DE10055174A1

DE10055174A1 - Preparation of amides comprising reacting carboxylic acid and amine using 1,3,5-triazine, base and catalyst

Info

Publication number: DE10055174A1
Application number: DE2000155174
Authority: DE
Inventors: Juergen Sans; Harald Groeger
Original assignee: SKW Trostberg AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2000-11-08
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2002-06-06

Abstract

Preparation of amides comprises reacting a carboxylic acid and an amine using a 1,3,5-triazine, a base and a catalyst. Preparation of amides comprises reacting a carboxylic acid and an amine using a 1,3,5-triazine, a base and a catalyst of formula (I), in the form of cyclic tertiary amine(s) and/or a metal salt of formula MnX'm: Y = oxygen or compound of formula (i); R<1> - R<12> = H, 1-10C alkyl or alkoxy; X = B, F, Cl, I, Br or HSO4 or 2X; 2X = sulfate or carbon; M = metal selected from alkali (earth), rare, transition or third main group of elements; X' = carbon ion or inorganic anion; m = 1-10; and n = 1-5.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amiden.The present invention relates to a method for the production of amides.

Ein gängiges, etabliertes und aus der Literatur sehr gut bekanntes Verfahren zur Herstellung von Amiden ist die Kopplung einer Carbonsäure mit einem Amin unter Einsatz von mindestens einem Äquivalent eines 1,3,5-Triazins als Kopplungsreagenz [Z. J. Kaminski, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2901-2904; Z. J. Kaminski, Synthesis 1987, 917-920; L. Alig et al., EP 0381033, 1990; P. A. Hipskind et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7033-7036; E. C. Taylor et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1261-1266]. Dabei hat sich das 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) als am besten geeignete Triazinkomponente erwiesen. Zusätzlich erforderlich ist bei diesem Verfahren die Anwesenheit von stöchiometrischen Mengen einer Basenkomponente (mindestens ein Äquivalent), gewöhnlicherweise in Form eines tertiären Amins, wobei fast ausschließlich N-Methylmorpholin, aber auch das 1,4-Dimethylpiperazin verwendet wird. Mit einfachen nichtcyclischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, ist die Reaktion nicht durchführbar.A common, established and very well known from the literature The process for the production of amides is the coupling of a carboxylic acid with an amine using at least one equivalent of one 1,3,5-triazine as a coupling reagent [Z. J. Kaminski, Tetrahedron Lett. 1985 26, 2901-2904; Z. J. Kaminski, Synthesis 1987, 917-920; L. Alig et al., EP 0381033, 1990; P. A. Hipskind et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7033-7036; E. C. Taylor et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1261-1266]. It did 2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) as the most suitable Triazine component proven. This is additionally required Procedure the presence of stoichiometric amounts of a Base component (at least one equivalent), usually in the form a tertiary amine, with almost exclusively N-methylmorpholine, but 1,4-dimethylpiperazine is also used. With simple noncyclic amines, such as. B. triethylamine, the reaction is not feasible.

Unter dem Begriff "Äquivalent" soll in diesem Zusammenhang definitionsgemäß die molare Menge der jeweils betrachteten Größe (z. B. des 1,3,5-Triazins bzw. des tertiären Amins) bezogen auf den molaren Anteil der für die Berechnung der theoretischen Ausbeute des Amidprodukts relevanten eingesetzten Komponente verstanden werden bzw. - falls die für die Berechnung der theoretischen Ausbeute des Amidprodukts relevante Komponente mehrere reaktive funktionelle Gruppen aufweist (z. B. im Falle einer Dicarbonsäure) - der reaktiven funktionellen Gruppe.In this context, the term "equivalent" is intended by definition, the molar amount of the size under consideration (e.g. of 1,3,5-triazine or of the tertiary amine) based on the molar Proportion of for the calculation of the theoretical yield of the Amide product relevant component to be understood or - if the for the calculation of the theoretical yield of the Amide product relevant component multiple reactive functional Has groups (e.g. in the case of a dicarboxylic acid) - the reactive functional group.

Die oben genannten Verfahren wurden auch bereits für eine große Anzahl unterschiedlichster Anwendungen erfolgreich beschrieben und führen meist in guten bis sehr guten Ausbeuten zu den gewünschten Produkten. So sind u. a. eine Vielzahl pharmazeutisch interessanter Amide, insbesondere Peptide, und Ester auf diesem Wege zugänglich. Als Carbonsäure kann zur Peptidsynthese eine N-geschützte Aminosäure bzw. ein C-terminales Peptid verwendet werden, als Amin kommt typischerweise eine Carboxyl-geschützte Aminosäure bzw. ein N-terminales Peptid zum Einsatz.The above procedures have also been used for a large number successfully describe and manage a wide variety of applications mostly in good to very good yields for the desired products. So are u. a. a variety of pharmaceutically interesting amides, in particular Peptides, and esters accessible in this way. As carboxylic acid can Peptide synthesis an N-protected amino acid or a C-terminal peptide used as the amine is typically a carboxyl-protected Amino acid or an N-terminal peptide is used.

Die Kopplung solcher Carbonsäuren bzw. Amine führt zu der industriell besonders interessanten Verbindungsklasse der Peptide, weshalb diese Kopplungsmethode verbreitet ist und hohes kommerzielles Interesse besitzt. Alternativ kann anstelle des 1,3,5-Triazins und eines tertiären Amins auch ein entsprechendes Addukt aus diesen beiden Komponenten eingesetzt werden [M. Kunishima et al., Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170], was allerdings einen zusätzlichen Isolierungsschritt erfordert.The coupling of such carboxylic acids or amines leads to the industrial particularly interesting class of compounds of peptides, which is why this Coupling method is common and high commercial interest has. Alternatively, instead of the 1,3,5-triazine and a tertiary amine a corresponding adduct of these two components be used [M. Kunishima et al., Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170], which however requires an additional isolation step.

Dieses vorbeschriebene Verfahren weist allerdings trotz der vielfältig belegten Anwendungen im Bereich der Amid- und Peptidsynthese einen erheblichen Nachteil auf:
Anstelle der üblicherweise verwendeten Base N-Methylmorpholin ist die Verwendung des ökonomisch wesentlich günstigeren Triethylamins, das industriell in großen Mengen hergestellt wird, wünschenswert. Allerdings führt der Ersatz der Base N-Methylmorpholin durch Triethylamin bestenfalls in nur vernachlässigbarer Ausbeute zu den gewünschten Produkten. Bislang blieben somit alle Versuche mit Triethylamin als Base ohne Erfolg. Dies findet sich auch bereits in Literaturarbeiten dokumentiert [siehe u. a.: Z. J. Kaminski et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 4248-4255].This method described above, however, has a considerable disadvantage despite the diverse applications in the field of amide and peptide synthesis:
Instead of the commonly used base N-methylmorpholine, the use of the economically much cheaper triethylamine, which is industrially produced in large quantities, is desirable. However, the replacement of the base N-methylmorpholine with triethylamine leads at best to the desired products in only a negligible yield. So far, all attempts with triethylamine as a base have been unsuccessful. This can also be found in literature work [see among others: ZJ Kaminski et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 4248-4255].

Es hat sich daher die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von Amiden aus Carbonsäuren und einer Amin-Komponente in Gegenwart eines 1,3,5-Triazins und einer von der Amin-Komponente verschiedenen nichtcyclischen Hilfsbase sowie ggf. in Gegenwart eines organischen Lösemittels zu entwickeln, das den Einsatz von preiswerten Hilfsbasen, erlaubt. Darüber hinaus sollten mit dem neuen Kopplungssystem hohe Ausbeuten bei kürzerer Reaktionszeit zu erreichen sein, die möglichst über den Ausbeuten des Stands der Technik liegen. It is therefore the task of a process for the production of Amides from carboxylic acids and an amine component in the presence a 1,3,5-triazine and one other than the amine component non-cyclic auxiliary base and possibly in the presence of an organic To develop a solvent that uses inexpensive auxiliary bases, allowed. In addition, the new coupling system should be high Yields can be achieved with a shorter reaction time, preferably over the yields of the prior art.

Gelöst wurde diese Aufgabe mit einem Verfahren, bei dem die Reaktion mit Hilfe eines von der Hilfsbase und der Amin-Komponente verschiedenen Katalysators
This problem was solved with a method in which the reaction with the aid of a catalyst different from the auxiliary base and the amine component

a) of the general formula I.
where Y = oxygen or a residue
R 1 to R 12 independently of one another for H, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, in particular methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, or phenoxy or aryl groups, and X for at least one halide ion such as, for. B. F - , Cl - , Br - , I - or HSO 4 - , or 2X = sulfate or an organic carbon ion,

oder/und
or and

a) in the form of a cyclic tertiary amine, such as N-methylmorpholine or 1,4-dimethylpiperazine or any mixture thereof,

oder/und
or and

a) in the form of a metal salt of the general formula M n X m , with M = alkali metal, alkaline earth metal, rare earth, transition metal or a metal of the third main group of the Periodic Table of the Elements, n = 1 to 5, X = carbon ion, inorganic anion , preferably halide ion, sulfate, triflate, and m = 1-10,

durchgeführt wird.is carried out.

Überraschenderweise zeigte sich, dass durch den beanspruchten Zusatz von Katalysatoren der Typen a) bis c) nun auch die Umsetzung in Gegenwart der preisgünstigen Hilfsbase Triethylamin möglich ist. Dies ist umso überraschender, da wie bereits oben beschrieben, bislang bei Triethylamin als Base die Umsetzung nicht gelang. Vielmehr mussten bei dem in der Literatur zumeist beschriebenen Verfahren stöchiometrische Mengen der teureren cyclischen Base N-Methylmorpholin eingesetzt werden.Surprisingly, it was found that the additive claimed of catalysts of types a) to c) now also the implementation in Presence of the inexpensive auxiliary base triethylamine is possible. This is all the more surprising since, as already described above, at Triethylamine as base did not succeed. Rather, had to the stoichiometric method most often described in the literature Amounts of the more expensive cyclic base N-methylmorpholine used become.

Darüber hinaus hat sich unerwartet gezeigt, dass bei Verwendung des bislang inaktiven Triethylamins als Hilfsbase nun Ausbeuten erzielt werden können, die die des Stands der Technik übertreffen.In addition, it has been shown unexpectedly that when using the Hitherto inactive triethylamine as an auxiliary base can now be achieved in yields can surpass those of the prior art.

Die Auswahl der Carbonsäure-Komponente ist nicht auf einfache Carbonsäuren beschränkt, sondern umfasst vielmehr alle Arten von Carbonsäuren. So gelingt die Reaktion sehr effizient bevorzugt bei Verwendung von N-geschützten Aminosäuren oder N-geschützten Peptiden, jeweils mit mindestens einer freien Carboxylgruppe. Aber auch Carbonsäuren der allg. Formel RCOOH mit R = (subst.) Aryl, C_1-17-Alkyl und C_3-14-Cycloalkyl, wie z. B. R = (t-Butyl)-Phenyl, kommen in Frage. Enantiomerenreine Aminosäuren sind besonders geeignet.The selection of the carboxylic acid component is not limited to simple carboxylic acids, but rather encompasses all types of carboxylic acids. Thus, the reaction succeeds very efficiently, preferably using N-protected amino acids or N-protected peptides, each with at least one free carboxyl group. But also carboxylic acids of the general formula RCOOH with R = (subst.) Aryl, C _1-17 alkyl and C _3-14 cycloalkyl, such as. B. R = (t-butyl) phenyl, are suitable. Enantiomerically pure amino acids are particularly suitable.

Als Amin-Komponente können ebenfalls sämtliche Arten von primären und sekundären Aminen eingesetzt werden. Insbesondere eignet sich das Verfahren bei Verwendung von C-geschützten Aminosäuren, vor allem in enantiomerenreiner Form, oder C-geschützten Peptiden, jeweils mit mindestens einer freien Aminofunktion, als Aminkomponente; geeignet sind aber auch Verbindungen der allg. Formel R-NH₂ mit R = (subst.) Aryl, C_1-17-Alkyl und C_3-14-Cycloalkyl. All types of primary and secondary amines can also be used as the amine component. The method is particularly suitable when using C-protected amino acids, especially in enantiomerically pure form, or C-protected peptides, each with at least one free amino function, as the amine component; However, compounds of the general formula R-NH ₂ with R = (subst.) aryl, C _1-17 alkyl and C _3-14 cycloalkyl are also suitable.

Das Verfahren eignet sich somit in besonderer Weise auch zur Herstellung von Peptiden durch Knüpfung der Peptidbindung im Rahmen einer Kondensationsreaktion und ausgehend von entsprechend geeigneten Carbonsäure- und Aminkomponenten. Als solche fungieren N-terminale Peptide mit einer Aminofunktion und einer geschützten Carboxylfunktion bzw. C-terminale Peptide mit einer freien Carboxylfunktion und einer geschützten Aminofunktion. Diese Reaktion verläuft besonders effizient hinsichtlich Bildungsrate und Bildungsgeschwindigkeit. Eine Racemisierung, die ein erhebliches Problem bei gängigen Kopplungsreagenzien wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) darstellt, tritt dabei nicht auf.The method is therefore particularly suitable for production of peptides by forming the peptide bond in a Condensation reaction and based on appropriate Carboxylic acid and amine components. N-terminals act as such Peptides with an amino function and a protected carboxyl function or C-terminal peptides with a free carboxyl function and one protected amino function. This reaction is particularly efficient in terms of rate and rate of education. A Racemization, which is a major problem with common Coupling reagents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) does not occur.

Als besonders geeignete 1,3,5-Triazinkomponente sieht die vorliegende Erfindung das 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) vor. Allerdings gelingt die Reaktion auch bei Verwendung von Cyanurchlorid oder anderer Derivate mit einem 1,3,5-Triazinfragment, wie z. B. 2,4-Dichlor-6-methoxy-1,3,5-triazin, die die allgemeine Formel II
The present invention provides 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) as a particularly suitable 1,3,5-triazine component. However, the reaction is also successful when using cyanuric chloride or other derivatives with a 1,3,5-triazine fragment, such as. B. 2,4-dichloro-6-methoxy-1,3,5-triazine, which has the general formula II

aufweisen, worin R¹ und R² unabhängig voneinander H, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, oder Phenoxy oder Aryl, oder ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeuten und Hal für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht.have, wherein R ¹ and R ² independently of one another are H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkoxy, in particular methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, or phenoxy or aryl, or a halogen atom, in particular chlorine, and Hal represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Tertiäre Amine, wie z. B. das preisgünstige und auch in großen Mengen leicht zugängliche Triethylamin, werden vorzugsweise als nichtcyclische Hilfsbase eingesetzt. Daneben können aber auch Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumhydroxid, dann als nichtcyclische anorganische Hilfsbase eingesetzt werden. Auch die Hydrogencarbonat- oder Carbonat-Salze der Alkali- oder Erdalkalimetalle eignen sich als Hilfsbase, wobei dann besonders bevorzugt ein Li-, Na-, K- oder Calciumcarbonat oder Calciumhydrogencarbonat eingesetzt wird.Tertiary amines such as B. the inexpensive and also in large quantities easily accessible triethylamine, are preferred as noncyclic Auxiliary base used. In addition, however, alkali metal or Alkaline earth metal hydroxides, such as. B. lithium, sodium, potassium, Magnesium or calcium hydroxide, then as a non-cyclic inorganic auxiliary base be used. The hydrogen carbonate or carbonate salts of the Alkali or alkaline earth metals are suitable as an auxiliary base, in which case particularly preferably a Li, Na, K or calcium carbonate or Calcium hydrogen carbonate is used.

Als Katalysator haben sich für das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere stickstoffhaltige Heterocyclen, wie das N,N'-Dimethyl-1,4-piperazin, das N-Methylmorpholin, Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder N,N'-Diethyl-1,4-piperazin, als äußerst geeignet erwiesen. Generell sind aber alle stickstoffhaltigen Heterocyclen geeignete Katalysatoren, die der bereits genannten Formel (I) folgen.The catalyst for the process according to the invention in particular nitrogen-containing heterocycles, such as the N, N'-dimethyl-1,4-piperazine, the N-methylmorpholine, diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or N, N'-diethyl-1,4-piperazine, proved to be extremely suitable. Generally are but all nitrogen-containing heterocycles suitable catalysts that the follow formula (I) already mentioned.

Die erfindungsgemäße Kopplungsreaktion wird durchgeführt, indem man eine Carbonsäure-Komponente mit der Amin-Komponente in Gegenwart des jeweiligen Triazins, der Hilfsbase und des Katalysators durchführt. Dazu legt man üblicherweise die Carbonsäure-Komponente ggf. in Lösung vor, gibt dann den Katalysator sowie die Hilfsbase hinzu, gefolgt von der jeweils eingesetzten Triazin-Komponente. Abschließend erfolgt die Zugabe der Amin-Komponente. Die Reihenfolge der Zugabe ist dabei aber nicht auf diese empfohlene Sequenz festgelegt. Vielmehr ist die Durchführung der Reaktion auch bei beliebiger Zugabe-Reihenfolge der einzelnen Komponenten möglich. Das Zusetzen der einzelnen Komponenten, insbesonders die Zugabe der Hilfsbase, kann durchaus auch während der Reaktion und über einen längeren Zeitraum gestaffelt oder aber kontinuierlich erfolgen, was die Erfindung ebenfalls berücksichtigt.The coupling reaction according to the invention is carried out by a carboxylic acid component with the amine component in the presence of the respective triazine, the auxiliary base and the catalyst. To the carboxylic acid component is usually placed in solution, if appropriate, then adds the catalyst and the auxiliary base, followed by each used triazine component. Finally, the Amine component. However, the order of addition is not up set this recommended sequence. Rather, the implementation of the Reaction even if the individual order is added Components possible. The clogging of the individual components, especially the addition of the auxiliary base can also be done during the Reaction and staggered over a longer period of time or else take place continuously, which also takes into account the invention.

Bezüglich der Katalysator-Konzentration sieht die vorliegende Erfindung vor, dass sie ≦ 50 mol%, bevorzugt ≦ 10 mol% und ganz besonders bevorzugt ≦ 5 mol% beträgt. Dabei ist die Katalysator-Konzentration definiert als molare Menge des Katalysators bezogen auf die molare Menge der für die Berechnung der Ausbeute relevanten Carbonsäure- oder Aminkomponente in %. Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang, dass die Katalysatortypen a) bis c) nicht nur jeweils für sich, sondern durchaus auch in beliebigen Mischungen untereinander eingesetzt werden können.Regarding the catalyst concentration, the present invention sees before that ≦ 50 mol%, preferably ≦ 10 mol% and very particularly preferably ≦ 5 mol%. Here is the catalyst concentration defined as the molar amount of the catalyst based on the molar amount the carboxylic acid or Amine component in%. In this context it should be emphasized that the catalyst types a) to c) not only in each case, but definitely can also be used in any mixtures with one another.

Die Reaktion wird beim vorliegenden Verfahren bevorzugt bei Temperaturen zwischen -80°C und +150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C und ganz besonders bevorzugt zwischen -5°C und +25°C, durchgeführt.The reaction is preferred in the present process Temperatures between -80 ° C and + 150 ° C, preferably at Temperatures between -20 ° C and + 40 ° C and very particularly preferred between -5 ° C and + 25 ° C.

Die vorliegende Erfindung sieht auch vor, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Methyl-tert.- butylether, Essigsäureethylester, halogenierte Lösemittel, wie z. B. Dichlormethan, oder beliebigen Mischungen daraus durchgeführt wird, was allerdings nicht unbedingt erforderlich ist.The present invention also provides that the reaction be in the presence an organic solvent, such as tetrahydrofuran, methyl tert. butyl ether, ethyl acetate, halogenated solvents, such as. B. Dichloromethane, or any mixture thereof is carried out, which, however, is not absolutely necessary.

Die beanspruchte Reaktion gelingt am besten, wenn das Verhältnis von Carbonsäure zur Triazin-Komponente in Abhängigkeit des Halogenanteils der Triazin-Komponente bei 0,50 bis 1,50 liegt, wobei ein Verhältnis zwischen 0,95 und 1,0 insbesondere geeignet ist. Die Reaktionspartner Carbonsäure-Komponente und Aminkomponente können weitgehend stöchiometrisch in weiten Bereichen zwischen 0,2 und 5,0 eingesetzt werden, wobei allerdings ein besonders geeignetes Verhältnis zwischen 0,80 und 1,20 liegt. Das Verhältnis zwischen Hilfsbase und der Triazin-Komponente sollte ebenfalls Werte zwischen 0,80 und 1,20 aufweisen.The claimed response works best when the ratio of Carboxylic acid to the triazine component depending on the halogen content the triazine component is 0.50 to 1.50, being a ratio between 0.95 and 1.0 is particularly suitable. The reaction partners Carboxylic acid component and amine component can largely used stoichiometrically in a wide range between 0.2 and 5.0 are, however, a particularly suitable ratio between 0.80 and 1.20. The relationship between the auxiliary base and the Triazine component should also have values between 0.80 and 1.20.

Das mit dieser Erfindung verbundene Verfahren beschreibt erstmalig einen Triazin-basierenden katalytischen Prozess zur Herstellung von Amiden und eröffnet dadurch auch eine Perspektive zu einem ökonomisch und ökologisch günstigen Verfahren zur Herstellung von Amiden und Peptiden mit hohen, zum Teil quantitativen Ausbeuten. Diese Ausbeuten übertreffen oftmals die Ergebnisse aus dem Stand der Technik und garantieren somit auch eine geringe Abfallmenge.The method associated with this invention describes one for the first time Triazine based catalytic process for the production of amides and thereby also opens up a perspective on an economic and environmentally friendly process for the production of amides and peptides with high, sometimes quantitative, yields. Exceed these yields often the results from the state of the art and thus guarantee also a small amount of waste.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Vorteile dieses neuen Verfahrens zur Herstellung von Amiden.The following examples illustrate the advantages of this new one Process for the preparation of amides.

Examples example 1

In einem 500 ml-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 130 ml Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt und dazu 30,0 mmol 4-tert.-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 3,1 mmol des Katalysators 1,4-Dimethylpiperazin (10,3 mol% Katalysatoranteil) sowie 27,9 mol der Hilfsbase Triethylamin hinzugetropft. Anschließend wurden 30,3 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt. Danach wurden dieser Reaktionsmischung 30,0 mmol Benzylamin, gelöst in 5 ml THF, zugetropft, nach 16-ständigem Rühren 130 ml Dichlormethan sowie 100 ml einer wässerigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die wässerige Phase wurde erneut mit 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und die gesammelten organischen Phasen nacheinander mit 80 ml 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 45 ml Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Dabei wurde das N-Benzyl-4-tert.-butylbenzoesäureamid als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von < 99% erhalten.130 ml were placed in a 500 ml three-necked flask with a thermometer Tetrahydrofuran (THF) submitted and 30.0 mmol Given 4-tert-butylbenzoic acid. This mixture was stirred 3.1 mmol of the catalyst 1,4-dimethylpiperazine (10.3 mol% Catalyst portion) and 27.9 mol of the auxiliary base triethylamine added dropwise. Then 30.3 mmol of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine added. This mixture was then stirred for 1 hour. After that this reaction mixture 30.0 mmol benzylamine, dissolved in 5 ml THF, added dropwise, after 16 hours of stirring 130 ml dichloromethane and 100 ml added an aqueous 5% citric acid solution and the Phases then separated. The aqueous phase was again with 100 ml dichloromethane shaken out and the collected organic Phases in succession with 80 ml of 10% sodium hydrogen carbonate solution and 45 ml of water, then dried with sodium sulfate and after filtration on a rotary evaporator freed from the solvent. there was the N-benzyl-4-tert-butylbenzoic acid amide as a white solid obtained a yield of <99%.

Example 2

In einen 100 ml-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 30 ml THF vorgelegt und dazu 30,0 mmol Pivalinsäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 3,1 mmol des Katalysators 1,4-Dimethylpiperaxin (10,3 mol% Katalysatoranteil) und 24,8 mmol Triethylamin als Hilfsbase hinzugetropft. Anschließend wurden 30,3 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben und diese Mischung 2 h gerührt. Danach wurden dieser Reaktionsmischung 33,0 mmol 2-Phenylethylamin langsam zugetropft, nach 3-stündigem Rühren 150 ml Dichlormethan sowie 250 ml einer wässerigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugetropft und die Phasen anschließend abgetrennt. Die wässerige Phase wurde erneut mit 2 × 100 ml Dichlormethan und die gesammelten organischen Phasen nacheinander mit 200 ml Wasser, 200 ml 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und erneut 200 ml Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Dabei wurde das N-(2-Phenylethyl)-pivalinsäureamid als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 93% erhalten.30 ml of THF were placed in a 100 ml three-necked flask with a thermometer submitted and added 30.0 mmol pivalic acid. About this mix became 3.1 mmol of the catalyst 1,4-dimethylpiperaxine (10.3 mol% of catalyst) and 24.8 mmol of triethylamine as an auxiliary base added dropwise. Then 30.3 mmol of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine added and this mixture stirred for 2 h. After that this reaction mixture slowly 33.0 mmol 2-phenylethylamine added dropwise, after 3 hours of stirring, 150 ml of dichloromethane and 250 ml added an aqueous 5% citric acid solution and the Phases then separated. The aqueous phase was again with 2 × 100 ml dichloromethane and the collected organic phases successively with 200 ml of water, 200 ml of 10% Sodium bicarbonate solution and washed again with 200 ml of water, then dried with sodium sulfate and after filtration on Rotary evaporator freed from solvent. It was N- (2-phenylethyl) -pivalic acid amide as a white solid with a yield of 93% received.

Example 3

In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 20 ml THF vorgelegt und dazu 6,0 mmol Benzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 0,31 mmol des Katalysators 1,4-Dimethylpiperazin (5.2 mol% Katalysatoranteil) sowie 6,0 mmol der Hilfsbase Triethylamin hinzugegeben. Anschließend wurden 6,06 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Nach 1 h Rühren wurden zu dieser Reaktionsmischung 6,0 mmol Anilin gegeben, nach weiterem 14-stündigen Rühren 70 ml Dichlormethan sowie 50 ml einer wässerigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die wässerige Phase wurde erneut mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die gesammelten organischen Phasen nacheinander mit 30 ml 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 20 ml Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Dabei wurde das N-Phenyl-benzoesäureamid mit einer Ausbeute von 80% erhalten.20 ml of THF were placed in a 100 ml three-necked flask with a thermometer submitted and given 6.0 mmol of benzoic acid. About this mix became 0.31 mmol of the catalyst 1,4-dimethylpiperazine (5.2 mol% of catalyst) and 6.0 mmol of the auxiliary base triethylamine added. Then 6.06 mmol of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine added. After stirring for 1 h, this became Reaction mixture given 6.0 mmol aniline, after another 14 hours Stir 70 ml of dichloromethane and 50 ml of an aqueous 5% Citric acid solution added and the phases then separated. The aqueous phase was shaken out again with 50 ml dichloromethane, the collected organic phases successively with 30 ml 10% Washed sodium bicarbonate solution and 20 ml of water, then dried with sodium sulfate and after filtration on a rotary evaporator freed from the solvent. The N-phenyl-benzoic acid amide was used obtained a yield of 80%.

Claims

1. A process for the preparation of amides from a carboxylic acid component and an amine component in the presence of a 1,3,5-triazine and a non-cyclic auxiliary base different from the amine component and, if appropriate, in the presence of an organic solvent, characterized in that the reaction using a catalyst different from the auxiliary base and the amine component

a) of the general formula I.
where Y = oxygen or a residue
R ¹ to R ¹² independently of one another for H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkoxy, in particular methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, or phenoxy or aryl groups, and X for at least one halide ion such as, for. B. F ^- , Cl ^- , Br ^- , I ^- or HSO ₄ ^- , or 2X = sulfate or an organic carbon ion,

or and

a) in the form of a metal salt of the general formula M _n X _m , with M = alkali metal, alkaline earth metal, rare earth, transition metal or a metal of the third main group of the Periodic Table of the Elements, n = 1 to 5, X = carbon ion, inorganic anion , preferably halide ion, sulfate, triflate, and m = 1-10,

is carried out.

2. The method according to claim 1, characterized in that as Carboxylic acid component is an N-protected amino acid or N-protected peptide with a free carboxyl group is used.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that a C-protected amino acid or an amine component C-protected peptide, each with a free amino function becomes.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that a 1,3,5-triazine component is a compound of general formula II
is used, wherein R ¹ and R ² independently of one another are H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkoxy, in particular methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, or phenoxy or aryl, or a halogen atom, in particular chlorine, and Hal stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine.

5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that as the 1,3,5-triazine component, the 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) is used.

6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that as a non-cyclic, organic auxiliary base, preferably a tertiary one Amine such as B. triethylamine is used.

7. The method according to claims 1 to 5, characterized in that an inorganic auxiliary base, preferably an alkali metal and / or Alkaline earth metal hydroxide such as e.g. B. Li, Na, K or calcium hydroxide, is used.

8. The method according to claims 1 to 5, characterized in that as an auxiliary base a carbonate or bicarbonate of an alkali or Alkaline earth metal, preferably a Li, Na, K, or calcium carbonate or calcium hydrogen carbonate is used.

9. The method according to claims 1 to 8, characterized in that the catalyst concentration - defined as the molar amount of Catalyst based on the molar amount for the calculation of the Yield relevant carboxylic acid or amine component in% - ≦ 50 mol%, preferably ≦ 10 mol%, and very particularly preferred ≦ 5 mol%.

10. The method according to claims 1 to 9, characterized in that the reaction temperature between -80 and + 50 ° C, preferably between -20 ° C to + 40 ° C, and in particular between -5 ° C and + 25 ° C.

11. The method according to claims 1 to 10, characterized in that the addition of the individual components, especially the addition the auxiliary base, staggered or continuous during the reaction he follows.