C6-C14) aryl (C1-C6) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl means;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C) alkoxy, (C1-C) alkoxycarbonyloxy, (C1-C) alkylcarbonyloxy, (C1-C) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, amino, mono- (C1-C) - Alkylamino, di- (C1-C) -alkyl) -amino where the two C1-C4-alkyl radicals can form a ring with one another, which may have one or more NH, N- (C1-C4) -alkyl, O or S, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkoxy- (C1 -C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxy;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, if bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, if bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) - alkylcarbonyloxy, (C1- C) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1-C6) -alkyl ester, carboxamide, N- (C1-C4) -alkyl carboxamide, N, N -di (C1-C4) alkyl carboxamide, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) alkylamino, di- (C1-C6) alkyl ) -amino where the two C1-C4-alkyl radicals form a ring with one another , which optionally has one or more NH, N- (C1-C4) -alkyl, O or S, aryl, aryloxy, aryl- (C1-C4) -alkyl, aryl- (C1-C4) -alkoxy- (C1 -C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxy, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C10-C14) aryl, preferably 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S having (C1-C13) heteroaryl or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl having ring members, the same or different substituents being selected independently of one another from the group consisting of from halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; Cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; Hydroxyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; Carboxyl; Carboxy (C1-C6) alkyl esters; Carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (-SH), straight-chain or branched (C1 -C6) -alkylthio, (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6) -alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -Alkylamino, straight-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N - (C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, ( C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, straight-chain or branched mono- and N, N-di - (C1-C6) - Alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono-N- and N, N-di- (C1-C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) - alkylcarbonyl-N- (C1 -C6) alkylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkylamino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, with the exception of the racemic compounds of the formula I with R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = hydrogen, X = oxygen or, if R4 = H, geminally substituted hyroxyl and hydrogen, Y = 3-carboxy-pyridin-4-yl and R4 = hydrogen or methoxy and the compounds 2-cyclopropylcarbonylindol and 2-cyclohexylcarbonylindol.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I

worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono- (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C4)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C)-Alkyl, O oder S-Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)- alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (C1-C)-Alkoxy,(C1-C)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C)-Alkylamino, Di-(C1-C)- alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, oder Hydroxy bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, Aryl, Aryloxy, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C10-C14)-Aryl, vorzugsweise 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N- (C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxyl; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxyl; Carboxy-(C1-C6)-alkylester; Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (-SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1- C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)- Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-N- und N,N-di-(C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-)steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, einschließlich der Verbindungen gemäß Formel I mit R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = Wasserstoff, X = Sauerstoff oder, wenn R4 = H, geminal substituiertes Hyroxyl und Wasserstoff, Y = 3-Carboxy-pyridin-4-yl und R4 = Wasserstoff oder Methoxy, sowie einschließlich der Verbindungen 2-Cyclopropylcarbonylindol und 2-Cyclohexylcarbonylindol zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere Antitumormittel bereitgestellt.wherein
R1 is hydrogen, (C1-C6) alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, mono- (C 1 -C 6 ) alkylamino- (C 1 -C 4 ) alkyl, di (C 1 -C 6 ) -amino- (C 1 -C4) -alkyl, where the two (C 1 -C4) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally contains one or more NH, N- (C1-C) -alkyl, Has O or S members, means (C6-C14) aryl (C1-C6) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C) alkoxy, (C1-C) alkoxycarbonyloxy, (C1-C) alkylcarbonyloxy, (C1-C) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, amino, mono- (C1-C) - Alkylamino, di- (C1-C) -alkyl) -amino where the two C1-C4-alkyl radicals can form a ring with one another, which may have one or more NH, N- (C1-C4) -alkyl, O or S, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkoxy- (C1 -C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxy;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, if bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, if bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) - alkylcarbonyloxy, (C1- C) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1-C6) -alkyl ester, carboxamide, N- (C1-C4) -alkyl carboxamide, N, N -di (C1-C4) alkyl carboxamide, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) alkylamino, di- (C1-C6) alkyl ) -amino where the two C1-C4-alkyl radicals form a ring with one another , which optionally has one or more NH, N- (C1-C4) -alkyl, O or S, aryl, aryloxy, aryl- (C1-C4) -alkyl, aryl- (C1-C4) -alkoxy- (C1 -C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxy, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C10-C14) aryl, preferably 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S having (C1-C13) heteroaryl or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl having ring members, the same or different substituents being selected independently of one another from the group consisting of from halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; Cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; Hydroxyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; Carboxyl; Carboxy (C1-C6) alkyl esters; Carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (-SH), straight-chain or branched (C1 -C6) -alkylthio, (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6) -alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -Alkylamino, straight-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N - (C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, ( C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, straight-chain or branched mono- and N, N-di - (C1-C6) - Alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono-N- and N, N-di- (C1-C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) - alkylcarbonyl-N- (C1 -C6) -alkyl-amino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkylamino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, including the compounds of the formula I with R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = hydrogen, X = oxygen or, if R4 = H, geminally substituted hyroxyl and hydrogen, Y = 3-carboxy-pyridin-4-yl and R4 = hydrogen or methoxy, and including the compounds 2-cyclopropylcarbonylindol and 2-cyclohexylcarbonylindol for use as medicaments, in particular antitumor agents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
The compounds of the formula I according to the invention can be prepared by processes known per se, for example by the following processes:

  • a) Lithiierung der Indolderivate und Umsetzung zu den entsprechenden Methanonen:
    a) Lithiation of the indole derivatives and conversion to the corresponding methanones:
  • b) Entfernung der Phenylsulfonyl-Schutzgruppe:
    b) Removal of the phenylsulfonyl protective group:
  • c) Weitere Umsetzung der Methanone für R1 = 5-Benzyloxy:
    c) Further implementation of the methanones for R 1 = 5-benzyloxy:

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 für einen Wasserstoff oder einen Phenylsulfonyl-Rest steht, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.The compounds of the general formula I above, in which R1 is for a Hydrogen or a phenylsulfonyl radical are valuable Intermediates for the preparation of the other compounds of the general Formula I represents.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche teilweise im Handel erhältlich oder literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. Die literaturbekannten Verfahren sind beispielsweise in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, Seiten 1417 bis 1483 sowie in der dort auf den Seiten 1481-1483 zitierten Literatur, Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie beschrieben.The compounds used as starting materials, some of which are commercially available are available or are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, their preparation is further described in the examples. The Methods known from the literature are described, for example, in L. and M. Fieser, Organic Chemie, 2nd edition, 1979, pages 1417 to 1483 as well as in the pages there Literature cited 1481-1483, Houben-Weyl-Müller, Methods of Organic Chemistry and Ullmann's encyclopedia of technical chemistry are described.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemat auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren aufgetrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomere getrennt werden können.Furthermore, the compounds of general formula I obtained in their Enantiomers and / or diastereomers are separated. So you can for example the compounds of general formula I obtained, which as Racemate occur according to methods known per se in their optical Antipodes and compounds of general formula I with at least 2  asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical Differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, separated into their diastereomers which, if they occur in racemic form, then as mentioned above in the Enantiomers can be separated.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation chiral phases or by recrystallization from an optically active Solvent or by reacting with, with the racemic compound Salts or derivatives such as B. esters or amides forming optically active Substance.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre pharmakologisch und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, especially for pharmaceutical use in their pharmacological and physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids be transferred. For example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, Succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid in Consider.

Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the compounds of formula I, if they are acidic Contain group such as a carboxyl group, if desired in their salts inorganic or organic bases, especially for pharmaceutical Convert application into their physiologically acceptable salts. As bases come here, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine are considered.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I beispielsweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I als Antitumormittel und bei der Chemotherapie von Tumorpatienten einsetzbar. Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Zellteilung (Anti-Mitose- Wirkung) und hierdurch das Tumorwachstum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüberhinaus indirekt oder direkt die Tubulinpolymerisiation inhibieren. Die Inhibition der Zellteilung kann über eine Arretierung der Tumorzellen im Zellzyklus erfolgen, der dann zu einem Absterben der Zeilen (Apoptose) führt. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I zur Verhinderung bzw. Verringerung der Metastasenbildung und -verbreitung im Körper geeignet. Sie besitzen außerdem ein anti-angiogenes Potential und können so über Hemmung der Tumorvaskularisierung als Antitumorwirkstoffe anwendbar sein.As already mentioned at the beginning, the new compounds show the general Formula I and its salts have valuable properties. So they own Compounds of formula I according to the invention, for example, valuable pharmacological properties. In particular, the connections of the  Formula I as an anti-tumor agent and in the chemotherapy of tumor patients applicable. The compounds of the formula I inhibit cell division (anti-mitotic Effect) and thereby tumor growth. The invention Connections can also indirectly or directly Inhibit tubulin polymerization. The inhibition of cell division can be via a The tumor cells are arrested in the cell cycle, which then leads to death of lines (apoptosis). Furthermore, the compounds of formula I for Prevention or reduction of metastasis formation and spread in the Body suitable. They also have an anti-angiogenic potential and can thus inhibit tumor vascularization as anti-tumor agents be applicable.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanoleGeneral instructions for the production of the invention 1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanols

Bei -78°C werden zu 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamin in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0°C erwärmt und 30 min weitergerührt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (14.0 mmol) in 22 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0°C gerührt und anschließend auf -78°C abgekühlt. Der entsprechende Aldehyd (Komponente B) (15.4 mmol) wird in 15 ml abs THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (über Nacht) wird das Gemisch auf auf 100 ml 1% HCl gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase drei mal mit je 50 ml Ethylacetrat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt oder aus Ethanol umkristallisiert. At -78 ° C to 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamine in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) of n-butyllithium were added dropwise. After 10 minutes stir The temperature is warmed to 0 ° C. and stirring is continued for 30 min. A solution to the corresponding 1-phenylsulfonylindole (component A) (14.0 mmol) in 22 ml abs. THF is added within 10 minutes. The reaction mixture is at 30 min Stirred 0 ° C and then cooled to -78 ° C. The corresponding aldehyde (Component B) (15.4 mmol) is dissolved in 15 ml abs THF and added dropwise admitted. After warming to room temperature (overnight) the mixture poured onto 100 ml of 1% HCl. The organic phase is separated off Water phase extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The United organic phases are mixed with 10% sodium bicarbonate solution and Washed water and dried over sodium sulfate. After removing the The raw product is purified by column chromatography or from solvent Recrystallized ethanol.  

Beispiel 1example 1

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanol
Schmp.: 51-52°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanol
Mp: 51-52 ° C

Beispiel 2Example 2

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 75-76°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 75-76 ° C

Beispiel 3Example 3

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 121-122°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 121-122 ° C

Beispiel 4Example 4

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 78-79°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 78-79 ° C

Beispiel 5Example 5

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 119-120°C Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 119-120 ° C

Beispiel 6Example 6

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-pyridinyl-carbaldehyd
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-methanol
Schmp.: 146°C (Zers.).Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-pyridinyl-carbaldehyde
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-pyridinyl) -1-methanol
Mp: 146 ° C (dec.).

Beispiel 7Example 7

Komponente A: 4-Hydroxy(1-phenylsulfonyl-1H-2-indol)
Komponente B: 4-cyanobenzaldehyd
4-Hydroxy(1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)methyl-1-benzenecarbonitril
Schmp.: 150°C (Zers.)Component A: 4-hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole)
Component B: 4-cyanobenzaldehyde
4-hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) methyl-1-benzenecarbonitrile
Mp: 150 ° C (dec.)

Beispiel 8Example 8

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Isochinolinyl-carbaldehyd
4-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanol
Schmp.: 138-139°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-isoquinolinyl carbaldehyde
4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanol
Mp: 138-139 ° C

Beispiel 9Example 9

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 1-Isochinolinylcarbaldehyd
1-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanol
Schmp.: 167-168°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 1-isoquinolinyl carbaldehyde
1-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanol
Mp: 167-168 ° C

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanoneGeneral instructions for the production of the invention 1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone

Zu 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamin in 30 ml abs. THF werden 17.8 ml (28.6 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0°C erwärmt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben. To 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamine in 30 ml abs. THF become 17.8 ml (28.6 mmol) of n-butyllithium was added dropwise. After 10 minutes stir at this temperature is warmed to 0 ° C. A solution of the corresponding 1-phenylsulfonylindole (Component A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF is added within 10 minutes.  

Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 0°C gerührt und anschließend auf -78°C abgekühlt.The reaction mixture is stirred for 60 min at 0 ° C and then to -78 ° C cooled down.

Dieses Gemisch wird zu einer auf -78°C vorgekühlten Lösung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (Komponente B) (30 mmol) in 40 ml abs. THF gegeben. Nach 60 min rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz auf 200 ml 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in Ether gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Petrolether versetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.This mixture becomes a solution of the precooled to -78 ° C corresponding carboxylic acid chloride (component B) (30 mmol) in 40 ml abs. Given THF. After stirring for 60 min at this temperature, the batch is made up to 200 ml Poured 5% sodium hydrogen carbonate solution and with ethyl acetate extracted. The organic phase is dried over sodium sulfate and that Stripped solvent. The residue is dissolved in ether and until beginning crystallization with petroleum ether. The product is filtered off, washed with petroleum ether and dried.

Beispiel 10Example 10

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 142-143°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 142-143 ° C

Beispiel 11Example 11

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 141-143°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 141-143 ° C

Beispiel 12Example 12

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 101-103°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 101-103 ° C

Beispiel 13Example 13

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 66-68°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 66-68 ° C

Beispiel 14Example 14

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 152-153°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 152-153 ° C

Beispiel 15Example 15

Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 167-169°CComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 167-169 ° C

Beispiel 16Example 16

Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 113°CComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 113 ° C

Beispiel 17Example 17

Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 155-157°CComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 155-157 ° C

Beispiel 18Example 18

Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 19Example 19

Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 157-158°CComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 157-158 ° C

Beispiel 20Example 20

Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-127°CComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-127 ° C

Beispiel 21Example 21

Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 22Example 22

Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 23Example 23

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 148°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 148 ° C

Beispiel 24Example 24

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 179°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 179 ° C

Beispiel 25Example 25

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 181°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 181 ° C

Beispiel 26Example 26

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 129-130°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 129-130 ° C

Beispiel 27Example 27

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 62-64°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 62-64 ° C

Beispiel 27AExample 27A

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4-Dimethoxybenzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4-dimethoxyphenyl)-1-metlhanon
Schmp.: 75°C (Zers.)Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4-dimethoxybenzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4-dimethoxyphenyl) -1-metlhanone
Mp: 75 ° C (dec.)

Beispiel 27BExample 27B

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,5-Dimethoxybenzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 122-123°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,5-dimethoxybenzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 122-123 ° C

Beispiel 28Example 28

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-pyridinyl-carbonsäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-methanon
Schmp.: 124-125°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-pyridinyl-carboxylic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-pyridinyl) -1-methanone
Mp: 124-125 ° C

Beispiel 29Example 29

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-pyridinyl-carbonsäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon
Schmp.: 207°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-pyridinyl-carboxylic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-pyridinyl) -1-methanone
Mp: 207 ° C

Beispiel 30Example 30

Komponente A: 4-(1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Cyano-benzoesäurechlorid
4-(1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonitril
Schmp.: 175-177°CComponent A: 4- (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-cyano-benzoic acid chloride
4- (1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylcarbonyl) -1-benzenecarbonitrile
Mp: 175-177 ° C

Beispiel 31Example 31

Komponente A: 2-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol)
Komponente B: 2-Fluor-benzoesäurechlorid
2-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 199-205°CComponent A: 2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole)
Component B: 2-fluoro-benzoic acid chloride
2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 199-205 ° C

Beispiel 32Example 32

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,6-Difluor-benzoesäurechlorid
2,6-Difluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 124°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,6-difluoro-benzoic acid chloride
2,6-difluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 124 ° C

Beispiel 33Example 33

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-Methyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 149-153°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 149-153 ° C

Beispiel 34Example 34

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indo)
Komponente B: 3-trifluormethylphenyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 175-177°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indo)
Component B: 3-trifluoromethylphenyl benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone
Mp: 175-177 ° C

Beispiel 35Example 35

Komponente A: 4-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Fluor-benzoesäurechlorid
4-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 123-128°CComponent A: 4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-fluoro-benzoic acid chloride
4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 123-128 ° C

Beispiel 36Example 36

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4-dichloro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4-dichlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 141-144°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4-dichlorobenzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone
Mp: 141-144 ° C

Beispiel 37Example 37

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-chloro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 146-148°C Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-chloro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 146-148 ° C

Beispiel 38Example 38

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-bromo-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-bromophenyl)-1-methanon
Schmp.: 145-148°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-bromo-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-bromophenyl) -1-methanone
Mp: 145-148 ° C

Beispiel 39Example 39

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 140-142°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 140-142 ° C

Beispiel 40Example 40

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-pentyloxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-pentyloxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 118-120°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-pentyloxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1-methanone
Mp: 118-120 ° C

Beispiel 41Example 41

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 1-Naphthyl-carbonsäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(1-naphthalenyl)-1-methanon
Schmp.: 225-228°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 1-naphthyl carboxylic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone
Mp: 225-228 ° C

Beispiel 42Example 42

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-tert-Buty-benzoesäurechlorid
4-tert-Butylphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-1-methanon)
Schmp.: 161-163°C Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-tert-butybenzoyl chloride
4-tert-butylphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-1-methanone)
Mp: 161-163 ° C

Beispiel 43Example 43

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,3-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 128°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,3-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,3-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 128 ° C

Beispiel 44Example 44

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,3,4-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 57-59°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,3,4-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 57-59 ° C

Beispiel 45Example 45

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 126-127°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 126-127 ° C

Beispiel 46Example 46

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-ethyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-ethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 107-108°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-ethylbenzoyl chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone
Mp: 107-108 ° C

Beispiel 47Example 47

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-propyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-propylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 112-114°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-propyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone
Mp: 112-114 ° C

Beispiel 48Example 48

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-chloro-6-fluoro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 130°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-chloro-6-fluoro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methanone
Mp: 130 ° C

Beispiel 49Example 49

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,5-dimethyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 164°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,5-dimethyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl) -1-methanone
Mp: 164 ° C

Beispiel 50Example 50

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 190-191°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 190-191 ° C

Beispiel 51Example 51

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-amino-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-aminophenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-amino-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-aminophenyl) -1-methanone

Beispiel 52Example 52

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 228-230°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 228-230 ° C

Beispiel 53Example 53

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-amino-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-aminophenyl)-1-methanon
Schmp.: 188-189°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-amino-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone
Mp: 188-189 ° C

Beispiel 54Example 54

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 161-162°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 161-162 ° C

Beispiel 55Example 55

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-amino-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-aminophenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-amino-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone

Beispiel 56Example 56

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-2-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 180°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-2-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 180 ° C

Beispiel 57Example 57

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-amino-3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-amino-3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 58Example 58

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methyl-3-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 210-211°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methyl-3-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 210-211 ° C

Beispiel 59Example 59

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-amino-2-methyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 206-207°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-amino-2-methyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 206-207 ° C

Beispiel 60Example 60

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Cyclopropylcarbonsäurechlorid
Cyclopropyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 118-120°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: cyclopropyl carboxylic acid chloride
Cyclopropyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 118-120 ° C

Beispiel 61Example 61

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Cyclobutylcarbonsäurechlorid
Cyclobutyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 146-147°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: cyclobutyl carboxylic acid chloride
Cyclobutyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 146-147 ° C

Beispiel 62Example 62

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 205-207°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 205-207 ° C

Beispiel 63Example 63

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-chloro-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 150-152°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-chloro-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 150-152 ° C

Beispiel 64Example 64

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-chloro-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 63-65°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-chloro-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 63-65 ° C

Beispiel 65Example 65

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 70-72°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 70-72 ° C

Beispiel 66Example 66

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 150-152°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 150-152 ° C

Beispiel 67Example 67

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 115-116°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl- (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 115-116 ° C

Beispiel 68Example 68

Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 129-131°CComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 129-131 ° C

Beispiel 69Example 69

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Isochinolyl-carbonsäurechlorid
4-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 189-190°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-isoquinolyl-carboxylic acid chloride
4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 189-190 ° C

Beispiel 70Example 70

Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 1-Isochinolyl-carbonsäurechlorid
1-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 200°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 1-isoquinolyl-carboxylic acid chloride
1-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 200 ° C

Beispiel 71Example 71

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-125°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-125 ° C

Beispiel 72Example 72

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 139-140°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 139-140 ° C

Beispiel 73Example 73

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1- methanon
Schmp.: 180-181°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 180-181 ° C

Beispiel 74Example 74

Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 190-195°C (Zers.)°CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 190-195 ° C (dec.) ° C

Beispiel 75Example 75

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1- methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 76Example 76

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1- methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 77Example 77

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 78Example 78

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 79Example 79

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: Benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylphenyl-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanone

Beispiel 80Example 80

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 81Example 81

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 82Example 82

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 83Example 83

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 84Example 84

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl-1- methanone
Schmp.: 197-198°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 197-198 ° C

Beispiel 85Example 85

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 147-149°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 147-149 ° C

Beispiel 86Example 86

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 132°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 132 ° C

Beispiel 87Example 87

Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 190-191°CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 190-191 ° C

Allgemeine Vorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1H-2-indolylphenyl-1-methanoneGeneral regulations for the production of the invention 1H-2-indolylphenyl-1-methanone Methode AMethod A

Das entsprechende N-geschützte Methanon-Derivat (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) wird in einer Mischung aus 10% Natriumhydroxid (20 ml) und Ethanol (40 ml) 2 bis 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat umkristallisiert.The corresponding N-protected methanone derivative (Starting component) (1.8 mmol) is in a mixture of 10% Sodium hydroxide (20 ml) and ethanol (40 ml) at reflux for 2 to 15 hours heated (DC control). After cooling to room temperature, the solution is on Poured 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The Crude product is recrystallized from ethyl acetate.

Methode BMethod B

Eine Mischung des entsprechenden N-geschützten Methanon- Derivats (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) und 0.79 g (2.5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat wird in 20 ml THF/Methanol 1 : 1 zum Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsende (30 min-4 Stunden, DC-Kontrolle) wird abgekühlt und die Mischung auf 100 ml Wasser gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird langsam eingeengt, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt.A mixture of the corresponding N-protected methanone Derivatives (starting component) (1.8 mmol) and 0.79 g (2.5 mmol) Tetrabutylammonium fluoride trihydrate in 20 ml THF / methanol 1: 1 to Heated to reflux. After the end of the reaction (30 min-4 hours, TLC control) cooled and the mixture poured onto 100 ml of water. It is made with ethyl acetate extracted and the organic phase dried over sodium sulfate. The Solvent is slowly concentrated until the product crystallizes out begins.

Beispiel 88Example 88

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 10
Methode A oder B
1H-2-Indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 145-147°CStarting component: Connection according to example 10
Method A or B
1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 145-147 ° C

Beispiel 89Example 89

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 11
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 129-130°CStarting component: Connection according to Example 11
Method A or B
1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 129-130 ° C

Beispiel 90Example 90

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 12
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-126°CStarting component: Connection according to Example 12
Method A or B
1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-126 ° C

Beispiel 91Example 91

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 13
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 134-135°CStarting component: Connection according to example 13
Method A or B
1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 134-135 ° C

Beispiel 92Example 92

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 14
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 148-150°CStarting component: Connection according to Example 14
Method A or B
1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 148-150 ° C

Beispiel 93Example 93

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 15
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 152-153°CStarting component: Connection according to Example 15
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 152-153 ° C

Beispiel 94Example 94

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 16
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 131°CStarting component: Connection according to example 16
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 131 ° C

Beispiel 95Example 95

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 17
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-126°CStarting component: Connection according to Example 17
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-126 ° C

Beispiel 96Example 96

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 18
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 138-144°CStarting component: compound according to Example 18
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 138-144 ° C

Beispiel 97Example 97

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 19
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165-167°CStarting component: Connection according to Example 19
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 165-167 ° C

Beispiel 98Example 98

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 20
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 192-202°CStarting component: Connection according to example 20
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 192-202 ° C

Beispiel 99Example 99

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 21
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to Example 21
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 99AExample 99A

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel XX
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 187°CStarting component: compound according to Example XX
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 187 ° C

Beispiel 99BExample 99B

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel YY
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 141-142°COutput component: connection according to example YY
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 141-142 ° C

Beispiel 100Example 100

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 22
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 202-203°CStarting component: Connection according to example 22
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 202-203 ° C

Beispiel 101Example 101

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 23
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 162°CStarting component: Connection according to Example 23
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 162 ° C

Beispiel 102Example 102

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 24
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 127°CStarting component: Connection according to example 24
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 127 ° C

Beispiel 103Example 103

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 25
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 147-148°CStarting component: Connection according to Example 25
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 147-148 ° C

Beispiel 104Example 104

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 26
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165°C Starting component: Connection according to example 26
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 165 ° C

Beispiel 105Example 105

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 27
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 160-161°CStarting component: Connection according to example 27
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 160-161 ° C

Beispiel 106Example 106

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 29
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon
Schmp.: 201°CStarting component: Connection according to Example 29
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-pyridinyl) -1-methanone
Mp: 201 ° C

Beispiel 107Example 107

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 30 (?)
Methode A oder B
4-(1H-2-Indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonsäure
Schmp.: < 220°C.Starting component: Connection according to example 30 (?)
Method A or B
4- (1H-2-indolylcarbonyl) -1-benzenecarboxylic acid
Mp: <220 ° C.

Beispiel 108Example 108

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 31
Methode A oder B
2-Fluorphenyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 145°CStarting component: Connection according to Example 31
Method A or B
2-fluorophenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 145 ° C

Beispiel 109Example 109

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel (7)
Methode A oder B
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165°C Output component: connection according to example (7)
Method A or B
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone
Mp: 165 ° C

Beispiel 110Example 110

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 33
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 120°CStarting component: Connection according to example 33
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 120 ° C

Beispiel 111Example 111

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 34
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 193-195°CStarting component: Connection according to Example 34
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone
Mp: 193-195 ° C

Beispiel 112Example 112

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 35
Methode A oder B
4-Fluorphenyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 168°CStarting component: Connection according to Example 35
Method A or B
4-fluorophenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 168 ° C

Beispiel 113Example 113

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 36
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,4-dichlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 190-192°CStarting component: Connection according to example 36
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone
Mp: 190-192 ° C

Beispiel 114Example 114

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 37
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 191-193°CStarting component: compound according to Example 37
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 191-193 ° C

Beispiel 115Example 115

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 38
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-bromophenyl)-1-methanon
Schmp.: 188-190°CStarting component: Connection according to Example 38
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-bromophenyl) -1-methanone
Mp: 188-190 ° C

Beispiel 116Example 116

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 39
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 210-211°CStarting component: Connection according to Example 39
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 210-211 ° C

Beispiel 117Example 117

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 40
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-pentyloxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 139-141°CStarting component: Connection according to example 40
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1-methanone
M.p .: 139-141 ° C

Beispiel 118Example 118

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 41
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(1-naphthalenyl)-1-methanon
Schmp.: 174-175°CStarting component: Connection according to Example 41
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone
Mp: 174-175 ° C

Beispiel 119Example 119

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 42
Methode A oder B
4-tert-Butylphenyl(5-methoxy-1H-2-indolyl-1-methanon)
Schmp.: 204-207°CStarting component: Connection according to example 42
Method A or B
4-tert-butylphenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl-1-methanone)
Mp: 204-207 ° C

Beispiel 120Example 120

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 43
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 43
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,3-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 121Example 121

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 44
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 156°CStarting component: Connection according to example 44
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 156 ° C

Beispiel 122Example 122

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 45
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 200°CStarting component: Connection according to Example 45
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 200 ° C

Beispiel 123Example 123

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 46
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-ethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 154-155°CStarting component: Connection according to Example 46
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone
Mp: 154-155 ° C

Beispiel 124Example 124

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 47
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-propylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 145-146°CStarting component: Connection according to example 47
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone
Mp: 145-146 ° C

Beispiel 125Example 125

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 48
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 168-170°CStarting component: Connection according to Example 48
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methanone
Mp: 168-170 ° C

Beispiel 126Example 126

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 49
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 152-153°CStarting component: Connection according to Example 49
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl) -1-methanone
Mp: 152-153 ° C

Beispiel 127Example 127

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 50
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 185-187°CStarting component: Connection according to example 50
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 185-187 ° C

Beispiel 128Example 128

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 51
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-aminophenyl)-1-methanon
Schmp.: 144-145°CStarting component: Connection according to Example 51
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-aminophenyl) -1-methanone
Mp: 144-145 ° C

Beispiel 129Example 129

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 52
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 221-222°CStarting component: Connection according to example 52
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 221-222 ° C

Beispiel 130Example 130

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 53
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-aminophenyl)-1-methanonStarting component: compound according to Example 53
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone

Beispiel 131Example 131

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 54
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-nitrophenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 54
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone

Beispiel 132Example 132

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 55
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-aminophenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to Example 55
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone

Beispiel 133Example 133

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 56
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 212°C (Zers.)Starting component: Connection according to example 56
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 212 ° C (dec.)

Beispiel 134Example 134

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 57
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to Example 57
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 135Example 135

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 58
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 199-200°CStarting component: Connection according to Example 58
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 199-200 ° C

Beispiel 136Example 136

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 59
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 163-165°CStarting component: Connection according to Example 59
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 163-165 ° C

Beispiel 137Example 137

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 60
Methode A oder B
Cyclopropyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 205-207°CStarting component: Connection according to example 60
Method A or B
Cyclopropyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 205-207 ° C

Beispiel 138Example 138

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 61
Methode A oder B
Cyclobutyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 175-179°CStarting component: Connection according to Example 61
Method A or B
Cyclobutyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 175-179 ° C

Beispiel 139Example 139

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 62
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 187-188°CStarting component: Connection according to example 62
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 187-188 ° C

Beispiel 140Example 140

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 63
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(3-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 163-165°CStarting component: Connection according to example 63
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (3-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 163-165 ° C

Beispiel 141Example 141

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 64
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 188-190°CStarting component: Connection according to example 64
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 188-190 ° C

Beispiel 142Example 142

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 65
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 155-157°CStarting component: Connection according to example 65
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 155-157 ° C

Beispiel 143Example 143

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 66
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165-167°CStarting component: Connection according to Example 66
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 165-167 ° C

Beispiel 144Example 144

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 67
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 150-151°CStarting component: Connection according to example 67
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl- (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 150-151 ° C

Beispiel 145Example 145

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 68
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 153-154°CStarting component: Connection according to example 68
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 153-154 ° C

Beispiel 146Example 146

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 69
Methode A oder B
4-Isoquinolinyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 228-230°CStarting component: Connection according to example 69
Method A or B
4-isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 228-230 ° C

Beispiel 147Example 147

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 70
Methode A oder B
1-Isoquinolinyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 175°CStarting component: Connection according to example 70
Method A or B
1-isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 175 ° C

Beispiel 148Example 148

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 71
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 211-213°CStarting component: Connection according to example 71
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 211-213 ° C

Beispiel 149Example 149

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 72
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 166-168°CStarting component: Connection according to example 72
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 166-168 ° C

Beispiel 150Example 150

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 73
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 205-206°CStarting component: Connection according to example 73
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 205-206 ° C

Beispiel 151Example 151

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 74
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 208-210°C (Zers.)Starting component: Connection according to Example 74
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 208-210 ° C (dec.)

Beispiel 152Example 152

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 75
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanonStarting component: compound according to Example 75
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 153Example 153

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 76
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 76
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 154Example 154

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 77
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 77
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 155Example 155

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 78
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 78
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 156Example 156

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 79
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Starting component: Connection according to example 79
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanone

Beispiel 157Example 157

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 80
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 80
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 158Example 158

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 81
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 81
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 159Example 159

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 82
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 82
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 160Example 160

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 83
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonStarting component: Connection according to example 83
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone

Beispiel 161Example 161

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 84
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 190°CStarting component: Connection according to example 84
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 190 ° C

Beispiel 162Example 162

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 85
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 150°CStarting component: compound according to Example 85
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 150 ° C

Beispiel 163Example 163

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 86
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 100°C (Zers.)Starting component: Connection according to example 86
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 100 ° C (dec.)

Beispiel 164Example 164

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 87
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 233°CStarting component: Connection according to example 87
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 233 ° C

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzung eines N-geschützten substituierten Indolderivats mit einer entsprechenden Nitrilverbindung gemäß dem nachstehenden Vorschriftsbeispiel hergestellt werden.Alternatively, the compounds according to the invention can also be reacted of an N-protected substituted indole derivative with a corresponding one Nitrile compound prepared according to the example below will.

Beispiel 147 (nach alternativem Verfahren hergestellt)Example 147 (made by alternative method) Verbindung: 1-Isoquinolinyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanonCompound: 1-isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone

Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-5- methoxyindol (5 mmol) in 10 ml trockenem THF tropfte man n-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in Hexan, Aldrich). Nach 30 Minuten bei -78°C tropfte man eine Lösung von 1-Cyanoisochinolin (7.5 mmol), in 2 ml THF gelöst, langsam zu. Man ließ über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen (16 Stunden). Zur dunkelbraunen Lösung fügte man 50 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure : Dichlormethan = 4 : 1, rührte 90 Minuten bei Raumtemperatur, extrahierte mit 30 ml Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und wieder Wasser (je 20 ml) und Entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das resultierende braune Öl wurde in 10 ml Ethanol aufgeschlämmt und auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der grün-braune Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und säulenchromatografisch unter Normaldruck an Kieselgel 60 (Laufmittel Diethylether : Hexan = 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (10%), gelbe Nadeln.N-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in hexane, Aldrich) was added dropwise to a solution of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -5-methoxyindole (5 mmol) in 10 ml of dry THF, cooled to -78 ° C. After 30 minutes at -78 ° C., a solution of 1-cyanoisoquinoline (7.5 mmol), dissolved in 2 ml of THF, was slowly added dropwise. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature overnight (16 hours). 50 ml of a mixture of trifluoroacetic acid: dichloromethane = 4: 1 were added to the dark brown solution, stirred for 90 minutes at room temperature, extracted with 30 ml of dichloromethane, the organic phase was washed with water, saturated potassium carbonate solution and again with water (20 ml each) and removed Solvent in a vacuum. The resulting brown oil was slurried in 10 ml of ethanol and poured onto 300 ml of ice water. The green-brown precipitate was isolated by filtration and purified by column chromatography on silica gel 60 under normal pressure (mobile phase diethyl ether: hexane = 1: 1).
Yield: 160 mg (10%), yellow needles.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von N-Oxiden der Azaindole und deren DerivatisierungGeneral instructions for the preparation of N-oxides of azaindoles and their derivatization Herstellung der N-OxideProduction of the N-oxides

1.00 mmol des Pyridinderivats werden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C mit 2 mmol meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man läßt auf R. T. erwärmen und rührt 24 h bei dieser Temp. Nach Zugabe von 10 ml konz. NaHC3-Lsg. Wird die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase 10mal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstend wird mit wenig Diethylether versetzt, wobei das Produkt als pulveriger Niederschlag erhalten wird (Ausb.: 65%).1.00 mmol of the pyridine derivative are mixed in 20 ml of dichloromethane at 0 ° C. with 2 mmol of meta-chloroperbenzoic acid. The mixture is allowed to warm to R. T. and stirred at this temperature for 24 h. After adding 10 ml of conc. NaHC 3 solution. Will the org. Phase separated and the aqueous phase extracted 10 times with 25 ml of dichloromethane. The united org. Phases are dried over MgSO 4 and the solvent is removed. A little diethyl ether is added to the remaining residue, the product being obtained as a powdery precipitate (yield: 65%).

Beispiel 164Example 164

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 150
1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-N-oxid-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 90 bis 92°CStarting component: Connection according to example 150
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-N-oxid-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 90 to 92 ° C

Umsetzung der N-Oxide mit AcetanhydridImplementation of the N-oxides with acetic anhydride

0.5 mmol des N-Oxids wird mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Zugabe von einem Tropfen Wasser wird 12 h refluxiert. Sobald das Edukt laut DC- Kontrolle abreagiert hat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Dichlormethan aufgenommen und mit NaHCO3-Lösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstands mit Diethylether lierfert das Produkt als pulverigen Niederschlag (60%).0.5 mmol of the N-oxide is mixed with 15 ml of acetic anhydride. After adding a drop of water, the mixture is refluxed for 12 hours. As soon as the starting material has reacted according to the DC control, the solvent is stripped off and the residue is taken up in a little dichloromethane and washed with NaHCO 3 solution. Removal of the solvent and addition of the residue with diethyl ether yield the product as a powdery precipitate (60%).

Beispiel 165Example 165

Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel XXX
6-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin]ethanoat
Schmp.: 151-152°CStarting component: Connection according to Example XXX
6- [2- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1-acetyl-1H-pyrrolo [2,3b] pyridine] ethanoate
Mp: 151-152 ° C

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-substituierte 1H-2-Indolylphenyl-1-methanoneGeneral instructions for the production of the invention N-substituted 1H-2-indolylphenyl-1-methanone

Eine Mischung des entsprechenden 1H-2-Indolylphenyl-1-methanons (Ausgangsprodukt) (5.0 mol), dem Hydrochlorid des entsprechenden Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) und 40.0 mmol Kaliumcarbonat wird in 50 ml abs. Aceton 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.A mixture of the corresponding 1H-2-indolylphenyl-1-methanone (Starting product) (5.0 mol), the hydrochloride of the corresponding Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) and 40.0 mmol potassium carbonate is abs in 50 ml. Acetone heated to reflux for 14 hours. After cooling, it will Poured reaction mixture onto 250 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate. After removing the The residue is purified by column chromatography.

Beispiel 166Example 166

Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 38-40°CStarting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-dimethylaminoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 38-40 ° C

Beispiel 167Example 167

Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 51-52°CStarting product according to Example 101
5-methoxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 51-52 ° C

Beispiel 168Example 168

Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-pyrrolidinoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 68-71°CStarting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-pyrrolidinoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 68-71 ° C

Beispiel 169Example 169

Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-piperidinoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 55-57°CStarting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-piperidinoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 55-57 ° C

Beispiel 170Example 170

Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-morpholinoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 66-68°CStarting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-morpholinoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 66-68 ° C

Beispiel 171Example 171

Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-phenylmethyloxyethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 95-97°C Starting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-phenylmethyloxyethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 95-97 ° C

Ergebnisse der pharmakologischen TestungResults of pharmacological testing

Die in-vitro Testung in selektierten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.The in vitro testing in selected tumor models resulted in the following pharmacological activities.

Beispiel 1example 1 AntitumorwirkungAntitumor effect

Die Substanzen D-64131 (Bsp. 101), D-68143 (Bsp. 102), D-68144 (Bsp. 103), D- 68150 (Bsp. 116) und D-68172 (Bsp. 105) wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zellinien handelt es sich um die humanen Glioma Zellinien A-172 (ATCC CRL- 1620), U118 (ATCC HTB-15) und U373 (ATCC HTB-17), die Ratten Glioma Zellinie C6 (ATCC CCL107) sowie die humane Zervixkarzinom Zellinie KB/HeLa (ATCC CCL17). Es handelt sich hierbei um sehr gut charakterisierte, etablierte Zellinien, die von ATCC erhalten und in Kultur genommen wurden.The substances D-64131 (Ex. 101), D-68143 (Ex. 102), D-68144 (Ex. 103), D- 68150 (Ex. 116) and D-68172 (Ex. 105) were tested in a proliferation test established tumor cell lines examined for their anti-proliferative activity. The test used determines and enables cellular dehydrogenase activity a determination of the cell vitality and indirectly the cell number. In the used Cell lines are the human glioma cell lines A-172 (ATCC CRL- 1620), U118 (ATCC HTB-15) and U373 (ATCC HTB-17), the rats glioma Cell line C6 (ATCC CCL107) and the human cervical cancer cell line KB / HeLa (ATCC CCL17). These are very well characterized, established Cell lines obtained from ATCC and cultured.

Die in Tab. 1 und Abb. 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen eine sehr potente antitumoraktive Wirkung der genannten Substanzen. Hervorzuheben ist eine Konzentrationsabhängige Wirkung, die zu vergleichbaren maximalen Hemmungen führt. Dabei konnten definierte Wirksamkeiten bestimmt werden: D-68144 < D- 68150 ≧ D-64131 + D-68143 < D-68172 (zunehmende antitumoraktive Potenz von D-68172 zu D-68144). Diese Abfolge der Wirksamkeit war bei allen untersuchten Zellinien zu beobachten und ist als ein Hinweis auf einen definierten molekularen Wirkmechanismus zu bewerten.The results summarized in Tab. 1 and Fig. 1 show a very potent anti-tumor activity of the substances mentioned. A concentration-dependent effect is to be emphasized, which leads to comparable maximum inhibitions. Defined efficacies could be determined: D-68144 <D-68150 ≧ D-64131 + D-68143 <D-68172 (increasing antitumor active potency from D-68172 to D-68144). This sequence of efficacy was observed in all cell lines examined and should be regarded as an indication of a defined molecular mechanism of action.

Tabelle 1Table 1

Antitumoraktive Potenz verschiedener Derivate im XTT Zytotoxizitätstest an den Glioma Zellinien C6, A-172, U118, U373 sowie der Zervixkarzinom Zellinie HeLa/KB. Angegeben ist die IC50 aus Konzentrations-Wirkungsversuchen in nM. Antitumor-active potency of various derivatives in the XTT cytotoxicity test on the glioma cell lines C6, A-172, U118, U373 and the cervical carcinoma cell line HeLa / KB. The IC 50 from concentration-activity tests is given in nM.

In Klammern ist die Anzahl der unabhängigen Versuche angegeben, sofern die Versuche mehrfach durchgeführt wurden.The number of independent attempts is given in brackets if the Experiments have been carried out several times.

Abb. 1 Fig. 1

Graphische Darstellung der Konzentrations-abhängigen antitumoralen Aktivität verschiedener Derivate im XTT Zytotoxizitätstest an der KB/HeLa Zervixkarzinom Zellinie.Graphical representation of concentration-dependent antitumor activity Various derivatives in the XTT cytotoxicity test on KB / HeLa cervical cancer Cell line.

Beispiel 2Example 2 Zellzyklusanalyse mittels Fluoreszenz-aktivierter ZellsortierungCell cycle analysis using fluorescence-activated cell sorting

Die Substanzen D-64131 (Bsp. 101), D-68144 (Bsp. 103) und D-68150 (Bsp. 116) wurden an der humanen Glioblastomzellinie U373 mittels Floureszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) weiter untersucht. Die gewählte Methode ermöglicht den Nachweis einer Zellzyklus-spezifischen Substanzwirkung. Hierzu wurde über Messung des DNA-Gehaltes der Anteil der Zellen in den Phasen G1, S, G2 und M des Zellzyklus bestimmt. In Abb. 2 ist das Ergebnis dieser Analyse zusammengefaßt. Dargestellt ist der Anteil an Zellen in der Metaphase der mitotischen Teilung (M Phase des Zellzyklus; 2N Chromosomen). Eindeutig nachweisbar ist für alle getesteten Substanzen eine Konzentrations-abhängige Arretierung der Zellen in der Mitose, die mit der in Tabelle 1 und Abb. 1 gezeigten anti-proliferativen Wirkung korreliert. Die Substanzen führen somit über eine Hemmung der Zellteilung zu einer Wachstumsarretierung, die nachfolgend zu einem Absterben der Tumorzellen (Apoptose) führt.The substances D-64131 (Ex. 101), D-68144 (Ex. 103) and D-68150 (Ex. 116) were further investigated on the human glioblastoma cell line U373 by means of fluorescence-activated cell sorting (FACS). The chosen method enables the detection of a cell cycle-specific substance effect. For this purpose, the proportion of cells in phases G1, S, G2 and M of the cell cycle was determined by measuring the DNA content. Fig. 2 summarizes the result of this analysis. The proportion of cells in the metaphase of the mitotic division (M phase of the cell cycle; 2N chromosomes) is shown. A concentration-dependent locking of the cells in the mitosis, which correlates with the anti-proliferative effect shown in Table 1 and Fig. 1, is clearly demonstrable for all substances tested. The substances thus lead to growth arrest by inhibiting cell division, which subsequently leads to the death of the tumor cells (apoptosis).

Abb. 2 Fig. 2

Zellzyklusanalyse von Substanz behandelten U373 Gliomazellen mittels FACS. Dargestellt ist der prozentuale Anteil an Zellen mit 2N Chromosomen, d. h. Zellen in der Metaphase der mitotischen Zellteilung, als Funktion der Substanzkonzentration.Cell cycle analysis of substance treated U373 glioma cells using FACS. The percentage of cells with 2N chromosomes, ie. H. Cells in the metaphase of mitotic cell division, as a function of Substance concentration.

Vergleich der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung D- 68144 (Beispiel 103) mit den Verbindungen 1d/4d gemäß der Publikation von Medarde et al.Comparison of the biological activity of the compound D- according to the invention 68144 (Example 103) with the compounds 1d / 4d according to the publication of Medarde et al.

In der Publikation von M. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, S. 71-77 werden Combretastatin Analoge beschrieben, die in einem Proliferationsassay an den Tumorzellinien P388 (Leukämie, murin), A549 (Lungenkarzinom, human), HT29 (Kolonkarzinom, human) und Mel28 (Melanom, human) eine anti-tumorale Wirkung aufweisen. Das verwendete Testsystem ist dem vorstehend beschriebenen Testsystem vergleichbar. Genannte Tumorzellen werden für 72 h mit den Substanzen behandelt und die Zellzahl direkt (P388) bzw. indirekt über Kristallvioletfärbung (Mel28, A549. HT29) bestimmt. Die bekannte Verbindung 1- Methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)carbonylmethyl-indol (Verbindung 4d) zeigt in diesem Test eine inhibitorische Aktivität von IC50 = 0.3 bis 0.6 µM, die bekannte Verbindung 1-Methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)carbonylmethyl-indol (Verbindung 1d) eine inhibitorische Aktivität von IC50 = 3.6 bis 8.9 µM. Im Gegensatz hierzu zeigt die erfindungsgemäße Verbindung D-68144 eine inhibitorische Aktivität an diversen Gliomalinien von IC50 = 0.005 bis 0.015 µM. Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Verbindung D-68144 um den Faktor 40-60 aktiver als die in der Publikation von Medarde et al. beschriebene Verbindung 4d.In the publication by M. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, pp. 71-77, combretastatin analogs are described which are used in a proliferation assay on the tumor cell lines P388 (leukemia, murine), A549 (lung carcinoma, human), HT29 (colon carcinoma, human) ) and Mel28 (melanoma, human) have an anti-tumor effect. The test system used is comparable to the test system described above. Said tumor cells are treated with the substances for 72 h and the cell number is determined directly (P388) or indirectly via crystal violet staining (Mel28, A549. HT29). The known compound 1-methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) carbonylmethyl-indole (compound 4d) shows an inhibitory activity of IC 50 = 0.3 to 0.6 µM in this test, the known compound 1-methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) carbonylmethyl indole (Compound 1d) has an inhibitory activity of IC 50 = 3.6 to 8.9 µM. In contrast to this, the compound D-68144 according to the invention shows an inhibitory activity on various gliomalines of IC 50 = 0.005 to 0.015 μM. Surprisingly, the compound D-68144 according to the invention is 40-60 times more active than that in the publication by Medarde et al. described connection 4d.

Beschreibung d 13344 00070 552 001000280000000200012000285911323300040 0002010102629 00004 13225er verwendeten MethodenDescription d 13344 00070 552 001000280000000200012000285911323300040 0002010102629 00004 13225er methods used XTT-Test auf zelluläre Dehydrocienase-AktivitätXTT test for cellular dehydrocienase activity

Die adherent wachsenden Tumorzellinien C6, A-172, U118, U373 und HeLa/KB wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin/EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 10 mM Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45 h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)­ benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75 µl/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT- Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50 : 1 (Vol : Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3 h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD490 nm) bestimmt.The adherent growing tumor cell lines C6, A-172, U118, U373 and HeLa / KB were cultivated under standard conditions in a gas incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity. On test day 1, the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. The cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate. The plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator. The test substances are prepared as 10 mM stock solutions in DMSO and diluted with the appropriate concentrations on culture day 2. The substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 h in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control. For the XTT assay, 1 mg / ml XTT (sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) is dissolved in RPMI-1640 medium without phenol red . In addition, a 0.383 mg / ml PMS (N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate) solution in phosphate-buffered saline (PBS) is prepared. On test day 4, 75 μl / well XTT-PMS mixture is pipetted onto the cell plates, which have now been incubated with the test substances for 45 h. For this purpose, the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (vol: vol) shortly before use. The cell plates are then incubated in the gassing incubator for a further 3 h and the optical density (OD 490 nm ) is determined in the photometer.

Mittels der bestimmten OD490 nm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die IC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad berechnet.The percentage inhibition relative to the control is calculated by means of the determined OD 490 nm and plotted in the form of a concentration-activity curve using half-logarithm. The IC 50 is calculated by means of a regression analysis from the concentration-effect curve using the Graphpad program.

Zellzyklusanalyse mittels FACSCell cycle analysis using FACS

U373 Gliomazellen werden in adherenter, subkonfluenter Kultur für 24 h mit Substanz behandelt, nachfolgend abgelöst und 1 × mit PBS gewaschen. Insgesamt 5 × 106 Zellen/Meßpunkt werden in 1 ml 80% Methanol (-20°C) fixiert, für 30 min auf Eis gestellt und bei 4°C gelagert. Für die FACS Analyse werden die Zellen in PBS mit 0.1% Saponin, 20 µg/ml Propidiumjodid und 1 mg/ml RNAse A für 30 min bei 37°C inkubiert. Nach waschen in PBS/Saponin Puffer werden die Zellen auf einem Calibur Durchflußzytometer (Becton Dickinson) analysiert.U373 glioma cells are treated with substance in adherent, subconfluent culture for 24 h, subsequently detached and washed 1 × with PBS. A total of 5 × 10 6 cells / measuring point are fixed in 1 ml of 80% methanol (-20 ° C), placed on ice for 30 min and stored at 4 ° C. For the FACS analysis, the cells are incubated in PBS with 0.1% saponin, 20 µg / ml propidium iodide and 1 mg / ml RNAse A for 30 min at 37 ° C. After washing in PBS / saponin buffer, the cells are analyzed on a Calibur flow cytometer (Becton Dickinson).

Die in-vitro Testung in selektierten Tumormodellen zeigte die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.The in vitro testing in selected tumor models showed the following pharmacological activities.

Beispiel 3Example 3 Tubulin-inhibitorische und zytotoxische Aktivität ausgewählter VerbindungenTubulin-inhibitory and cytotoxic activity selected links

Ausgewählte Verbindungen wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rinderhirn getestet. In diesem Test wird durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 1 sind die IC50 Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin angegeben. Als Referenzsubstanzen sind Vincristin und Colchicin als bekannte Tubulininhibitoren mit einbezogen. Als sehr potente Inhibitoren sind beispielsweise D-70316 und D-81187 mit IC50 Werten von 0.81 und 0.39 µM hervorzuheben.Selected compounds were tested in an in vitro test for inhibition of the polymerization of bovine brain. In this test, tubulin purified by cycles of polymerization and depolymerization is used, which is brought to polymerization by adding GTP and heating. Table 1 shows the IC 50 values for the inhibition of polymerization of tubulin. Vincristine and colchicine are included as known tubulin inhibitors as reference substances. D-70316 and D-81187 with IC 50 values of 0.81 and 0.39 µM are particularly potent inhibitors.

In Tabelle 1 sind außerdem die zytotoxischen bzw. wachstumshemmenden Aktivitäten der an der humanen Zervixkarzinom Zellinie HeLa/KB getesteten Verbindungen angegeben. Hier zeigen sich einige der Verbindungen als hochzytotoxische Wirkstoffe. Hervorzuheben sind beispielsweise D-64131, D- 68144, D-70316 und D-81187. Table 1 also shows the cytotoxic or growth-inhibiting factors Activities of the human cervical carcinoma cell line HeLa / KB tested Connections specified. Here some of the connections show up as highly cytotoxic agents. For example, D-64131, D- 68144, D-70316 and D-81187.

Tabelle 1Table 1

Hemmung der Tubulinpolymerisation und zytotoxische Aktivität an der HeLa/KB Zervixkarzinomzellinie für ausgewählte Verbindungen. Die Zytotoxizität bzw. Wachstumshemmung ist in IC50 in der Konzentration µg/ml oder nM angegeben.Inhibition of tubulin polymerization and cytotoxic activity on the HeLa / KB cervical carcinoma cell line for selected compounds. The cytotoxicity or growth inhibition is given in IC 50 in the concentration µg / ml or nM.

Beispiel 4Example 4 Zellzyklus spezifische Wirkung im RKOp21 ModellCell cycle specific effects in the RKOp21 model

Als ein Modell zur Untersuchung der Zellzyklus-spezifischen Wirkung wurde das RKOp21 Zellsystem verwendet (M. Schmidt et al. Oncogene 19 (20): 2423-9, 2000). Bei RKO handelt es sich um eine humane Kolonkarzinomlinie, in der der Zellzyklusinhibitor p21waf1 mittels des Ecdyson Expressionssystems induziert zur Expression gebracht und zu einem Zellzyklusarrest spezifisch in G1 und G2 führt. Eine unspezifisch wirkende Substanz hemmt die Proliferation unabhängig davon, ob die RKO Zelle in G1 oder G2 arretiert ist oder nicht. Zellzyklus spezifische Substanzen wie beispielsweise Tubulininhibitoren sind hingegen nur dann zytotoxisch, wenn Zellen nicht arretiert sind und der Zellzyklus durchlaufen wird. In Tabelle 2 ist die zytotoxische bzw. wachstumshemmende Aktivität ausgewählter Verbindungen mit/ohne Expression von p21waf1 gezeigt. Alle getesteten Verbindungen zeigten im induzierten Zustand von p21waf1 eine geringe oder keine zytotoxische Aktivität. Dies unterstreicht die bereits in den FACS Analysen bestimmte Arretierung im Zellzyklus in G2/M und eine Zellzyklus spezifische Wirkung der untersuchten Verbindungen.The RKOp21 cell system was used as a model for investigating the cell cycle-specific effect (M. Schmidt et al. Oncogene 19 (20): 2423-9, 2000). RKO is a human colon carcinoma line in which the cell cycle inhibitor p21 waf1 is induced by the Ecdyson expression system and leads to a cell cycle arrest specifically in G1 and G2. A non-specific substance inhibits proliferation regardless of whether the RKO cell is locked in G1 or G2 or not. Cell cycle-specific substances such as tubulin inhibitors, on the other hand, are only cytotoxic if cells are not locked and the cell cycle is followed. Table 2 shows the cytotoxic or growth-inhibiting activity of selected compounds with / without expression of p21 waf1 . All compounds tested showed little or no cytotoxic activity in the induced state of p21 waf1 . This underlines the locking in the cell cycle in G2 / M already determined in the FACS analyzes and a cell cycle-specific effect of the examined compounds.

Tabelle 2 Table 2

Zytotoxische Aktivität ausgewählter Verbindungen im RKO p21waf1 Zellsystem Cytotoxic activity of selected compounds in the RKO p21 waf1 cell system

Beispiel 5Example 5 Aktivität von D-64131 in humanen Tumorxenograft Experimenten in NacktmäusenActivity of D-64131 in human tumor xenograft experiments in Nude mice

Für die in-vivo Experimente an Nacktmäusen wurden subkutan transplantierte Tumorfragmente des humanen Melanoms MEXF 989 bzw. des Rhabdomyosarkoms SXF 463 verwendet. D-64131 wurde in den Dosen 100 und 200 mg/kg (Vehikel 10% DMSO in PBS/Tween 80 0.05%) über 2 Wochen (5 Applikationen je Woche; Montag bis Freitag) oral appliziert. In Experimenten mit beiden Tumoren zeigte sich eine sehr gute Wirksamkeit von D-64131. In dem Modell MEXF989 konnte eine Wachstumsinhibition von 81% (200 mg/kg/Tag) bzw. 66% (100 mg/kg/Tag) erzielt werden. In dem Modell SXF463 zeigte die höhere Dosis von 200 mg/kg eine 83% Wachstumsinhibition relativ zur Kontrolle. Diese Ergebnisse zeigen neben einer oralen Bioverfügbarkeit und sehr guten Verträglichkeit eine potente anti-Tumoraktivität in zwei humanen Tumorxenograftmodellen.Subcutaneous transplants were used for the in vivo experiments on nude mice Tumor fragments of the human melanoma MEXF 989 and the Rhabdomyosarcoma SXF 463 used. D-64131 was in cans 100 and 200 mg / kg (vehicle 10% DMSO in PBS / Tween 80 0.05%) over 2 weeks (5th Applications per week; Monday to Friday) administered orally. In experiments with Both tumors showed a very good effectiveness of D-64131. By doing Model MEXF989 was able to inhibit growth by 81% (200 mg / kg / day) or 66% (100 mg / kg / day) can be achieved. In the model SXF463 showed the higher Dose of 200 mg / kg an 83% growth inhibition relative to the control. These In addition to oral bioavailability, results show very good results Tolerability is a potent anti-tumor activity in two human Tumor xenograft models.

Beschreibung der verwendeten MethodenDescription of the methods used Rindertubulin PolymerisationsassayBovine tubulin polymerization assay

Das Assay verwendet Tubulin isoliert durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aus Rinderhirn. Zuerst werden 85 µl Mix bestehend aus 80 µl PEM Puffer pH 6.6 (0.1 M Pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO4 pH 6.6) und 5 µl 20 mM GTP Stammlösung pro well in die Filterplatte Typ MultiScreen (0.22 µM hydrophilic, low protein binding-Durapore Membrane, Fa. Millipore) vorgelegt. Dazu wird die Testsubstanz, gelöst in 100% DMSO, in der entsprechenden Menge pipettiert. Danach erfolgt die Zugabe von 10 µl aufgereinigtem Rindertubulin (je well 50-60 µg Tubulin). Die Filterplatte wird bei Raumtemperatur 20 min mit 400 rpm geschüttelt und nachfolgend 50 µl/well Färbelösung (45% MeOH, 10% Essigsäure, 0.1% Naphthol Blue Black/Sigma) pipettiert. Nach einer Inkubationszeit von 2 Minuten wird die Färbelösung abgesaugt (Eppendorf Event 4160) und nachfolgend zweimal mit einer 90% Methanol/2% Essigsäure Lösung gewaschen. Abschließend werden 200 µl/well Entfärbelösung (25 mM NaOH, 50% Ethanol, 0.05 mM EDTA) pipettiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler (400 rpm), wird im Photometer bei einer Absorption von 600 nM gemessen. Berechnet wird die prozentuale Hemmung bezogen auf den 100% Wert einer Positivkontrolle (keine Testsubstanz enthalten) bzw. der IC50 Wert bei Aufnahme einer Konzentrationswirkungskurve.The assay uses tubulin isolated by cycles of polymerization and depolymerization from bovine brain. First, 85 µl mix consisting of 80 µl PEM buffer pH 6.6 (0.1 M pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO 4 pH 6.6) and 5 µl 20 mM GTP stock solution per well in the filter plate type MultiScreen (0.22 µM hydrophilic, low protein binding-Durapore membrane, Millipore). For this purpose, the test substance, dissolved in 100% DMSO, is pipetted in the appropriate amount. Then add 10 µl of purified beef tubulin (50-60 µg of tubulin per well). The filter plate is shaken at room temperature for 20 min at 400 rpm and then 50 .mu.l / well staining solution (45% MeOH, 10% acetic acid, 0.1% naphthol blue black / Sigma) is pipetted. After an incubation period of 2 minutes, the staining solution is suctioned off (Eppendorf Event 4160) and then washed twice with a 90% methanol / 2% acetic acid solution. Finally, 200 µl / well decolorizing solution (25 mM NaOH, 50% ethanol, 0.05 mM EDTA) are pipetted. After an incubation of 20 minutes at room temperature on a shaker (400 rpm), measurements are taken in the photometer with an absorption of 600 nM. The percentage inhibition is calculated based on the 100% value of a positive control (no test substance included) or the IC 50 value when a concentration-effect curve is recorded.

XTT-Test auf zelluläre Dehydrogenase-AktivitätXTT test for cellular dehydrogenase activity

Ergänzend zu der Tumorzellinie HeLa/KB (siehe Tabelle 1) können für die Proliferationsexperimente die Zellinien C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, humanes Ovarialadenokarzinom), SF268 (NCI 503138, humanes Gliom), NCI460 (NCI 503473; humanes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom), MCF-7 (ATCC HTB22; humanes Mamma-adenokarzinom) und RKO (humanes Kolonadenokarzinom) verwendet werden.In addition to the HeLa / KB tumor cell line (see Table 1), the Proliferation experiments the cell lines C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, human ovarian adenocarcinoma), SF268 (NCI 503138, human glioma), NCI460 (NCI 503473; human non-small cell lung cancer), MCF-7 (ATCC HTB22; human breast adenocarcinoma) and RKO (human Colon adenocarcinoma) can be used.

Zellzyklusanalyse mittels des RKOp21 ModellesCell cycle analysis using the RKOp21 model

Das Assay wird in 96-Well Platten durchgeführt. Durch induzierbare Expression von p21waf1 werden die Zellen vollständig wachstumsarretiert, sterben aber nicht ab. Durch Vergleich der Wirksamkeit auf induzierte und nicht induzierte Zellen lassen sich Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus (Zellzyklus-Spezifität) der Therapeutika ziehen. Nicht induzierte Zellen werden in etwa vierfach höherer Zellzahl ausgesät, da keine Teilung mehr während des Assays im Vergleich zu uninduzierten Zellen erfolgt (2 × 104 Zellen/ Well induziert, ca. 0.6 × 104 Zellen/Well nicht induziert). Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/- Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3 µM Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/- Muristeron A) und für 24 h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 48 h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird. The assay is carried out in 96-well plates. By inducible expression of p21 waf1 , the cells are completely arrested for growth, but do not die. By comparing the effectiveness on induced and non-induced cells, conclusions can be drawn about the mechanism of action (cell cycle specificity) of the therapeutic agents. Uninduced cells are sown in approximately four times the number of cells, since there is no division during the assay in comparison to uninduced cells (2 × 10 4 cells / well induced, approx. 0.6 × 10 4 cells / well not induced). The controls are untreated cells (+/- induction). Induction is carried out with 3 µM Muristeron A. On the 1st day the cells are exposed (+/- Muristeron A) and incubated for 24 h at 37 ° C. On day 2, the test substance is added (control DMSO) and incubated for a further 48 h at 37 ° C. before a standard XTT assay is carried out.

Orale Bioverfügbarkeit von D-64131Oral bioavailability of D-64131

D-64131 wurde zunächst in vitro an 12 permanenten humanen Tumorzellinien auf seine Antitumoraktivität untersucht. Die Zelllinien umfaßten Darm- (2), Magen- (1), Lunge- (3), Brust- (2), Melanom- (2), Ovarien- (1), Nieren (1) und Uterus- (1) Tumorzelllinien. Der mittlere IC50 von D-64131 über alle untersuchten Zelllinien unter Verwendung eines auf Propidiumiodid basierenden Zytotoxitätsassays betrug 0,34 µM. Melanom-, Darm- und Nieren-Tumorzellen waren dabei am empfindlichsten (IC50 = 4 nM). Für die untersuchten Lungen- und Magentumorzelllinien war der IC50 etwa 4 µM. D-64131 wirkte dabei als zellzyklus-spezifischer Wirkstoff durch Wechselwirkung mit Tubulin. D-64131 inhibierte die Polymerisation von Kälberhirntubulin mit einem IC50 von 2,2 µM. Die maximale tolerierte Dosis bei intraperitonealer (i. p.) Injektion bei Nacktmäusen war 400 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung. Zur peroralen (p. o.) Verabreichung wurden 100 und 200 mg/kg D-64131 mit der Dosierung "Qdx5" (1 × täglich für 5 aufeinanderfolgende Tage) über 2 Wochen verabreicht. Beide p. o. Dosierungen wurden sehr gut vertragen und zeigten keine Anzeichen von Toxizität oder Körpergewichtsverlust. Das letztere Dosierungsschema wurde zur Testung der Wirksamkeit von D-64131 im humanen Melanom-Xenograftmodel MEXF 989 verwendet. Die orale Behandlung mit D-64131 führte zu einer 81%igen Wachstumsinhibierung gegenüber Kontrolle bei 200 mg/kg/d und 66% Wachstumsinhibierung bei 100 mg/kg/d. Im Rhabdomyosarcoma-Xenograftmodel SXF 463 wurde eine 83%ige Wachstumsinhibierung bei 200 mg/kg/d gefunden. Die gefundenen Daten belegen, daß die erfindungsgemäßen Indol-Verbindungen potente cytotoxische Wirkstoffe darstellen, die in Zellzyklus-spezifischer Weise durch Interferenz mit dem mitotischen Spindelapparat wirken. Hervorzuheben ist weiterhin die orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Indolverbindungen. Basierend auf der gefundenen Wirksamkeit und Verträglichkeit des oral bioverfügbaren niedermolekularen Tubulininhibitors D-64131 ist dieser ein Kandidat für weitergehende klinische Prüfungen in den Phasen I und II. D-64131 was first established in vitro on 12 permanent human tumor cell lines examined its antitumor activity. The cell lines included intestinal (2), gastric (1), Lung (3), Breast (2), Melanoma (2), Ovarian (1), Kidney (1) and Uterus (1) Tumor cell lines. The mean IC50 of D-64131 across all cell lines examined using a cytotoxicity assay based on propidium iodide was 0.34 µM. Melanoma, intestine and kidney tumor cells were on most sensitive (IC50 = 4 nM). For the examined lung and The gastric tumor cell line was about 4 µM in IC50. D-64131 acted as cell cycle-specific drug through interaction with tubulin. D-64131 inhibited the polymerization of calf brain tubulin with an IC50 of 2.2 µM. The maximum tolerated dose was intraperitoneal (i.p.) injection in nude mice 400 mg / kg given weekly. For oral (p.o.) administration 100 and 200 mg / kg D-64131 with the dosage "Qdx5" (1 × daily for 5 consecutive days) administered over 2 weeks. Both p. doses were very well tolerated and showed no signs of toxicity or Body weight loss. The latter dosing schedule was used to test the Effectiveness of D-64131 in the human melanoma xenograft model MEXF 989 used. Oral treatment with D-64131 resulted in an 81% Growth inhibition compared to control at 200 mg / kg / d and 66% Growth inhibition at 100 mg / kg / d. In the rhabdomyosarcoma xenograft model SXF 463 was found to have 83% growth inhibition at 200 mg / kg / d. The data found prove that the indole compounds according to the invention represent potent cytotoxic agents in a cell cycle-specific manner by interference with the mitotic spindle apparatus. It should be emphasized furthermore the oral bioavailability of the indole compounds according to the invention. Based on the found effectiveness and tolerability of the oral bioavailable low molecular weight tubulin inhibitor D-64131 is this one Candidate for advanced clinical trials in phases I and II.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Indolverbindungen und deren Herstellung aufgeführt.The following are examples of pharmaceutical preparations of the invention Indole compounds and their preparation listed.

Beispiel IExample I Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient Zusammensetzungcomposition

(1) Wirkstoff(1) Active ingredient 50,0 mg50.0 mg (2) Milchzucker(2) milk sugar 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinyl pyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) Magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg Summe:Total: 215,0 mg215.0 mg

HerstellungManufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. From this mixture Tablets pressed.

Beispiel IIExample II Kapsel mit 50 mg WirkstoffCapsule with 50 mg of active ingredient Zusammensetzungcomposition

(1) Wirkstoff(1) Active ingredient 50,0 mg50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) Dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) Magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg Summe:Total: 160,0 mg160.0 mg

HerstellungManufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.(1) is triturated with (3). This trituration is the mixture of (2) and (4) added with intensive mixing. This powder mixture is on a Capsule filling machine filled into size 3 hard gelatin capsules.

Claims (15)

1. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkoxy-(C1-C6)-alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)- alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1- C4)-Alkyl-carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, N,N-di-(C1-C6)-alkyl­ amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)- alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxy; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxy; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)- Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl- amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)- alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-) steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen in Säugetieren.1. Use of at least one compound of the general formula I wherein
R1 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, mono- (C 1 -C 6 ) alkylamino- (C 1 -C 4 ) alkyl, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where the two (C 1 -C 6 ) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N- (C1- C6) alkyl, O or S members, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl or (C6-C14) -aryl- (C1-C6) - alkoxy- (C1-C6) - means alkyl;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) - Alkylamino, di-N, N- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O or S, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C4 ) - alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, if bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, if bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) - Alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) - alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1-C6) alkyl esters, carboxamide, N- (C1-C4) alkyl -carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, mono- (C1-C6) -alkylamino, N, N -di (C1-C6) alkyl amino where d he two C1-C6-alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy , (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, ( C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1- C6) -alkyl, O and / or S as ring members (C1-C13) heteroaryl or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) cycloalkyl, the same or different substituents being selected independently of one another from the Group consisting of halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; Cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; Hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; Carboxy; Carboxy (C1-C6) alkyl ester, carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) -alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) -Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (- SH), straight-chain or branched (C1 -C6) alkylthio, (C1-C6) alkylsulfinyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -Alkylamino, straight-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N- ( C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, (C6- C14) aryl- (C1- C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyl, (C1-C6) -Alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl-N- (C1-C6) -alkylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another means;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of tumor diseases in mammals. 2. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D, X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht.2. Use of at least one compound of the general formula I according to Claim 1, characterized in that R1-R6, A, B, C, D, X and Y the in Claim 1 have meaning, with the proviso that at least one of the radicals R3-R6 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, hydroxyl; with one or more Halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably Trifluoromethyl; stands. 3. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht.3. Use of at least one compound of the general formula I according to Claim 1, characterized in that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy (the second Oxygen atom can optionally be the radical R4 or R6), preferably Methylenedioxy, hydroxyl; with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Trifluoromethoxy; substituted with one or more halogen atoms straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl; stands. 4. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht.4. Use of at least one compound of the general formula I according to Claim 1, characterized in that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Methoxy. 5. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht.5. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is methoxy. 6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1- C13)-Heteroaryl steht.6. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that that the radical Y is substituted or unsubstituted (C6-C14) aryl or at least one to four N, NH, O and / or S as ring members (C1- C13) heteroaryl. 7. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht.7. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that that the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as Ring member (C1-C13) heteroaryl, which at least with one Balance selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, Nitro, cyano, straight chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; Hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; with a or more halogen atoms substituted straight-chain or branched  (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more Halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, is substituted. 8. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß Rest Y für einen 1-Phenyl-Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2- oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3- Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, sieht.8. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, thereby characterized in that radical Y is a 1-phenyl radical which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro 3- Trifluoromethyl, 2,3,4-trimethoxy, 3,4,5-trimethoxy is substituted. 9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments mit antimitotischer Wirkung in Säugetieren.9. Use of a compound of general formula I according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament with antimitotic Effect in mammals. 10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur direkten und/oder indirekten Inhibierung der Tubulinpolymerisation in Säugetierzellen.10. Use of a compound of general formula I according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for direct and / or indirect inhibition of tubulin polymerization in mammalian cells. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono- (C1-C5)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C4)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C)-Alkyl, O oder S-Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)- alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (C1-C)-Alkoxy,(C1-C)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C)-Alkylamino, Di-(C1-C)- alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, oder Hydroxy bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, Aryl, Aryloxy, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C10-C14)-Aryl, vorzugsweise 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N- (C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxyl; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxyl; Carboxy-(C1-C6)-alkylester; Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (-SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1- C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1- C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-N- und N,N-di-(C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkylcarbonyl- N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-) steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, ausgenommen die racemischen Verbindungen gemäß Formel I mit R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = Wasserstoff, X = Sauerstoff oder, wenn R4 = H, geminal substituiertes Hyroxyl und Wasserstoff, Y = 3- Carboxy-pyridin-4-yl und R4 = Wasserstoff oder Methoxy sowie die Verbindungen 2-Cyclopropylcarbonylindol und 2-Cyclohexylcarbonylindol.11. Compounds of the general formula I
wherein
R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C1-C6) -alkyl, mono- (C1-C5) -alkylamino- (C1-C4) -alkyl, di (C1-C6) -amino- ( C1-C4) -alkyl, where the two (C1-C4) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally has one or more NH, N- (C1-C) -alkyl, O or S-members, (C6- C14) aryl- (C1-C6) alkyl, (C6-C14) aryl- (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C) alkoxy, (C1-C) alkoxycarbonyloxy, (C1-C) alkylcarbonyloxy, (C1-C) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, amino, mono- (C1-C) - Alkylamino, di- (C1-C) -alkyl) -amino where the two C1-C4-alkyl radicals can form a ring with one another, which may have one or more NH, N- (C1-C4) -alkyl, O or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) alkyl, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) alkoxy ( C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxy;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, when bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, when bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) - alkylcarbonyloxy, (C1- C) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1-C6) -alkyl ester, carboxamide, N- (C1-C4) -alkyl carboxamide, N, N -di (C1-C4) alkyl carboxamide, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) alkylamino, di- (C1-C6) alkyl ) -amino where the two C1-C4-alkyl radicals form a ring with one another , which optionally has one or more NH, N- (C1-C4) -alkyl, O or S, aryl, aryloxy, aryl- (C1-C4) -alkyl, aryl- (C1-C4) -alkoxy- (C1 -C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxy, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C10-C14) aryl, preferably 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S (C1-C13) heteroaryl or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl having ring members, the same or different substituents being selected independently of one another from the group consisting of from halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; Cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; Hydroxyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; Carboxyl; Carboxy (C1-C6) alkyl esters; Carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) -alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) - alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) - alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (-SH), straight-chain or branched (C1 -C6) -alkylthio, (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6) -alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -Alkylamino, straight-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may contain one or more NH, N - (C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, ( C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1- C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1- C6) -alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono-N- and N, N-di- (C1-C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl- N- (C1-C6) -alkylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, formylamino , Formyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, with the exception of the racemic compounds of the formula I with R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = hydrogen, X = oxygen or, if R4 = H, geminally substituted hyroxyl and hydrogen, Y = 3-carboxy-pyridin-4-yl and R4 = hydrogen or methoxy and the compounds 2-cyclopropylcarbonylindol and 2-cyclohexylcarbonylindol. 12. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 11
worin A, B, C, D, X, Y, und R1 bis R6 die Bedeutung gemäß Anspruch 13 haben, einschließlich der Verbindungen gemäß Formel I mit R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = Wasserstoff, X = Sauerstoff oder, wenn R4 = H, geminal substituiertes Hyroxyl und Wasserstoff, Y = 3-Carboxy-pyridin-4-yl und R4 = Wasserstoff oder Methoxy, sowie der Verbindungen 2- Cyclopropylcarbonylindol und 2-Cyclohexylcarbonylindol zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antitumormittel.12. Compounds of general formula I according to claim 11
wherein A, B, C, D, X, Y, and R1 to R6 have the meaning according to claim 13, including the compounds according to formula I with R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = hydrogen, X = oxygen or, if R4 = H, geminally substituted hyroxyl and hydrogen, Y = 3-carboxy-pyridin-4-yl and R4 = hydrogen or methoxy, and the compounds 2-cyclopropylcarbonylindol and 2-cyclohexylcarbonylindol for use as medicaments, in particular as anti-tumor agents. 13. Antitumormittel, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß einem der Ansprüche 11 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.13. Antitumor agent containing an effective amount of at least one Compound of the general formula according to one of Claims 11 to 10, optionally together with conventional pharmaceutical auxiliaries and / or Carriers. 14. Arzneimittel, insbesondere Antitumormittel, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß den Ansprüchen 11 oder 12, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.14. Medicaments, in particular antitumor agents, containing an effective amount of at least one compound of the general formula according to Claims 11 or 12, optionally together with usual pharmaceutical auxiliaries and / or carriers. 15. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es oral, peroral oder topisch einem Säugetier verabreicht werden kann.15. Medicament according to claim 13 or 14, characterized in that it can be administered orally, orally or topically to a mammal.
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