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DE10032880A1 - Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier IV - Google Patents

Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier IV

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Publication number
DE10032880A1
DE10032880A1 DE10032880A DE10032880A DE10032880A1 DE 10032880 A1 DE10032880 A1 DE 10032880A1 DE 10032880 A DE10032880 A DE 10032880A DE 10032880 A DE10032880 A DE 10032880A DE 10032880 A1 DE10032880 A1 DE 10032880A1
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DE
Germany
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alkyl
alkenyl
alkynyl
hydrogen
defense against
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10032880A
Other languages
English (en)
Inventor
Achim Harder
Georg Von Samson-Himmelstjerna
Bernd-Wieland Krueger
Heinz Mehlhorn
Juergen Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to BR0112366-1A priority patent/BR0112366A/pt
Priority to PL01365638A priority patent/PL365638A1/xx
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Priority to CA002414690A priority patent/CA2414690A1/en
Priority to HU0303837A priority patent/HUP0303837A2/hu
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Priority to US10/311,486 priority patent/US20040006136A1/en
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel, enhaltend bestimmte, als Repellentien geeignete Wirkstoffe und deren Verwendung zur Verhinderung einer Infektion des Menschen bzw. von Tieren mit den Infektionsstadien von parasitischen Plattwürmern (Platthelminthen).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel enthaltend bestimmte, als Repellentien geeignete Wirkstoffe und deren Verwendung zur Verhinderung einer Infektion des Menschen bzw. von Tieren mit den Infektionsstadien von parasitischen Plattwürmern (Platthelminthen). Die Mittel kommen dabei auf der Haut gegen solche Stadien der Plattwürmer, sogenannte Cercarien, zum Einsatz, die durch die Haut in den Wirtskörper eindringen können.
Mehrere Arten von Platthelminthen verursachen schwerwiegende Erkrankungen von Menschen und Tieren. In tropischen Ländern führen insbesondere Infektionen mit Schistosoma-Arten zu chronischem Leiden und oft zum Tod. Wichtige Erreger sind Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium und Schistosoma japonicum. Betroffen sind die einheimische Bevölkerung, Touristen, Mitarbeiter von humanitären Hilfsorganisationen sowie militärisches Personal. Bei der Infektion des Menschen können die infektionsfähigen Cercarien, die sich im Wasser offener Gewässer befinden, durch die Haut in den Körper eindringen.
Ebenfalls problematisch ist in Ländern mit gemäßigtem Klima der Befall von Menschen mit Cercarien verschiedener Arten der Gattungen Trichobilharzia und Ornithobilharzia, die sich in die Haut einbohren und eine Dermatitis hervorrufen können. Solche Infekte erfolgen bei Freizeitaktivitäten an Binnengewässern oder Meeresküsten sowie bei Tätigkeiten in der Fischerei, Teichwirtschaft oder Feldbewässerung. Generell ist in vielen Situationen des täglichen Lebens der Kontakt der Haut mit u. U. kontaminiertem/infiziertem Wasser unvermeidbar.
Eine erfindungsgemäße Vorbehandlung der Haut mit anthelmintisch wirkenden Substanzen kann jedoch vor einem Eindringen der Erreger schützen.
In der Vergangenheit wurden bereits einige Verbindungen auf ihre Tauglichkeit zur Verhinderung von Infektionen mit solchen Parasiten getestet. Die bisher für die erfindungsgemäßen Zwecke beschriebenen Substanzen sind jedoch toxisch, wenn sie durch die Haut oder nach oraler Aufnahme in den Körper gelangen:
So zeigt z. B. Hexachlorophen eine abtötende Wirkung auf Cercarien von Schistosoma mansoni (Fripp, P. J. and Armstrong, F. L, The efficacy of hexachlorophene skin cleanser as a cercariae repellent. South African Med. J. 47: 1973, 526-527). Hexachlorophen kann wegen gesundheitlicher Risiken, insbesondere Leberschäden, beim Menschen nicht auf der Haut angewandt werden. Es ist giftig bei Berührung mit der Haut und beim Verschlucken, kann möglicherweise Missbildungen hervorrufen und ist eventuell krebserregend [Kommission der Europäischen Gemeinschaften, Richtlinie 93/72/EWG vom 1. Sept. 1993, Anhang Bd. I und II (EU Gefahrstoff-Verordnung) mit Ergänzungen bis 1999, Amtsblatt der EUL258A, 36. Jahrgang, 16. Okt. 1993, Ergänzungen bis 1997].
Niclosamid wirkt gegen Eindringen von Cercarien [Bruce, J. I. et al. (1992) Efficacy of niclosamide as a potential topical antipenetrant (TAP) against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 87: 28 1-289.] ist aber toxikologisch bedenklich, weil es möglicherweise vererbbare genetische Schäden verursachen kann (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute of Occupational Safety and Health). Die Anwendung auf der Haut bei Exposition in Gewässern verbietet sich durch seine umweltgefährdende Eigenschaft, da Niclosamid stark wassergefährdend ist [Umweltbundesamt (Hrsg.) Katalog wassergefährdender Stoffe. LTwS-Nr. 12. Mai 1996 mit laufenden Ergänzungen, Berlin 1996]. Daher hat bisher keine kommerzielle Anwendung gegen Cercarien beim Menschen stattgefunden.
N,N-Diethyl-m-toluamid (DEET) wirkt auf Cercarien von Schistosoma mansoni [Salafsky, B. et al. Evaluation of N,N-diethyl-m-toluamide (DEET)as a topical agent for preventing skin penetration by cercariae of Schistosoma mansoni. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58: 1998, 828-834). DEET besitzt jedoch einige ungünstige Eigenschaften weshalb es nicht zur Anwendung gegen Würmer beim Menschen gebracht wurde. N,N-Diethyl-m-toluamid eignet sich insbesondere nicht, um größere Bereiche der Körperoberfläche zu behandeln, wie es zum Schutz gegen Cercarien erforderlich ist, weil dieser relativ toxische Stoff durch die Haut resorbiert werden kann. Lokal topisch appliziert kann N,N-Diethyl-m-toluamid beträchtliche Neben­ wirkungen verursachen, die sich in einer Dermatitis, Intoxikationen des Nerven­ systems und akuten Psychosen manifestieren können. Bei unsachgemäßer Anwendung sind zudem Todesfälle bei Kindern aufgetreten. [Garbino J. P. Toxicity of an insect repellent DEET. Vet. Human Toxicol. 25: 1983, 422-432; Robbins P. J. Review of the biodistribution and toxicity of the insect repellent N,N-diethyl-m­ toluamide (DEET), J. Environ. Health 18: 1986, 503-525; Tenenbein M. Review of toxic reactions and death following the ingestion of DEET containing insect repellents. JAMA 258: 1987, 1509-1511; Amichal B., Lazarov A. and Halvey S. Contact Dermatitis from Diethyltoluamide. Contact Dermatitis 30: 1994, 188; Reuveni H. and Yagupsky P. Diethyltoluamide-containing insect repellents: adverse effects in world-wide use. Arch. Dermatol. 118: 1992, 582-583; Goodyer L. and Behrens R. Short report: the safety and toxicity of insect repellents. Am. J. Trop. Med. Hyg 59: 1998, 323-324]. Weiterhin verursacht DEET Gesundheitsschäden beim Verschlucken und reizt die Haut [Kommission der Europäischen Gemeinschaften, Richtlinie 93/72/EWG vom 1. Sept. 1993, Anhang Bd. I und II (EU Gefahrstoff-Verordnung)mit Ergänzungen bis 1999, Amtsblatt der EU L258A, 36. Jahrgang, 16. Okt. 1993, Ergänzungen bis 1997]. Es kann möglicherweise Missbildungen verursachen (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute of Occupational Safety and Health).
Die Wirkung der bisher beschriebenen Anthelmintika gegen infektiöse Stadien von Platthelminthen wurde bisher nur an Cercarien der Art Schistosoma mansoni getestet, so dass eine Wirksamkeit dieser Mittel gegen andere Wurmarten bislang nicht nachgewiesen war.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Mittel geeignet sind, um Mensch und Tier einen effektiven Schutz vor Infektionen mit Platthelminthen, insbesondere Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Trichobilharzia spp. und Ornithobilharzia spp., aber auch Echinostoma spp. u. a. zu bieten.
Die Erfindung betrifft demnach
  • 1. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I)
    in welcher
    R1 für Waserstoff oder für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht,
    R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste stehen und
    R3 und R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl stehen oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, monocyclischen Ring bilden.
  • 2. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
    R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkinyl steht,
    R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C10)- Alkenyl oder (C2-C10)-Alkinyl stehen und
    R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, jeweils im Arylteil gegebenen­ falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl oder Aralkyl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil stehen, wobei als Arylsubstituenten jeweils infrage kommen: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy und (C1-C4)-Halogenalkylthio oder gemein­ sam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen.
  • 3. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
    R1 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)- Alkinyl steht,
    R2 für (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht,
    R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, jeweils im Phenylteil gegebenen­ falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit gegebenenfalls 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil stehen, wobei als Phenylsubstituenten jeweils infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)- Halogenalkyl, (C1-C2)-Halogenalkoxy, (C1-C2)-Halogenalkylthio oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
    R5 (C1-C10)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht.
  • 4. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, das in der Formel (I)
    R1 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht,
    R2 für (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht,
    R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, jeweils im Phenylteil gegebenen­ falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl stehen und
    R5 für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht.
  • 5. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
    R1 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht
    R2 für (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht,
    R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cyclopropyl stehen und
    R5 für (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht.
  • 6. Verfahren zur Abwehr von helminthischen Parasiten, dadurch gekenn­ zeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einsetzt.
  • 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Abwehr von helminthischen Parasiten.
  • 8. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Abwehr von helminthischen Parasiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
Besonders geeignet zum Einsatz in den erfindungsgemäßen Mittel sind die Verbindungen ist die Verbindung der Formel
Die der Verbindungen der Formel (I) und ihre Herstellung sind aus DE OS 38 20 528 bekannt.
Die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Wirkstoffe wurden bereits speziell zur Verwendung als Repellent auf der Haut gegen Insekten und Zecken eingesetzt.
Ein wesentlicher Vorteil der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deren hohe Haut-, Pflanzen- und Umweltverträglichkeit und die generell geringe Toxizität dieser Verbindungen.
Es ist weiterhin wünschenswert, beim Aufenthalt im Freien gegen Moskitos geschützt zu sein, die zum einen als belästigend empfunden werden, zum anderen können die Moskitos mit ihren Stichen speziell in den Tropen Krankheiten wie Malaria, verschiedene Viren, Filarien und Parasiten übertragen. Die erfindungs­ gemäßen Mittel ermöglichen nun die gleichzeitige Prävention vor Infektionen mit Platthelininthen und Schutz vor Moskitos mit einem Mittel. Damit wird die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung von zwei verschiedenen, möglicher­ weise nicht miteinander verträglichen Mitteln auf der Haut vermieden.
Die erfindungsgemäßen Mittel können neben den Wirkstoffen auch alle üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, welche in Formulierungen zur topikalen Appli­ kation verwendet werden.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen dermal oder mit Hilfe wirkstofthaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrich­ tungen.
Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Badens, Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Aufgießens (pour-on oder spot-on), Waschens, Schamponierens, Begießens, Einpuderns.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen oder Konzentrate zur Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut, Aufgussformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur dermalen Anwendung sowie halbfeste Zube­ reitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, wirkstoffhaltige Formkörper.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen auf­ gebracht.
Die Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungs­ mittel gelöst wird und evtl. Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylakohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvi­ nylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoe­ säureester, n-Butanol.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung der Lösungen Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Meth­ acrylate.
Gele, die auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen werden, werden hergestellt indem Lösungen, die wie oben beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungs­ mittel eingesetzt.
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl­ ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykol­ mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder alipha­ tische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethyl­ acetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Hilfsstoffe sind auch spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykol­ pelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/­ Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie Dibutylphthalat, Adipinsäure­ diisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin­ monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly­ glykoletherorthophosphor-säureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabili­ sierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinyl­ pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure­ anhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördemde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittel­ gemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt. Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen zur dermalen Verabreichung unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium­ stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite.
Weiterhin ist es wünschenswert, dass ein solches Schutzmittel auch noch nach längerem Wasserkontakt, beispielsweise beim Schwimmen, Kleiderwaschen oder Fischen, noch eine ausreichende Schutzwirkung zeigt. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Mittel auch wasserabweisende bzw. wasserfeste Substanzen enthalten.
Geeignete wasserfeste Substanzen wurden bisher schon in Sonnenschutzmitteln eingesetzt, die den Benutzer gegen die UV-Strahlung der Sonne schützen sollen (z. B. US 55 18712 und US 4810489). Das Ziel war dabei, den Sonnenschutz auch aufrecht zu erhalten wenn der Benutzer schwimmen war oder heftig schwitzt etc. Sonnenschutzmittel enthaltend solche wasserfesten bzw. wasserabweisenden Sub­ stanzen und Insektenrepellentien sind bereits bekannt (US 5716602). Bisher wurden jedoch noch keine Mittel, enthaltend Anthelmintika beschrieben.
Es können dementsprechend auch wasserfeste Substanzen im erfindungsgemäßen Mittel enthalten sein. Dies können fettlösliche, wasserunlösliche Stoffe sein sowie Verbindungen welche die Haftung des Mittels auf der Haut erhöhen.
In Hautschutzprodukten könnten als wasserfeste Bestandteile beispielsweise 1 bis 50 Gew.-% eines Polymers wie Polyinylpyrrolidone, Polyacrylate, Silicone etc. enthalten sein.
Die Mittel zur topischen Anwendung können als Spray, Lösung, Creme, Salbe oder schicht- bzw. filmbildende Mittel, nach den zur Herstellung von Kosmetika be­ kannten Verfahren (Schrader, K. (1979) Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika. Dr. Alfred Hüthig Verlag, Heidelberg), formuliert werden.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in verbraucher­ gerechter Menge gleichmäßig und lückenlos abdeckend auf die Haut aufgetragen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind selbstverständlich auch zur Anwendung am Tier geeignet, um die Infektion der Tiere mit Parasiten dieser Gattungen zu verhindern.
Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel werden im allgemeinen 0,03 bis 1 mg, bevorzugt 0,03 bis 0,1 mg und besonders bevorzugt 0,04 bis 0,06 mg des Wirkstoffes pro Quadratzentimeter Haut aufgebracht. Dadurch wird ein prophylakti­ scher Schutz gegen hautdurchdringende Würmer bzw. deren Vorstadien erreicht. Während eines längeren Aufenthaltes im Wasser ist der Wirkstoff wiederholt aufzutragen.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden durch die folgenden Beispiele illustriert, ohne sie jedoch einzuschränken.

Claims (8)

1. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Waserstoff oder für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste stehen und
R3 und R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl stehen oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, monocyclischen Ring bilden.
2. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkinyl steht,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C10)- Alkenyl oder (C2-C10)-Alkinyl stehen und
R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, jeweils im Arylteil gegebenen­ falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl oder Aralkyl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil stehen, wobei als Arylsubstituenten jeweils infrage kommen: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy und (C1-C4)-Halogenalkylthio oder gemein­ sam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen.
3. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
R1 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)- Alkinyl steht,
R2 für (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht,
R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, jeweils im Phenylteil gegebenen­ falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit gegebenenfalls 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil stehen, wobei als Phenylsubstituenten jeweils infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)- Halogenalkyl, (C1-C2)-Halogenalkoxy, (C1-C2)-Halogenalkylthio oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
R5 (C1-C10)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht.
4. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
R1 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht,
R2 für (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht,
R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, jeweils im Phenylteil gegebenen­ falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl stehen und
R5 für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C2-C5)-Alkinyl steht.
5. Mittel zur Abwehr von helminthischen Parasiten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
R1 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht,
R2 für (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht,
R3 und R4 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, oder gemeinsam mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, für Cyclopropyl stehen und
R5 für (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht.
6. Verfahren zur Abwehr von helminthischen Parasiten, dadurch gekennzeich­ net, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einsetzt.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Abwehr von helminthischen Parasiten.
8. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Abwehr von helminthischen Parasiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
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