DE1003732B - Verfahren zur Herstellung von Mercurioxyalkylbiuretverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von MercurioxyalkylbiuretverbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Mercurioxyalkylbiuretverbindungen der
Formel
Verfahren zur Herstellung
von Mercurioxyalkylbiuretverbindungen
von Mercurioxyalkylbiuretverbindungen
R-NH-CO-NH-CO-NHCH2-CH-CH8HgOH
OR1
worin R und Ri je 1 Wasserstoff atom oder einen niederen
Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgrappe,
bezeichnen, sowie deren Salze von mit Alkylquecksilberhydroxyden reagierenden Verbindungen.
Solche Salze sind vorzugsweise diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure
oder Phosphorsäure, mit organischen Säuren wie mit aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure, Weinsäure oder Citronensäure, mit aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure oder Salicylsäure,
oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
ferner Salze mit anderen Verbindungen, die ein saures Wasserstoffatom enthalten, wie Theophyllin.
Die neuen Mercurioxyalkylbiuretverbindungen werden erhalten, wenn man ein reaktionsfähiges Quecksilbersalz
mit einer Allylbiuretverbindung der Formel
R-NH-CO-NH-CO-NH-CH2-Ch = CH2
worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in die Quecksilberhydroxydverbindungen
und diese in Salze überführt. Reaktionsfähige Quecksilbersalze sind besonders Salze
von schwachen Säuren, wie von Essigsäure, oder basische Quecksilbersalze. Werden neutrale Quecksilbersalze von
Mineralsäuren verwendet, so muß Alkali zugesetzt werden, um eine Aufspaltung der Reaktionsprodukte durch die
gebildeten starken Säuren zu verhüten. Reaktionsfähige Mercurisalze können auch während der Reaktion gebildet
werden; so kann man z. B. Mercurioxyd in salpetersaurer Lösung verwenden.
Die Mercurierungsreaktion wird in wäßriger oder alkoholischer Lösung, wie z. B. in Methanol, Äthanol,
Propanol oder Isopropanol, oder in verdünnter alkoholischer Lösung durchgeführt. Sie kann bei Zimmertemperatur
oder bei erhöhter Temperatur, wie z. B. auf dem Dampfbad, vorgenommen werden.
Je nach dem angewendeten Verfahren erhält man freie Hydroxylderivate oder deren Salze. Aus den freien
Hydroxylverbindungen können Salze mit organischen und anorganischen Verbindungen, die ein saures Wasserstoff-
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 29. April 1954
V. St. v. Amerika vom 29. April 1954
Lincoln H. Werner, Summit, N. J. (V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
atom enthalten, hergestellt werden, wobei durch Austauschreaktionen
die Salze ineinander überführbar sind; so erhält man aus dem !-(S'-Acetoxymercuri^'-methoxypropyl)-biuret
bei Zugabe einer gesättigten Natriumchloridlösung das entsprechende Chlorid. Aus den Salzen
kann die freie Hydroxylverbindung, z. B. durch Behandlung mit alkoholischem Alkali, wie methanolischem
Natriumhydroxyd, gewonnen werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Allylbiuretverbindungen werden erhalten, wenn eine Nitrobiuretverbindung
mit Allylamin in wäßriger Lösung in der Wärme umgesetzt wird. Ein anderer Weg zur Darstellung
von Allylbiuretverbindungen besteht in der Reaktion von Allylamin mit einem reaktionsfähigen Allophansäurealkylester,
wie z.B. dem Methylester einer Allophansäure. Die neuen Verbindungen zeigen eine hervorragende
diuretische Wirkung. Dies zeigen auch Vergleichsversuche zwischen dem in Beispielen 1 und 8 beschriebenen
!-(S'-Hydroxymercuri^'-methoxy-propylJ-biuret
= B und dem z. B. in der deutschen Patentschrift 917005 beschriebenen, im Handel erhältlichen l-(3'-Chlormercuri-2'-methoxy-propyl)-harnstoff
= A. Dazu wurde einer Serie von Hunden, die jeweils vor den Versuchen 100 cm3 einer 0,8%igen Kochsalzlösung subkutan erhalten
hatten, 40 mg der zu vergleichenden Verbindungen gegeben und die im Laufe von 4 Stunden ausgeschiedene
Harn- und Kochsalzmenge gemessen, wobei in diesem Test für die Beurteilung der diuretischen Wirkung der
Kochsalzausscheidung größere Bedeutung zukommt.
609 838/423
| 3 | Kontrollen | NaCl | Test | A | Nr. 1 | Test | Nr. 2 | 4 | Test | ] | Nr. 1 | B | Test | Nr. 2 | |
| mg | |||||||||||||||
| Harn | Harn | NaCl | Harn | NaCl | Harn | NaCI | Harn | NaCl | |||||||
| cm3 | 133 | cm3 | mg | cm3 | mg | cm3 | mg | cm3 | mg | ||||||
| 517 | 32 | 42 | 41 | 129 | 118 | 617 | 100 | 1018 | |||||||
| 32 | 435 | 58 | 436 | 46 | 624 | 135 | 1552 | 166 | 2 279 | ||||||
| 33 | 519 | 32 | 309 | 37 | 332 | 78 | 1216 | 68 | 777 | ||||||
| 30 | 1604 | 118 | 1645 | 38 | 456 | 55 | 782 | 253 | 2 789 | ||||||
| 36 | 401 | 240 | 2 432 | 162 | 1541 | 386 | 4167 | 587 | 6 863 | ||||||
| 131 | 60 | 608 | 40 | 385 | 96 | 1042 | 147 | 1716 | |||||||
| Total | 33 | ||||||||||||||
| Mittel |
Die neuen Verbindungen sind wirksam bei parenteraler
Verabreichung; von besonderem Interesse ist jedoch die ausgeprägte diuretische Wirksamkeit bei oraler Anwendung.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht
die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
50 Gewichtsteile Nitrobiuret, 21 Gewichtsteile Allylamin
und 150 Volumteile Wasser werden auf dem Dampfbad vorsichtig erhitzt, und zwar so, daß die
Entwicklung von nitrosen Gasen nicht zu stark wird. Gegen Ende der Reaktion wird die Temperatur langsam
erhöht, bis die Entwicklung der Gase aufhört, was nach etwa 4x/a Stunden Erhitzen eintritt. Die Lösung wird
konzentriert, filtriert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 1-Allylbiuret vom F. = 140
bis 143°.
Die Mischung von 5,6 Gewichtsteilen 1-Allylbiuret in 35 Volumteilen Methanol und 12,24 Gewichtsteile Mercuriacetat
in 180 Volumteilen Methanol wird wäh
Eine Lösung von 1,43 Gewichtsteilen l-AUylbiuret in
30 Volumteilen Methanol und eine Lösung von 3,18 Gewichtsteilen Mercuriacetat in 60 Volumteilen Methanol
werden gemischt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird nitriert und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, wobei eine gesättigte Lösung von 0,58 Gewichtsteilen Natriumchlorid zugegeben wird. Der ölige
Niederschlag erstarrt beim Anreiben, und dasl-(3'-Chlormercuri-2'-methoxy-propyl)-biuret
H2N-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-HgCl
in
rend 1J2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach
1 Stunde Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung, die das l-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxypropyl)-biuret
enthält, filtriert. 78 Volumteile 1 n-methanolischer Natriumhydroxydlösung werden zum Filtrat
gegeben, und der weiße Niederschlag wird filtriert. Der so erhaltene Rückstand wird in 1,9 Volumteilen Essigsäure
und 50 Volumteilen Methanol gelöst, worauf man 34 Volumteile 1 n-methanolischer Natronlauge beifügt.
Die Mischung wird filtriert und ergibt l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy-propyl)
-biuret
H2N-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-HgOH
OCH,
vom F. = 165 bis 170° (Zersetzung). OCH3
wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Methanol umkristallisiert. F. = 170 bis 173°.
Wird eine gesättigte Lösung von Natriumbromid an Stelle von Natriumchlorid verwendet, so erhält man
l-(3'-Brommercuri-2'-methoxy-propyl)-biuret.
12,8 Gewichtsteile N-Äthylallophansäuremethylester
und 17 Volumteile Allylamin in 33 Volumteilen Wasser werden während 2 Stunden im Bombenrohr erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung
wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das l-Allyl-5-äthyl-biuret kristallisiert beim
Kühlen der Lösung und wird aus Wasser umkristallisiert. F. = 77 bis 80°.
1,93 Gewichtsteile l-Allyl-5-äthyl-biuret in 50 Volumteilen Methanol werden zu einer Lösung von 4,2 Gewichtsteilen
Mercuriacetat in 50 Volumteilen Methanol gegeben. Die Mischung wird während V2 Stunde auf dem
Dampfbad erhitzt und während einer weiteren 1I2 Stunde
bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf filtriert und das Filtrat am Vakuum zur Trockne eingedampft
wird. Man erhält so l-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxypropyl)-5-äthyl-biuret
50
C2H5-NH-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-HgOCCH3
als wasserlöslichen Sirup.
Eine Lösung von 15 Volumteilen Allylamin in 15 Volumteilen
Wasser wird zu 6,4 Gewichtsteilen 4-Methylallophansäure-methylester
gegeben und die Mischung bei 100° während 3 Stunden im Bombenrohr erhitzt. Die Lösung
OCH3
wird konzentriert und das kristallisierte l-AHyl-5-methylbiuret
aus Wasser umkristallisiert. F. = 107 bis 109°. Eine Lösung von 1 Gewichtsteil l-AUyl-5-methylbiuret
in 10 Volumteilen Methanol wird zu einer Lösung von 2,02 Gewichtsteilen Mercuriacetat in 25 Volumteilen
Methanol gegeben und während 1J2 Stunde auf
dem Dampfbad erhitzt. Nach weiterem einstündigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält so
das l-(3'-Acetox57mercuri-2'-methoxy-propyl)-5-methylbiuret
CH3-NH-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-HgO-C-CH3
OCH,
als wasserlöslichen Sirup.
ίο wichtsteilen Theophyllin in 125 Volumteilen Methanol
gegeben, wobei weitere 60 Volumteile Methanol zur voll-
Beispiel 5 ständigen Lösung beigefügt werden. Die Lösung wird
filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch
1,96 Gewichtsteile l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy- Anrühren mit Aceton erhält man l-(3'-Mercuritheopropyl)-biuret
werden zu einer Lösung von 0,91 Ge- 15 phyllin-2'-methoxy-propyl)-biuret
O = C-N-CH3
NH2 — CO — NH — CO — NH — CH2 — CH — CH2 — Hg — N — C — C = O
NH2 — CO — NH — CO — NH — CH2 — CH — CH2 — Hg — N — C — C = O
0CHa
CH
N — C — N — CN,
mit dem F. = 140 bis 160° (Zersetzung).
Beispiel 6
Beispiel 6
Eine Lösung von 6 Gewichtsteilen Mercuriacetat in 20 Volumteilen Wasser und 0,1 Volumteil Essigsäure
wird zu 2,86 Gewichtsteilen 1-Allyl-biuret in 30 Volumteilen
Wasser gegeben und während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dreistündigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit 2 n-Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Der
gebildete Niederschlag wird mit Wasser und Methanol gewaschen, getrocknet und in 60 Volumteilen Methanol
und 5 Volumteilen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert, neutralisiert mit n-methanolischer Natronlauge
und der gebildete Niederschlag abgetrennt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene
l-(2'-Hydroxy-3'-hydroxy-mercuri-propyl)-biuret
NH2-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-HgOH
OH
schmilzt bei 160° (Zersetzung).
3,92 Gewichtsteile l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxypropyl)-biuret
werden in 20 Volumteilen Methanol aufgeschlämmt und 5 Volumteile 2 η-Salpetersäure hinzugefügt.
Die erhaltene klare Lösung wird zur Trockne ■eingedampft und der Rückstand mit Aceton angerührt.
Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum das Nitrat des l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy-propyl)-biuret der
Formel
NH2-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-HgNO3
COH3
Es ist wasserlöslich und schmilzt mit Schäumen bei 129°.
lumteile 2 η-Salpetersäure tropfenweise zugegeben, wobei sich nach 10 Minuten alles Mercurioxyd gelöst hat. Nach
dem Filtrieren und Stehenlassen bei Zimmertemperatur beginnt das Nitrat des l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxypropyl)-biuret
nach einigen Stunden zu kristallisieren.
Nach 1 bis 2 Tagen wird das Produkt filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das wasserlösliche
Salz schmilzt mit Schäumen bei 129°.
Anstatt das quecksilberhaltige Alkylbiuret als Nitrat zu isolieren, erhält man bei der Behandlung der wäßrig
methanolischen Lösung mit methanolischem Natriumhydroxyd das im Beispiel 1 beschriebene l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy-propyl)-biuret.
3,92 Gewichtsteile l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxypropyl)-biuret
werden in 20 Volumteilen Methanol aufgeschlämmt und 10 Volumteile Schwefelsäure zugefügt.
Die Hydroxymercuriverbindung wird unter Bildung des Sulfates gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Alkohol und Aceton angerührt. Das Sulfat des l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxypropyl)-biuret
der Formel
(NH2-CO-NH-CO-NH-CH2-CH-CH2-Hg)2SO4
OCH3
wird filtriert und getrocknet. Es ist wasserlöslich und schmilzt unter Schäumen bei 97°.
1,95 Gewichtsteile 1 - (S'-HydroxymercurW-methoxypropyl)-biuret,
0,73 Gewichtsteile Glutaminsäure und 65 Volumteile Wasser werden unter Rühren vermischt,
und die erhaltene klare Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton und Äther
angerührt, und das erhaltene Glutamat des l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy-propyl)-biuret
schmilzt bei 110 bis 120°.
4,3 Gewichtsteile 1-Allylbiuret werden bei 50° in 3,92 Gewichtsteile l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy-
60 Volumteilen Methanol gelöst und mit 6,5 Gewichtsr propyl)-biuret, 1,22 Gewichtsteile Benzosäure und 20 Voteilen
Mercurioxyd versetzt. Unter Rühren werden 15 Vo- 70 lumteile Methanol werden vermischt, und unter Rühren
wird eine klare Lösung erhalten, welche zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther an-
NH9- CO —NH- CO — NH- CHP
gerührt und abfiltriert. Das Benzoat des l-(3'-Hydroxyi
mercuri^'-methoxy-propyl) -biuret
CH-CH2-HgOCO-/ \
bildet ein weißes, nur wenig wasserlösliches Produkt und lumteile Methanol werden vermischt, und unter Rühren
schmilzt unter Schäumen bei 75°. wird eine klare Lösung erhalten, welche zur Trockne
ίο eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther angerührt,
filtriert und im Vakuum getrocknet. Das
3,92 Gewichtsteile 1 - (3'Hydroxymercuri-2'-methoxypropyl)-biuret,
1,38 Gewichtsteile Salicylsäure und 20 Vo-
g g
Salicylat des l-(3'-Hydroxymercuri-2'-methoxy-propyl)-biuret
NH2- CO—NH- CO —NH- CH9
OCH3 CH- CH2- Hg — OCO-.-{
OH
;st wenig wasserlöslich und schmilzt unter Schäumen bei 130°.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Mercurioxyalkylbiuretverbindungen der FormelR-NH- CO — NH- CO —NH- CH8-CH-CH2- HgOHworin R und R1 je 1 Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Allylbiuretverbindungen der FormelR-NH-CO-NH-CO-NH-CHp-CH =mit einem Quecksilbersalz umsetzt und gegebenenfalls35 OR1die erhaltenen Salze in die Quecksilberhydroxydverbindungen und diese in Salze überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Quecksilbersalz Mercuriacetat verwendet.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 917 005;
USA.-Patentschrift Nr. 2 635 982.© 609 838/423 2.57
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US790906XA | 1954-04-29 | 1954-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1003732B true DE1003732B (de) | 1957-03-07 |
Family
ID=22148358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC11122A Pending DE1003732B (de) | 1954-04-29 | 1955-04-23 | Verfahren zur Herstellung von Mercurioxyalkylbiuretverbindungen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE537747A (de) |
| DE (1) | DE1003732B (de) |
| FR (1) | FR1161354A (de) |
| GB (1) | GB790906A (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2635982A (en) * | 1951-01-18 | 1953-04-21 | Lakeside Lab Inc | Mercurated allylurea derivatives and diuretics containing the same |
| DE917005C (de) * | 1949-08-31 | 1954-08-23 | Lakeside Lab Inc | Verfahren zur Herstellung quecksilberhaltiger Propylharnstoffe |
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0
- BE BE537747D patent/BE537747A/xx unknown
-
1955
- 1955-04-23 DE DEC11122A patent/DE1003732B/de active Pending
- 1955-04-26 FR FR1161354D patent/FR1161354A/fr not_active Expired
- 1955-04-28 GB GB12353/55A patent/GB790906A/en not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE917005C (de) * | 1949-08-31 | 1954-08-23 | Lakeside Lab Inc | Verfahren zur Herstellung quecksilberhaltiger Propylharnstoffe |
| US2635982A (en) * | 1951-01-18 | 1953-04-21 | Lakeside Lab Inc | Mercurated allylurea derivatives and diuretics containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE537747A (de) | 1900-01-01 |
| FR1161354A (fr) | 1958-08-28 |
| GB790906A (en) | 1958-02-19 |
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