DE10055713A1 - Neue Klasse von Antifungimitteln - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird eine neue Klasse von Thiazol-, Thiadiazol- und Oxadiazol-Verbindungen, die an ihren nuclearen Kohlenstoffatomen durch aromatische Reste substituiert sind. Diese Verbindungen weisen eine Antifungi-Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Fungi einschließlich der Stämme auf, die sich als resistent gegenüber der Behandlung mit bekannten Antifungimitteln wie Fluconazol erwiesen haben.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von substituierten Azolen und insbe­ sondere diaryl-substituierten Thiazolen, diaryl-substituierten Thiadiazolen und diaryl-substituierten Oxadiazolen, Verbindungen, die verwendbar sind für die Behandlung von Pilzinfektionen bei Säugetieren einschließlich Menschen. Die­ se Verbindungen sind aktiv gegenüber einem breiten Spektrum von Fungi (Pilzen), z. B. Candida albicans, Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Can­ dida krusei, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus und Torulopsis glabrata. Darüber hinaus sind Verbindungen innerhalb dieser Reihen auch ak­ tiv gegenüber Fluconazol-resistenten Stämmen und Isolaten.

Hintergrund der Erfindung

Opportunistische Pilzinfektionen sind verantwortlich für die erhöhte Morbidität und Mortalität unter Patienten, die an AIDS und anderen Immunschwäche-Er­ krankungen leiden einschließlich der Infektionen, die aus der Neutropenie, der Krebs-Chemotherapie und der Organ-Transplantation resultieren ("Annals N. Y. Acad. Sc.", 544: 1-3).

Darüber hinaus hinkte bis vor kurzem die Behandlung von tiefsitzenden Pilzin­ fektionen hinter der Behandlung von Bakterieninfektionen nach und nur einige wenige systemische Mittel stehen für die Bekämpfung dieser invasiven Patho­ gene zur Verfügung.

Die derzeitige Therapie umfasst die Verabreichung von Polyenen wie Ampho­ tericin B, Allylaminen, wie Naftafin und Terbinafin, und Azolen wie Fluconazol, Itraconazol und Ketoconazol. Amphotericin B, früher die Behandlung der Wahl, wird nicht mehr empfohlen wegen der akuten und chronischen Toxizitäten, die mit seiner Verwendung verbunden sind.

Außerdem sind die Antifungi-Azole fungistatisch und nicht fungizid und dies hat zur Entstehung von Azol-resistenten Fungi geführt, d. h. von Pilzstämmen und Isolaten, die gegenüber der Behandlung mit Fluconazol und anderen bekann­ ten Antifungimitteln resistent sind ("New Engl. J. Med.", 1944, 330: 263-272).

Bekannter Stand der Technik

Azol-Verbindungen, in denen Hydroxy- und/oder Carboxygruppen die Mole­ külstruktur ausmachen, sind bekannt dafür, dass sie zur Bekämpfung von pa­ thogenen Fungi (Pilzen) verwendbar sind.

So wird beispielsweise in dem britischen Patent Nr. 2 099 818 und in dem US- Patent Nr. 4 404 216 Fluconazol beschrieben

ein Triazol-Derivat, das beim Schützen gegen eine Vielzahl von Fungi eine wichtige Rolle spielte.

Außerdem sind in DE-41 24 942 Azole mit der folgenden Struktur beschrieben, die antithrombotische und Fibrinogen-Bindungsaktivitäten aufweisen:

Q¹ = A-B-C-N<
Q² = A-B-C-CH<
Q³ = A-B-C-C=
Q⁴ = F-E-D-N<
Q⁵ = F-E-D-CH<
Q⁶ = F-E-D-C=
worin bedeuten:
einer der Reste X¹ bis X⁵ Q¹-Q³, ein zweiter Q⁴-Q⁶, ein dritter S, SO, N, R¹N, R²C, (R²)₂C, ein vierter O, S, N, SO₂, R²C, CO und ein fünfter R²C, (R²)₂C, N;
A Cyano, (substituiertes) Phenylen, Pyridinylen, Pyrazinylen, Triazinylen, C (substituiertes) Phenylen, Pyridinylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyrida­ zinylen, Triazinylen, Cycloalkylen-Cycloalkylen;
D (substituiertes) Alkylen, Alkenylen und dgl.;
E eine Bindung, Alkylen und dgl.,
F Carboxy, (substituiertes) Alkoxycarbonyl;
R¹ H, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl;
R H, Cl, Br, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, R¹O₂C, (R¹)₂N, und dgl.

Darin ist angegeben, dass diese Verbindungen eine antithrombotische und Fibrinogen-bindende Aktivität aufweisen. Das am nächsten verwandte Beispiel ist 4-(4-Amidinophenyl)-2-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]thiazol.

In WO-92/09 586 (EP-A-0 513 387) sind Thiazol-Derivate mit der folgenden Struktur beschrieben, die als Superoxid-Radikal-Inhibitoren verwendbar sind:

worin bedeuten:
R¹ substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Carbostyryl, Pyrazyl, Pyrrolyl, Chinolyl, 3,4-Dihydrocarbostyryl;
R² Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Alkylamino und dgl.;
X Schwefel oder Sauerstoff;
R³ Q (siehe oben), worin R für Hydroxyl, Carbonsäure, Alkyl, Alkenyl und m für eine Zahl von 0 bis 2 stehen oder R³ für T (siehe oben) stehen kann, worin R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl und R für Aminoalkyl stehen.

Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) der oben genannten Reihen wurde publiziert in "J. Med. Chem." 1995, 38, 353-358, worin die folgende allgemeine Formel angegeben ist:

In WO-93 24 472 (EP-A-0 600 092) sind Verbindungen der folgenden Struktur als aktiver Sauerstoff-Inhibitor beschrieben:

worin bedeuten:
R¹ Ph, das durch 1 bis 3 Alkoxygruppen substituiert sein kann; und
R² substituiertes Pyridylcabonyl, das substituiert sein kann durch Alkoxy­ carbonyl, Carboxyl, einen 5 bis 15-gliedrigen mono-, di- oder tricy­ clischen Heterocycloring-Rest mit 1 bis 3 N-, O- oder S-Atomen oder ei­ nen Phenyl-Rest der Formel

worin R³ steht für Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxyl-substituiertes niederes Alkyl, niederes Alkoxy, tri-niedrigalkyl-substituiertes Silyloxy, Hydroxy oder Wasserstoff; R⁴ steht für Wasserstoff, niederes Alkenyl oder niederes Alkyl; R⁵ steht für Amino-niedrigalkoxycarbonyl, das weiter substituiert sein kann durch niederes Alkyl, Amino-niedrigalkoxy oder niederes Alkoxy oder dgl.

In dem US-Patent Nr. 4 791 200 sind Verbindungen mit der folgenden Struktur beschrieben, die als antisekretorische Mittel verwendbar sind:

worin bedeuten:
R C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Phenyl, das substituiert ist durch CF₃, Halogen, ausgewählt aus I, Br oder Cl, C₁-C₃-Alkyl, -Alkoxy, -Acetamido, Nitro, Cyano, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl,
R¹ H oder C₁-C₄-Alkyl,
R² H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Cl; Br oder I;
R³ oder R⁴ -O-(CH₂)_m-NR⁵R⁶, worin m = 1-3.

Patel und Colah beschreiben in "Bull Haff. Inst." (1977), 5, 72-74, p-(2- substituierte-4-Thiazolyl)phenylessigsäure und p-(2-substituierte-4- Thiazolyl)phenoxyessigsäuren, die verwendbar sind zur Behandlung von Tu­ berkulose und gegen Fungi (Pilze):

worin R¹ für CH₂COOH oder OCH₂COOH und Ar für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Benzyl und dgl. stehen.

Kirke et al beschreiben in "Bull. Haffkine Inst." (1977), 5, 75-77 und (1974), 2, 28-31, eine Reihe von Thiazolyl-phenoxyessigsäuren und Derivaten, die eine in vitro-Antituberkulose- und Antifungi-Aktivität gegenüber T. rubrum und T. mentagrophytes aufweisen.

Anne et al beschreiben in "Antimicrob. Agents Chemother." (1980), 18(2), 231- 239, Diaryloxadiazol-Derivate, die nur eine sehr schwache Aktivität gegenüber Candida albicans aufweisen (MIC₅₀ < 60 µg/ml), wie z. B.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Diaryl-substituierte Azole und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, die als Antifungimittel verwendbar sind.

Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der genannten Azole und Antifungi-Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthalten.

Die erfindungsgemäßen Azole sind Verbindungen der allgemeinen Formel

worin bedeuten:
Ar Phenyl, Thienyl, Pyridyl, das substituiert ist durch R¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Halogen wie F, Cl, Br und I; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Hydroxyl, Cyano, Nitro, COOH, Aminocarbonyl oder Aminosulfonyl, Alkylamino, Dialky­ lamino, Acylamino, Dialkylaminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylamino, Dial­ kylamino, Acylamino, Dialkylaminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder R¹ und R² gemeinsam einen Ring bilden -O-(CH₂)_n-O-, worin n = 1, 2, bilden können;
R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₁₆-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Amino, Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy; Alkenyl, Alkinyl, Acyl oder R³ und R⁴ können gemeinsam darstellen -(CH₂)_m-Q-(CH₂)_m'- worin m' = m = 2, Q = CH₂, O, S(O)_n, n = O-2, NR⁷, worin R⁷ steht für C₁-C₃-Alkyl mit der Maßgabe, dass dann, wenn Q = CH₂, m' auch 1 sein kann;
R⁵ H, Halogen, wie vorstehend definiert, OR, OH, NO₂, NH₂ oder NHCOR, worin R für niederes Alkyl, Alkyl oder Aryl und dgl. steht;
X N, O oder S;
Y N oder S, mit der Maßgabe, dass dann, wenn X = O oder S, Y N sein muss;
Z N oder CR⁸, worin R⁸ für Wasserstoff, Halogen, z. B. Cl, Br oder I, niede­ res Alkyl oder Alkoxycarbonyl steht, mit der Maßgabe, dass X, Y und Z nicht gleichzeitig alle für N stehen können;
V N, O oder S und, wenn V = N, V auch mit R³ und R⁴ kombiniert sein kann unter Bildung eines Heterocyclus, wie Pyrrol, Imidazol-1,2,4-triazol, 1,3,4-Triazol und Pyrazol, und wobei dann, wenn V = O oder S, R³ und R⁴ miteinander kombiniert sein können unter Bildung eines einzigen Substituenten, der nur die Definition von R⁴ allein hat; und
p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.

Die Erfindung betrifft insbesondere Thiazole der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind und R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, niederes Alkyl, Hydroxy und niederes Alkoxy steht, und ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Salze.

Die Erfindung betrifft außerdem Thiadiazole der folgenden Formel:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Die Erfindung betrifft außerdem Thiadiazole der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ p und V wie in der obigen Formel (I) definiert sind sowie ihre nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Die Erfindung betrifft außerdem Oxadiazole der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V wie in der obigen Formel (I) definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Thiazole der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴ wie in der obigen Formel (I) definiert sind, sowie ihre nicht- toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Die Erfindung betrifft außerdem Diazole der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴ wie oben definiert sind und X für O oder S steht, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Alternativ und gemäß einer anderen Ausführungsform sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Produkte solche, die durch die nachstehend angegebenen Formeln VIII-XIII dargestellt werden.

Im allgemeinen sind die bevorzugten Produkte solche, die der Formel VIII und der Formel IX entsprechen:

worin bedeuten:
A_R ausgewählt wird aus Pyridyl, Halogen-substituiertem Pyridyl und

worin R⁸ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Trifluoromethoxy, Pyrrolyl, niederes Alkoxy, Trifluoromethyl, Cyano, niederes Alkinyl und Trime­ thylsilyl-niedrigalkinyl und R⁹ für Wasserstoff, Nitro, niederes Alkoxy oder Cyano stehen;
X S oder O;
Y CH oder N;
Z CH oder N;
B niederes Alkylen oder niederes Alkinylen;
D SR¹⁰, OR¹¹ oder N(R¹²R¹³), worin R¹⁰ für Di-niedrig-alkylaminoalkyl steht; R¹¹ für Di-niedrig-alkylaminoalkyl, niederes Alkenyl, niederes Al­ kinyl oder niederes Alkoxyalkyl steht; R¹² und R¹³ gleich oder verschie­ den sind und stehen für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Furfuryl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Cycloalkyl, nie­ deres Dialkylaminoalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, niederes Alkylaminoalkyl, mononukleares niederes Alkyl, Diniedrig-alkylaminoalkylcarbonyl oder worin R¹² und R¹³ miteinander kombiniert sein können unter Bildung von -CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂SCH₂-CH₂-, worin R¹⁴ für niede­ res Alkyl steht; und
R¹⁵ Wasserstoff, Nitro, Amino, niederes Alkanamido oder Hydroxy;
sowie ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Salze.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform sind die Thiazol-Verbindungen der Formel X:

worin bedeuten:
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Trifluoromethoxy, Pyrrolyl, niederes Alkoxy, Trifluoromethyl, Cyano, niederes Alkinyl, Trimethylsilyl­ niedrigalkinyl;
R⁹ Wasserstoff, Nitro, niederes Alkoxy oder Cyano;
R¹² und R¹³, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Furfuryl, niederes Alkoxyalkyl, niede­ res Cycloalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, niede­ res Alkylaminoalkyl, mononukleares niederes Alkyl, Diniedrig-alkylami­ noalkylcarbonyl oder worin R¹² und R¹³ miteinander kombiniert sein können unter Bildung von -CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂SCH₂-CH₂-, worin R¹⁴ für niederes Alkyl steht;
R¹⁵ Wasserstoff, Nitro, Amino, niederes Alkanamido oder Hydroxy; und
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3,
sowie ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Salze.

Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Thiazole der folgenden Formel

worin bedeuten:
R¹⁶ Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy, Cyano, Trifluoromethyl oder niederes Alkyl;
R¹⁷ Wasserstoff, Nitro, Halogen oder Cyano;
R¹⁸ und ¹⁹, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, niederes Alkyl, nie­ deres Alkenyl, Diniedrig-alkylamino-alkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl und nie­ deres Alkylaminoalkyl; und
R²⁰ Wasserstoff oder Hydroxy,
sowie ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Salze.

Eine andere Ausführungsform betrifft Diazole der Formel

worin bedeuten:
R²¹ ausgewählt wird aus Wasserstoff und niederem Alkoxy;
R²² ausgewählt wird aus Wasserstoff und Nitro; und
R²³ Und R²⁴ niederes Alkyl
sowie ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Salze.

Zu den bevorzugten Ausführungsformen gehören auch Thiadiazole der Formel XIII:

worin E steht für SR²⁶ oder ?NR²⁷R²⁸ worin R²⁶ Diniedrig-alkylamino-alkyl und R²⁷ und R²⁸, die gleich oder verschieden sind, niederes Alkyl und niederes Al­ kenyl darstellen,
und ihre nicht-toxischen, pharmakologisch akzeptablen Salze.

Die oben genannten Verbindungen sind geeignet für die Behandlung eines breiten Spektrums von Pilzinfektionen und sie sind auch aktiv gegenüber einer Vielzahl von Fungi (Pilzen) und Fungi-Isolaten einschließlich der Fluconazol­ resistenten Isolate und Stämme. Diese Verbindungen sind für diesen Zweck geeignet, wenn sie in einer Konzentration in dem Bereich von 250 µg/ml und darunter verwendet werden.

Geeignete Verbindungen der Formeln I bis XIII sind verwendbar in der freien Basenform, in Form der Basensalze, wo dies möglich ist, und in Form der Säu­ readditionssalze. In der Praxis ist die Verwendung der Salzform äquivalent zur Verwendung der Basenform.

Pharmazeutisch akzeptable Salze innerhalb des Rahmens dieser Erfindung sind solche, die von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefel­ säure und dgl., sowie organischen Säuren, wie Ethansulfonsäure, Benzolsul­ fonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., abgeleitet sind. Diese ergeben jeweils das entsprechende Hydrochlorid, Sulfat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p- Hydrochlorid und dgl.; die Erfindung ist auf die oben genannten Verbindungen jedoch nicht beschränkt, da für den Fachmann auf diesem Gebiet äquivalente Salze ohne weiteres ersichtlich sind.

Zu Beispielen für die pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalze gehö­ ren organische Basen, die nicht-toxisch sind und eine solche Stärke haben, dass sie verwendbare Salze bilden. Diese organischen Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich sind, und für die Zwecke der Erläuterung umfassen sie Mono-, Di- und Trialkylamine wie Methylamin, Dimethylamin und Triethylamin; Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamine wie Mono-, Di- oder Triethanolamin, Aminosäuren wie Arginin und Lysin; Guanidin; N-Methyl-glucosamin; N-Methylglucamin; L- Glutamin; N-Methylpiperazin; Morpholin; Ethylendiamin; N-Benzylphenethyl­ amin; Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dgl. (vgl. z. B. "Pharmaceutical Salts" in "J. Pharm. Sci.", 66(1): 1-19 (1977)). Zu den Salzen der anorgani­ schen Basen gehören Natrium, Kalium, Calcium oder dgl.

Die Säureadditionssalze der genannten basischen Verbindungen werden her­ gestellt entweder durch Auflösen der freien Base der Verbindung (I) bis (XIII) in wässriger oder wässrig-alkoholischer-Lösung oder in anderen geeigneten Lö­ sungsmitteln, die eine geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base der Verbindung (I) bis (XIII), die eine Säuregruppe trägt, mit einer solchen Base, dass die Reaktionen in einem organischen Lösungsmittel ablaufen, wobei in diesem Fall das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann. Salze können auch hergestellt werden durch Zugabe einer Base zu einer wässrig-alkoholischen Lösung eines anderen Salzes.

Im allgemeinen können die Verbindungen der Formeln (I) bis (XIII) unter An­ wendung der nachstehend identifizierten Verfahren 1 bis 9 hergestellt werden.

Verfahren 1 (Schema 1)

Schema 1

In diesem Verfahren (Schema 1) wird das substituierte Thiobenzamid (2) nach dem Literatur-Verfahren ("Tetrahedron", 41, (22), 5061, 1985, von M. Cava und M. Levinson) hergestellt durch Erhitzen unter Rückfluss von Benzamid (1) mit einem Lawesson-Reagens in trockenem Benzol oder Toluol (M. Levinson). Eine Kondensations-Reaktion zwischen dem Thiobenzamid und α-Halogen­ acetophenon-Derivaten in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alko­ hol, THF, CH₃CN und dgl., ergibt 2,4-Diarylthiazol-Verbindungen (3) ("Organic Synthesis", Coll. III, 332). Die NBS-Bromierung der Verbindung (3) ergibt die Brommethyl-Produkte (4a) und/oder (4b), die durch Umsetzung mit einem ge­ eigneten Nucleophil, wie in dem Schema 1 angegeben, jeweils in die Verbin­ dungen (5) und (6) umgewandelt werden. Die Verbindung (5) kann auch durch katalytische Hydrierung debromiert werden unter Bildung der Verbindung (6).

Verfahren 2 (Schema 2)

Schema 2

Ein alternativer Syntheseweg ist in dem Schema 2 dargestellt, der umfasst die Bromierung von Ethyl-4-acetylbenzoat mit Brom in Ether in Gegenwart einer katalytischen Menge von Aluminiumchlorid. Die α-Bromoacetophenon-Ver­ bindung (7) wird dann mit einem geeigneten Thiobenzamid (2), wie vorstehend beschrieben, kondensiert unter Bildung der Diarylthiazol-Derivate (8). Die an­ schließende Reduktion des Esters mit LAH und die nachfolgende Bromierung mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin ergibt das Bromid (4a), aus dem nach einer nucleophilen Substitution das Zielprodukt (6) entsteht. Die Verbindung (6) kann auch hergestellt werden über das mesylierte Zwischen­ produkt (9), das durch Reduktion der Verbindung (8) mit LAH und anschlie­ ßende Mesylierung mit Methansulfonylchlorid hergestellt wird.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin p = 2-3, kann nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es in Schema 3 und Schema 4 dargestellt ist.

Verfahren 3 (Schema 3)

Schema 3

Die Verbindung (11) wird erhalten durch Kondensation und Cyclisierung von Thiobenzamid (2) und α-Bromoacetophenon (10), das durch die vorstehend beschriebene Bromierungs-Reaktion hergestellt wird. Durch Erhitzen der Ver­ bindung (11) unter Rückfluss in Aceton mit einer überschüssigen Menge Nal erhält man das Iod-Analogon (12), das bei der Umsetzung mit einem Nucleo­ phil das Produkt (13) ergibt.

Verfahren 4 (Schema 4)

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin p = 3, wird eine Palladium-katalysierte C-C-Kupplungs-Reaktion zwischen den 4-(p- Bromophenyl)thiazol-Derivaten (14) und einem Acetylen-Reaktanten angewendet. Die katalytische Hydrierung des Kupplungsprodukts (15) ergibt die verlängerten drei Kohlenstoff-Seitenketten-Verbindungen (16) in sehr guter Ausbeute (Schema 4).

Schema 4

Verfahren 5 (Schema 5)

Schema 5

Die primären Amin-Seitenketten-Verbindungen (18) können aus den Brom- Verbindungen (4a) hergestellt werden durch Verwendung von Methenamin und anschließende Spaltung der resultierenden quaternären Aminsalze mit ethano­ lischem HCl ("Organic Synthesis", Coll." V, 212). Die sekundären Amin- Seitenketten-Verbindungen (21) (Schema 5) werden hergestellt durch Acetylie­ rung der Verbindungen (18) mit Trifluoressigsäureanhydrid unter quantitativer Bildung der Amid-Analoga (19). Die Behandlung der Verbindung (19) mit NaH in wasserfreiem DMF und die anschließende Alkylierung mit Alkylhalogenid ergibt die Verbindung (20), die durch Abspaltung der Trifluoroacetylgruppe in einem basischen Medium in die sekundären Amin-Produkte (21) umgewandelt werden kann. Die Verbindung (21) wird durch Behandlung mit einer Base wie K₂CO₃ und ein geeignetes Alkylhalogenid in die Ziel-Verbindungen (6) über­ führt.

Verfahren 6 (Schema 6)

Schema 6

Die α-Bromacetophenone mit den gewünschten Dialkylaminoalkylgruppen (23) werden synthetisiert und mit substituierten Thiobenzamiden (2) gekuppelt unter Bildung der Zielverbindungen (Schema 6). 4'-Methylacetophenon oder Derivate davon werden mit NBS in CCl₄ unter Rückfluss-Bedingungen behandelt, wobei man die entsprechenden Benzylbromide (22) erhält, die anschließend mit den erforderlichen Dialkylaminen bei Raumtemperatur behandelt werden unter Bil­ dung der Dialkylaminoalkyl-Derivate (23). Diese Verbindungen werden durch Flash-Chromatographie gereinigt, in das entsprechende HCl-Salz umgewan­ delt und mit Br₂ bromiert unter Bildung von α-Bromoacetophenonen (24). Die Verbindungen (24) werden mit substituierten Thiobenzamiden (2) in unter Rückfluss siedendem EtOH oder einem ähnlichen Lösungsmittel umgesetzt unter Bildung der Ziel-Verbindungen (25) in Form eines Gemisches der HCl- und HBr-Salze. Diese werden in die freie Base umgewandelt und erforderli­ chenfalls durch Flash-Chromatographie gereinigt. Die Verbindungen, in denen R⁷ nicht Wasserstoff bedeutet, werden weiter derivatisiert zu weiteren Ziel- Verbindungen. So wird beispielsweise die Verbindung (25) (R⁷ = NH₂) gegebe­ nenfalls mit Ac₂O behandelt unter Bildung der N-Acetylamino-Verbindung (27) (R⁷ = NHCOCH₃).

Verfahren 7 (Schema 7)

Schema 7

Nach dem in dem Verfahren 1 beschriebenen Verfahren wird das gewünschte Thiobenzamid (2) mit 3'-Methoxy-α-bromoacetophenon in unter Rückfluss sie­ dendem EtOH umgesetzt unter Bildung des Thiazols (28). Diese Verbindung wird mit BBr₃ unter Standard-Bedingungen demethyliert, wobei man das ent­ sprechende Phenol (29) erhält. Dieses wird mit einem Gemisch von Paraform­ aldehyd und dem erforderlichen Dialkylamin in unter Rückfluss siedendem EtOH behandelt unter Bildung der gewünschten Dialkylaminomethyl- Verbindungen (30).

Verfahren 8 (Schema 8)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann nach dem in dem Schema 8 angegebenen Verfahren hergestellt werden:

Schema 8

Auf der Basis eines bekannten Verfahrens ("Adv. Heterocycl. Chem.", 1982, 32, 285) wird p-Methylbenzimidathydrochlorid (31) hergestellt durch Hin­ durchleiten von Chlorwasserstoffsäuregas durch eine gekühlte Lösung von p- Tolunitril in einem Lösungsmittel-Gemisch (Chloroform und Methanol 1 : 1). Durch Behandeln des Benzimidats (31) mit einer Ammoniak/Methanol-Lösung erhält man das Amidinhydrochlorid (32) und mit einer Ammoniak/Methanol- Lösung erhält man quantitativ das Amidinhydrochlorid (32). Das Amidin (32) wird dann mit 1 Äquivalent Perchloromethylmercaptan in Gegenwart von Trie­ thylamin bei 0°C umgesetzt, wobei man ein cyclisiertes Produkt, das 5-Chloro- 1,2,4-thiadiazol (33), in Form eines gelben Feststoffes erhält. Durch Kuppeln von 5-Chloro-1,2,4-thiadiazol mit substituierten Aryl-Grignard-Reagentien in trockenem THF erhält man die gewünschten Diaryl-1,2,4-thiadiazole (34) ("J. Am. Chem. Soc.", 1985, 107, 2033, und "Organometallics", 1993, 12, 3468). Die anschließende Bromierung, gefolgt von einer nucleophilen Substitution, wie in dem Herstellungsverfahren 1 beschrieben, ergibt das Endprodukt (36).

Verfahren 9 (Schema 9)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und (V) kann nach dem folgen­ den Verfahren hergestellt werden:

Schema 9

Die N,N'-Diacylhydrazin-Verbindung ("J. Chem. Soc." (C), 1970, 1397) (37) wird hergestellt durch Acylierung des substituierten Benzhydrazids bei 0°C mit p-Methylbenzoylchlorid. Die N,N'-Diacylhydrazin-Verbindung (37) wird erhitzt entweder mit Thionylchlorid zur Herstellung des cyclisierten Produkts 1,3,4- Oxadiazol (38a) oder mit dem Lawesson-Reagens (Lawesson-Reagens = (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-disulfid und die Verwendung des Reagens in verschiedenen Verfahren wird beschrieben von M. D. Cara und M. I. Levinson in "Tetrahedron"; Band 41: Seiten 5061 ff. (1985).), um den Sauerstoff gegen Schwefel auszutauschen, und anschließend cyclisiert zu 1,3,4-Thiadiazolen (38b). Die cyclisierten Produkte (38a und 38b) werden mit N-Bromosuccinimid behandelt, wobei man Bromomethyl-Verbindungen (39a und 39b) erhält, die mit geeigneten Nucleophilen umgesetzt werden zur Bildung der gewünschten Produkte (40a) bzw. (40b).

Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist ohne weiteres ersichtlich, dass Ab­ änderungen der Reaktionsfolge und Abänderungen der geeigneten Reaktions­ bedingungen gegenüber den analogen Reaktionen, wie sie angegeben sind oder anderweitig bekannt sind, in geeigneter Weise in den obigen Verfahren angewendet werden können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der Formeln (I) bis (XIII)

Beispiel 1 2-(4'-Fluorophenyl)-4-[4"-(N-methyl-N-allylaminomethyl)phenyl]thiazol (VI: R¹ = H, R² = 4-F, R³ = Me, R⁴ = Allyl, V = N (Verfahren 1, Schema 1)

4-Fluorobenzamid (5,0 g, 35,9 mmol) in Benzol (100 ml) wird zu dem Lawes­ son-Reagens (7,27 g, 18,0 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abge­ kühlt, eingeengt und es wird Wasser (150 ml) zugegeben. Die Mischung wird 3 h lang unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Nieder­ schlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 4-Fluorothio­ benzamid in Form eines gelben Feststoffes erhält (4,1 g, 71%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,09 (t, 2H), 7,90 (dd, 2H).

Zu einer Lösung des Rohprodukts von 4-Fluorothiobenzamid (2,0 g, 12,9 mmol) in EtOH (30 ml) wird 2-Bromo-4'-methylacetophenon (2,75 g, 12,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der weiße Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2-(4'-Fluorophenyl)-4-(p-tolyl)thiazol erhält (1,54 g, 54%).
¹H NMR (DMSO_d6): δ 62,35 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,08 (dd, 2H), 8,11 (s, 1H).

Zu einer Lösung von 2-(4'-Fluorophenyl)-4-(p-tolyl)thiazol (1,49 g, 5,5 mmol) in CCl₄ (50 ml) werden NBS (1,09 g, 6,1 mmol) und Benzoylperoxid (50 mg) zu­ gegeben und die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss erhitzt. Es werden weitere 50 mg Benzoylperoxid jede Stunde 4 h lang zugegeben. Die Mischung wird 24 h fang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Celite filtriert. Die Mutter­ lauge wird eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhält, das mit Pentan zerrieben und filtriert wird, wobei man 2-(4'-Fluorophenyl)-4-[p-(bromomethyl)- phenyl)]thiazol erhält (1,45 g, 75%).
¹H NMR (DMSO_d6): δ 4,77 (s, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,22 (s, 1H).

Zu einer Lösung von 2-(4'-Fluorophenyl)-4-(p-bromomethylphenyl)-thiazol (1,00 g, 2,87 mmol) in EtOH (20 ml) wird N-Methylallylamin (0,45 g, 6,00 mmol) in EtOH (10 ml) zugetropft. Die Lösung wird 12 h lang bei Raumtemperatur ge­ rührt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein grünes Öl erhält. Das Öl wird in CH₂Cl₂ (30 ml) aufgenommen und mit 1 N NaOH (30 ml) und Kochsalz-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem K₂CO₃ getrocknet und eingeengt. Der Rück­ stand wird an einer Silicagel-Kolonne chromatographiert und es wird mit Me- OH : CHCl₃ (5 : 95) eluiert, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das resultierende Öl wird in MeOH (5 ml) gelöst, dem ein Überschuss von HCl/MeOH-Lösung (10 Gew./Gew.-%, 1 ml) zugesetzt wird, und es wird 1 h lang gerührt. Das Lö­ sungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form eines HCl-Salzes als braunen Feststoff erhält (0,43 g, 40%).
¹H NMR (DMSO_d6): δ 2,60 (d, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,12 (m, 4H), 8,30 (s, 1H).

Beispiel 1a 2-(4'-Chlorophenyl)-4-[[4'-(2-N,N-dimethylaminoethyl)thio]methyl]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-Cl, V = S, R³, R⁴ = CH₂CH₂NMe₂, R⁶ = H)

Wenn man in dem obigen Versuch 4-Fluorobenzamid durch 4-Chlorobenzamid ersetzt, erhält man die Verbindung 2-(4'-Chlorophenyl)-4-[(p-bromomethyl)phe­ nyl]thiazol. Zu einer Aufschlämmung von NaH (60%, 0,44 g, 11 mmol) in THF (20 ml) wird 2-Dimethylamino-ethanthiolhydrochlorid (0,7 g, 5,0 mmol) zugegeben und die Suspension wird 1 h lang gerührt. Eine Lösung der oben genann­ ten Bromomethyl-Verbindung (1,82 g, 5,0 mmol) in THF (20 ml) wird unter Rühren zugegeben und die Reaktionsmischung wird 4 h lang gerührt. Das THF wird abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser gegossen und die Mischung wird mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, gestrippt und der Rückstand wird chromatographiert (3102, 100 g, CHCl₃/CHCl₃/MeOH 5%), wobei man die Titelverbindung in Form eines weichen Feststoffes erhält (0,75 g), F. 51-52°C.
¹H NMR (CDCl₃): 2,20 (s, 6H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 7,35-7,50 (m, 5H), 7,85-8,00 (m, 4H).

Beispiel 1b 2-(4'-Chlorophenyl-4-[[4'-(N-methylpiperazinyl)methyl]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-Cl, V = N, R³R⁴ = (CH₂CH₂)₂NMe, R⁶ = H)

Zu einer Suspension von 2-(4'-Chlorophenyl)-4-[(p-bromomethyl)-phenyl]- thiazol (1,0 g, 2,74 mmol) und wasserfreiem K₂CO₃ (0,83 g, 6 mmol) in DMF (15 ml) wird eine Lösung von N-Methyl-piperazin (0,3 ml, 2,74 mmol) in DMF (1 ml) unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h bei Raumtem­ peratur gerührt. Sie wird in Wasser (100 ml) gegossen und das organische Material wird mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wird mit einer Kochsalz­ lösung gewaschen, getrocknet, gestrippt und der Rückstand wird chromato­ graphiert (SiO₂, 30 g, CHCl₃/CHCl₃/MeOH 5%), wobei man die Titelverbindung (0,43 g) erhält, F. 110 bis 111°C.
¹H NMR (CDCl₃): 2,25 (s, 6H), 2,35-2,60 (br s, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,35-7,50 (m, 5H), 7,90-8,05 (m, 4H).

Weitere Beispiele sind in der Tabelle I angegeben.

Beispiel 2 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-[4"-(N-allyl-N-methylaminomethyl)phenyl]thiazol (VI: R¹ = H, R² = 4 MeO, R³ = Me, R⁴ = Allyl) (Verfahren 2, Schema 2)

Zu einer Lösung von Ethyl-4-acetylbenzoat (5,12 g, 26,6 mmol) in Ether (50 ml), die Aluminiumchlorid (0,025 g, 0,19 mmol) enthält, wird Brom zugegeben (1,31 ml, 26,6 mmol) und die Reaktionsmischung wird 2 h gerührt. Die Reakti­ onsmischung wird in eine gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und 30 min lang gerührt und die Schichten werden voneinander getrennt. Die organische Schicht wird mit NaHCO₃, H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert, wobei man Ethyl-4-(2'-bromoacetyl)- benzoat (5,89 g, 81,6%) in Form von weißen Kristallen erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,42 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 4,48 (s, 3H), 8,04 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).

Zu einer Lösung von 4-Methoxythiobenzamid (1,50 g, 8,97 mmol) in Ethanol (50 ml) wird Ethyl-4-(2'-bromoacetyl)benzoat (2,43 g, 8,97 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wird 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reakti­ onsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man Ethyl-p-[2-(4'-methoxy)phenyl-thiazol-4-yl]benzoat (2,15 g, 70,1%) in Form eines hellgelben Feststoffes erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,42 (t, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,40 (q, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,96-8,14 (m, 6H).

Zu einer Aufschlämmung von LAH (167 mg, 4,41 mmol) in trockenem THF (10 ml) wird eine Lösung von Ethyl-p-[2-(4'-methoxyphenyl)-thiazol-4-yl]benzoat (500 mg, 1,47 mmol) in trockenem THF (10 ml) zugetropft und die Reaktions­ mischung wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Eine gesättigte (NH₄)₂SO₄- Lösung (20 ml) wird zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wird 30 min lang gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gründlich gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wird mit H₂O und einer Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-(4"-hydroxy­ methylphenyl)-thiazol (360 mg, 82,2%) in Form eines weißen Feststoffes er­ hält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,89 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,97-8,02 (m, 4H).

Zu einer Lösung von 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-(4"-hydroxymethylphenyl)-thiazol (355 mg, 1,13 mmol) in trockenem THF (10 ml) werden bei 0°C Triphenyl­ phosphin (446 mg, 1,70 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (564 mg, 1,70 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 17,5 h lang bei 0°C gerührt. Der Nie­ derschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen wird mit THF gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und durch Kolonnenchromatographie gerei­ nigt, wobei mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, wobei man 2-(4'- Methoxyphenyl)-4-(4"-bromomethylphenyl)-thiazol (285 mg, 70%) in Form ei­ nes weißen Feststoffes erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,88 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,95-8,01 (m, 4H).

Die oben genannte Bromomethyl-Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 be­ schriebenen Verfahren aminiert, wobei die Titelverbindung 2-(4'-Methoxy­ phenyl)-4-[4"-(N-allyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-thiazol in 95%iger Aus­ beute erhalten wird.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,51 (s, 3H), 3,56-3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,19-4,46 (m, 2H), 5,51-5,60 (m, 2H), 5,98-6,29 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 11, 12 (br s, 1H).

Beispiel 2a Verfahren 2, Schema 2 2-(4-Pyridyl)-4-[[4"-(N-methyl-N-propylamino)methyl]phenyl]thiazol (I: R¹R²-Ar = 4-Py, R³ = Propyl, R⁴ = Me, R⁵ = H, p = 1, V = N)

2-(4-Pyridyl)-4-[(4"-hydroxymethyl)phenyl]thiazol wird nach dem obigen Verfah­ ren in Beispiel 2 hergestellt.

Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,75 ml, 9,11 mmol) in THF (5 ml) wird unter Rühren zu einer eiskalten Lösung des oben genannten Alkohols (0,83 g, 3,09 mmol) in THF (70 ml), der Et₃N (0,92 ml, 9,11 mmol) enthält, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung sich auf Raumtem­ peratur erwärmen gelassen und gegebenenfalls 2 h lang unter Rückfluss er­ hitzt, um die Reaktionen zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wird ab­ gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit CHCl₃ gewaschen und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Feststoffes (0,45 g) erhält.
¹H NMR (DMSO_d6): δ 2,35 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,43 (d, 2H), 8,95 (d, 2H).

Eine Lösung des oben genannten Mesylats (0,45 g, 1,3 mmol) und von N- Methyl-N-propylamin (0,33 ml, 3,25 mmol) in THF (50 ml) wird 18 h lang auf 55°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gestrippt und Flash-chromatogra­ phiert (SiO₂, CHCl₃/MeOH 5%), wobei man 0,238 g der Titelverbindung erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 0,86 (t, 3H), 1,38-1,60 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,95-8,04 (dd, 4H), 8,32 (s, 1H), 8,75 (d, 2H). Sie wurde in das Dihydrochloridsalz überführt, F. 192-195°C.

Weitere Beispiele sind in der Tabelle I angegeben.

Beispiel 3 Verfahren 3, Schema 3 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-[4Ó-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-CH₃O, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = H, R⁶ = H, V = N, p = 2)

Zu einer Lösung von 4'-(2-Chloroethyl)acetophenon (5,00 g, 27,37 mmol) und Aluminiumchlorid (0,30 g, 2,73 mmol) in wasserfreiem Diethylether (75 ml) wird Brom (4,37 g, 27,37 mmol) zugetropft. Nach 18 h wird die Lösung eingeengt und der Rückstand wird in CHCl₃ (75 ml) aufgenommen und mit Wasser (75 mf) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und ein­ geengt, wobei man 7,91 g rohes Brom-Produkt in Form eines dunklen Öls er­ hält, das so wie es vorliegt ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Eine Mischung von α-Bromo-4'-(2-chloroethyl)acetophenon (1,56 g, 5,98 mmol) und 4-Methoxythiobenzamid (1,00 g, 5,98 mmol) wird 2 h lang in EtOH (25 ml) unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung auf 5°C abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 2-(4Õ- Methoxyphenyl)-4-[4Ó-(2-chloroethyl)phenyl]thiazol (0,90 g, 46%) erhält.

Eine Lösung von 2-(4'-Methoxyphenyl)-4-[4Ó-(2-chloroethyl)phenyl]thiazol (0,30 g, 0,71 mmol) und überschüssige (2 ml) Dimethylamin/EtOH-Lösung (19 Gew./Gew.-%) in THF (10 ml) werden in einen verschlossenen Reaktionsbe­ hälter gegeben und 20 h lang auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird dann eingeengt und der Rückstand wird in CHCl₃ (20 ml) aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO₃ (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ ge­ trocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das an einer Silicagel- Kolonne gereinigt wird, wobei mit 10% MeOH/CHCl₃ eluiert wird, wobei man die Titelverbindung in Form eines grauweißen Feststoffes (90 mg, 37%) erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,33 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).

Weitere Beispiele sind in der Tabelle I angegeben.

Beispiel 4 Verfahren 4, Schema 4 2-(4'-Fluorophenyl)-4-[4'-[3-(N,N-dimethylamino)-propyl]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-F, p = 3, V = N, R³ = R⁴ = CH₃)

Zu einer Lösung von p-Fluorothiobenzamid (0,39 g, 2,5 mmol) in 20 ml abs. EtOH wird 2,4'-Dibromoacetophenon (0,7 g, 2,5 mmol) auf einmal zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem EtOH (5 ml × 2) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2- (4'-Fluorophenyl)-4-(4'-bromophenyl)thiazol in Form eines weißen flockigen kristallinen Feststoffes (1,55 g, 93%) erhält, F. 158-159°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,16 (t, 2H), 7,47 (s, 1H), 758 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,02 (m, 2H).

In einen 100 ml-Kolben werden Triphenylphosphin (80 mg, 10%), PdCl₂ (40 mg, 5%) und 2-(4'-Fluorophenyl)-4-(4'-bromophenyl)thiazol (0,98 g, 2,9 mmol) in 20 ml Diethylamin eingeführt. Nach 15-minütigem Rühren unter einer N₂- Atmosphäre werden CuI (30 mg, 5%) und 1-Dimethylamino-2-propin (0,27 g, 3,18 mmol) in 20 ml Acetonitril zu der Mischung zugegeben. Nach 18-stün­ digem Erhitzen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird durch ein Silicagel-Pad (50 g) unter Verwendung von CHCl₃ (400 ml) und 2% MeOH in CHCl₃ (400 ml) filtriert. Eine große Portion nicht-umgesetztes 2-(4'-Fluorophenyl)-4-(4'-bromophenyl)thiazol wird nach der Entfernung des Chloroform-Filtrats gewonnen (0,55 g, 56%). Der zweite Teil des Filtrats (2% MeOH in CHCl₃) wird eingeengt und der zurückbleibende Feststoff wird dann über eine Silicagel-Kolonne gereinigt, wobei mit 2% MeOH in CHCl₃ eluiert wird. Nach dem Einengen und Zerreiben mit Hexan erhält man 2-(4'-Fluorophenyl)-4-[4'-(3-dimethylamino-2-propin-1-yl)phenyl]thiazol (0,25 g, Ausbeute 27%), F. 98-99°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,39 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,03 (m, 2H).

Eine warme Lösung von 2-(4'-Fluorophenyl)-4-[4'-(1-dimethylamino-2-propin-3- yl)phenyl]thiazol (0,2 g, 0,6 mmol) in abs. EtOH (20 ml), die eine katalytische Menge Palladium auf Aktivkohle (5%, 20 mg) enthält, wird unter einer Was­ serstoffatmosphäre (30 psi) 2 h lang geschüttelt. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat eingeengt, wobei man 2-(4'- Fluorophenyl)-4-[4'-(3-N,N-dimethylaminopropyl)phenyl]thiazol als gewünsch­ tes Produkt (0,18 g, 89%) erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,65 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 7,14 (t, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,02 (m, 2H).

Weitere Beispiele sind in der Tabelle I angegeben.

Beispiel 5 Verfahren 5, Schema 5 2-(4'-Chlorophenyl-4-[[4'-(N-pentyl)aminomethyl]phenyl]thiazol (VI: R¹ H, R² = 4-Cl, R³ = n-Pentyl, R⁴ = H)

Zu einer siedenden Lösung von Methenamin (1,1 g, 7,85 mmol) in CCl₄ (80 ml) wird eine Lösung von 2-(4'-Chlorophenyl)-4-[4'-bromomethyl)phenyl]thiazol (Schema 1; 2,6 g, 7,13 mmol) in CHCl₃ (40 ml) zugetropft. Die Reaktionsmi­ schung wrid 3 h lang unter N₂ unter Rückfluss erhitzt und gekühlt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und der Rückstand wird mit einem geringen Volu­ men CHCl₃ gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man das quaternäre Salz (2,7 g) erhält. Unter Rühren wird konzentrierte HCl (4 ml) zu einer Sus­ pension des oben genannten Salzes (2,7 g) in EtOH (30 ml) zugetropft und die Reaktionsmischung wird 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Sie wird abgekühlt, filtriert und der Rückstand wird mit einem geringen Volumen EtOH gewaschen und getrocknet, wobei man das gewünschte Aminhydrochlorid (1,97 g) erhält, F. < 320°C.
¹H NMR (DMSO_d6): δ 4,05 (s, 2H), 7,43-7,63 (m, 4H), 7,95-8,13 (m, 5H).

Zu einer wässrigen Suspension des oben genannten Salzes wird eine wässrige Lösung von NaOH (6 N) bis zu pH 12 zugegeben und die freie Base wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man das entsprechende Amin 2-(4'-Chlorophenyl)-4-[4'-(aminomethyl)phe­ nyl]thiazol (1,4 g) erhält.
¹H NMR (DMSO_d6): δ 3,75 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,16 (s, 1H).

Eine Lösung von Trifluoroessigsäureanhydrid (0,85 ml, 6 mmol) in THF (5 ml) wird zu einer Lösung des obigen Amins (1,4 g, 4,7 mmol) in THF (15 ml) zuge­ tropft und die Reaktionsmischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird eingedampft und der Rückstand wird mit einem geringen Volu­ men Ether verrieben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 2-(4'-Chlorophenyl)-4-[4'-trifluoroacetylamino-methyl)- phenyl]thiazol (1,56 g) erhält, F. 174-175°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 4,58 (d, 2H), 6,58 (br s, 1H), 7,30-7,48 (m, 4H), 7,51 (s, 1 H), 7,91-8,05 (m, 4H).

Eine Lösung der oben genannten Verbindung (0,59 g, 1,48 mmol) in DMF (5 ml) wird zu einer Aufschlämmung von NaH (60%, 70 mg, 1,77 mmol) in DMF (2 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtem­ peratur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört (∼ 1 h). Es wird n-Iodpentan (0,5 g, 2,5 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wird 3 h lang auf 100°C (Ölbad) erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und das organische Material wird mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und ge­ strippt, wobei man einen Feststoff erhält, der chromatographiert wird (SiO₂, 0-5 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei man die gewünschte Verbindung (0,5 g) erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 0,88 (t, 3H), 1,10-1,41 (m, 4H), 1,45-1,80 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,68 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,92-8,22 (m, 4H).

Eine Lösung des oben genannten Trifluoroacetylamids (1,05 g, 2,25 mmol) und wässriges KOH (25%, 6 ml, 2,68 mmol) in Aceton (30 ml) werden 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand wird zwischen Wasser (15 ml) und EtOAc (25 ml) verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3.20 ml) ex­ trahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit einer Kochsalzlösung gewa­ schen, getrocknet und chromatographiert (SiO₂, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), wobei man die Titelverbindung (0,8 g) erhält, F. 70 bis 72°C.
¹H NMR (CDCl₃): 0,88 (t, 3H), 1,12-1,45 (m, 4H), 1,45-1,80 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,55 (br s, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,32-7,52 (m, 5H), 7,83-8,13 (m, 4H).

Beispiel 5a 2-(4'-Chlorophenyl-4-[[4'-(N-cyclopropyl, N-Methyl)-amino-methyl]phenyl]thiazol (VI: R¹ = H, R² = 4-Cl, R³ = c-Propyl, R⁴ = Me).

Iodmethan (0,1 ml, 2,1 mmol) wird zu einer gerührten Mischung von 2-(4'- Chlorophenyl-4-[[4'-(N-cyclopropyl)aminomethyl]phenyl]thiazol (hergestellt wie in Beispiel 5) (0,2 g, 0,6 mmol) und wasserfreiem K₂CO₃ (0,2 g, 1,4 mmol) in THF (15 ml) zugegeben. Es wird 16 h lang gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit CH₂Cl₂ gewaschen, die Waschwässer und das Filtrat werden einge­ dampft und das zurückbleibende Öl wird chromatographiert (SiO₂, 0 bis 2% MeOH/CH₂Cl₂), wobei man 50 mg der Titelverbindung erhält.

Weitere Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Beispiel 6 Verfahren 6, Schema 6 2-(4'-Cyanophenyl-4-[[4'-(N,N-dimethyl)aminomethyl]phenyl]thiazol (VI: R¹ = H, R² = 4-CN, R³ = R⁴ = Me)

Zu einer Mischung von 4'-Methylacetophenon (30 g, 0,22 mol) und NBS (39,9 g, 0,22 mol) in CCl₄ (200 ml) werden 0,2 g Benzoylperoxid zugegeben und die Reaktionsmischung wird 6 h unter Rückfluss erhitzt. Es wird weiteres Benzoyl­ peroxid (0,2 g) zugegeben und die Mischung wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Es wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird gestrippt, wobei man ein Öl (47,9 g) erhält. Das ¹H NMR-Spektrum ergibt ∼75% des gewünschten Bromids, das so wie es erhalten wird für die nächste Stufe verwendet wird.

Dimethylamin (19% in EtOH, 21,2 g, 0,47 mol) wird zu einer Lösung des obi­ gen Bromids (47,8 g, 0,22 mol) in CH₂Cl₂ (100 ml) unter Rühren bei 0°C zuge­ tropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad weggenommen und die Lösung wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird in CHCl₃ aufgenommen. Die Chloroform- Lösung wird nacheinander mit gesättigtem NaHCO₃, einer Kochsalzlösung ge­ waschen, getrocknet und gestrippt. Der Rückstand wird chromatographiert (SiO₂, 2 bis 10% MeOH/CH₂Cl₂), wobei man 15 g 4'-(N,N-Dimethylamino)- methylacetophenon erhält. Das Amin wird in das entsprechende HCl-Salz überführt.

Brom (1,36 ml, 26,5 mmol) wird zu einer Lösung des obigen HCl-Salzes (5,6 g, 26,5 mmol) in CHCl₃ (60 ml) unter Rühren bei 0°C zugetropft. Die Reaktions­ mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man einen braunen Feststoff (9 g) erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,81 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,07 (d, 2H).

Eine Mischung des oben genannten Phenacylbromids (1,54 g, 4,57 mmol) und 4-Cyanothiobenzamid (0,74 g, 4,57 mmol) in EtOH (15 ml) wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Sie wird abgekühlt und filtriert, wobei man einen gelben Feststoff (1,17 g) erhält. Der Feststoff wird zwischen CHCl₃ und einer gesättig­ ten NaHCO₃-Lösung verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 0,77 g eines Feststoffes erhält. Dieser wird durch Kolonnenchromatographie (SiO₂, 0 bis 2% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei man 0,46 g der Titelverbindung erhält, F. 121-122°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,37 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).

Beispiel 6a 2-(4'-Fluorophenyl-4-[[[4'-(N,N-dimethyl)aminomethyl]-3Õ-nitro]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-F, R³ = R⁴ = Me, R⁶ = H, R⁵ = 3-NO₂, V = N, p = 1)

Wenn man 4'-Methylacetophenon durch 4'-Methyl-3'-nitroacetophenon ersetzt und dem oben genannten Verfahren folgt, erhält man die Verbindung 4'-(N,N- Dimethylamino)methyl-3'-nitroacetophenon. Diese wird in das HCl-Salz über­ führt und bromiert, wobei man α-Bromo-4'-methyl-3'-nitroacetophenon erhält.

Eine Mischung von α-Bromo-4'-[N,N-dimethylaminomethyl)-3'-nitroaceto­ phenon (2,38 g, 6,23 mmol) und 4-Fluorothiobenzamid (0,97 g, 6,23 mmol) in EtOH (150 ml) wird 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das EtOH wird gestrippt und der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen. Die EtOAc-Lösung wird nachein­ ander mit gesättigtem Na₂CO₃ und einer Kochsalzlösung gewaschen, getrock­ net und gestrippt. Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol verrieben und fil­ triert, wobei man 1,37 g der Titelverbindung erhält, F. 112°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,25 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,98-8,18 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).

Beispiel 6b 2-(4'-Fluorophenyl-4-[[[4'-(N,N-dimethyl)aminomethyl]-3'-amino]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-F, R³ = R⁴ = Me, R⁶ = H, R⁵ = NH₂, V = N, p = 1)

Eine Lösung der oben genannten Nitroverbindung (Beispiel 6a, 0,65 g) in EtOH (80 ml) und HCl (0,2 ml) werden unter katalytischen Bedingungen (5% Pd/C, 250 mg) reduziert. Nachdem die Reduktion beendet ist (18 h) wird der Kataly­ sator abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen CH₂Cl₂ und gesättigtem Na₂CO₃ verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und gestrippt, wobei man 0,47 g der Titelverbindung erhält, F. 108-109°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,21 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,18- 7,23 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,97-8,08 (dd, 2H).

Beispiel 6c 2-(4'-Fluorophenyl-4-[[[4'-(N, N-dimethyl)aminomethyl]-3'-acetylamino]- phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R² = 4-F, R³ = R⁴ = Me, R⁶ = H, R⁵ = NHCOCH₃, V = N, p = 1)

Essigsäureanhydrid (0,4 ml) wird zu einer Lösung des oben genannten Amins (Beispiel 6b, 0,47 g) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben und die Lösung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird eingedampft und der Rückstand wird in CHCl₃ aufgenommen. Die CHCl₃-Lösung wird mit Was­ ser gründlich gewaschen, getrocknet und gestrippt, wobei man einen weichen Feststoff erhält. Er wird mit Ether verrieben und filtriert, wobei man 0,21 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhält, F. 128,5°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 3 H), 7,50 (s, 1H), 7,65-7,75 (d, 1H), 8,00-8,10 (dd, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,75 (br s, 1H).

Weitere Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Beispiel 7 Verfahren 7, Schema 7 2-(3'-Nitrophenyl-4-[[[4'-(N,N-dimethylamino)methyl]-3'-hydroxy]phenyl]thiazol (II: R¹ = H, R²= 3-NO₂, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = 3-OH, R⁶ = H, V = N, p = 1)

Eine Mischung von 3-Nitrobenzolthioamid (2,73 g, 15 mmol) und 3-Methoxy-α- bromacetophenon (3,43 g, 15 mmol) in EtOH (30 ml) wird 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Sie wird abgekühlt und filtriert, wobei man 4 g 2-(3'- Nitrophenyl)-4-[(3'-methoxy)phenyl]thiazol in Form eines gelben Feststoffes erhält, F. 122-123°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 3,94 (s, 3H), 6,90-7,01 (dd, 1H), 7,32-7,48 (t, 1H), 7,50- 7,75 (m, 4H), 8,22-8,45 (dd,dd 2H), 8,90 (dd, 1H).

Zu einer eiskalten Lösung des oben genannten Methylethers (0,77 g, 2,46 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird eine Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (1 M, 4,9 ml) zu­ gegeben. Die Lösung wird 0,5 h lang bei 0°C gerührt und dann 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird mit 12 ml Wasser abgeschreckt und die Mi­ schung wird 0,5 h lang gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser, danach mit Ether gründlich gewaschen und getrocknet, wobei man 0,55 g 2-(3- Nitrophenyl)-4-[(3'-hydroxy)phenyl]thiazol erhält.

Eine Mischung der oben genannten Hydroxy-Verbindung (0,55 g, 1,93 mmol), von p-Formaldehyd (0,3 g), (Me)₂NH/EtOH (19%, 2,2 ml) in EtOH (7 ml) wird 8 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das EtOH wird eingedampft und der Rückstand wird in Wasser gegossen und die Lösung wird in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Schicht wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, ge­ strippt und der Rückstand wird chromatographiert (SiO₂, MeOH/CH₂Cl₂ 2%), wobei man 0,15 g der Titelverbindung erhält, F. 157 bis 160°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,32 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 7,00-7,01 (dd, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,22-8,45 (dd,dd 2H), 8,85 (m 1H).

Weitere Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Beispiel 8 Verfahren 8, Schema 8 5-(4-Fluorophenyl)-3-[4"-(N-methyl-N-allylaminomethyl)-phenyl]-1,2,4-thiadiazol (III: R¹ = H, R² = 4-F, R³ = CH₃, R⁴ = Allyl, R⁵ = H, V = N, p = 1)

In eine Lösung von p-Tolunitril (10,1 g, 86,21 mmol) in 100 ml CHCl₃ : MeOH (1 : 1), die in einem Eiswasserbad auf 5°C abgekühlt worden ist, wird 1 h lang HCl eingeleitet, um die Sättigung zu erreichen. Die Lösung wird 43 h lang bei 10°C gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man p-Methyl­ benzimidathydrochlorid in Form von blassgelben Kristallen (15,98 g, 99%) er­ hält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,44 (s, 3H), 4,52 (s, 3H), 7,36 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).

Zu einer Lösung von p-Methylbenzimidat-hydrochlorid (8,00 g, 43,09 mmol) in MeOH (100 ml) wird eine NH₃/MeOH-Lösung (2,68 M, 24,12 ml, 64,64 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe des NH₃ hat die Mischung einen pH-Wert von etwa 8,5. Zu dieser Lösung wird Ammoniumchlorid (2,30 g, 43,09 mmol) zuge­ geben. Die Reaktionsmischung wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Kühlschrank gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt. Die Mutterlauge wird eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält, das in einer begrenzten Menge kaltem EtOH aufgenommen wird, und dann wird der weiße Niederschlag abfiltriert. Das beide Filtrat wird eingeengt, wobei man p-Methylbenzamidin-hydrochlorid in Form eines grauweißen Feststoffes (7,15 g, 97%) erhält.
¹H NMR (DMSO_d6): δ 2,41 (s, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 9,24-9,39 (breit d, 3H).

Zu einer Mischung von p-Methylbenzamidin-hydrochlorid (5,1 g, 30,0 mmol) in CHCl₃ (100 ml) wird Triethylamin (15,12 g, 20,9 ml, 150,0 mmol) zugegeben und in einem Eiswasserbad auf 5°C abgekühlt. Zu der Mischung wird langsam Perchloromethylmercaptan (95%, 6,16 g, 31,5 mmol) in CHCl₃ (10 ml) über einen Zeitraum von 1 h zugegeben. Die gelbe Lösung wird sich auf Raumtem­ peratur erwärmen gelassen. Nach 2 h wird die Mischung mit Wasser (2 × 100 ml) und einer Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein braunes Öl erhält. Das Öl wird auf einem Silica­ gel-Bett gereinigt, wobei man mit CHCl₃/Hexanen (1 : 1) eluiert unter Bildung von 3-(p-Tolyl)-5-chloro-1,2,4-thiadiazol in Form eines gelben Feststoffes (2,78 g, 44%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,41 (s, 3H), 7,30 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).

Eine Mischung von 3-(p-Tolyl)-5-chloro-1,2,4-thiadiazol (0,50 g, 2,37 mmol) und [1,3-Bis(diphenylphosphino)propan]nickel(II)chlorid-Katalysator (1,41 g, 2,61 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird in einem Eiswasserbad gekühlt. Zu dieser Mischung wird 4-Fluorophenyl-magnesiumbromid (1,0 M in THF, 2,5 ml, 2,49 mmol) unter Ausschluss sowohl von Feuchtigkeit als auch von Sauer­ stoff langsam zugegeben. Die Mischung wird sich auf Raumtemperatur erwär­ men gelassen und 18 h lang unter N₂ gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in CHCl₃ (50 ml) aufgenommen und mit einer Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Kolonne gereinigt, wobei mit CHCl₃/Hexanen (3 : 7) eluiert wird, wobei man 5-(4'-Fluorophenyl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-thiadiazol (0,20 g, 31%) erhält.
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,43 (s, 3H), 7,21-7,32 (m, 4H), 8,06 (m, 2H), 8,24 (d, 2 H).

Zu einer Lösung von 5-(4'-Fluorophenyl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-thiadiazol (0,16 g, 0,59 mmol) in CCl₄ (20 ml) wird NBS (0,11 g, 0,59 mmol) zugegeben und die Mischung wird 36 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf Raum­ temperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Die Mutterlauge wird eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform (30 ml) aufgenommen und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und ein­ geengt, wobei man 5-(4'-Fluorophenyl)-3-(p-bromomethylphenyl)-1,2,4- thiadiazol (0,22 g) als Rohprodukt erhält, das so wie es erhalten wird ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (CDCl₃): 64,55 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,35 (d, 2H).

Zu einer Lösung von 5-(4'-Fluorophenyl)-3-(4"-bromomethylphenyl)-1,2,4- thiadiazol (0,19 g, 0,54 mmol) in Chloroform (15 ml) wird N-Methylallylamin (0,14 g, 1,62 mmol) in Chloroform (5 ml) langsam zugegeben. Die Lösung wird 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt. Das resultie­ rende Öl wird an einer Silicagel-Kolonne chromatographiert, wobei mit Ethy­ lacetat/Hexanen (30 : 60) eluiert wird, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält (0,10 g, 55%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,23 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,12-5,30 (m, 2 H), 5,85-6,05 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,32 (d, 2H).

Weitere Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Beispiel 9 Verfahren 9, Schema 9 1,3,4-Thiadiazole und 1,3,4-Oxadiazole 2-(3'-Nitrophenyl)-5-[4"-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol (IV: R¹ = H, R² = 3-NO₂, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = H, V = N, p = 1)

Zu einer Lösung von 3-Nitrobenzhydrazid (2,16 g, 11,92 mmol) in Pyridin (40 ml), die in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt worden ist, wird p-Toluoylchlorid (1,94 g, 11,92 mmol) zugetropft. Die Mischung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 h lang gerührt. Die Mischung wird mit 350 ml Wasser abgeschreckt und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei man 1-[(4-Methyl)benzoyl]-2-(3- nitrobenzoyl)hydrazin in Form eines blassgelben Feststoffes erhält (2,94 g, 82%).
¹H NMR (DMSO_d6): δ 2,40 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,87 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).

Eine Mischung von 1-[(4-Methyl)benzoyl]-2-(3-nitrobenzoyl)hydrazin (1,40 g, 4,68 mmol) und Lawesson-Reagens (0,95 g, 2,34 mmol) in Benzol (25 ml) wird langsam auf 60°C erhitzt. Nach 3 h wird die Lösung eingeengt, mit 35 ml Was­ ser abgeschreckt und weitere 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag wird durch Fil­ trieren gesammelt. Der Niederschlag wird dann in Chloroform (100 ml) aufge­ nommen und der unlösliche Anteil wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man 2-(3'-Nitrophenyl)-5- (p-tolyl)-1,3,4-thiadiazol in Form eines blassgelben Feststoffes erhält (0,67 g, 48%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,45 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,38 (t, 2H), 8,81 (s, 1H).

Zu einer Lösung von 2-(3'-Nitrophenyl)-5-(p-tolyl)-1,3,4-thiadiazol (0,66 g, 2,22 mmol) in CCl₄ (75 ml) wird NBS (0,43 g, 2,44 mmol) zugegeben und 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform (50 ml) aufgenommen und mit einer gesättigten NaHCO₃- Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man 2-(3'- Nitrophenyl)-5-(p-bromomethylphenyl)-1,3,4-thiadiazol in Form eines hellbrau­ nen Feststoffes erhält (0,69 g, 83%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 4,51 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,39 (t, 2H), 8,80 (s, 1H).

Zu einer Suspension von 2-(3'-Nitrophenyl)-5-(p-bromomethylphenyl)-1,3,4- thiadiazol (0,69 g, 1,83 mmol) in warmem EtOH (25 ml) wird im Überschuss eine Dimethylamin/EtOH-Lösung (^∼19 Gew./Gew.-%, 3 ml) zugegeben und es wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 h wird die Lösung eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform (50 ml) aufgenommen und mit einer gesättig­ ten NaHCO₃-Lösung (50 ml) und einer Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, wobei man ei­ nen braunen Feststoff erhält, der an einer Silicagel-Kolonne chromatographiert wird, wobei man mit 10% MeOH/CHCl₃ eluiert und die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes erhält (0,26 g, 37%)
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,29 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,39 (t, 2H), 8,82 (s, 1H).

Beispiel 9a 2-(3'-Nitrophenyl)-5-[4"-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol (V: R¹ = H, R² = 3-NO₂, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = H, V = N, p = 1)

Zu einer Suspension von 1-[(4-Methyl)benzoyl)]-2-(3-nitrobenzoyl)hydrazin (1,37 g, 4,58 mmol) in 20 ml Thionylchlorid wird 12 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform (50 ml) auf­ genommen und mit Wasser (50 ml) und einer Kochsalzlösung (50 ml) gewa­ schen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man 2-(3'-Nitrophenyl)-5-(p-tolyl)-1,3,4-oxadiazol in Form eines gelben Feststoffes erhält (1,12 g, 87%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,47 (s, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,76 (t, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

Zu einer Lösung von 2-(3'-Nitrophenyl)-5-(p-tolyl)-1,3,4-oxadiazol (1,00 g, 3,56 mmol) in CCl₄ (25 ml) wird NBS (0,43 g, 3,74 mmol) zugegeben und die Mi­ schung wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 24 h wird die Lösung eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform (100 ml) aufgenommen und mit einer gesät­ tigten NaHCO₃-Lösung (50 ml) und einer Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man 2-(3'-Nitrophenyl)-5-[(p-bromomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol in Form eines hellbraunen Feststoffes erhält (0,69 g, 83%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 4,55 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).

Zu einer Suspension von 2-(3'-Nitrophenyl)-5-[(p-bromomethyl)phenyl]-1,3,4- oxadiazol (0,50 g, 1,39 mmol) in warmem EtOH (25 ml) wird im Überschuss eine Dimethylamin/EtOH-Lösung (^∼19 Gew./Gew.-%, 3 ml) zugegeben und es wird 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform (30 ml) aufgenommen und mit einer ge­ sättigten NaHCO₃-Lösung (30 ml) und einer Kochsalzlösung (30 ml) gewa­ schen. Die organische Schicht wird über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, wo­ bei man ein braunes Öl erhält, das an einer Silicagel-Kolonne chromatogra­ phiert wird, wobei man mit 10% MeOH/CHCl₃ eluiert und wobei man die Titel­ verbindung in Form eines hellbraunen Feststoffes erhält (0,22 g, 49%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 2,25 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,77 (t, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

Nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt.

Tabelle I

Organismen

Es wurden drei Stämme von Candida (Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC 36082) sowie Cryptococcus neoformans für den An­ fangstest verwendet. Dann wurden aktive Verbindungen gegenüber Flucona­ zol-resistentem Candida albicans, Candida krusei, Torulopsis glabrata und Cryptococcus neoformans zusammen mit Sporothrix shenkii und Aspergillus flavus in der zweiten Test-Runde getestet. Alle bei dieser Untersuchung ver­ wendeten klinischen Stämme waren Blutkultur-Isolate des klinischen Mikrobio­ logie-Labors des Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, Californien. Die Or­ ganismen wurden auf einem Sabouraud Dextrose Schrägagar bei 4°C gezüch­ tet. Für die Durchführung der Versuche wurden Singulett-Suspensionen jedes Organismus hergestellt durch Züchten der Hefe über Nacht bei 27°C auf einer sich drehenden Trommel in einer Hefe-Stickstoffbasen-Brühe (YNB) mit Ami­ nosäuren (Difco, Detroit, MI), bei pH 7,0 mit 0,05 M Morpholinpropansulfonsäu­ re (MOPS). Die Suspension wurde dann zentrifugiert und zweimal mit 0,85 %igem NaCl gewaschen. Danach folgte eine Ultraschallbehandlung der gewa­ schenen Zellsuspension für 4 s (Branson Sonifer, Modell 350, Danbury, CT). Die Singulett-Blastoporen wurden in einem Hämocytometer ausgezählt und auf die gewünschte Konzentration in 0,85% NaCl eingestellt.

Antifungi-Aktivität

Die Antifungi-Aktivität der Verbindungen und von Fluconazol gegenüber den Candida- und Cryptococcus-Stämmen wurde bestimmt unter Anwendung einer Modifikation einer Brühen-Mikroverdünnungs-Technik. Die Testverbindungen wurden in DMSO bis auf ein Verhältnis von 1,0 mg/ml und dann in der YNB- Brühe bis auf 64 µg/ml, pH 7,0, mit MOPS verdünnt (Fluconazol wurde als Kontrolle verwendet). Dies diente dazu, eine Arbeitslösung für jede Verbindung zu erhalten. Unter Verwendung einer Tüpfel-Platte mit 96 Vertiefungen wurden die Vertiefungen 1 und 3 bis 12 mit einer YNB-Brühe versehen, dann wurden 10-fach-Verdünnungen der Verbindungslösung in den Vertiefungen 2 bis 11 hergestellt (die Konzentrationsbereiche betrugen 64 bis 0,125 µg/ml). Die Ver­ tiefung 1 diente als Sterilitätskontrolle und Blindprobe für die spektrophotome­ trischen Bestimmungen. Die Vertiefung 12 diente als Wachstumskontrolle. Die Mikrotiter-Platten wurden in jeder der Vertiefungen 2 bis 11 geimpft (die End- Inokulum-Größe betrug 10⁴ Organismen/ml). Die inokulierten Platten wurden 48 h lang bei 35°C inkubiert. Durch Messung der Extinktion bei 420 nm (Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, DE) nach 2- minütigem Rühren der Platten mit einem Vortex-Mischer (Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, NY) wurden die MIC-Werte spektrofotome­ trisch bestimmt. Der MIC-Endpunkt wurde definiert als die niedrigste Arzneimit­ tel-Konzentration, die zu einer Verminderung des Wachstums um etwa 50% (oder mehr), verglichen mit der Kontroll-Vertiefung, führte. Bei dem Trübungs­ test wurde dieser definiert als die niedrigste Arzneimittel-Konzentration, bei der die in der Vertiefung auftretende Trübung < 50% der Kontrolle betrug (IC₅₀). Die minimalen cytolytischen Konzentrationen (MCC) wurden bestimmt durch Subkultivierung aller Vertiefungen der 96-er-Tüpfelplatte auf einer Sabouraud- Dextrose Agar (SDA)-Platte und 1- bis 2-tägige Inkubation bei 35°C und es wurde die Lebensfähigkeit geprüft.

Die folgende Tabelle II zeigt die Antifungi-Aktivitäten einer ausgewählten An­ zahl von Beispielen.

Tabelle II

Claims (20)

1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
Ar Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, das substituiert ist durch R¹ und R²;
R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Al­ kenyl, Alkinyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Aminocarbonyl oder Aminosulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acy­ lamino, Dialkylaminosulfonyl oder Alkylaminosulfonyl oder worin R¹ und R² gemeinsam -O-(CH₂)-O- bilden, worin n für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht;
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl, das gegebe­ nenfalls substituiert sein kann durch Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl oder worin R³ und R⁴ ge­ meinsam -(CH₂)_m-Q-(CH₂)_m'- bilden können, worin Q ausgewählt wird aus CH₂, O, S(O)_n oder NR⁷, worin n für eine ganze Zahl mit dem Wert 0, 1 oder 2 steht; R⁷ für niederes Alkyl und m und m' für ganze Zahlen mit dem Wert 2 stehen, mit der Maßgabe, dass dann, wenn Q für CH₂ steht, m' auch den Wert 1 haben kann;
R⁵ H, Halogen, OR, OH, NO₂, NH₂ und NHCOR, worin R für Alkyl, niederes Alkyl oder Aryl steht;
X N, O oder S,
Y N oder S;
mit der Maßgabe, dass dann, wenn X für O oder S steht, Y N sein muss;
Z N oder CR⁸, worin R⁸ für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder Al­ koxycarbonyl steht,
mit der Maßgabe, dass X, Y und Z nicht alle gleichzeitig N bedeuten können;
VR³R⁴ heterocyclische Ringe, ausgewählt aus Pyrrol, Imidazol, 1,3,4-Triazol- 1,2,4-triazol und Pyrazol, die über das Stickstoffatom gebunden sind;
V N, O oder S, und
p einen Wert von 1 bis 3;
sowie ihre nicht-toxischen, pharmakologisch azeptablen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, niederes Alkyl, Hydroxy und niederes Alkoxy stehen,
sowie ihre nicht-toxischen, pharmzeutisch akzeptablen Salze.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze.

5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p und V wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze.

6. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze.

7. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind und X für O oder S steht, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze.

8. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze.

9. Azol nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
worin bedeuten:
A_R ausgewählt aus Pyridyl, Halogen-substituiertem Pyridyl und
worin R⁸ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Trifluoromethoxy, Pyrrolyl, niederes Alkoxy, Trifluoromethyl, Cyano, niederes Alkinyl und Trime­ thylsilyl-niedrigalkinyl und R⁹ für Wasserstoff, Nitro, niederes Alkoxy oder Cyano stehen;
X S oder O;
Y CH oder N;
Z CH oder N;
B niederes Alkylen oder niederes Alkinylen;
D SR¹⁰, OR¹¹ oder N(R¹²R¹³), worin R¹⁰ für Diniedrig-alkylaminoalkyl; R¹¹ für niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder niederes Alkoxyalkyl; R¹² und R¹³, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Furfuryl, niederes Alkoxyalkyl, niede­ res Cycloalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, niederes Alkylaminoalkyl, mononukleares niederes Alkyl, Diniedrig Alkylaminoal­ kylcarbonyl stehen oder worin R¹² und R¹³ gemeinsam -CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂SCH₂-CH₂- bilden können, worin R¹⁴ für niederes Alkyl steht; und
R¹⁵ Wasserstoff, Nitro, Amino, niederes Alkanamido oder Hydroxy;
sowie seine nicht-toxischen, pharmakologisch akzeptablen Salze.

10. Azol nach Anspruch 9 der Formel
worin bedeuten:
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Trifluoromethoxy, Pyrrolyl, niederes Alkoxy, Trifluoromethyl, Cyano, niederes Alkinyl, Trimethylsilyl-niedrigal­ kinyl; und
R⁹ Wasserstoff, Nitro, niederes Alkoxy oder Cyano;
R¹² und R¹³, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Furfuryl, niederes Alkoxyalkyl, niede­ res Cycloalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, niederes Alkylaminoalkyl, mononukleares niederes Alkyl, Diniedrig-alkylaminoal­ kylcarbonyl oder worin R¹² und R¹³ gemeinsam -CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂SCH₂-CH₂- bilden können, worin R¹⁴ für niederes Alkyl steht;
R¹⁵ Wasserstoff, Nitro, Amino, niederes Alkanamido oder Hydroxy; und
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3;
sowie seine nicht-toxischen, pharmakologisch akzeptablen Salze.

11. Thiazol nach Anspruch 10 der Formel
worin bedeuten:
R¹⁶ Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy, Cyano, Trifluoromethyl oder niederes Alkyl;
R¹⁷ Wasserstoff, Nitro, Halogen oder Cyano;
R¹⁸ und ¹⁹, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, niederes Alkyl, nie­ deres Alkenyl, Diniedrig-alkylamino-alkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl und nie­ deres Alkylaminoalkyl; und
R²⁰ Wasserstoff oder Hydroxy,
sowie seine nicht-toxischen, pharmakologisch akzeptablen Salze.

12. Azol nach Anspruch 9 der Formel
worin bedeuten:
X S oder O;
R²¹ ausgewählt wird aus Wasserstoff und niederem Alkoxy;
R²² ausgewählt wird aus Wasserstoff und Nitro; und
R²³ und R²⁴ niederes Alkyl,
sowie seine nicht-toxischen, pharmakologisch akzeptablen Salze.

13. Azol nach Anspruch 9 der Formel
worin E für SR²⁶ oder NR²⁷R²⁸ steht, worin R²⁶ Diniedrig-alkylamino-alkyl be­ deutet und R²⁷ und R²⁸, die gleich oder verschieden sind, niederes Alkyl und niederes Alkenyl bedeuten,
sowie seine nicht-toxischen, pharmakologisch akzeptablen Salze.

14. [(Allylaminomethyl)phenyl-thiazol-2-(4'-nitrophenyl)-4-[4"-(N-methyl-N- allylaminomethyl)phenyl]-thiazol.

15. 2-(3'-Nitrophenyl)-4-[4"-(N-methyl-N-allylamino-methyl)phenyl]thiazol.

16. 2-(4'-Methoxy-3-nitrophenyl)-4-[4"-(dimethylaminomethyl)phenyl]thiazol.

17. 2-(4'-Methoxy-3-nitrophenyl)-4-[4"-N-methyl-N-allylaminomethyl)phenyl]- thiazol.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzep­ tablen Träger enthält.

19. Verfahren zum Behandeln einer Pilzinfektion (Fungiinfektion), das um­ fasst das Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung nach An­ spruch 1 in einer Einheitsdosierungsform an einen Säugetierwirt.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bei dem die beschriebenen Verfahrensschemata angewendet werden.