DE1002334C2 - Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Oxy- und Polyoxyaethern des Cyclooktandiols-(1,2) - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 002 ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

DBP 1002 334 kl. 12 o 25

INTERNAT. KL. C 07 C 29. SEPTEMBER 1955

14. FEBRUAR 1957 18. JULI 1957

STIMMT ÜBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT

1 002 33i (B 37349 IV h /12 o)

Es ist bekannt, daß Glycerinäthei von Phenolen, z. B. von o-Kresol oder Guajakol, curareähnliche spasmolitische Wirkung zeigen. Die Wirkung klingt allerdings bereits nach kurzer Zeit ab; außerdem treten unerwünschte Nebenwirkungen ein (vgl. B. Mallison, Proc. Roy. Soc. med., Bd. 40, 1947, S. 598; J. I. Pugh und G. H. Hale-Enderby, Lancet, 1947, S. 253; E. Levas.Compt. rend. hebd. SeancesAcad. Sci.,Bd.223, 1946, S. 901; W. Braddley und F. M. Berger, Nature (London), Bd. 159, 1947, S. 813).

Es wurde nun gefunden, daß man neue spasmolytisch wirksame Oxy- und Polyoxyäther erhält, wenn man nach an sich bekannten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel

IO

C H2—C H₂

CH- OR

CH-0—CH,-/CH-\— CH₂OH Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Oxy- und Polyoxyäthern des Cyclooktandiols-(1,2)

Patentiert für:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik
Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Dr. Otto Schlichting, Lüdwigshafen/Rhein,

Dr.. Hans Pachaly, Ludwigshafen/Rhein,

,Dr. Franz Westphal, Ludwigshafen/Rhein,

und Dr. med. August-Amann, Ludwigshafen/Rhein,

sind als Erfinder genannt worden

VOH

aufbaut, in welcher χ = 1, 2, 3 oder 0 ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls noch Oxy- und bzw. oder Äthergruppen enthalten kann, indem man entweder .j.^

a) Äther des Cyclooktandiols-(1,2) der allgemeinen Formel

	/ C	CH2- /..	CH \	2	CH-	OR
H2	C			CH	OR
H.

CH₂-CH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet und R' eine gegebenenfalls Oxy-, Acyloxy- oder bzw. und Äthergruppen enthaltende Glycidgruppe ist, mit verdünnten Mineralsäuren behandelt oder

b) Äther der unter, a) angegebenen Formel, in der R die dort erläuterte Bedeutung hat und R' eine gegebenenfalls Oxy-, Acyloxy- oder bzw. und Äthergruppen enthaltende Allylgruppe ist, mit organischen Persäuren behandelt¹ oder

c) Äther der obigen Formel, in der R — Wasserstoff ist und R' einen gegebenenfalls Oxy- oder bzw. und Äthergruppen enthaltenden Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, mit Äthylenoxyd umsetzt.

Geeignete Ausgangsstoffe für die Ausführungsform a) der Erfindung erhält man z. B . md m maiiE^oxycyclooktan in Gegenwart saurer Katalybivrorer: mit Glycerinct-monochlor- oder -monobromhydrin umsetzt und_ den erhaltenen Halogenhydrinäther mit Alkali behandelt. Dabei entsteht der Monoglycidäther des Cyclooktan-

25 diols-(l,2).

Weitere Ausgangsstoffe für die Ausführungsform a) der Erfindung erhält man, wenn man dasEpoxycyclooktan in Gegenwart saurer Katalysatoren zunächst mit halogenfreien Alkoholen, wie Methanol, Propanol, Allylalkohol, Benzylalkohol oder Cyclohexanol, umsetzt, auf den erhaltenen Monoäther des Cyclooktandiols-(1, 2), zweckmäßig ebenfalls in Gegenwart saurer Katalysatoren, Epihalogenhydrine, wie Epichlorhydrin, einwirken läßt, worauf man den entstandenen, eine Halogenhydringruppe enthaltenden Diäther mit Alkali behandelt. Es entstehen

, auf diese Weise gemischte Äther des Cyclooktandiols-(1,2), die eine Glycidgruppe enthalten und sich deshalb als Ausgangsstoffe für die Ausführungsform a) vorliegender Erfindung eignen.

Die Umwandlung der Glycidäther in die gewünschten Oxy- bzw. Polyoxyalkyläther erfolgt z. B. durch Erwärmen mit verdünnter Schwefel- oder Phosphorsäure, z. B. mit 2n-Schwefelsäure bei 70 bis 90°. Dabei wird der Glycidring geöffnet, ohne daß die Äther bindungen gespalten werden; etwa vorhandene Acyloxygruppen werden im allgemeinen gleichfalls verseift.

Ausgangsstoffe für die Ausführungsform b) der Erfindung erhalt man z. B. in der Weise, daß man auf das Epoxycyclooktan in Gegenwart saurer Katalysatoren Alkohole einwirken läßt, die eine Allylgruppe enthalten,

z. B. Allylalkohol; den entstandenen Monoallyläther kann man gewünschtenfalls, zweckmäßig in Form seiner Alkalimetallderivate, mit alkylierenden Mitteln, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Benzyl- oder Cyclohexyl-

709 593/342

halogeniden, in die entsprechenden Diäther umwandeln. Die gleichen, für die Ausführungsform b) der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendbaren Diäther kann man auch so herstellen, daß man die oben bereits erwähnten halogenfreien Monoäther des Cyclooktandiols-(1, 2) in Form ihrer Alkalimetallderivate mit Allylhalogeniden, z. B. Allylbrpmid, umsetzt.

Ferner erhält man für die Ausführungsform b) der Erfindung als Ausgangsstoffe geeignete Verbindungen, wenn man das Epoxycyclooktan zunächst mit Acetylenalkoholen, wie Propargylalkohol, in die Monopropinyläther des Cyclooktandiols-(1, 2) umwandelt, letztere gewünschtenfalls in Form ihrer Alkalimetallderivate mit alkylierenden Mitteln umsetzt und die Dreifachbindung partiell hydriert, z. B. mit feinverteiltem Palladium als Katalysator. Man kann auch die aus Epoxycyclooktan und gesättigten Alkoholen erhältlichen Monoäther des Cyclooktandiols-(1,2) in Form ihrer Alkalimetallsalze mit Alkinylhalogeniden, wie Propargylbromid, umsetzen und dann die Dreifachbindung partiell hydrieren.

Die Umwandlung der so erhältlichen, Allylgrupperi enthaltenden Ausgangsstoffe in die gewünschten Endprodukte erfolgt gemäß Ausführungsform b) der vorliegenden Erfindung in der Weise, daß man sie mit wasserhaltigen Persäuren, wie Perameisen-, Peressig- oder Perbenzoesäure, einige Zeit erwärmt.

Man kann die die Allylgruppe enthaltenden Ausgangsstoffe auch durch Behandeln mit wasserfreien Persäuren in Glycidgruppen enthaltende Äther umwandeln, oder man kann sie zunächst mit unterchloriger Säure behandeln und aus den entstandenen Halohydrinäthern mit Hilfe von Alkali ebenfalls glycidgruppenhaltige Äther gewinnen, die sich dann ihrerseits als Ausgangsstoffe für die Ausführungsform a) des Verfahrens eignen.

Ausgangstoffe für die Ausführungsform c) der Erfindung sind die bereits erwähnten Einwirkungsprodukte von halogenfreien Alkoholen auf Epoxycyclooktan.

Die nach den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung erhältlichen Oxy- und Polyoxyäther der eingangs angegebenen allgemeinen Formel sind farb- und geruchlose, viskose, in Wasser leicht lösliche bzw.

ίο dispergierbare Flüssigkeiten. Sie sind weniger giftig als die bekannten Glycerinmonoäther aromatischer Oxyverbindungen, z. B. des o-Kresols oder des Guajakols, und besitzen zum Teil eine erheblich länger andauernde und stärkere spasmolytische Wirkung als jene. Und zwar wirken sie nicht peripher spasmolytisch wie das a-Tubocurarin oder die z. B. aus der französischen Patentschrift 1 071 463 oder aus der deutschen Patentschrift 838 892, aus H. P. Kaufmann: »Arzneimittel-Synthese«, 1953, S. 172 bis 175, aus W. Hückel: »Pharmazeutische Chemie und Arzneimittelsynthese«, 1954, S. 556 bis 560, sowie »Arzneimittelforschung«·, Bd. 3, 1953, S. 597 bis 606, sowie Bd. 4, 1954, S. 51 bis 61, bekannten bisquaternären Ammoniumverbindungen, sondern bewirken die Krampflösung durch zentralen Angriff wie die genannten Glycerinäther aromatischer Ox yverbindungen.

Die folgende Tabelle zeigt, daß erfindungsgemäß herstellbare Äther des Cyclooktandiols-(1, 2) bei erheblich geringerer Giftwirkung nach 60 Minuten einen besseren Schutz gegen eine tödliche Dosis des krampferzeugenden Produkts Pentamethylentetrazol (»Cardiazol«) gewähren als der bekannte o-Kresolglycerinäther.

Formel

Toxizität
(mg/kg Maus)

Schutz dosis

(mg/kg Maus)

nach 60 Minuten

gegen Tod durch

eine tödliche

»Cardiazol«-

Dosis

CH₃

Ο —CH₂-CH-CH₂

OH OH

Bekanntes Produkt (s. Absatz 1 der Beschreibung)

OH
0-CH₂-CH-CH₂

OHOH

gemäß nachfolgendem Beispiel 3 oder

0-CH₃
0-CH₂-CH-CH₂OH

OH
gemäß nachfolgendem Beispiel 1 oder 800

800

2 000

300

2 000

500

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 15 Teilen Borfluoridätherat in 270 Teilen a-Methoxycyclooktanol läßt man bei 10° unter Rühren im Laufe von 7 bis 8 Stunden ein Gemisch aus 60 Teilen Epichlorhydrin und 60 Teilen a-Methoxycyclooktanol fließen. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen, macht es dann mit Natriumcarbonatlösung schwach alkalisch und verdünnt es mit Chloroform. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht und Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Chloroform im. Vakuum. Bei'der fraktionierten Destillation des Rückstandes geht zunächst das unumgesetzte a-Methoxycyclooktanol (Kp._Oje =. 70 bis 71°) über. '

Die unter 0,2 Torr bei 125 bis 127° siedende Fraktion besteht aus •2-Methoxycyclooktanol-l-(y-chlor-/?-oxypropyl)-äther. Die Ausbeute beträgt 100 Teile.

50 Teile des erhaltenen GIycerinmonochlorhydrinäthers werden mit einer Lösung von 16 Teilen Natriumhydroxyd in 215 Teilen Wasser 2 Stunden bei 75° gerührt: Nach dem Erkalten extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, trocknet die Chloroformlösung mit Natriumsulfat, verdämpft das Lösungsmittel und unterwirft den Rückstand der fraktionierten Destillation. Man erhält 25 Teile ^-Methoxycyclooktanolglycidäther vom Κρ._ΟΐΟ5 = 86 bis 90°.

Der Glycidäther wird mit 50 Teilen 2 η-Schwefelsäure 5 Stunden bei 85° gerührt. Nach .dem Erkalten neutralisiert man mit Natriumbicarbonat, extrahiert die Lösung mit Chloroform, trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den öligen Rückstand. Man erhält 18 Teile 2-Methoxycyclooktanol-(l)-glycerinäther vom Kp._0j05 = 135 bis 140° als hochviskoses, farbloses und geruchloses Öl.

Der neue Glycerinäther zeigt bei peroraler und intraperitonaler Verabreichung von 0,4 g/kg Maus noch nach 60 Minuten eine Schutzwirkung gegen den durch Pentamethylentetrazol erzeugten Streckkrampf, während die Schutzwirkung des o-Tolyl-(l)-glycerinäthers bereits nach 15 Minuten abgeklungen ist.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 45,5 Teilen Natriumpulver in 280 Teilen trockenem Toluol läßt man allmählich unter Rühren 314 Teile a-Methoxycyclooktanol fließen,. wobei sich das Gemisch unter Wasserstoffentwicklung erwärmt. Es wird· weiter unter Rückfluß erwärmt, bis das Natrium vollständig gelöst ist. Dann kühlt man die Lösung auf 20 bis 25° ab und gibt unter Rühren im Laufe 1 Stunde 284 Teile Allylbromid hinzu. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme rührt man das Gemisch, aus dem sich Natriumbromid ausscheidet, noch 2 Stunden bei 60° und 3 Stunden bei 70° weiter. Dann wird es mit Wasser ausgeschüttelt, um das Natriumbromid zu entfernen; die Toluolschicht wird getrocknet, worauf man das Toluol abdestilliert. Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes erhält man nach einem Vorlauf von 15 Teilen (Kp._0j4 = 69 bis 74°) 284 Teile l-Allyloxy-2-methoxycyclooktan vom Kp.₀,4 = 75 bis 78° (D.^s$ = 0,9577; »g¹ = 1,4680).

Den gleichen Diäther erhält man, wenn man das a-Allyloxycyclooktanol in sein Natriumderivat umwandelt und letzteres im Druckgefäß mit Methylchlorid umsetzt.

50 Teile des Diäthers werden bei 10° allmählich in eine Lösung von Perameisensäure eingerührt, die man durch Vermischen von 125 Teilen konzentrierter Ameisensäure mit 50 Teilen 35°/_oigen Wasserstoff peroxy ds und einstündiges Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur hergestellt hat. Man rührt das Oxydationsgemisch 1 Stunde bei 10°, dann 16 Stunden bei 20° und schließlich weitere 10 Stunden bei 30°, engt es dann an der Wasserstrahlpumpe bei 37° nicht übersteigender Temperatur ein, fügt 70 Teile 30°/₀iger Natronlauge hinzu und rührt

1 Stunde bei 30°. Nach dem Neutralisieren mit 20%iger Schwefelsäure nimmt man die organische Schicht mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Natriumbisulfit- und dann mit Natriumcarbonatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Chloroform ab. Man erhält 26 Teile des gleichen 2-Methöxycydooktanol-(l)-glycerinäthers (Kp._0i05 = 135 bis 140°) wie nach Beispiel 1.

Man rührt bei 10° allmählich 50 Teile a-Allyloxycyclooktanol in eine Lösung von Perameisensäure ein, die man durch Vermischen von 150 Teilen konzentrierter Ameisensäure mit 50 Teilen 35°/_oigem Wasserstoffperoxyd und einstündiges Stehenlassen bereitet hat. Das Oxydationsgemisch wird 30 Minuten bei 10°, dann 16 Stunden bei 20° und schließlich weitere 10 Stunden bei 30° gerührt, an der Wasserstrahlpumpe bei 37° nicht übersteigender Temperatur eingeengt, mit 115 Teilen 30%iger Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 30° gerührt und schließHch mit 20°/₀iger Schwefelsäure neutralisiert. Man nimmt die organische Schicht mit Chloroform auf, wäscht die Lösung mit Natriumbisulfit- und Natriumcarbonatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Chloroform. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 24 Teile 2-Oxycyclooktanol-(l)-glycerinäther vom. Kp._0i2 = 170 bis 180°.

Der neue Glycerinäther zeigt bei peroraler und intraperitonaler Verabreichung von 0,3 g/kg Maus noch nach 60 Minuten eine Schutzwirkung gegen den durch Pentamethylentetrazol verursachten Streckkrampf.

_R . . . .

50 Teile 2-Oxycyclooktanol-(l)-glycerinmonochlorhydrinäther (hergestellt durch Umsetzen von Epoxycyclooktan mit Glycerin-a-monochlorhydrin in Gegenwart von kleinen Mengen Borfmorid-Ätherat) werden mit einer Lösung von 16 Teilen Natriumhydroxyd in 215 Teilen Wasser 2 Stunden bei 75° gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man die organischen Reaktionsprodukte mit Chloroform auf, trocknet sie mit Natriumsulfat, verdampft das Chloroform und unterwirft den Rückstand der Vakuumdestillation. Man erhält 26 Teile 2-Oxycyclooktanol-(l)-glycidäther vom Kp._0>2 =. 117 bis 125°.
> 26 Teile dieses Glycidäthers werden mit 50 Teilen

2 n-Schwefelsäure 5 Stunden bei 85° gerührt. Nach dem Erkalten neutralisiert man die Lösung mit Natriumbicarbonat, nimmt die organischen Reaktionsprodukte mit Chloroform auf, trocknet und destilliert die erhaltene Chloroformlösung. Man erhält 19 Teile des gleichen 2-Oxycyclooktanol-(l)-glycerinäthers (Kp._0j3 = 180 bis 190°) wie nach Beispiel 3.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Oxy- und Polyoxyäthern des Cyclooktandiols-(1, 2), dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel

   H₂C

   rw η τ?

   CH—O—-CH₂—/CH \ XH₂OH

   CH₂-CH₂

   aufbaut, in welcher χ = 1, 2, 3 oder 0 ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls noch Oxy- und bzw. oder Äthergruppen enthalten kann, indem man entweder

   a) Äther des Cyclooktandiols-(1, 2) der allgemeinen Formel

   C Η« — C Ho

   H₉C

   H₉C

   CH-OR

   CH-OR'

   2 — CH₂

   b) Äther der unter a) angegebenen Formel,'in der R die dort erläuterte Bedeutung hat und R' eine gegebenenfalls Oxy-, Acyloxy- oder bzw. und Äthergruppen enthaltende Allylgruppe ist, mit organischen Persäuren behandelt oder

   c) Äther der obigen Formel, in der R = Wasserstoff ist und R' einen gegebenenfalls Oxy- oder bzw. und Äthergruppen enthaltenden Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyleder Cycloalkylrest bedeutet, mit Äthylenoxyd, umsetzt.

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet und R' eine gegebenenfalls Oxy-, Äcyloxy- oder bzw. und Äthergruppen enthaltende Glycidgruppe ist, mit verdünnten Mineralsäuren behandelt oder

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 838 892;

   H. P. Kaufmann, Arzneimittel-Synthese, 1953, S. 172 bis 175;

   W. Hü ekel, 'Pharmazeutische Chemie und Arzneimittelsynthese, 1954, S. 556 bis 560;

   Arzneimittelforschung, Bd. 3, 1953, S. 597 bis 606; Bd. 4, 1954, S. 51 bis 61.