DE10038699A1 - Mittel zur Verringrung der Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten - Google Patents
Mittel zur Verringrung der Abstoßungsreaktionen bei TransplantatenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktion oder infiltrativer, inflammatorischer Reaktion bei autologen-Transplantaten, z. B. bei Tissue engineering-Transplantaten, insbesondere Knorpel- und Knochengeweben. Die wirksamen Komponenten der Mittel bestehen in Corticosteroiden, gegebenenfalls in Kombination mit Cyclosporinen und/oder Inhibitoren inflammatorischer Zytokine. Die erfindungsgemäßen Mittel finden auch bei der Herstellung autologer Bindegewebe Verwendung, die durch Isolation geeigneter Bindegewebszellen, ihre Vermehrung in vitro (Tissue engineering), Einbettung in eine dreidimensionale Matrix und ihre Stimulation durch Corticosteroide charakterisiert ist.
Description
Die Erfindung betrifft Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer,
inflammatorischer Reaktionen bei autologen-Transplantaten, z. B. bei Tissue engineering-
Transplantaten, insbesondere Knorpel- und Knochengeweben. Die wirksamen Komponenten
der Mittel bestehen in Corticosteroiden, gegebenenfalls in Kombination mit Cyclosporinen
und/oder Inhibitoren inflammatorischer Zytokine. Die erfindungsgemäßen Mittel finden auch
bei der Herstellung autologer Bindegewebe Verwendung, die durch Isolation geeigneter
Bindegewebszellen, ihre Vermehrung in vitro (Tissue engineering), Einbettung in eine
dreidimensionale Matrix und ihre Stimulation durch Corticosteroide charakterisiert ist.
Durch operative Rekonstruktion angeborener, traumatologischer und tumorchirurgischer
Gewebedefekte entsteht in der plastisch-rekonstruktiven Kopf-Halschirurgie klassischerweise
ein hoher Bedarf an verschiedensten Gewebeersatzmaterialien. Zur Wiederherstellung von
Form und Funktion werden insbesondere Stützmaterialien wie Knorpel- und Knochengewebe
benötigt. Im Kopf-Hals-Bereich findet man eine Vielzahl komplex geformter Strukturen, wie
beispielsweise das äußere Ohr, die Trachea und der Oberkiefer. Die individuell stark
differierende, komplexe Formgebung dieser Strukturen stellt hohe Anforderungen an das für
eine Rekonstruktion ausgewählte Transplantat. Kleinere Defekte lassen sich problemlos mit
dem zur Verfügung stehenden körpereigenen Knorpelreservoir, unter Umgehung von
Transplantatabstoßungs-Reaktionen, autolog rekonstruieren [Hartig GK, Esclamado RM,
Telian SA (1994) Comparison of the chondrogenic potential of free and vascularisized
perichondrium in the airway, Ann Otol Rhinol Laryngol 103 : 9-15; Hammer C, Bujia J,
Immunologie vitaler und konservierter Transplantate, Eur Arch Oto Rhino Laryngol Suppl.I
1992: 326].
Bei der Rekonstruktion größerer Defekte und bei der Rekonstruktion von Knochendefekten
stößt man jedoch schnell an die Grenzen der Verfügbarkeit autologer Knorpelreservoirs.
Ein weiteres Problem neben der Verfügbarkeit stellt die Formung und Stabilität der autolog
entnommenen Knorpeltransplantate dar. Bis heute steht sowohl für die Ohrrekonstruktion
[Nagata S (1994) Modification of the stages in total reconstruction of the Auricle: Part I.
Grafting the three dimensional costal cartilage framework for lobule-type microtia, Plast
Reconstr Surg 93(2): 221-253] als auch für die Trachearekonstruktion [Okumura N,
Teramachi M, Takimoto Y, Nakamura T, Ikada Y, Shimizu Y (1994) Experimental
reconstruction of the intrathoracic trachea using a new prosthesis made from collagen grafted
mesh, ASAIO J 40(3): 834-839) kein den funktionellen und kosmetischen Anforderungen
Rechnung tragendes Rekonstruktionsverfahren zur Verfügung. Auch Knochengewebe ist
nicht in ausreichendem Maße verfügbar. Der ständig mit der Verbesserung operativer
Techniken mitwachsende Bedarf an vitalen, autologen Ersatzmaterialien, bei gleichzeitig
begrenzter Verfügbarkeit, führte zur Intensivierung von Untersuchungen zur in-vitro-
Herstellung autologer vitaler Gewebeersatzmaterialien.
Autologer Gewebeersatz kann mit der Methode des Tissue Engineering in ausreichender
Menge hergestellt werden (Patente: DE 43 06 661, DE 44 31 598, US 5891455, US 5932459,
DE 44 31 598,) - die Probleme größerer Gewebsdefekte würden kompensiert. Das Gewebe
dient der Transplantation in entsprechende Defekte.
Bisherige Versuche haben gezeigt, dass unspezifische und spezifische Abstoßungsreaktionen
das Überleben der Transplantate limitiert haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mittel zu entwickeln, die die Herstellung und die
Transplantierbarkeit autologer vitaler Gewebeersatzmaterialien verbessern. Die Aufgabe
wurde durch den Einsatz von Corticosteroiden gelöst. Zur Herstellung autologer
Bindegewebe durch in-vitro-Vermehrung (Tissue engineering) Corticosteroid-stimulierter
isolierter Bindegewebszellen - wie Knorpel- und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen
sowie der entsprechenden Vorläuferzellen - und Einbettung in eine dreidimensionale Matrix
werden die gewünschten Tissue engineering-Transplantate hergestellt. Zum Wesen der
Erfindung gehört die vorübergehende Immunsuppression des Empfängers von Tissue
Engineering-Transplantaten.
Erfindungsgemäß wird nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem
Corticoid behandelt, dann erfolgt eine etwa dreiwöchige systemische Applikation von
Corticosteroiden.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass mit Hilfe einer vorübergehenden
Immunmodulation durch Corticosteroide die das Überleben der Transplantate limitierenden
unspezifischen und spezifischen Abstoßungsreaktionen bei guter Verträglichkeit für den
Empfänger umgangen werden können.
Die Einkapselung heterologer Transplantate mittels gezüchteter Knorpelgewebe ist von
Vacanti bereits beschrieben worden (US 5741685); diese Erfindung löst jedoch nicht das
Problem der Stabilität des gezüchteten Knorpels selbst.
Die erfindungsgemäße Vorgehensweise erlaubt die Herstellung autologer Knorpel- und
Knochengewebe, insbesondere plastische Rekonstruktionen und Ersatz bei traumatischen
Läsionen (z. B. Ohr, Nase, Trachea, Oesophagus).
Die Merkmale der Erfindung gehen außer aus den Ansprüchen auch aus der Beschreibung
hervor, wobei die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Form von
Kombinationen vorteilhafte schutzfähige Ausführungen darstellen, für die mit dieser Schrift
Schutz beantragt wird. Die Kombination besteht aus bekannten Elementen (Tissue
Engineering-Transplantate, Bindegewebszellen und ihre Vermehrung) und aus neuen
(Corticosteroide als Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer,
inflammatorischer Reaktionen bei autologen-Transplantaten und Corticosteroide als
Wachstums- und Differenzierungsstimulus), die sich gegenseitig beeinflussen und in ihrer
neuen Gesamtwirkung einen Gebrauchsvorteil (synergistischen Effekt) und den erstrebten
Erfolg ergeben, der darin liegt, dass nunmehr, bei guter Verträglichkeit für den Empfänger,
ein Weg zur Verringerung unspezifischer und spezifischer Abstoßungsreaktionen, die das
Überleben der Transplantate limitiert haben, aufgezeigt wird.
Mit dieser Anmeldung werden Mittel mit den wirksamen Komponenten aus der Reihe der
Corticosteroide beansprucht, die zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen bei
Transplantaten führen, insbesondere Cortison oder Dexamethason. Diese Mittel werden zu
verschiedenen Zeiten in mehreren Phasen des Transplantationsgeschehens eingesetzt:
- - bereits bei der Herstellung des Transplantats - durch Corticosteroid-stimulierte Isolierung von Bindegewebszellen
- - bei der Einpflanzung des Transplantats dadurch, dass nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt wird und dann
- - eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.
Zur immunologischen Abschirmung bzw. Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue
Engineering-Transplantaten werden vorübergehend - etwa drei Wochen lang - Corticosteroide
in antiphlogistischer Dosierung verabreicht. Die Gabe der Corticosteroide erfolgt z. B. täglich
intramuskulär oder einmalig intramuskulär als Langzeitdepot oder täglich intravenös oder
täglich oral.
Zur immunologischen Abschirmung von autologen und allogenen Tissue Engineering-
Transplantaten erfolgt die vorübergehende lokale Gabe (etwa drei Wochen) von
Corticosteroiden in antiphlogistischer Dosierung in das Transplantat-Bett.
Die erfindungsgemäße Herstellung von Knochengewebe aus Corticosteroid stimulierten
Chondrozyten, Perichondrium-, Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen
beruht z. B. darauf, dass die Stimulation der entsprechenden Bindegewebszellen
vor der Implantation in vitro erfolgt; dazu werden die Corticoide dem Zell-Wachstums- Medium in entsprechender Dosierung zugesetzt
nach der Implantation in vivo erfolgt; die Corticoide werden dem Empfänger des Transplantats appliziert; dabei erfolgt die Applikation als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral.
vor der Implantation in vitro erfolgt; dazu werden die Corticoide dem Zell-Wachstums- Medium in entsprechender Dosierung zugesetzt
nach der Implantation in vivo erfolgt; die Corticoide werden dem Empfänger des Transplantats appliziert; dabei erfolgt die Applikation als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral.
Anstelle der Corticosteroide finden auch Kombinationen mit Cyclosporinen oder Inhibitoren
inflammatorischer Zytokine Verwendung.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne sie auf
diese Beispiele zu beschränken.
Beschreibung der Vorgehensweise anhand stimulierter Chondrozyten, stellvertretend für
andere Bindegewebszellen.
Aus Knorpelgewebe z. B. des Ohres oder der Nasenscheidewand werden die Knorpelzellen
mittels eines Enzymmixes aus Collagenasen und Hyaluronidase isoliert.
Die anschließende Vermehrung der Zellen findet in Zellkulturflaschen statt. Als Medium
dient z. B. RPMI (handelsübliches Zellkulturmedium, Verdünnungsmedium; Moore, G. E. et
al., J. Am. Assoc. 199, 519-524, 1967), das neben anderen Zusätzen das Serum der
Tierspezies bzw. des Menschen enthält, für den das werdende Transplantat hergestellt wird.
Sind genügend Zellen gezüchtet, werden diese mit einer Reihe von biokompatiblen
Materialien wie Fibrinkleber, Alginat, Hyaluronsäure [Lindenhayn K, Spitzer R, Heilmann
HH, Perka C, Pommering K, Mennicke K, Sittinger M (1999) Retention of hyaluronic acid in
alginate beads: aspects for in vitro cartilage engineering J Biomed Mat. Res. 44: 149-155]
Agarose [Verbruggen G, Veys EM, Wieme N, Malfait AM, Gijselbrecht L, Nimmegeers J,
Almquist KF, Broddelez C (1990) The synthesis and immobilisation of cartilage-specific
proteoglycan by human chondrocytes in different concentrations of agarose. Clin Exp
Rheumatol 8: 371-378] u. a. in Suspension gebracht und in die gewünschte dreidimensionale
Rohform eines bioresorbierbaren (z. B. PLA-Polylactid) Materials, z. B. eines Stützmaterials
(Wolle, Vlies, Gitter, Schalen) überführt.
Nach Implantation des Transplantates in den Empfänger erfolgt die einmalige lokale Gabe
eines Corticoids in das Transplantat-Bett und anschließend die vorübergehende (etwa drei
Wochen) systemische Applikation von Corticosteroiden. Die systemische Gabe erfolgt
entsprechend der Biorhythmik des endogenen Cortisols. Zur Verhinderung der
Nebennierenrinden-Insuffizienz wird die Höhe der Dosis mit den Tagen verringert.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Knorpel- und Perichondriumzellen anstelle von Chondrozyten
sowie Cortison als Corticosteroid.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Perichondrium- und/oder Periostzellen sowie Dexamethason als
Corticosteroid.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Knorpel-, Perichondriumzellen und/oder ihren entsprechenden
Vorläuferzellen sowie Cortison als Corticosteroid.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Fibrozyten und/oder Fibroblasten.
Claims (13)
1. Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten, dadurch
gekennzeichnet, dass als wirksame Komponenten Corticosteroide eingesetzt werden.
2. Mittel nach Anspruch 1 zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer,
inflammatorischer Reaktionen bei autologen-Transplantaten, dadurch gekennzeichnet, dass
als wirksame Komponenten
- 1. 2.1. Cortison
- 2. 2.2. Dexamethason
3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Herstellung
autologer Bindegewebe eingesetzt werden, wobei Corticosteroid-stimulierte
Bindegewebszellen in Gestalt von Knorpel- und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen
und/oder ihren entsprechenden Vorläuferzellen isoliert, in vitro vermehrt (Tissue
engineering), in eine dreidimensionale Matrix eingebettet und durch Corticosteroide stimuliert
werden.
4. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Gewinnung
Corticosteroid-stimulierter isolierter Chondrozyten eingesetzt werden, die anschließend
vermehrt und mit biokompatiblen Materialien in die gewünschte Transplantat-Form gebracht
werden, nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt
wird und dann eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.
5. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Corticosteroide in
Kombination mit Cyclosporin und/oder Inhibitoren inflammatorischer Zytokine eingesetzt
werden.
6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach
Transplantationen eingesetzt werden, in denen die Empfänger von Tissue Engineering-
Transplantaten vorübergehend immunsupprimiert werden.
7. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur immunologischen Abschirmung bzw.
Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue Engineering-Transplantaten,
gekennzeichnet durch die vorübergehende, etwa drei Wochen dauernde systemische Gabe von
Corticosteroiden in antiphlogistischer Dosierung.
8. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gabe der
Corticosteroide täglich intramuskulär oder einmalig intramuskulär als Langzeitdepot oder
täglich intravenös oder täglich oral erfolgt.
9. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu verschiedenen
Zeiten in mehreren Phasen des Transplantationsgeschehens eingesetzt werden:
- 1. 9.1. bei der Herstellung des Transplantats durch Corticosteroid-stimulierte Isolierung von Bindegewebszellen
- 2. 9.2. bei der Einpflanzung des Transplantats dadurch, dass nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt wird und
- 3. 9.3. nach der Implantation eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.
10. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur immunologischen
Abschirmung und Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue Engineering-
Transplantaten die vorübergehende lokale Gabe von Corticosteroiden in antiphlogistischer
Dosierung in das Transplantat-Bett erfolgt.
11. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Herstellung von
Knochengewebe aus Corticosteroid stimulierten Chondrozyten, Perichondrium-, Periostzellen
sowie der entsprechenden Vorläuferzellen so eingesetzt werden, dass die Stimulation der
entsprechenden Bindegewebszellen
- 1. 11.1. vor der Implantation in vitro erfolgt; wozu die Corticoide dem Zell-Wachstums-Medium in entsprechender Dosierung zugesetzt werden
- 2. 11.2. nach der Implantation in vivo erfolgt; wozu die Corticoide dem Empfänger des Transplantats appliziert werden und wobei
- 3. 11.3. die Applikation als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral erfolgt.
12. Verwendung der Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 11 in der Transplantationsmedizin.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen bei
Transplantaten.
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