DE1000382B

DE1000382B - Process for the preparation of theophylline-7-acetic acid and its derivatives

Info

Publication number: DE1000382B
Application number: DEW16594A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Helmut Weissenburger
Original assignee: HELMUT WEISSENBURGER DR ING
Current assignee: HELMUT WEISSENBURGER DR ING
Priority date: 1955-05-02
Filing date: 1955-05-02
Publication date: 1957-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-7-essigsäure und deren Darivaten Die Herstellung von Theophylliit-7-essigsäure wurde bereits in der deutschen Patentschrift 352980 beschrieben. Nach dem Verfahren dieser Patentschrift wird Theophyllin zunächst finit Natronlauge versetzt und dann in der Wärme mit Chloressigsäure umgesetzt, wobei entsprechend dem Beispiel nur etwa 12,5% der theoretischen Ausbeute an Theophyllin-7-essigsäure erhalten werden. Durch eine kleine Abänderung dieser Methode gelang es K 1 o s a (vgl. Archiv der Pharmazie und Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft, Bd. 288 [i955], S. I44), die Ausbeute auf 58 bis 67% zu steigern. Theophyllin-7-essigsäurederivate wurden von M c M i l 1 a n und W u e s t beschrieben (Journal of the American Chemical Society, Bd.75 [I953], S. 1998 ff-, referiert im Chemischen Zentralblatt, 1954, SS.4819), die Theophyllin-7-essigsäureami,d, -diäthylamid und -äthylester herstellten, und zwar das erstere in 58%iger Ausbeute über Theophyllin-7-acetylchlorid, das sie seinerseits in 36%iger Ausbeute aus Theophyllin-7-essigsäure erhielten, und das Diäthylamid durch Zutropfen von Chloressigsäurediäthylamid zu einer alkalisch-alkoholischen Lösung von Theophyllin in 29%iger Rohausbeute. Auch K 1 o s a (a. a. O.) beschreibt die Herstellung von verschiedenen Theophyllin-7-es,si.gsäureamiden, die er sowohl durch Umsetzung von Theophyllinacetylchlorid wie auch von Theophyllin-7-essigsäureestern mit primären und sekundären Aminen in 75- bis 85%iger bzw. 78- bis 9o%iger Ausbeute erhielt. Da aber die beiden als Ausgangsmaterial verwendeten Theophyllin-7-essigsäurederivate in zwei Stufen, von Theophyllin ausgehend, hergestellt werd-,n müssen, dürften die Ausbeuten, berechnet auf Theophyllin, höchstens 6o %, durchweg aber weniger betragen.Process for the preparation of theophylline-7-acetic acid and its derivatives The preparation of theophylline-7-acetic acid has already been described in German patent 352980 . According to the process of this patent, theophylline is first added finite sodium hydroxide solution and then reacted with chloroacetic acid in the heat, only about 12.5% of the theoretical yield of theophylline-7-acetic acid being obtained according to the example. By modifying this method slightly, K 1 osa (cf. Archives of Pharmacy and Reports of the German Pharmaceutical Society, Vol. 288 [1955], p. 144) was able to increase the yield to 58 to 67%. Theophylline-7-acetic acid derivatives have been described by M c M il 1 an and W uest (Journal of the American Chemical Society, Vol. 75 [I953], p. 1998 ff-, reported in the Chemisches Zentralblatt, 1954, p. 4819), the theophylline-7-acetic acid ami, d, diethylamide and ethyl ester produced, namely the former in 58% yield via theophylline-7-acetyl chloride, which they in turn obtained in 36% yield from theophylline-7-acetic acid, and that Diethylamide by dropwise addition of chloroacetic acid diethylamide to an alkaline-alcoholic solution of theophylline in 29% crude yield. K 1 osa (loc. Cit.) Also describes the production of various theophylline-7-es, si.gsäureamiden, which he obtained by reacting theophylline acetyl chloride as well as theophylline 7-acetic acid esters with primary and secondary amines in 75-85% iger or 78 to 90% yield was obtained. However, since the two theophylline-7-acetic acid derivatives used as starting material must be prepared in two stages, starting from theophylline, the yields, calculated on theophylline, should be at most 60%, but consistently less.

Es wurde nun gefunden, daß man in sehr guter Ausbeute Theophyllinderivate der allgemeinen Formel wobei R eine OH-, O Me- (Me = ein Äquivalent eines Metallatoms) oder eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe bedeutet, erhält, wenn man zu einer Suspension oder Lösung von Theophyllin ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel: R'-CH.,-CO-R, wobei R' für einen leicht austauschbaren Rest, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, steht und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und langsam, z. B. tropfenweise, ein basisches Kondensationsmittel hinzugibt, und zwar unter solchen Bedingungen, daß das Essigsäurederivat während der Zugabe des basischen Kondensationsmittels bis gegen Ende der Reaktion diesem gegenüber stets im Überschuß in der Reaktionsmischung anwesend ist. Es kann hierbei am einfachsten das alkalische Kondensationsmittel allmählich zu einer Suspension oder Lösung von Tbeophyllin und dem Essigsäurederivat gegeben werden oder auch gleichzeitig das basische Kondensationsmittel und das Essigsäurederivat, letzteres aber bei gleichmäßiger Zugabe mit einem kleinen zeitlichen Vorsprung. In beiden Fällen ist eine gute Durchmisehung, beispielsweise durch Rühren, förderlich.It has now been found that theophylline derivatives of the general formula can be obtained in very good yields where R is an O H-, O Me- (Me = one equivalent of a metal atom) or an optionally substituted amide group, if an acetic acid derivative of the general formula: R'-CH., - CO is added to a suspension or solution of theophylline -R, where R 'is an easily exchangeable radical, in particular a chlorine or bromine atom, and R has the meaning given above, and slowly, e.g. B. dropwise, a basic condensing agent is added, under such conditions that the acetic acid derivative is always present in excess in the reaction mixture during the addition of the basic condensing agent until the end of the reaction. The easiest way to do this is to gradually add the alkaline condensation agent to a suspension or solution of tbeophylline and the acetic acid derivative, or the basic condensation agent and the acetic acid derivative at the same time, the latter but with a small advance if added evenly. In both cases, thorough mashing, for example by stirring, is beneficial.

Die Durchführung der Reaktion ist bereits bei Zimmertemperatur möglich, rascher verläuft sie aber bei einer etwas erhöhten Temperatur, insbesondere bei 5o bis 6o°. Bei größeren Ansätzen ist dabei die Wärmeentwicklung so groß, daß man zweckmäßig etwas kühlt, damit die Temperatur nicht zu hoch steigt und die Ausbeute leidet.The reaction can be carried out at room temperature, but it runs faster at a slightly elevated temperature, especially at 5o to 6o °. With larger approaches, the heat development is so great that one expediently cools somewhat so that the temperature does not rise too high and the yield suffers.

Nach Abklingen der Reaktion ist ein Erwärmen auf etwas höhere Temperatur angebracht, einmal, um eine vollkommene Umsetzung zu erreichen, zum anderen, um nicht verbrauchtes Essigsäurederivat in ein Derivat der Glykolsäure umzuwandeln, das sich durchweg leichter vom Reaktionsprodukt abtrennen läß t.After the reaction has subsided, warm up to a slightly higher temperature appropriate, on the one hand, to achieve a perfect implementation, on the other hand, to to convert unused acetic acid derivative into a derivative of glycolic acid, which is consistently easier to separate from the reaction product.

Als basische Kondensationsmittel eignen sich vor allem Alkalihydroxyde, es kann aber auch Barium-und Calciumhydroxyd und beim Arbeiten in alkoholischer Lösung auch Alkalialkoholat, beispielsweise Natriumäthylat, verwendet werden. Als Reaktionsmedium ist in den meisten Fällen Wasser brauchbar, besonders wenn Theophyllin mit einem leicht oder auch teilweise wasserlöslichen Essigsäurederivat zur Umsetzung gelangt. Die Anwendung von Alkohol als Lösungsmittel ist zwar möglich, bietet aber keinerlei Vorteil. Bei der Umsetzung von schwerer in Wasstr löslichen Essigsäurederivaten wird dagegen die Reaktion besser in wäßrigem Alkohol oder aber auch in reinem oder absolutem Alkohol durchgeführt, da in einem derartigen Fall dann die Umsetzung besser und rascher vonstatten geht.Alkali hydroxides are particularly suitable as basic condensation agents, But it can also contain barium and calcium hydroxide and when working in alcoholic Solution, alkali metal alcoholate, for example sodium ethylate, can also be used. as The reaction medium is in most cases water, especially when theophylline with a slightly or partially water-soluble acetic acid derivative for implementation got. The use of alcohol as a Solvent is possible but offers no advantage. In the implementation of heavier soluble in water Acetic acid derivatives, however, the reaction is better in aqueous alcohol or else also carried out in pure or absolute alcohol, as in such a case then the implementation is better and faster.

Da ein geringer Anteil der Essigsäurederivate unter Bildung von Glykolsäurederivaten für die Reaktion verlorengeht, ist es vorteilhaft, sie und ebenso das basische Kondensationsmittel in geringem Überschuß, beispielsweise von io bis 15%, anzuwenden.As a small proportion of acetic acid derivatives with the formation of glycolic acid derivatives is lost for the reaction, it is advantageous to use it and also the basic condensing agent in a slight excess, for example from 10 to 15%, to be used.

Je nach der Konzentration der Lösung und der Löslichkeit der gebildeten Theophyllin-7-essigsäureamide, fallen diese während der Reaktion oder nach deren Beendigung aus. Der in Wasser gelöst bleibende Anteil kann durch Aussalzen und die leichter löslichen disubstituierten Amide auch durch Extraktion der gegebenenfalls eingeengten Lösung mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Trichloräthylen, gewonnen «-erden. Die Theophyll.in-7-essigsäure läßt sich durch Ansäuern der Reaktionslösung ausfällen.Depending on the concentration of the solution and the solubility of the formed Theophylline-7-acetic acid amides, these fall during the reaction or after it Termination off. The proportion remaining dissolved in water can be caused by salting out and the more easily soluble disubstituted amides also by extraction of the optionally concentrated solution with halogenated hydrocarbons, such as chloroform or trichlorethylene, won «- earth. Theophyll.in-7-acetic acid can be acidified by acidifying the reaction solution fail.

Die durch die Arbeitsweise gemäß der Erfindung erzielbaren Ausbeuten sind sehr gut, insbesondere bei der Herstellung der disubstituierten Amide und der Theophyllin-7-essigsäure selbst, weswegen hierfür das Verfahren besonders vorteilhaft ist, und betragen durchweg etwa go%, mitunter bis nahezu ioo%, berechnet auf eingesetztes Theophyllin, sind also wesentlich höher als bei der Zugabe der betreffenden Essigsäureamde usw. zu einer Theophyllinnatriumlösung. Die Ausbeute an den Amiden, bezogen auf eingesetztes Theophyllin, sind auch wesentlich besser als bci dem von Theophyllinessigsäurechlorid oder -ester ausgehenden Verfahren. Die zur Reaktion benötigten Essigsäurederivate sind leicht und in guter Ausbeute zugänglich, die Amide z. B. durch Umsetzung von Amin mit einem Halogenacetylchlorid oder -bromid. Beispiel 1 19,8 g Theophyllin-hydrat wurden zu einer Lösung von 18,5 g Chloressigsäuremorpholid (KP-12 i55 bis 157°) in 70 ccm Wasser und zu der auf 6o° erwärmten Mischung unter Rühren innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 4,5 g Na OH und o,o5 g K J in 2o ccin Wasser tropfenweise gegeben. Anschließend wurde die Temperatur langsam auf 85 bis 9o° gesteigert und 2 Stunden auf dieser Höhe gehalten. Dann wurden 6o ccm Wasser abdestilliert und die noch warme Lösung in einen Scheidetrichter gegeben, wo sie viermal mit je 4o ccm Chloroform ausgeschüttelt wurde. Der nach dem Abdestillieren des Chloroforms verbliebene Rückstand von rohem Theophyllin-7-essigsäuremorpholid wurde aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 27,3 g (entsprechend 89% der Theorie). F. = 186°. C13 H1704N5: Berechnet N 22,780/0, MG 307,2; gefunden N 22,700/0, MG 3o4,8. (Das Molekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Acetanhydrid bestimmt).The yields that can be achieved by the method of operation according to the invention are very good, especially in the preparation of the disubstituted amides and theophylline-7-acetic acid itself, which is why the process is particularly advantageous for this, and are consistently about go%, sometimes up to almost 100%, calculated on the theophylline used, are therefore significantly higher than when the acetic acid amides concerned are added, etc. to a theophylline sodium solution. The yield of the amides, based on the theophylline used, are also significantly better than the process starting from theophyllinetic acid chloride or ester. The acetic acid derivatives required for the reaction are easily accessible in good yield, the amides z. B. by reacting amine with a haloacetyl chloride or bromide. EXAMPLE 1 19.8 g of theophylline hydrate were added to a solution of 18.5 g of chloroacetic acid morpholide (KP-12 155 to 157 °) in 70 ccm of water and to the mixture heated to 60 ° within 15 minutes, a solution of 4, 5 g Na OH and 0.05 g KI in 20 cc of water are added dropwise. The temperature was then slowly increased to 85 to 90 ° and held at this level for 2 hours. Then 60 cc of water were distilled off and the still warm solution was placed in a separating funnel, where it was extracted four times with 40 cc of chloroform each time. The residue of crude theophylline-7-acetic acid morpholide remaining after the chloroform had been distilled off was recrystallized from benzene. Yield 27.3 g (corresponding to 89% of theory). F. = 186 °. C13 H1704N5: Calculated N 22.780 / 0, MW 307.2; Found N 22.700 / 0, MW 3.04.8. (The molecular weight was determined by titration with perchloric acid in acetic anhydride).

Beispiel 2 19,8 g Theophyllin-hydrat wurden zu einer Lösung von iSg Chloressigsäurepiperidid (KP-12 143 bis 147°) in 130 ccm Wasser zugegeben und nach Erwärmen auf 6o° und Zusatz von o, i g K J innerhalb io Minuten 4,4g NaOH, gelöst in 2o ccm Wasser, zugetropft. Bei der Zugabe entstand zunächst eine klare Lösung, die sich gegen Ende der Reaktion infolge Abscheidung von etwas Kristallen trübte. Nach beendeter Zugabe der Lauge wurde die Temperatur langsam auf 9o bis 95° gesteigert und i1/2 Stunden auf dieser Höhe gehalten. Die aus der erkalteten Lösung ahgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wurde nach Zugabe von 25 g Kochsalz viermal mit je 4o ccm Trichloräthylen ausgeschüttelt. Die abgesaugten und die nach dem Abdestillieren des Trichloräthylens zurückbleibenden Kristalle wurden gemeinsam aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 27,9 g (entsprechend 9i,5 0/0 der Theorie). F. = 182,5'. C14 H19 03 N5' Berechnet N 22,95 0/0, MG 305,2; gefunden N :2:2,860/u, MG 3o2,8. (Das Molekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Acetanhydrid bestimmt.) Beispiel 3 9,9 g Theophyllin-hydrat wurden in 5o ccm Wasser suspendiert und die Lösung wurde auf 6o° erwärmt. Sodann wurden unter Rühren 9 g Chloressigsäurepiperidid und, nachdem die ersten Tropfen hiervon im Kolben waren, eine Lösung von 2,2 g Na O H in io ccm Wasser zugetropft, so daß die Zugabe des Chloressigsäurepiperidids vor der Zugabe der Natronlauge beendet war. Anschließend wurde noch i Stunde auf 9o° erwärmt. Die erkaltete Lösung mit den abgeschiedenen Kristallen wurde mit 5o ccm Chloroform versetzt, die Chloroformschicht abgetrennt und Ji.e wäßrige Lösung noch dreimal mit je 30 ccm Chloroform ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren des Chloroforms aus den vereinigten Lösungen wurde der Rückstand aus Äthanol-Benzol (9 : i) umkristallisiert. Ausbeute 14,1 g (entsprechend 92,4°/o der Theorie) Theophyllin-7-ess,igsäurepiperidid. F.=182 bis 182,5o. Beispiel 4 82,5 g Chloressigsäurediäthylamid (Sdp.13 114 bis 117°) wurde in 1,51 Wasser gelöst und 99g Theophyllin-hydrat hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 5o° erwärmt, die Heizquelle entfernt und dann unter Rühren eine Lösung von 22g NaOH in i oo ccm Wasser, in dem noch o, i g N a J gelöst war, mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur der Lösung nicht über 6o° stieg (Dauer etwa 15 Minuten). Während der Zugabe wurde die Lösung völlig klar, gegen Ende der Reaktion kann, insbesondere bei Verwendung geringerer Wassermengen Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid teilweise auskristallisieren. Kurze Zeit nach beendeter Zugabe der Lauge wurde wieder erwärmt. die Temperatur langsam auf 9o° gesteigert und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wurde die watteartige Kristallmasse abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und das Filtrat viermal mit je 5o ccm Chloroform ausgeschüttelt. Die abgesaugten Kristalle und der nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand wurden gemeinsam aus IsopropylaIkohol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 143 g Theophyll,in-7-essigsäu.rediäthylamid (entsprechend 97,5% der Theorie). F. =i86,5 bis 187o. C13 H1003 N5 Berechnet N 23,890/0, MG 293,2; gefunden N 23,92°/o, MG 292,6. (Das Molekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Acetanhydrid bestimmt.) Beispiel 5 9,g g Theophyllin-hydrat und 6,5g Chloracetamid (F. = 118 bis i ig°) wurden in ioo ccm Wasser auf 5o° erwärmt, und unter Rühren innerhalb 1/2 Stunde wurde eine Lösung von 2,75 g NaOH und o, i g Na j in io ccm Wasser zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch i Stunde auf go° erwärmt. Nach dem Erkalten und Einstellen auf einen pH-Wert von 7 wurde der Kristallbrei abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Ausbeute an Rohprodukt 10,3 g (F. =:266,5 bis 268,5°). Nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 9,5 g Theophyll'in-7-essigsäureamid (entsprechend 8o,i% der Theorie). F. = 270,5 bis 27i°. Aus dem Filtrat der wäßrigen Reaktionslösung konnte durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure noch o,6 g rohe Theophyllin-7-essigsäure isoliert werden. C0 Hll 03 NS Berechnet N 29,5q.0/0, MG 237,1; gefunden N 29,630/0, MG 237,8. (Das Malekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Aoetanhydrid bestimmt.) Beispiel 6 9,9 g Theophyllin-hydrat und 9,4 g Chloressigsäureanilid (F.= 135 bis 136°) wurden mit iooccm Wasser auf 6o° erwärmt, und unter Rühren wurde innerhalb 1/2 Stunde eine Lösung von 2,2 g NaOH und 0,05 g Na j in io ccm Wasser zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 11/2 Stunden auf go bis 95° erwärmt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden von der erkalteten Lösung abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 14 g Theophyllin-7-essigsäureanilid (entsprechend 89,5% der Theorie). F.= 229'. C15 H15 03 N5' Berechnet N 22,36%, MG 313,2; gefunden N 22,45 0/a, MG 313,7. (Das Molekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Acetanhydrid bestimmt.) Beispiel 7 9 g Theophyllin-hydrat und io g Chloressigsäurephenetidid (F.= i42,5°) wurden in 20o ccm Alkohol auf 6o° erwärmt, und unter Rühren wurde innerhalb 1/2 Stunde eine Lösung von 2 g NaOH und 0,059 Na J in 5o ccm Alkohol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch i1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Alkohol gewaschen, mit Wasser durchgerührt und erneut abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 14,6g Theophyllin-7-essigsäurephenetid (entsprechend 88,5'% der Theorie) erhalten. F. = 268,5 bis 269o. C17H1e04M5: Berechnet N 19,61%, MG 357,2; gefunden N ig,690/0, MG 3534. (Das Malekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Acetanhydrid bestimmt.) Beispiel 8 50g Theophyllin-hyd.rat wurden zu einer Lösung von 27 g Chloressigsäure in 250 ccm Wasser gegeben. Unter Rühren und Kühlen wurde hierzu von einer 2q.9 Na OH in 50 ccm Wasser enthaltenden Lösung die Hälfte hinzugefügt und dann nach dem Erwärmen auf 5o° die restliche Natronlauge unter Rühren im Verlauf von 1/2 Stunde zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 11/z Stunden auf 95° erwärmt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung filtriert (o,95 g rohes Theophyllin) und das Filtrat auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die ausgefallene Theophyllin-7-essigsäure wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Lösen in Natriumbicarbonat und erneutes Ausfällen mit Säure gereinigt. 55,2 g Theophyllin-7-essigsäure (entsprechend gi,85 % der Theorie). F.= 27o bis 270,50.EXAMPLE 2 19.8 g of theophylline hydrate were added to a solution of iSg chloroacetic acid piperidide (KP-12 143 to 147 °) in 130 cc of water and, after heating to 60 ° and addition of 0.5% KI, 4.4 g of NaOH within 10 minutes , dissolved in 2o ccm of water, added dropwise. Upon addition, a clear solution initially formed which, towards the end of the reaction, became cloudy due to the separation of some crystals. After the addition of the alkali was complete, the temperature was slowly increased to 90 ° to 95 ° and kept at this level for 11/2 hours. The crystals which separated out from the cooled solution were filtered off with suction and washed with a little cold water. After adding 25 g of sodium chloride, the filtrate was extracted four times with 40 cc of trichlorethylene each time. The extracted crystals and the crystals remaining after the trichlorethylene had been distilled off were recrystallized together from isopropyl alcohol. Yield 27.9 g (corresponding to 91.5% of theory). F. = 182.5 '. C14 H19 03 N5 ' Calculated N 22.95 0/0, MW 305.2; Found N: 2: 2.860 / u, MW 3o2.8. (The molecular weight was determined by titration with perchloric acid in acetic anhydride.) Example 3 9.9 g of theophylline hydrate were suspended in 50 cc of water and the solution was heated to 60 °. Then 9 g of chloroacetic acid piperidide and, after the first drops were in the flask, a solution of 2.2 g of Na OH in 10 cc of water were added dropwise with stirring, so that the addition of the chloroacetic acid piperidide was completed before the addition of the sodium hydroxide solution. The mixture was then heated to 90 ° for a further hour. The cooled solution with the deposited crystals was mixed with 50 cc of chloroform, the chloroform layer was separated and the aqueous solution was extracted three times with 30 cc of chloroform each time. After the chloroform had been distilled off from the combined solutions, the residue was recrystallized from ethanol-benzene (9: i). Yield 14.1 g (corresponding to 92.4% of theory) of theophylline-7-ess, igsäurepiperidid. F. = 182 to 182.5o. Example 4 82.5 g of chloroacetic acid diethylamide (bp 13 114 to 117 °) were dissolved in 1.5 l of water and 99 g of theophylline hydrate were added. The mixture was heated to 50 °, the heat source was removed and then, with stirring, a solution of 22 g of NaOH in 100 cc of water, in which 0.1% of N a I was still dissolved, was added dropwise at such a rate that the temperature of the solution did not rise rose above 60 ° (duration about 15 minutes). During the addition, the solution became completely clear; towards the end of the reaction, theophylline-7-acetic acid diethylamide may partially crystallize out, especially when smaller amounts of water are used. A short time after the addition of the lye was complete, the system was heated again. the temperature increased slowly to 90 ° and held at this temperature for 2 hours. After cooling, the cotton-wool-like crystal mass was filtered off with suction, washed with a little cold water and the filtrate shaken out four times with 50 cc of chloroform each time. The extracted crystals and the residue obtained after evaporation of the chloroform were recrystallized together from isopropyl alcohol and dried. Yield 143 g of theophyll, in-7-acetic acid rediäthylamid (corresponding to 97.5% of theory). F. = i86.5 to 187o. C13 H1003 N5 Calculated N 23.890 / 0, MW 293.2; Found N 23.92%, MW 292.6. (The molecular weight was determined by titration with perchloric acid in acetic anhydride.) Example 5 9, g g of theophylline hydrate and 6.5 g of chloroacetamide (mp = 118 to 1 ig °) were heated to 50 ° in 100 cc of water and with stirring A solution of 2.75 g of NaOH and 0.5% NaI in 10 cc of water was added dropwise over the course of 1/2 hour. After the addition had ended, the mixture was heated to go ° for a further hour. After cooling and adjusting to a pH of 7, the crystal slurry was filtered off with suction and washed with a little water. Yield of crude product 10.3 g ( m.p .: 266.5 to 268.5 °). After recrystallization from water: 9.5 g of theophyll'in-7-acetic acid amide (corresponding to 80.1% of theory). F. = 270.5 to 27i °. 0.6 g of crude theophylline-7-acetic acid could still be isolated from the filtrate of the aqueous reaction solution by acidification with dilute sulfuric acid. C0 Hll 03 NS Calculated N 29.5q.0/0, MW 237.1; Found N 29.630 / 0, MW 237.8. (The Malekulargewicht was determined by titration with perchloric acid in Aoetanhydrid.) Example 6 9.9 g of theophylline-hydrate and 9.4 g Chloressigsäureanilid (mp = 135-136 °) were mixed with water to iooccm 6o ° heated and was stirred a solution of 2.2 g of NaOH and 0.05 g of NaI in 10 cc of water was added dropwise over the course of 1/2 hour. After the addition had ended, the mixture was heated to 95 ° for a further 11/2 hours. The precipitated crystals were filtered off with suction from the cooled solution, washed with a little water and then recrystallized from ethanol. Yield 14 g of theophylline-7-acetic anilide (corresponding to 89.5% of theory). F. = 229 '. C15 H15 03 N5 ' Calculated N 22.36%, MW 313.2; Found N 22.45 0 / a, MW 313.7. (The molecular weight was determined by titration with perchloric acid in acetic anhydride.) Example 7 9 g of theophylline hydrate and 10 g of chloroacetic acid phenetidide (M. A solution of 2 g of NaOH and 0.059 NaI in 50 cc of alcohol was added dropwise for 2 hours. After the addition had ended, the mixture was heated to boiling for a further 1/2 hour. After cooling, the precipitate was filtered off with suction, washed with cold alcohol, stirred with water and again filtered off with suction. After recrystallization from methanol, 14.6 g of theophylline-7-acetic acid phenetide (corresponding to 88.5% of theory) were obtained. F. = 268.5 to 269o. C17H1e04M5: Calculated N 19.61%, MW 357.2; found N ig, 690/0, MG 3534. (The Malekulargewicht was determined by titration with perchloric acid in acetic anhydride.) Example 8 50 g of theophylline hyd.rat were added to a solution of 27 g of chloroacetic acid in 250 cc of water. With stirring and cooling, half of a solution containing 2q.9 Na OH in 50 ccm of water was added and then, after heating to 50 °, the remaining sodium hydroxide solution was added dropwise with stirring over the course of 1/2 hour. After the addition had ended, the mixture was heated to 95 ° for a further 11/2 hours. After cooling, the solution was filtered (0.95 g of crude theophylline) and the filtrate was acidified to a pH of 3. The precipitated theophylline-7-acetic acid was filtered off with suction, washed with water and purified by dissolving in sodium bicarbonate and reprecipitation with acid. 55.2 g of theophylline-7-acetic acid (corresponding to gi, 85% of theory). F. = 27o to 270.50.

CO HIO 04 N4 Berechnet MG238,1; gefunden MG 237,o.CO HIO 04 N4 calculated MW238.1; found MG 237, o.

(Das Molekulargewicht wurde durch Titration mit Perchlorsäure in Acetanhydrid bestimmt.)(The molecular weight was determined by titration with perchloric acid in acetic anhydride certainly.)

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of theophylline-7-acetic acid and its derivatives of the general formula where R is an O H-, O Me- (Me = one equivalent of a metal atom) or an optionally substituted amide group, by reacting theophylline with an acetic acid derivative of the general formula R'-CH2-CO-R, where R 'is an easily exchangeable radical, in particular a chlorine or bromine atom, and R has the meaning given above, in the presence of a basic condensing agent, characterized in that the basic condensing agent is gradually added with thorough mixing to a solution or suspension of theophylline and that the acetic acid derivative is always present in excess in the reaction mixture during the addition of the basic condensing agent until the end of the reaction. a. Process according to claim i, characterized in that the free acetic acid of the general formula R'-CH2 - COOH, in which R 'has the above meaning, or its salts are reacted with theophylline. 3. The method according to claim i, characterized in that theophyll.in are reacted with acetic acid derivatives of the general formula R'-CH2 * COR, where R is a disubstituted amide group and R 'has the above meaning. 4 .. The method according to claim i to 3, characterized in that an alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide, is used as the basic condensation agent. 5. The method according to claim i to q., Characterized in that the acetic acid derivative and the basic condensing agent in excess, especially from iö to i5%, based on theophylline, is used. 6. The method according to claim i to 5, characterized in that the reaction at elevated temperature, preferably 5o to 6o ° C, is carried out. 7. The method according to claim i to 6, characterized in that the reaction is carried out when using wholly or partially water-soluble acetic acid derivatives in water as the solvent. B. The method according to claim i to 7, characterized in that the reaction is carried out when using sparingly water-soluble acetic acid derivatives in an alcohol or aqueous alcohol as the solvent. G. Process according to claims 1 and 3 to 8, characterized in that N-disubstituted theophylline-7-acetic acid amides formed during the reaction are extracted from the aqueous solution, optionally after concentration or salting out, with the aid of a halogenated hydrocarbon.