DE1001456B

DE1001456B - Process for the production of an orally administered dosage form with depot effect

Info

Publication number: DE1001456B
Application number: DES32381A
Authority: DE
Inventors: Donald Richard Macdonnell
Original assignee: Smith Kline and French International Co
Current assignee: Smith Kline and French International Co
Priority date: 1953-02-27
Filing date: 1953-02-27
Publication date: 1957-01-24

Description

Verfahren zur Herstellung einer oral anzuwendenden Arzneiform mit Depotwirkung Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung überzogener pharmazeutischer Kügelchen und betrifft insbesondere die Herstellung von Kügelchen mit einem Durchmesser von 0,1 bis 2 mm, die ein Arzneimittel enthalten, mit einem die Resorption verzögernden Überzug versehen sind und gegebenenfalls zu Dosierungseinheiten zusammengefaßt werden.The invention relates to a process for the production of coated pharmaceutical beads and in particular relates to the production of beads with a diameter of 0.1 to 2 mm, which contain a medicament, with a coating which retards the absorption are provided and optionally combined to form dosage units.

Es ist schon bekannt, phartnazeutische Präparate dadurch herzustellen, daß man ein Medikament unter Verwendung einer Haftflüssigkeit auf kleinkörniges Gut aufbringt. Des weiteren ist bekannt, pharmazeutische Tabletten mit einem Schutzüberzug zu versehen, der sich erst in gewissen Teilen des Darmtrakts auflöst. Dies kann man entweder durch besondere Schutz-Überzüge, durch besonders harte Tablettierung oder dadurcherreichen, daß man die Medikamente in einer solchen chemischen Form verwendet, daß sie entweder nur in saurem oder nur in alkalischem Milieu zur Wirkung gelangen. Für derartige Verzögerungsüherzüge ist z. B. die Verwendung von Keratin bekannt, wodurch das übcrzogene Präparat durch den Magensaft nicht mehr angegriffen wird und erst im Darm zur Wirkung gelangt.It is already known to produce pharmaceutical preparations by that you can apply a drug using an adhesive liquid to fine-grained Applies well. It is also known to have pharmaceutical tablets with a protective coating which only dissolves in certain parts of the intestinal tract. This can either with special protective coatings or with particularly hard tableting or by getting the drugs in such a chemical form used that they are effective either only in an acidic or only in an alkaline medium reach. For such delay trains is z. B. the use of keratin known, whereby the coated preparation is no longer attacked by the gastric juice and only takes effect in the intestine.

Obwohl bei derartigen Tabletten das Medikament zweifellos erst einige Zeit nach der Einnahme freigesetzt wird, kann hierdurch keine verzögerte Freilegung des Medikaments in genau kontrollierten Mengen über eine längere Zeitspanne hinweg erreicht werden.Although with such tablets the drug is undoubtedly only a few Time after ingestion is released, there can be no delayed exposure of the drug in precisely controlled amounts over an extended period of time can be achieved.

Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß dadurch erzielt, daß man im wesentlichen kugelförmige kleine unschädliche Körnchen auf ihrer Oberfläche mit einem Arzneimittel beschichtet, die erhaltenen Kügelchen mit einem die Resorption verzögernden Überzug verschiedener Art und/oder verschiedener Schichtdicke versieht und dann diese etwa 0,1 bis 2 mm großen überzogenen Arzneimittelkügelchen gegebenenfalls mit nicht überzogenen Kügelchen vermischt, worauf man das Gemisch zu Dosierungseinheiten vereinigt. Auf diese Weise wird eine überraschend gleichmäßige Freisetzung des Arzneimittels über eine bestimmte Anzahl von Stunden hin ermöglicht. Durch die Verwendung der zwar unterschiedlich überzogenen, aber sonst gleichen Arzneimittelkügelchen wird erreicht, daß die Oberfläche der Arzneimittelsubstanz, die zur Lösung und Resorption zur Verfügung steht, während der Dauer der Rüsorption praktisch konstant bleibt.According to the invention, this object is achieved in that essentially spherical, small, harmless granules are coated on their surface with a drug, the spheres obtained are provided with a resorption-delaying coating of different types and / or different layer thicknesses, and then these about 0.1 to 2 Coated drug beads in size, optionally mixed with uncoated beads, whereupon the mixture is combined into dosage units. In this way, a surprisingly uniform release of the drug is made possible over a certain number of hours. The use of the differently coated but otherwise identical drug pellets ensures that the surface of the drug substance which is available for dissolution and resorption remains practically constant for the duration of the resorption.

Die Zusammenfassung verschiedener Kügelchen zu einer Dosierungseinheit ist an sich bekannt. So hat man bereits Küg-elchen von zwei. oder mehreren Substanzen, die miteinander reagieren können und die mit isolierenden Überzügen versehen sind, in einer Kapsel zusammengefaßt. Bringt man diese Kapsel in ein Lösungsmittel, so löst sie sich ebenso wie die überzüge der Kügelchen auf, wodurch die Substanzen in Lösung gehen und nun miteinander reagieren können. Im Gegensatz zu dieser bekannten Darreichungsform werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Arzneimittelkügelchen mit verschiedenartigen oder verschieb den dicken resorptionsverzögernden Überzügen versehen und gegebenenfalls mit nicht überzogenen Arzneimittelkügelchen zu einer Dosierungseinheit zusammengefaßt.The combination of different beads into one dosage unit is known per se. So you already have balls of two. or more substances, which can react with each other and which are provided with insulating coatings, combined in a capsule. If you bring this capsule into a solvent, so It dissolves as well as the coatings of the globules, thereby removing the substances go into solution and can now react with each other. In contrast to this well-known In the method according to the invention, the dosage form is drug pellets with different types of or shift the thick absorption-retarding coatings provided and optionally with uncoated drug pellets into one Dosage unit combined.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten inneren Körnchen oder Kerne der pharrnazeutischen Kügelchen können z. B. aus Zuckerkörnchen oder kleinen Perlen aus Kunstharz, wie Sulfon- oder Carboxyl-Ionen-Austauscherstoffen bzw. aus einem Mischpolymerisat aus Methacrylsäure und Divinylbenzol l;estehen, oder sie können Nitrocellulose-Kügelchen oder natürlich vorkommende Samenkörner, z. B. Rapssamen, sein.The inner granules used in the method of the present invention or cores of the pharmaceutical globules can e.g. B. from sugar granules or small beads made of synthetic resin, such as sulfone or carboxyl ion exchangers or from a copolymer of methacrylic acid and divinylbenzene l; or they can be nitrocellulose beads or naturally occurring seeds, z. B. rapeseed.

Zu diesen Körnchen fügt man in einem üblichen Dragierkessel beim Rotieren eine zur Herstellung von Tabletten übliche Überzugslösung langsam in einer solchen Menge zu, daß alle Körnchen gleichmäßig befeuchtet werden, Akaziengunimi, Zucker oder Gelatine in Wasser sind Beispiele hierfür. Vorzugsweise verwendet man als Überzugslösung eine Gelatine-Sirup-Lösung, die Saccharose, Gelatine und Wasser enthält und z. B. nach folgendem Rezept hergestellt wird: Saccharose .......... 100 Gewichtsteile Akaziengummi ....... 6 Wasser ............. 70 Gelatine ............ 8 Eine zweite, vorzugsweise verwendete Gelatine-Sirup-Überzugslösung kann man nach folgendem Rezept herstellen: Gelatine (USP) ................ 1000 g .Athylalkohol .................. 2000 g 2 n-Salzsäure .................. 300 g Wasser ....................... 2700 g Die obige Mischung wird in gleichem Verhältnis mit einer Zuckerlösung, die nach folgenden Angaben hergestellt worden ist, vermischt: Saccharose .................... 135 kg Wasser ....................... 681 Im allgemeinen verwendet man 0,02 cem Überzugslösung pro Gramm Körnchen, um diese gleichmäßig zu befeuchten.A coating solution customary for the manufacture of tablets is slowly added to these granules while rotating in a conventional coating pan in such an amount that all granules are moistened evenly; acacia gunimi, sugar or gelatin in water are examples of these. A gelatin syrup solution which contains sucrose, gelatin and water and z. B. is made according to the following recipe: Sucrose .......... 100 parts by weight Acacia gum ....... 6 Water ............. 70 Gelatin ............ 8 A second, preferably used gelatin syrup coating solution can be prepared according to the following recipe: Gelatin (USP) ................ 1000 g .Athyl alcohol .................. 2000 g 2 N hydrochloric acid .................. 300 g Water ....................... 2700 g The above mixture is mixed in the same ratio with a sugar solution that has been prepared according to the following information: Sucrose .................... 135 kg Water ....................... 681 In general, 0.02 cem of coating solution is used per gram of granules to evenly wet them.

Nachdem die Masse der Körnchen gleichmäßig befeuchtet worden ist, wird das Medikament in pulverisierter Form langsam über die Masse der befeuchteten Körnchen gestreut. Das Pulver wird so lange zugegeben, bis kein weiteres Pulver mehr an den Körnchen klebenbleibt. Die Kügelchen werden dann durch all sich bekanntes Einblasen von Luft in den Dragierkessel innerhalb etwa 1/2 Stunde getrocknet. Nach beendeter Trocknung kann man gegebenenfalls das überschüssige Pulver aus der Trockenpfanne mittels eines Vakuumschlauches, der, um das Einsaugen der Körnchen züi verhindern, ein mit einem Gitter versehenes Ende besitzt, entfernen.After the mass of the granules has been moistened evenly, the drug in powdered form is slowly moistened over the mass of Granules scattered. The powder is added until there is no more powder sticks more to the granules. The globules then become familiar through everything Blowing air into the coating pan, dried within about 1/2 hour. To When drying is complete, the excess powder can optionally be removed from the drying pan by means of a vacuum hose which, in order to prevent the granules from being sucked in, has a gridded end, remove it.

Danach sprüht man ungefähr die gleiche Menge Überzugslösung, wie sie vorher angewendet wurde, langsam über die Körnchen, bis sie gleichmäßig befeucht,et sind. Dann wird das pulverisierte Arzneimittel wieder so lange über die Körnchen gestreut, bis an ihnen kein weiteres Pulver mehr haftenbleibt. Die Kügelchen werden gut mit Luft getrocknet, und das überschüssige Pulver kann gegebenenfalls nach dem Trocknen, wie oben beschrieben, entfernt werden.Then spray about the same amount of coating solution as her previously applied, slowly over the granules until they are evenly moistened, et are. Then the powdered medicine is again so long over the granules sprinkled until no more powder sticks to them. The globules will well air dried, and the excess powder can optionally after Drying as described above can be removed.

Dieses Verfahren wird so lange wiederholt, bis die gewünschte Menge Arzneimittel an jedem der Körnchen haftet. 'Nachdem der letzte Überzug aufgetragen und getrocknet worden ist, können die Kügelchen durch ein geeignetes Sieb geschüttet werden, um zusammengeback,enes Material zu entfernen.This process is repeated until the desired amount Drug adheres to each of the granules. 'After the last coat is applied and dried, the beads can be poured through a suitable sieve to remove caked material.

-%fall kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel enthaltenden Kügelchen auch z. B. dadurch abändern, daß man das Arzneimittel, falls ein lösliches Medikament verwendet wird, in der klebrigen Überzugslösung löst und dann diese Überzugslösung direkt zu den neutralen runden Körnchen gibt und sonst wie oben verfährt. Diese Abwandlung des Verfahrens ist besonders zweckmäßig, -#v%enii sehr wirksame lösliche Medikamente, wie Atropinsulfat oder Ergotanlintartrat, verwendet werden, da sie eine sehr genaue Kontrolle der Menge des Arzneimittels, das durch diese Zubereitung ausgegeben werden soll, erlaubt.-% case can the inventive method for the production of medicaments containing beads also e.g. B. by changing the drug, if a soluble drug is used that dissolves in the sticky coating solution and then add this coating solution directly to the neutral round granules and otherwise proceed as above. This modification of the procedure is particularly useful, - # v% enii very effective soluble drugs, such as atropine sulfate or ergotanline tartrate, are used as they have very precise control of the amount of drug that is passed through this preparation is to be dispensed.

In ähnlicher Weise kann man das erfindungsgemäße Verfahren so durchführen, daß man ein feinzerteiltes Medikament in der klebrigen -Merzugslösung suspendiert und dann die Überzugslösung zusammen mit dem suspendierten Arzneimittel zu den neutralen runden Körnchen gibt und sonst wie oben verfährt. Diese Abwandlung eignet sich besonders bei wirksamen, hauptsächlich unlöslichen Drogen, wie z. B. Digitoxin.The method according to the invention can be carried out in a similar manner that one suspended a finely divided drug in the sticky -Merzuglösung and then the coating solution along with the suspended drug to the neutral ones round granules and otherwise proceed as above. This modification is particularly suitable in the case of effective, mainly insoluble drugs, such as B. Digitoxin.

Nachdem die Kügelchen mit dem Medikament in der oben beschriebenen Art hergestellt woTden sind, kann nun erfindungsgemäß der die Resorption verzögernde überzug aufgetragen werden. Die Arzneimittelkügelchen gibt man in einen üblichen Dragierkessel, der dann in Drehung versetzt wird. Das resorptionsverzögernde- Material wird gelöst und die Lösung dann über die Kügelchen in feinverteilter Form aufgesprüht. Man muß die Luft aus dem Dragierkessel in üblicher Weise absaugen. Frische Luft braucht während des Sprühens nicht zugeführt zu werden.After the beads with the drug in the above In accordance with the invention, the one which retards the absorption can now be produced coating can be applied. The drug pellets are placed in a standard Coating pan, which is then set in rotation. The absorption-retarding material is dissolved and the solution is then sprayed over the beads in a finely divided form. You have to suck off the air from the coating pan in the usual way. Fresh air does not need to be added during spraying.

Die Lösung des Verzögerungsüberzuges wird so lange über die Kügelchen gesprüht, bis die Masse der Kügelchen zu gleiten beginnt, im Gegensatz zu dem bisherigen Rollen. An diesem Punkt des Verfahrens werden die überzogenen Kügelchen mit Luft getrocknet. Während der ersten Hälfte der Trocknungszeit werden die Kügelchen vorzugsweise periodisch bewegt, z. B. dadurch, daß der betreffende Arbeiter mit seiner Hand in die Masse greift. Dies vermindert das Zusammenbacken der Kügelchen. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis die gewünschte Dicke des Überzugs aufgetragen ist.The solution of the delay coating will so long over the beads sprayed until the mass of the globules begins to slide, unlike the previous one Roll. At this point in the process, the coated beads are air-coated dried. During the first half of the drying time, the beads are preferred moved periodically, e.g. B. by the fact that the worker in question with his hand in the crowd takes hold. This reduces the caking of the beads. This process is repeated until the desired thickness of the coating is applied.

Den beim Zusammenstoßen der trockenen Kügelchen entwickelten Staub kann man durch Sieben oder Absaugen entfernen.The dust developed when the dry globules collided can be removed by sieving or suction.

Das resorptionsverzögernde Material soll vorzugsweise ein Gemisch von Glyc-erinmonostearat und Bienenwachs sein, wobei das Glycerinmonostearat 50 bis 951/o des gesamten überzugsgewichtes ausmachen soll. Vorzugsweise wird eine Menge von 90 1/o des Gesamtüberzuges aus Glycerinmonostearat bestehen. Man kann auch irgendein anderes wasserunlösliches eßbares Wachs an Stelle des Bienenwachses verwenden. So eignen sich z. B. Japanwachs, Paraffin, Karnaubawachs, Lorbeerwachs oder andere wasserunlösliche, nicht giftige wachsähnliche Substanzen von Tieren, Insekten, Pflanzen, wie Stearine, z. B. Cholesterin. An Stelle von Glyceritimonostearat 'kann man auch irgendwelche andere langsam verdauliche oder ernulgierbare Fettsäuren und langsam emulgierbare höhere Fettalkoliole verwenden. So eignen sich z. B. Stearinsäure, Palmitinsäure, Glycerindistearat, Glycerintristearat, Cetylpalmitat, Dilycolstearat, Glycerinmyristat, Triäthylenglycolmonostearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol u. dgl. Vorzugsweise werden feste Fettsäuren und Alkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatonien oder Ester dieser festen Fettsäuren verwendet.The absorption-retarding material should preferably be a mixture of glycerol monostearate and beeswax, the glycerol monostearate should make up 50 to 951 / o of the total coating weight. Preferably an amount of 90 1 / o of the total coating will consist of glycerol monostearate. Any other water-insoluble edible wax can be used in place of the beeswax. So are z. B. Japan wax, paraffin, carnauba wax, laurel wax or other water-insoluble, non-toxic wax-like substances from animals, insects, plants, such as stearins, z. B. cholesterol. Instead of glycerol monostearate, any other slowly digestible or emulsifiable fatty acids and slowly emulsifiable higher fatty alcohols can be used. So are z. B. stearic acid, palmitic acid, glycerol distearate, glycerol tristearate, cetyl palmitate, dilycol stearate, glycerol myristate, triethylene glycol monostearate, cetyl alcohol, stearyl alcohol and the like.

Irgendeine dieser festen Fettsäuren und Fettalkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen oder irgendein Ester dieser -Fettsäuren kann allein oder in Mischung _mit irgendeinem Wachs verwendet werden. -Urn eirre-Lösung des Überzugsmaterials herzustellen, kann ein geeignetes Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Miethyl- und Äthylalkohol, Äthylendichlorid, Schwerbenzin, Benzol, Trichloräthylen, Isopropylalkohol oder Aceton, verwendet werden. Beides, das Fett- oder Wachsfettmaterial und das Lösungsmittel, wird auf eine Temperatur voll 50 bis 80' erwärmt, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht höher als 10' unter den Kochpunkt des gewählten Lösungsmittels ansteigt# dann wird durchgemischt, um die Wachsfettüberzugskomposition zu erhalten.Any of these solid fatty acids and fatty alcohols having 12 to 22 carbon atoms or any ester of these fatty acids can be used alone or in admixture with any wax. -Urn eirre solution of the coating material, a suitable solvent, such as. B. carbon tetrachloride, Miethyl- and ethyl alcohol, ethylene dichloride, heavy gasoline, benzene, trichlorethylene, isopropyl alcohol or acetone can be used. Both the fat or wax fat material and the solvent are heated to a temperature of 50 to 80 ' , taking care that the temperature does not rise above 10' below the boiling point of the chosen solvent # then mixed to form the wax fat coating composition to obtain.

Man kann erfindungsgemäß ein besonderes Medikaz5 ment gleichmäßig über einen längeren Zeitraum hinaus freilegen. Andererseits kann man verschiedene Mengen eines oder mehrerer spezieller Medikamente im Laufe eines gewissen Zeitraumes freisetzen. Das zeitlich bestimmte Freiwerden eines Arzneimittels kann man dadurch erreichen, daß man entweder die Schichtdicke oder die Zusammensetzung der Überzüg-e ändert.According to the invention, a special medicament can be applied evenly Expose over a longer period of time. On the other hand, you can have different Amounts of one or more specific drugs over a period of time release. The time-specific release of a drug can thereby be achieved achieve that either the Layer thickness or the composition the transfer e changes.

Beispielsweise können die Kügelchen des ausgewählten Medikamentes in fünf gleiche Gruppen aufgeteilt und dann alle mit dem gleichen resorptionsverzögernden Material überzogen werden. Wenn der Überzug der ersten Grupp,- eine Dicke von X hat, so kann der Überzug der zweiten Gruppe eine Dicke von 2 X, der dritten eine Dicke von 3 X, der vierten eine Dicke von 4 X und der fünften Gruppe eine Dicke von 5 X aufweisen. Hierdurch wird ein so gut wie konstantes Freiwerden des Medikamentes für die Zeitdauer von der Freilegung des Medikamentes in der ersten Gruppe bis zur Freilegung des Medikamentes in der letzten Gruppe erreicht.For example, the beads of the selected drug can be divided into five equal groups and then all coated with the same absorption-retarding material. If the coating of the first group has a thickness of X, the coating of the second group can have a thickness of 2 X, the third a thickness of 3 X, the fourth a thickness of 4 X and the fifth group a thickness of 5 X have. This achieves an almost constant release of the drug for the period from the exposure of the drug in the first group to the exposure of the drug in the last group.

Es ist besonders bemerkenswert, daß die einzeln#en Kügelchen, gleichgültig, welche Verzögerung durch den Überzug ermöglicht wird, jeweils eine genau vorbestimmte Arzneimittelmenge freisetzen. Man kann auch unterschiedliche Mengen des ausgesuchten Arzneimittels in verschiedenen Zeiträumen dadurch freilegen, daß man einfach die Anzahl der Kügelchen in den oben besprochenen Gruppen variiert. Auf diese Weise kann, wenn gewünscht wird, daß eine große Dosis in der Mitte des Zeitraumes zur Anwendung kommt, die Anzahl der Kügelchen der dritten Gruppe gesteigert werden, z. B., je nach der gewünschten Dosis, verdoppelt werden. Daher mag es auch wünschenswert sein, verschiedene Arzneimittel in die verschiedenen Gruppen einzuordnen. So kann ein Stimulans in den Gruppen 1 bis 4 und ein Sedativum in Gruppe 5 Anwendung finden.It is particularly noteworthy that no matter what delay the coating allows, the individual beads each release a precisely predetermined amount of drug. One can also expose different amounts of the selected drug over different time periods by simply varying the number of beads in the groups discussed above. In this way, if it is desired that a large dose be used in the middle of the period, the number of beads of the third group can be increased, e.g. B., depending on the desired dose, doubled. Therefore, it may also be desirable to put different drugs into the different groups. A stimulant can be used in groups 1 to 4 and a sedative in group 5 .

Eine Abwandlung dieses Verfahrens besteht darin, daß man nicht die Schichtdicke, sondern z. B. bei den fünf verschiedenen Gruppen das Überzugsmaterial abändert. Man kann z. B. die Gruppe 1 mit einem fettigen Material überziehen, Gruppe 2 mit einem fettig,eil Material in Mischung mit Wachs und Gruppe 3 bis 5 mit dem gleichen fettigen Material, wobei aber jede dieser Gruppen ein zunehmendes Verhältnis an Wachs aufweist.A modification of this process is that you do not change the layer thickness, but z. B. changed the coating material in the five different groups. You can z. B. cover group 1 with a greasy material, group 2 with a greasy, eil material mixed with wax and groups 3 to 5 with the same greasy material, but each of these groups has an increasing ratio of wax.

Um die endgültige Anwendungsform für die zeitlich bestimmbare Auflösung zu erhalten, gebe man eine bestimmte Menge der nicht mit Fett überzogenen arzneimittelhaltigen Kerne in einen großen, sauberen Dragierkessel oder in eine andere geeignete Schüttelvorrichtung, dann füge man die gleiche Menge fettüberzogener Kügelchen (bezogen auf die Menge des vorhandenen Medikamentes) mit -1,7erzögerungswirkung von 2 bis 4 Stunden und schließlich eine entsprechende Menge mit Verzögerungswirkung von 6 bis 8 Stunden zu. Man läßt die drei Typen von Arzneimittelkügelchen rollen und sich vermischen, bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten ist, Nun gebe man eine genügende Menge des Gemisches in eine gehärtete oder weiche Gelatinekapsel. In dieser Form kann dann die gewünschte Tagesdosis des Arzneimittels verabreicht werden.To obtain the final application form for the temporally determinable dissolution, add a certain amount of the non-fat-coated drug-containing cores to a large, clean coating pan or other suitable shaking device, then add the same amount of fat-coated globules (based on the amount of the existing drug) with a delay effect of 2 to 4 hours and finally a corresponding amount with a delay effect of 6 to 8 hours. The three types of drug pellets are allowed to roll and mix until a uniform mixture is obtained. Now, add a sufficient amount of the mixture to a hardened or soft gelatin capsule. The desired daily dose of the medicament can then be administered in this form.

Das oben beschriebene Verfahren ist auf jedes feste Medikament anwendbar, das pulverisiert werden kann. Folgende Medikamente seien als Beispiel angeführt: Die organischen und anorganischen Salze des racemischen Benzedrins, d-Benzedrin, racemisches Desoxyepliedrin, 2-Amino-1-(4-methylphenyl)-propansulfat und d-desoxyephedrin sowie z. B. die salzsauren, phosphorsauren, schwefelsauren, bernsteinsauren, weinsauren und zitronensauren Salze sowie Acetylsalizvlsäure, Ferrosulfat und Gentianaviolett.The procedure described above is applicable to any solid drug, that can be pulverized. The following drugs are given as an example: The organic and inorganic salts of racemic amphetamine, d-amphetamine, racemic deoxy pledrine, 2-amino-1- (4-methylphenyl) propane sulfate and d-deoxyephedrine as well as z. B. the hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, succinic acid, tartaric acid and citric acid salts as well as acetylsalic acid, ferrous sulfate and gentian violet.

Es wird weiterhin einleuchtend sein, daß man das pulverisierte Medikament z. B. mit Kalziumsulfatdihydrat, Stärkepulver oder Akazienpulver vor Anwendung in diesem Verfahren strecken kann.It will also be evident that one should take the powdered drug z. B. with calcium sulfate dihydrate, starch powder or acacia powder before use in this procedure can stretch.

Beispiel 1 15,5 kg runder Zuckerkörnchen, die alle durch ein Maschensieb mit lichter Weite von 1,68 mm, 90 0/9 davon durch ein Maschensieb mit lichter Weite von 1,41 mm und nicht mehr als 101/o durch ein Maschensieh mit lichter Weite von 0,65 mm gehen, werden in einen Dragierkessel von 91 cm Durchmesser gegeben. Der Kessel wird in Rotation versetzt, und 240 ccm Sirup werden durch langsames Eingießen zu den Körnchen zugefügt, um diese gleichmäßig zu befeuchten. 750 g eines aus 80 % d-Benzedrinsulfat und 20 % Kalziumsulfatdihydrat bestehenden Pulvers werden über die befeuchtete Masse der Körnchen gestreut. Die Kügelchen werden mit warnier Luft getrocknet. Die Zugabe des Sirups, des d-Benzedrinsulfatüberzugspulvers und die Trocknung werden wiederholt, um drei weitere Überzugsschichten aufzutragen. Talkum als fünfter Überzug wird zugegeben, indem man die Kügelchen mit 240 ccm Sirup befeuchtet und dann 600 g Talkum einstaubt. Die Kügelchen werden gerollt, bis sie trocken sind, und der Überschuß an Talkum wird durch Absaugen entfernt. 20 kg mit d-Benz,edrinsulfat überzogenen Kügelchen werden nach Durchsieben durch ein Maschensieb mit 1,68 mm lichter Weite erhalten.Example 1 15.5 kg of round sugar granules, all through a mesh sieve with an inner width of 1.68 mm, 90 0/9 of which through a mesh sieve with an inner width of 1.41 mm and no more than 101 / o through a mesh sieve clear width of 0.65 mm are placed in a coating pan 91 cm in diameter. The kettle is rotated and 240 cc of syrup is slowly poured into the granules to moisten them evenly. 750 g of a powder consisting of 80 % d-benzedrine sulfate and 20% calcium sulfate dihydrate are sprinkled over the moistened mass of the granules. The spheres are dried with direct air. The addition of the syrup, d-amphetamine sulfate coating powder and drying are repeated to apply three more coating layers. Talc as the fifth coating is added by moistening the beads with 240 cc of syrup and then dusting 600 g of talc. The beads are rolled until dry and the excess talc is removed by suction. 20 kg of spheres coated with d-Benz edrin sulfate are obtained after sieving through a mesh sieve with an internal width of 1.68 mm.

15 kg von auf diese Weise hergestellten Arzneimittelkügelchün werden in einen Dragierkessel gegeben, der in Rotation versetzt wird. Eine Wachsfettüberzugslösung wird durch Mischen von 6300 g Glycerinmonostearat, 700 g weißem Bienenwachs und 21000 ccm Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur von 70' hergestellt und über die Masse der Kügelchen in dem Dragierkessel gesprüht. 425 ccm der Wachsfettlösung werden zuerst durch Sprühen zugegeben, und dann werden die Kügelchen mit Luft getrocknet und dieses Überzugsverfahren noch viermal wiederholt. Nach dem Trocknen, im Anschluß an die fünft-e Anwendung der Wachsfettlösung, werden die Kügelchen aus dem Dragierkessel herausgenommen und auf eine Siebapparatur mit einem Maschensieb von 0,84 mm gegeben, um Wachspulver, das sich bei dem Prozeß gebildet hat, zu entfernen. Nach der Reinigung des Dragierkessels vom entstandenen Wachspulver werden die überzogenen Kügelchen wieder in den Dragierkessel gegeben und fünf weitere Wachsüberzüge, wie oben beschrieben, aufgetragen. Das Wachsfettpulver wird wieder durch Sieben von den Kügelchen abgetrennt und aus dem Dragierkessel mittels eines Vakuurrischlauches entfernt und fünf weitere Überzüge durch die Wachsfettlösung auf den Kügelchen aufgetragen. Nach der letzten Anwendung der Wachsfettlösung wird Talkum zugegeben, um die Kügelchen mit einem staubförmigen Überzug von Talg zu versehen. Beispiel 2 6kg runder ZuckerkÖrnchen, die sämtlich durch ein Maschensieb mit 0,84mm lichter Weite, nicht aber durch ein Maschensieb mit 0,89mm licht-er Weite gehen, werden in einen Dragierkessel von 61 cm Durchmesser gegeben. Der Kessel wird in Bewegung gesetzt, und 250 ccm alkoholischer Gelatinelösung (hergestellt nach dem zweiten Rezept auf Sp. 3), in der 3% (Gewicht pro Volumen) Atrc>pinsulfat gelöst sind, werden langsam über die Kügelchen gesprüht. Als nächstes werden 300 g Lactose auf die feuchten Körnchen gestreut und die Kügelchen dann mit warmer Luft getrocknet. Der oben beschriebene Schritt wird 19mal wiederholt, bis 5000 cem der atropinsulfathaltigen alkoholischen Gelatinelösungen zu den Kügelchen gegeben worden sind. Die gesamte verwendete Lactosemenge betrug 6000 g. Das Material wurde über Nacht an der Luft getrocknet und dann aus dem Dragierkessel herausgenommen, um diesen reinigen zu können. 15 kg of drug pellets produced in this way are placed in a coating pan which is set in rotation. A wax fat coating solution is prepared by mixing 6300 g of glyceryl monostearate, 700 g white beeswax and 21 000 cc of carbon tetrachloride at a temperature of 70 'and sprayed into the coating pan on the mass of the beads. 425 cc of the wax fat solution is first added by spraying and then the beads are air dried and this coating process is repeated four more times. After drying, following the fifth application of the wax fat solution, the beads are removed from the coating pan and placed on a sieve apparatus with a 0.84 mm mesh sieve to remove wax powder that has formed during the process. After the coating pan has been cleaned of the wax powder that has formed, the coated beads are returned to the coating pan and five more wax coatings are applied as described above. The wax fat powder is again separated from the beads by sieving and removed from the coating pan by means of a vacuum hose, and five more coatings are applied to the beads using the wax fat solution. After the last application of the wax fat solution, talc is added in order to provide the spheres with a dust-like coating of sebum. Example 2 6 kg of round sugar granules, all of which pass through a mesh sieve with 0.84 mm internal width, but not through a mesh sieve with 0.89 mm internal width, are placed in a coating pan with a diameter of 61 cm. The kettle is set in motion and 250 cc of alcoholic gelatin solution (prepared according to the second recipe on Col. 3), in which 3% (weight per volume) of Atrc> pin sulfate are dissolved, are slowly sprayed over the beads. Next, 300 g of lactose is sprinkled on the wet granules and the granules are then dried with warm air. The above-described step is repeated 19 times until 5000 cem of the atropine sulfate-containing alcoholic gelatin solutions have been added to the beads. The total amount of lactose used was 6000 g. The material was air-dried overnight and then removed from the coating pan in order to be able to clean it.

An diesem Punkt des Verfahrens wird die Partie gewogen und ein Drittel abgetrennt (Gruppe 1). Die restlichen zwei Drittel der Partie werden wieder in den Kessel zurückgegeben und eine durch Mischen von 6300 g Glycerinmonostearat, 700 g weißem Bienenwachs und 21000 g Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur von 70' hergestellten Wachsfettlösung über die Kügelchen gesprüht. Dieses Verfahren wird weiter durchgeführt, bis die Kügelchen eine Gewichtszunahme von 15 0/9 aufweisen. Bei diesem Punkt wird die Partie geteilt, eine Hälfte abseits gegeben (Gruppe 2) und der Dragierkessel gereinigt.At this point in the procedure, the lot is weighed and a third separated (group 1). The remaining two thirds of the batch are returned to the kettle and a wax fat solution prepared by mixing 6300 g glycerol monostearate, 700 g white beeswax and 21,000 g carbon tetrachloride at a temperature of 70 ' is sprayed over the beads. This procedure is continued until the beads show a weight gain of 150/9 . At this point the batch is divided, one half is given aside (group 2) and the coating pan is cleaned.

Das Überziehen mit der Wachsfettmischung wird weiter fortgcführt durch Besprühen der restlichen Kügelchen mit genügendem Üb-erzugsmaterial, bis das Gewicht der Kügelchen im Kessel 15 11/o zugenommen hat (Gruppe 3). The coating with the wax fat mixture is continued by spraying the remaining spheres with sufficient coating material until the weight of the spheres in the kettle has increased 15 11 / o (group 3).

Die Gruppen 1, 2 und 3 werden zusammen in einen gereinigten Dragierkessel gegeben, zum Rollen ge- bracht und so lange gemischt, bis die Gruppen völlig vermischt sind.Groups 1, 2 and 3 are added together in a coating pan purified, Ge introduced mixed for rolling and as long, are completely mixed until the groups.

Die Mischung wird geprüft und eine genügende .Menge der Kügelchen in eine Kapsel Nr. 3 gegeben, um 0,0015 g Atropinsulfat zu erhalten.The mixture is tested and a sufficient amount of the beads is placed in a # 3 capsule to obtain 0.0015 g of atropine sulfate.

Claims

PATEXTANSPROCHE: 1. Process for the production of an orally administered drug form with a depot effect by means of resorption-retarding coatings, characterized in that a drug is applied to the surface of small, essentially round, neutral granules and the spheres are sealed with different types of and / or differently thick resorption-retarding coatings, these 0.1 to 2 mm large spheres are optionally mixed with uncoated pharmaceutical spheres and the mixture is combined into dosage units in such a way that a uniform release of the active ingredient is ensured over a certain number of hours.

2. The method according to claim 1, characterized in that natural or synthetic fats, higher fatty acids, esters of these fatty acids, higher fatty alcohols and / or waxes are used as absorption-retarding coatings. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the various drug globules are combined in a capsule which is soluble in the digestive tract to form a dosage unit. Documents considered: German Patent No. 699 574; French Patent No. 551 215; U.S. Patent No. 2,099,403 ; K ern , Angew. Pharmazie, 195 1, pp. 307, 308.