DD91496B3

DD91496B3 - Verfahren zur herstellung neuer penicilline

Info

Publication number: DD91496B3
Application number: DD71155308A
Authority: DD
Inventors: Hans B Koenig; Wilfried Schroeck; Hans Disselnkoetter; Karl G Metzger
Original assignee: ��@��@��k��
Priority date: 1970-05-25
Filing date: 1971-05-24
Publication date: 1988-01-27
Also published as: GB1301962A; KE2591A; AT306924B; CA932722A; DK134438C; YU129671A; SE395895B; NO141759C; FI54485C; IE35404B1; FI54485B; EG10490A; CY830A; ES411675A1; FR2100682B1; NO141759B; PH12110A; DK134438B; ES411676A1; SU420181A3

Description

Hierzu 10 Seiten Formeln und Tabellen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, Nahrungsmittelzusätze im Tierfutter und als therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind. Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (USA-Patentschrift 2985648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Klebsiella-Infektionen wirksam zu bekämpfen.

Das Carbenicillin (USA-Patentschriften 3142673 und 3282926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I, worin A eine Gruppe, a, b oder c, X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di-undTrihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino,« Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V, Niedrigalkyl-S-V-, N^C-V-, Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V-, d bis n, V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 und R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oderTrifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, ο eine divalente Gruppe Ͽ bis v, m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe ν zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von ο mit dem N- und C-Atom der Gruppe w nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, Q eine divalente Gruppe, und zwar von der Art aa bis jj, worin E Sauerstoff oder Schwefel, G Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R₁ und R₂ Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oderTrifluormethyl bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe kkzum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von kk mit den beiden N-Atomen der Gruppe c nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, M eine Gruppe II, mm oder nn bedeutet, worin E und C die oben genannte Bedeutung haben, B eine Gruppe der Formeln oo, pp, qq, rr, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Nitro, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy bedeutet und die bezüglich des Chiralitätszentrums C eines der beiden möglichen Diastereomeren mit der R- oder S-Konfiguration sein können oder als Gemisch dieser beiden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure der Formel Il oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R₇, R₈ und R₉ Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit durch Reaktion von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, VII, VIII oder IX, worin R₉ die oben angegebene Bedeutung hat, R₁₀ entweder dieselbe Bedeutung wie R hat oder Phenyl bedeutet, R₁₁ einen divalenten organischen Rest -(CH₂)4, -(CH₂)B- oder -CH₂I₂-O-(CH₂J₂- darstellt, und W Halogen ist, in einem wasserfreien indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer Base bei einer Temperatur von -60 bis +30⁰C erhaltenen an der Carboxylgruppe veränderten carbonsäuren der Formel Voder Carbonsäurederivaten der Formel X, worin A, B und C⁺ die oben angebebene Bedeutung haben und U den Rest-CN und/oder -COO-Niedrigalkyl darstellt, umsetzt, wobei die Umsetzung im Falle derVerwendung der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base und im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zugabe" einer Base bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis +50⁰C durchgeführt wird.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, ο,ο'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-/3-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Epenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind. Mit dem Ausdruck „Niedrigalkyl" sei in der Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in „Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck „niedrigalkyl" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit 6-Aminopenicillansäure werden die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren-vorzugsweise in Form einer Lösung in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der 6-Aminopenicillansäure in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zusammengebracht. Als Lösungsmittel für die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren eignen sich beispielsweisefürein wasserhaltiges Reaktionsmedium Aceton,Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, für ein wasserfreies Reaktionsmedium vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform. Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise als Lösung ihres Salzes mit einer Base in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem wasserfreien organischen Lösungmittel in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel, außer Wasser, sind für ein wasserhaltiges Reaktionsmilieu vorzugsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Isopropanol, für ein wasserfreies Reaktionsmilieu über die genannten Lösungsmittel hinaus vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform. Um die 6-Aminopenicillansäure in das in einem Lösungsmittel gelöste Salz einer Base zu überführen, kann man als dafür geeignete Basen im Falle eines wäßrigen oder wasserhaltigen Reaktionsgemisches beispielsweise anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, die entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen, Magnesiumoxid oder Magnesiumcarbonat oder Puffergemische, im Falle eines wasserfreien Reaktionsmediums vorzugsweise Triäthylamin, Pyridin, Diäthylamin, N-Äthylpiperidin oder N-Athylmorpholin verwenden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung mit an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V,-mit den silylierten 6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formeln III und IV wird in hydroxylgruppenfreien, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Diäthyläther und Toluol ausgeführt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in der an der Carboxylgruppe veränderten Form, mit der 6-Aminopenicillansäure in wäßrigem oder wasserhaltigem Milieu kann bei einem pH-Wert von vorzugsweise 6,5 bis 8,0 oder auch bei einem pH-Wert von etwa 3 durchgeführt werden

Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen

angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder den silylierten 6- <

Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formel III und IV Reaktionstemperaturen von -20 bis +30°C bevorzugt. Nur in den Fällen, wo die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren nicht genügend stabil sind oder die Gefahr besteht, daß bei einem in Nachbarschaft zur Carboxylgruppe befindlichen optisch aktiven Zentrum Racemierung eintritt, kann es zweckmäßig sein, vorzugsweise bei unter -20°C liegenden Reaktionstemperaturen^zu arbeiten. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder an den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. So kann an beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure oder die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV mit einem Überschuß von 0,1 bis etwa 0,4 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine bessere Ausnutzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V erreichen. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung des Penicillins läßt sich eventuell vorhandene 6-Aminopenicillansäure wegen ihrer guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren leicht entfernen. Etwas vorhandene Carbonsäure (siehe Formel V) läßt sich dagegen nur sehr viel schwieriger von dem gebildeten Penicillin trennen. Die Menge der bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV zugesetzten Basen ist beispielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sin η voll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der al !gemeinen Formeln III und IV etwa 0,5 bis 2,0 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure und eines wasserfreien Reaktionsmediums etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalente Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V werden dadurch in die erfindungsgemäßen an der Carboxylgruppe veränderten Formen übergeführt, daß man sie mit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, VII, VIII oder IX in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer tertiären organischen Base, bei einer Temperatur von etwa -60 bis +3O⁰C, vorzugsweise -30 bis +5⁰C zur Umsetzung bringt. Die dabei gebildeten an der Carboxylgruppe veränderten Formen der Carbonsäuren werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern zusammen mit dem Lösungsmittel, in dem sie sich befinden, für die Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV verwendet. Enthält das Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit der Aminopenicillansäure Wasser, so werden als Lösungsmittel für die Umsetzung der Carbonsäure V mit den Verbindungen Vl, VII, VIII oder IX vorzugsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet. Enthält das Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit 6-Aminopenicillansäure kein Wasser oder handelt es sich um das Reaktionsgemisch bei der Umsetzung· mit Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV, so werden über die genannten Lösungsmittel hinaus auch solche wie vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendet.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V werden dadurch in die erfindungsgemäßen Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel X übergeführt, daß man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel Xl in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid, in Gegenwart von mindestens und vorzugsweise einem Mol äquivalent einer tertiären Base, vorzugsweise Triäthylamin, bei Temperaturen von etwa —25 bis +25, vorzugsweise -1O⁰C, mit einem Moläquivalent Thionylchlorid unter Bildung von einem Moläquivalent Basehydrochlorid in eine nicht bekannte Zwischenverbindung überführt, diese Zwischenverbindung nicht isoliert, sondern diese anschließend inGegenwart eines weiteren Moläquivalentes einer organischen Base, vorzugsweise Triäthylamin, mit einem Moläquivalent der Carbonsäure V bei einer Temperatur von etwa -25 bis +25, vorzugsweise -10 bis +1O⁰C, zur Umsetzung bringt. Nach Entfernen des Basehydrochlorids durch Abfiltrieren kann man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel X durch Abdampfen des Lösungsmittels isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus indifferenten Lösungsmitteln, oder, falls die Substanz nicht kristallin ist, durch kurzes Waschen einer beispielsweise ätherischen oder benzolischen Lösung mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung bei möglichst tiefer Temperatur reinigen.

Die bei der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete 6-Aminopenicillansäure wurde nach bekannten Verfahren durch Spaltung von Penicillin-G, entweder durch fermentative Prozesse oder durch eine chemische Spaltung (vgl. niederländische Patentschrift 67/13 809) gewonnen. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V wurden aus den Aminosäuren der allgemeinen Formel XII durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin A, B, W und C die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, soweit W Halogen ist, wurden nach Verfahren gewonnen, die in der BRD-Patentanmeldung P 1793287.5, in der BRD-Patentschrift 1 259871, in den USA-Patentschriften 3275618 und 3337621 und in der japanischen Anmeldung 12921/64 beschrieben sind. Außerdem wurden einige der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, soweit W Halogen bedeutet, aus den entsprechenden Amiden durch Metallierung mit M ethyl lithium am Amidstickstoff und nachfolgende Umsetzung mit Phosgen dargestellt. Die Verbindungen derallgem einen Formel XIII, soweit W Halogen ist und A wie Gruppe C ist, wurden, wie in den Beispielen näher beschrieben, aus den cyclischen Harnstoffen der Gruppe vv und Phosgen gewonnen.

Die Herstellung der verwendeten Reagenzien der allgemeinen Formeln Vl, VII, und IX ist in der Literatur beschrieben (vgl. J. med. Chem. 9 [1966] S.980; Bar. 96 [1963] S. 2681; Tetrahedron 17 [1962] S. 114). Das Reagens der allgemeinen Formel VIII wurde aus ο,ο'-Dimethyläthylendiamin nach Überführung in die ο,ο'-Bistrimethylsilylverbindung, deren Umsetzung mit Phosgen zum entsprechenden cyclischen Harnstoff und dessen Reaktion mit Phosgen erhalten.

Die erfindungsgemäßen Penicilline lassen sich auch aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel V und 6-Aminopenicillansäure bzw. den silylierten 6-Aminopenicillansäuren (siehe die allgemeinen Formeln III und IV) nach den üblichen Methoden der Peptidchemie (vgl. E.Schröder, K. Lübke, The Peptids, Methods of Peptide Synthesis, Vol. 1, S.76 bis 128), allerdings nur in weniger vorteilhafter Weise gewinnen.

Bei dem Versuch, einige der erfindungsgemäßen Penicilline über die in üblicher Weise aus den Säuren (allgemeine Formel V) mit Thionylchlorid dargestellten Säurechloride und 6-Aminopenicillansäure zu gewinnen, erhält man ein Gemisch mehrerer Penicilline, unter denen das gesuchte und auf anderem, eindeutigem Wege (aus Ampicillin und dem dazugehörigen Säurechlordi A-CO-CI; vgl. allgemeine Formel V) dargestellte Penicillin entweder überhaupt nicht oder nur in sehr geringer Menge vorhanden war. Dieses ergab sich aus dem Vergleich der „in vitro"-Bakterienspektren und des Dünnschichtchromatogramms. Bei einem Versuch, die erfindungsgemäßen Penicilline über die in üblicher Weise aus den Säuren mit Chlorameisensäureäthylester dargestellten gemischten Anhydride und Aminopenicillansäure zu gewinnen, ließ sich lediglich in einer Ausbeute von 20% Äthoxycarbonylpenicillin isolieren.

Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. Die Bestimmung der invitro-Hemmwerte (MHK Minimale Hemmkonzehtration) erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C erfolgte (Tabellen siehe Blatt Vl bis X). Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe angegeben. Als Nährmedium wurde ein Voll medium folgender Zusammensetzung benutzt: Lab Lemco (OXOID) 10g, Pepton (DIFCO) 10g, NaCI 3g, D-(+)-Dextrose (MERCK) 10g, Puffer pH-Wert 7,4 1 000ml. Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl gram-negative als auch gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro (siehe Tabelle 1) als auch im Tierversuch gegen penicillin- und carbenicillinresistente Klebsiella-Bakterien und gegen ampicillinresistente Pröteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden penicillinresistente Pseudomonasarten in vitro und in vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe erreicht.

Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht. Die Resorption der neuen Penicilline erfolgt nach subcutaner Gabe sehr schnell, und die Spitzenwerte werden innerhalb von 10 Min. erreicht. Die Ausscheidung erfolgt meist ebenso schnell. Die erfindungsgemäßen Penicilline sind säurestabil. Sie bleiben bei pH-Wert 1 über 1 Std. mikrobiologisch aktiv. Einige der neuen Penicilline sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die in diesen Fällen bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird. Die verfahrensgemäßen Penicilline können allein oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, allein oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigenzien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

Ferner können die verfahrensgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.

Der/3-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Substanzen zeigten ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum. Die Aufnahme der NMR-Spektren der Penicilline erfolgte in CD₃OD-Lösung; die bei den Beispielen angegebenen Signale entsprechen derT-Skala; sie stimmen mit der jeweiligen Konstitution überein. Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihenverdünnungstest nach 24stündiger Bebrütung. Bei der Angabe: „Wirksamkeit im Tierversuch" bedeutet „A", daß das betroffene Penicillin an der Maus bei subcutaner Anwendung gegen Proteus vulgaris 1017 wirksamer als Ampicillin und „B",daß es gegen Klebsieller aerobacter 63 wirksamer als Ampicillin und Carbinicillin ist. Bei der Berechnung der Analysenwerte wurde der Wassergehalt der Penicilline berücksichtigt.

Beispiel 1:

D-a-(3-Acetyl-3-al Iy Iu reido)-benzy I penicillin-Natrium

Unter Feuchtigkeitsausschluß löste man 5,5Gew.-Teile D-a-(3-Acetyl-3-allylureido)-a-phenylessigsäure in 50-VoI.-Teilen Dichlormethan und fügte unter Kühlung 2,0Gew.-TeileTriäthylamin zu. Es wurde nun auf -5 bis -10°C gekühlt und3,6Gew.-Teile Tetramethylchlorformamidiniumchlorid in einigen Portionen im Verlauf weniger Minuten hinzugefügt. Man rührte anschließend 30 Min. bei dieser Temperatur, saugte vom evtl. Ungelösten ab, ohne daß sich die Lösung über O⁰C erwärmte. Das Filtrat kühlte man auf -10°C und fügte es auf einmal zur -10⁰C kalten Lösung von 4,1 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillinsäure und 3,4Gew.-Teilen Triäthylamin in 50 Vol.-Teilen Dichlormethan. (Die Aminopenicillansäure wurde mit dem Tritähylamin und 2Gew.-Teilen gemörsertem Molekularsieb [Zeolith VS 10-2] 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt; anschließend saugte man unter Feuchtigkeitsausschluß ab und setzte das Filtrat für die Reaktion ein.) Die vereinigten Lösungen ließ man 1 Std. bei O⁰C stehen und goß anschließend in 100VoI.-Teile Wasser ein. Der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt, die Dichlormethanphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200VoI.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Essigester und Äther überschichtet. Unter kräftigem Rühren und Eiskühlung versetzte man mit genügend 2 η-Salzsäure, um in der wäßrigen Schicht einen pH-Wert von 2,0 einzustellen. Die organische Phase wurde abgetrennt mit 2 χ 40VoI.-Teilen Wasser gewaschen und über MgSO₂ 2 Std. im Eisschrank getrocknet. Man versetzte nun mit 20 Vol.-Teilen einer 1 m-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther, engte das Gemisch weitgehend im Vakuum bei O⁰C ein, nahm in der eben ausreichenden Menge Methanol auf und fällte das Natriumsalz des Penicillins durch Zugabe von überschüssigem Äther, während kräftig geschüttelt wurde, aus.

Ausbeute 67%, /3-Lactamgehalt 81 %.

ber.: C 52,4 H 5,3 N 10,9 S 6,2% gef. C 51,5 H 6,0 N 10,3 S 5,5%

Das Produkt war nach IR-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm identisch mit einem aus Ampicillin und N-Acetyl-N-

allylcarbaminsäurechlorid hergestellen Vergleichspräparat. ι

Beispiel 2:

D-a-(3-y-Chlorbutyryl-3-methy I u reido)-benzyl penicillin-Natrium

Wie in Beispiel 1 beschrieben, stellte man aus 6,25Gew.-Teilen D-a-(3-7-Chlorbutyl-3-methylureido)-phenylessigsäure und 3,6Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid eine Lösung her, die 1,5 Std. bei -5 bis -10⁰C gehalten wurde.

Anschließend wurde mit einer Lösung von 4,1 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure und 3,4Gew.-Teilen Triäthylamin in Dichlormethan vereinigt, die 1 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde. Anschließend arbeitete man, wie in Beispiel 1

beschrieben, auf. Ausbeute 62%, /3-Lactamgehalt 84%.

ber.: C 48,0 H 5,1 Cl 6,4 N 10,2 S 5,8% gef.: C 48,1 H 5,2 Cl 5,8 N 9,9 S 6,4%

NMR-Signale bei τ = 2,3 bis 2,9 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,4 (2H), 6,75 (3H), 7,3 (2H), 7,9 (2H),und 8,5ppm (6H).

Beispiel 3:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 2 die dort verwendete D-a-(3-y-Chlorbutyryl-3-methylureido)-phenylessigsäure

durch je 0,02 mol:

D-a-(3-/3-Chlorpropionyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-y-Trifluorbutyryl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-P-y-Trichlorbutyryl-S-methyl-ureidoJ-phenylessigsäure, D-a-p-y-Trichlorbutyryl-S-ß-chloräthyl-ureidol-phenylessigsäure.

D-a-fS-ß-Cinnamoyl-S-methyl-ureidoJ-phenylessigsäure, D-o;-(3-Cinnamoyl-3-methyl-ureido)-Phenylessigsäure bzw. D-a-(3-Hexahydrobenzoyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-IS-ß-Chlorpropionyl-S-methylureidoi-benzylpenicillin, D-a-fS-y-Trifluorbutyryl-S-methyl-ureidoi-benzylpenicillin, D-a-P-y-Trichlorbutyryl-S-methyl-ureidoi-benzylpenicillin, D-a-fS-y-Trichlorbutyryl-S-ß-chloräthyl-ureidot-benzylpenicillin, D-oHS-Cinnamoyl-S-methyl-ureidoi-benzy !penicillin, D-a-fS-n^S^-Tetrahydrqbenzoyll-S-rnethyl-ureido^benzylpenicillin,

D-a-P-Hexahydrobenzoyl-S-methyl-ureidoi-benzylpenicillin.

Beispiel 4:

DjL-a-tS-Benzoyl-S-methyl-ureidol-p-methylbenzylpenicillin-Natrium

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurde dieses Penicillin aus 5,5Gew.-Teilen D,L-a-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-ptolyl-essigsäure, 3Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 4,35Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 59%, ß-Lactamgehalt 84%.

ber.: C 54,5 H 5,3 N 9,7 S 7,9% gef.: C 54,9 H 5,9 N 9,5 S (5,6)%

NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H), 2,5 bis 3,0 (4H), 4,3 bis 4,65 (3,0 H), 5,8 (1H), 6,9 (3H), 7,7 (3H) und 8,2 bis 8,5 ppm (6H).

Wirksamkeit im Tierversuch: A und B

Beispiel 5:

D,L-(3-y-Chlorbutyryl-3-methyl-ureido)-(2-thenyl)-methylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise aus 5,9Gew.-Teilen D,L-(3-Y-Chlorbutyryl-3-rnethyl-ureido)-(2-thenyl)-essigsäure, 3,5Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 4,06Gew.-Teilen 6-

Aminopenicillansäure hergestellt. Ausbeute 64%, ß-Lactamgehalt 95,5%.

NMR-Signale bei T= 2,5 bis 3,2 (3H), 4,1 (1 H), 4,4 (2H), 5,8 (1 H), 6,3 (2H), 6,7 (3H), 7,2 (2H), 7,9 (2H) und 8,4ppm (6H).

Wirksamkeit im Tierversuch: B.

Beispiel 6:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 die dort verwendete D-a-(3-Acetyl-3-allyl-ureido)-phenylessigsäüre durch je

0,02mol:

«-(S-Acetyl-S-methylureidoJ-p-tolylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-chlorphenylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-methy I u reido)-p-methylsulfeny I phenylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-m ethyl u reido)-p-methoxyphenyl essigsäure, a-fS-Acetyl-S-methylureidol-o-chlorphenylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-methyl u reido)-m-jod-phenyl essigsaure, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dichlor-phenylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxy-phenylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,4-dibrom-phenylessigsäure, «-(S-Acetyl-S-methylureidol-m-methyl-phenylessigsäure, e-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethyl-phenylessigsäure, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2-chlor-6-fluor-phenylessigsäure,

a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2-thenyl-essigsäure bzw. a-P-Acetyl-S-methylureidoi-S-thenyl-essigsaure, so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline:

a-ß-Acetyl-S-methylureidol-p-methylbenzylpenicillin,

a-O-Acetyl-S-methylureidol-p-chlorbenzylpenicillin, ,

«-(S-Acetyl-S-methylureidoJ-p-methylsulfenylbenzylpenicillin, a-fS-Acetyl-S-methylureidol-p-methoxybenzylpenicillin, oHS-Acetyl-S-methylureidoJ-o-chlorbenzylpenicillin, oHS-Acetyl-S-methylureidoJ-m-jodbenzylpenicillin, a-O-Acetyl-S-methylureidoJ^^-dichlorbenzylpenicillin, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,4-dibrombenzylpenicillin, oHS-Acetyl-S-methylureidol-m-methylbenzylpenicillin, a-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethyl-benzylpenrcillin, a-O-Acetyl-S-methylureidol^-chlor-S-fluor-benzylpenicillin, «-(S-Acetyl-S-methylureidol-a^-thenylmethylpenicillin bzw. a-O-Acetyl-S-methylureidoJ-a-S-thenylmethylpenicillin.

Beispiel 7:

D-a-IS-Methoxycarbonyl-S-methyl-ureidol^^-dichlorbenzyl-penicillin-Natrium

1,35Gew.-Teile Tetramethylchlorformamidiniumchlorid wurden in 15VoI.-Teilen Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf 0^cC gekühlt. Zu dieser Lösung gab man 2,4Gew.-Teile D-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-2,6-dichlor-phenylessigsäure in wenig Dichlormethan. Bei —5^CC wurde nun im Verlauf von 30 Min. die Lösung von 1,04Vol.-Teilen Triethylamin in 5VoI.-Teilen Dichlormethan zugetropft. Nach weiteren 40 Min. bei -5°C vereinigte man mit der —20°C kalten Lösung desTriäthylaminsalzes aus 2,22Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure und 1,6Vol.-Teilen Triäthylamin in 25Vol-Teilen Dichlormethan. Nun wurde 30 Min. bei 0⁰C gerührt, wobei man nach 15 Min. nochmals 0,4Vol.-Teile Triäthylamin zufügte. Anschließend wurde 30 Min. bei Raumtemperatur nachgerührt, in Wasser gegossen, bei pH-Wert 6,5 die wäßrige Schicht abgetrennt und das Natriumsalz des Penicillins, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert. Ausbeute 28%, ß-Lactamgehalt

NMR-Signale bei τ = 2,6 (2,1 H), 2,7 (0,9 H), 3,4 (0,7 H), 3,8 (0,3H),4,35 bis4,50 (2H), 6,8 (1H), 6,15 (3H), 5,8 (2,1 H), 6,85 (0,9H) und

8,45ppm(6H).

Beispiel 8:

L-a-iS-Methoxycarbonyl-S-methylureidoJ^^-dichlorbenzyl-penicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 3,1 Gew.-Teilen L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure, 1,74Gew.-Teilen Tetramethylchlorformylamidiniumchlorid und 2,87Gew.-Teilen

6-Aminopenicillansäure hergestellt.

Ausbeute 47%, ß-Lactamgehalt 92 %.

NMR-Signale bei r =2,6 (1,8H), 2,7 (1,2 H), 3,35 (0,6H), 3,8 (0,4H), 4,4 (2H), 5,75 (1H), 6,15 (3H), 6,8 (1,8H), 6,85 (1,2H) und 8,4ppm

Beispiel 9:

D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-2,6-dichlor-benzylpenicillin-Natrium

Zur Aufschlämmung von 3,0Gew.-Teilen feingemörsertem Tetramethylchlorformamidiniumchlorid in 20VoI.-Teilen trockenem Aceton tropfte man bei 0⁰C eine Lösung von 5,0Gew.-Teilen D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure in 10VoI.-Teilen Aceton. Nach 5 Min. kühlte man auf -5°C und tropfte langsam und gleichmäßig im Verlauf von 30 Min. 2,1 Vol.-Teile Triäthylamin in 10VoI.-Teilen Aceton unter Feuchtigkeitsausschluß zu. Unter Rühren wurde 1 Std. bei O⁰C gehalten und anschließend vom Niederschlag abgesaugt, ohne daß die Lösung wärmer als 0°C wurde. Das Filtrat wurde nun zur 0⁰C kalten Lösung von 3,23Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 25VoI.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran [Zusatz von genügend 2 n-NaOH, bis eben Lösung eintritt (pH-Wert 8,2)] in einigen Portionen zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 2n-NaOH zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wurde. Unter Rühren ließ man auf Raumtemperatur kommen, wo so lange gerührt wurde, bis keine Zugabe von Natronlauge mehr zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 bis 8,0 erforderlich war (1 bis 2 Std.). Im Anschluß wurde mit etwas verdünnter Salzsäure der pH-Wert auf 6,5 zurückgestellt, 20VoI.-Teile Wasser zugesetzt und das Tetrahydrofuran im Vakuum bei Raumtemperatur abgedampft. Die zurückbleibende wäßrige Lösung extrahierte man einmal mit 25Vol.-Teilen Äther und überschichtete mit 50VoI.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Äthylacetat und Äther. Unter Eiskühlung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH-Wert 2,0 angesäuert und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde zweimal mit je 10VoI.-Teilen Wasser gewaschen, über MgSO₄ 4 Std. bei 0⁰C getrocknet und filtriert. Durch Zugabe von 15VoI.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther fällte man das Natriumsalz des Penicillins aus. Man destillierte aus der Mischung das Lösungsmittel im Vakuum bei O⁰C fast ab, nahm in der kleinstmöglichen Menge Methanol auf und fällte das Produkt durch Zugabe von Äther. Nachdem man 1 Std. bei O⁰C hatte stehenlassen, wurde abgesaugt, mit methanolhaltigem Äther gewaschen und anschließend im Vakuumexsiccator mehrere Tage über P₂Os getrocknet

Ausbeute 71 %, /3-Lactamgehalt 68%

ber. 41,3 H4,2 Cl 12,2 N 9,6 S5,5% gef. 41,1 H 5,0 Cl 14,0 N 9,0 S 4,9%

NMR-Signal bei τ = 2,5 (1,95H), 2,6 (1,05H), 3,35 und 3,40 (0,65H), 3,8 (0,35H), 4,45 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (3H), 6,75 (1,95H), 6,8 (1,05H)und8,4ppm(6H).

Beispiel 10:

A) D-a-O-Methoxycarbonyl-S-methyl-u'reidol-phenylessigsäure

Man rührte 15,1 Gew.-Teile D(-)-C-Phenylglycin 15 Min. mit 20,2Gew.-Teilen Triethylamin in 180VoI.-Teilen eines 3:1-GemischesausDimethylsulfoxid und Wasser. Im Verlauf von 30 Min. wurden nun 15,2 Gew.-Teile N-Methoxycarbonyl-N- .

methyl-carbaminsäurechiorid in 30 Vol.-Teilen trocknem Aceton so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 2O⁰C stieg. Man ₍ rührte noch 2 Std. nach, fügte dann 200 Vol.-Teile Wasser zu und säuerte mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 an. Anschließend wurde dreimal mit je 120 Vol.-Teilen Essigester extrahiert, die organische Phase mit 50VoI.-Teilen Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde nach dem Filtrieren im Vakuum abdestilliert. Reste Dimethylsulfoxid bei 80⁰C und

0,1 Torr abgezogen. Das in 73% Ausbeute zurückbleibende glasige Öl war nach dem NMR-Spektrum reine Methoxycarbonylmethyl-ureidophenyl-essigsäure.

ber. C 54,0 H 5,3 N 10,5% gef. C 54,9 H 5,6 N 9,6% NMR-Signale bei τ = 0,4 (1 H), 2,4 bis 2,8 (5H), 4,65 (1 H), 6,2 (3H) und 6,9ppm (3H).

B) D-a-iS-Methoxycarbonyl-S-methyl-ureidot-benzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 7 beschrieben aus 5,3Gew.-Teilen D-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-phenylessigsäure, 3,4Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 4,0Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure hergestellt. Ausbeute 63%, /3-Lactamgehalt 69%. NMR-Signale bei τ = 2,3 bis 2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,5 und 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3H), 6,85(3H)und8,45ppm(6H). ·

In der folgenden Tabelle wird die antibakterielle Wirkung dieses Produktes A mit dem aus Ampicillin und N-Methoxy-carbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellten Penicillin B sowie mit dem Produkt, das nach den Angaben des Beispieles 27 hergestellt wurde C verglichen:

Bakterienart	A	Wirksamkeit [E/ml]	6,25	C	100,00
	12,50	B	25,00	200,00
Escherichiacoli 14	50,00	25,00	> 400,00
Escherichiacoli 183/58	50,00	25,00	> 400,00
Pseudomonasaerug. Bonn	50,00	200,00	> 400,00
Pseudomonasaerug. Walter	200,00	200,00	> 400,00
KlebsiellaKIO	200,00	1,56	6,25
Klebsieila 63	1,56
Staphylococcusaureus133

Beispiel 11:

A) D-a-(3-lsopropoxycarbonyl-3-methylureido)-pheny!essigsäure

15,1 Gew.-Teile D(—)-C-Phenylcjlycin wurden durch Zugabe von genügend verdünnter Natronlauge in 250VoI.-Teilen 50%igem wäßrigem Dioxan gelöst. Anschließend stellte man mit 2 n-HCI den pH-Wert auf 7,8 zurück, wobei ein Teil des Phenylglycins in fein verteilter Form ausfiel. Man kühlte auf O⁰C und ließ 18,0Gew.-Teile N-lsopropoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid in 30 Vol.-Teilen wasserfreiem Dioxan im Verlauf von 30 Min. zutropfen, wobei der pH-Wert von 7,5 bis 8,0 durch gleichzeitige Zugabe von 2 η-Natron lauge aufrechterhalten wurde. Man rührte anschließend bei Raumtemperatur, bis keine Zugabe von Alkali zur pH-Konstanthaltung mehr erforderlich war. Nun wurden 300 Vol.-Teile Wasser zugefügt und die Lösung einmal in 150 VoI,-Teilen Äther extrahiert. Im Anschluß säuerte man mit 2 n-HCI auf pH-Wert 2 an und nahm das ausgefallene Öl in mehreren Portionen Essigester auf. Die vereinigten organischen Lösungen wurden einmal mit 100 Vol.-Teilen Wasser gewaschen und über MgSO₄ einige Stunden getrocknet. Nach Filtrieren wurde eingedampft und der ölige Rückstand bei 60 bis 80°C und 0,1 Torr vom Dioxan befreit. Das glasige Produkt fiel in 48% Ausbeute an. Es war nach dem NMR-Spektrum und dem Dünnschichtchromatogramm völlig rein, ber.: C 57,1 H 6,1 N 9,5% gef.: C 56,9 H 5,7 N 9,8% NMR-Signale bei τ = -0,3 (1 H), +0,4 (1 H), 2,3 bis 2,8 (5H), 4,6 (1 H), 5,0 (1 H), 6,9 (3H) und 8,75ppm (6H).

B) die folgenden a-Ureido-arylessigsäuren wurden wie im Beispiel 11A beschrieben hergestellt:

1. D-a-(3-Acetyl-3-allylureido)-phenylessigsäureaus8,1 Gew.-Teilen N-Acetyl-N-allylcarbaminsäurechlorid und 7,5Gew.-Teilen D(-)-C-Phenylglycin. Ausbeute 100%.

ber.: C 60,8 H 5,9 N 10,1% gef.: C 60,3 H 6,1 N 9,8% NMR-Signale bei τ = 0,0 (1 H), 2,6 (5H), 3,75 bis 4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 4,7 bis 5,15 (2H), 5,5 bis 5,9 (2H) und 7,7ppm (3H).

2. D-a-(3-y-Chlorbutyryl-3-methylureido)-phenylessigsäure aus 9,9Gew.-Teilen' N-y-Chlorbutyryl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 7,5Gew.-Teilen D(-)-C-Phenylglycin. Ausbeute 99%.

ber.: C 53,8 H 5,5 Cl 11,3 N 9,0% gef.: C 53,9 H 5,8 Cl 10,8 N 9,4% NMR-Signale bei τ = -0,1 (1 H), 2,6 (5H), 4,6 (1 H), 6,3 (2H), 6,8 (3H), 7,2 (2H) und 7,9ppm (2H).

3. D.L-c*-(3-Benozyl-3-methylureido)-4-tolylessigsäure aus 3,2Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 3,8Gew.-Teilen D,L-C-(4-Tolyl)-glycin. Ausbeute 90%.

NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H), 2,6 (2H), 2,8 (2H),4,5 (1 H), 6,85 (3H) und 7,7ppm (3H).

4. D-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure aus 1,75Gew.-Teilen N-Acetyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 3,31 Gew.-Teilen D(-)-C-(2,6-Dichlorphenyl)-glycin-hydrobromid. (Wir nehmen an, daß die aus dem 2,6-Dichlorbenzyldehyd über das Hydentoin in an sich bekannter Weise gewinnbare Säure, die nach Acylierung der Aminogruppe durch Racematspaltung mit optisch aktiven Basen und nachfolgende Abspaltung der acylierenden Gruppe in einer linksdrehenden und einer rechtsdrehenden Form vorliegt, in der linksdrehenden Form in Anlehnung an die bekannten Verhältnisse beim C-Phenylglycin der D-Reihe, in der rechtsdrehenden Form der L-Reihe angehört).

Ausbeute 90%, Fp. 149⁰C [a]_D = -28,1 "C.

NMR-Signale beiT= 0,2 (1 H), 2,5 (3H), 3~6 (1 H), 6,2 (3H) und 6,9ppm (3H).

5. L-a-O-Methoxycarbonyl-S-methyl-ureidoJ^^-dichlorphenylessigsäure aus 1,6Gew.-Teilen N-Methoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 3,01 Gew.-Teilen L(+)-C-(2,6-Dichlorphenyl)-glycin-hydrobromid, Ausbeute 100%, [a]_D = +29,3⁰C.

NMR-Signale wie in Beispiel 9B4 angegeben.

6. D^-a-O-Methoxycarbonyl-S-methylureido^^-dichlorphenylessigsäure aus 3,03Gew.-Teilen N-Methoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid und 4,4Gew.-TeilenD,L-C-(2,6-Dichlorphenyl)-glycin. Ausbeute 78%, Fp. 216°C, NMR-Signale wie in Beispiel 9B 4 angegeben.

7. D-a-(3-n-Butoxycarbonyl-3-methylureido)-phenylessigsäureaus9,7Gew.-Teilen N-n-Butoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 7,1 Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 100%.

ber.: C 58,4 H 6,5 N 9,1% gef.: C 58,6 H 6,9 N 9,5%. NMR-Signale bei τ = 0,5 (1 H), 2,6 (5H), 4,65 (1 H), 5,8 (2H),.6,9 (3H), 8,0 bis 9,0 (4H) und 9,05ppm (3H).

8. D,L-a-(3-Benzoyl-3-allyl-ureido)-methoxyphenyl-glycin aus4,5Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-allyl-carbaminsäurechlorid und 3,6Gew.-Teilen D,L-C-(4-Methoxyphenyl)-glycin.

Ausbeute 70%.

NMR-Signale bei τ = 0,6 (1 H), 2,5 (5H), 2,7 (2H), 3,0 (2H), 3,8 bis 4,5 (1 H), 4,6 bis 5,2 (3H), 5,6 bis 5,8 (2H) und 6,2ppm (3H).

9. D-a-(3-Acetyl-3-benzylureido)-phenylessigsäure aus 8,5Gew.-Teilen N-Acetyl-N-benzyl-carbaminsäurechlorid und 6,0Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 92%, Fp. 183 bis 185⁰C.

ber.: C 66,3 H 5,6 N 8,6% gef.: C 66,3 H 5,7 N 8,6% NMR-Signale bei τ = -0,1 (1 H), 2,6 (5H), 2,7 (5H), 4,55 (1 H), 5,0 (2H) und 7,8ppm (3H).

10. D,L-a-(3-Benzoyl-3-allylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure aus 4,5Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-allyl-carbaminsäurechlorid und 4,4Gew.-Teilen D,L-C-(2,6-Dichlorphenyl)glycin. Ausbeute 97%.

ber.: C 56,0 H 4,0 Cl 17,4 N 6,9% gef.: C 55,6 H 4,4 Cl 16,0 N 6,5% NMR-Signale bei τ = 0 (1 H), 2,3 bis 2,65 (8H), 3,6 (1 H), 3,9 bis 4,5 (1 H), 4,8 bis 5,3 (2H) und 5,6 bis 5,9ppm (2H).

11. D,L-o:-(3-Acetyl-3-allylureido)-2-thenylessigsäure aus3,2Gew.-Teilen N-Acetyl-N-allylcarbaminsäurechlorid und 2,9Gew.-Teilen D,L-C-(2-Thenyl)-glycin. Ausbeute 99%. NMR-Signale bei r = 2,5 bis 3,1 (3H), 3,7 bis 4,4 (1 H), 4,3 (1 H), 4,6 bis 5,1 (2H), 5,5 bis5,7(2H)und7,7ppm(3H).

12. D,L-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure aus3,3Gew.-Teilen N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid und 4,4Gew.-Teilen D,L-C-(2,6-Dichlorphenyl)-glycin. Ausbeute 86%. Fp. 205⁰C.

NMR-Signale bei T = 1,6 (1 H), 2,5 (3H), 3,7 (1 H), 7,0 (3H) und 7,1 ppm (6H).

13. D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-4-methoxyphenylessigsäure aus 3,0Gew.-Teilen N-Methoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 3,6Gew.-Teilen D,L-C-(4-Methoxyphenyl)-glycin. Ausbeute 87%.

NMR-Signale bei T= 2,6 (2H), 3,05 (2H), 4,6 (1 H), 6,2 (6H) und 6,8ppm (3H).

14. D,L-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methylureido)-4-methoxyphenylessigsäure aus 3,3Gew.-Teilen N-Dimethylaminocarbonyl-N-Methylcarbaminsäurechlorid und 3,6Gew.-Teilen D,L-C-(4-Methoxyphenyl)-glycin. Ausbeute 100%.

NMR-Signale bei τ = 2,0 (1 H), 2,6 (2H), 3,05 (2H), 4,6 (1 H), 6,2 (3H), 6,95 (3H) und 7,1 ppm (6H).

15. D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-2-thenyl-essigsäure aus 3,0Gew.-Teilen N-Methoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurehydrochlorid und 2,9Gew.-Teilen D,L-C-(2-Thenyl)-glycin. Ausbeute 100%.

NMR-Signale bei τ = 0,4 (1 H), 2,5 bis 3,1 (3H), 4,25 (1 H), 6,2 (3H) und 6,8ppm (3H).

16. D,L-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methylureido)-phenyl-essigsäure aus3,3Gew.-Teiien N-Dimethylaminocarbonyl-3-methyl-carbaminsäurechlorid und 2,9Gew.-Teilen D,L-C-(2-Thenyl)-glycin. Ausbeute 84%.

NMR-Signale bei τ = 1,9 (1 H), 2,5 bis 3,1 (3H), 4,3 (1 H). 6,9 (3H) und 7,1 ppm (6H).

17. D,L-a-(3-Benzoyl-3-allylureido)-a-2-Thenylessigsäure aus 4,5Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-allyl-carbaminsäurechlorid und 2,9Gew.-TeilenD,L-C-(2-Thenyl)-glycin. Ausbeute96%. NMR-Signalebeir =2,5(5H),2,5bis3,1 (3H)bis4,5(2H),4,8bis5,3(2H) und 5,5 bis 5,8ppm (2H).

18. D,L-a-(3-y-Chlorbutyryl-3-methylureido)-2-thenylessigsäure aus 4,0Gew.-Teilen ο-γ-Chlorbutyryl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 2,9Gew.-Teilen D,L-a-(2-Thenyl)-glycin, Ausbeute 99%.

NMR-Signale bei τ = 2,5 bis 3,1 (3H), 4,2 (1 H), 6,35 (2H), 6,7 (3H), 7,2 (2H) und 7,9ppm (2H).

19. D,L-a-(3-[2-Furoyl]-3-methyl-ureido)-2-thenylessigsäure aus 5,6Gew.-Teilen N-(2-Furoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid und 4,7Gew.-Teilen D,L-C-(2-Tenyl)-glycin. Ausbeute 100⁰C.

20. D-a-(3-Allyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenylessigsäure aus 15,8Gew.-Teilen N-Allyloxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 15,1 Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 88%.

NMR-Signale bei τ = -1,8 (1 H), +0,4 (1 H), 2,6 (5H), 3,7 bis 4,3 (1 H), 4,4 bis 4,9 (3H), 5,3 (2H) und 6.,85ppm (3H).

21. D-a-(3-[3-Nitro-4-methylbenzoyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure aus 8,0Gew.-Teilen N-(3-Nitro-4-methylbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid und 4,7Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 46%.

NMR-Signale bei τ= 1,6 bis 2,8 (8H), 4,6 (1 H), 6,8 (3H) und 7,4ppm (3H).

22. D-a-(3-[4-Methylbenzoyl]-3-methylureido)-phenylessigsäure aus 13Gew.-Teilen N-p-Methylbenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 9,2Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 85%.

NMR-Signale bei τ = 0,2 (1 H), 2,4 bis 2,9 (9H), 6,65 (1 H), 6,9 (3H) und 7,6ppm (3H).

23. D,L-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure aus 7,2Gew.-Teilen N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid und 8,0Gew.-Teilen D,L-C-(2,6-Dichlorphenyl)-glycin. Ausbeute 100%, Fp. 200°C. NMR-Signale bei τ = -0,4 (1 H), 2,2 bis 2,7 (8H), 3,5 (1 H) und 6,9 (3H).

24. D,L-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylphenylessigsäure aus 10,0Gew.-Teilen N-Benzoy)-N-methylcarbaminsäurechlorid und 10,0Gew.-Teilen D,L-C-(4-Methylsulfenylphenyl)-glycin. Ausbeute 73%. NMR-Signale bei τ = 0,2 (1 H), 2,3 bis 2,8 (9H), 4,65 (1 H), 6,9 (3H) und 7,5ppm (3H).

25. D^-a-p-Äthoxycarbonyl-S-methylureidoM-methylsulfenyl-phenylessigsäure aus 16,8Gew.-Teilen N-Äthoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid und 20,0Gew.-Teilen D,L-C-(4-Methylsulfenylphenyl)-glycin. Ausbeute 85%, Fp. 120 bis 122°G. NMR-Signale bei τ = 0,4 (1 H) 2,4 bis 2,9 (4H), 4,65 (1 H), 5,75 (2H), 6,85 (3H) und 7,55ppm (3H).

26. D,L-a-(3-^-Chlorpropionyl-3-methylureido)-(1,2,5,6-tetrahydrophenylessigsäure aus 18,4Gew.-Teilen N-/3-Chlorpropionyl-N-Methylcarbaminsäurechlorid und 15,5Gew.-Teilen D,L-C-(1,2,5,6-Tetrahydrophenyl)-glycin. Ausbeute 73%. , NMR-Signale bei τ = 0,6 (1 H), 4,3 (2 H), 5,7 (1 H), 6,2 (2 H), 6,8 (2 H) und 7,7 bis 8,8ppm (7 H).

27. D-a-(3-[2-Thenoyl]-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure aus 9,0Gew.-Teilen N-fS-ThenoyO-N-methyl-carbaminsäurechlorid und 6,6Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 50%.

.28. D-a-(3-[3,5-Dimethyl-isoxazol-4-oyl]-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure aus 8,5Gew.-Teilen N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-

oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid und 5,9Gew.-Teilen D-C-Phenylglycin. Ausbeute 32%.

C) D-a-fS-lsopropoxycarbonyl-S-methylureidoj-benzyl-penicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 9 beschrieben aus 5,9Gew.-Teilen D-a-(3-lsopropoxycarbonyl-3-methylureido)-phenylessigsäure, 3,7Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 4,0Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 45%, ß-Lactamgehalt 86%.

ber.: C 48,8 H 5,6 N 10,4 S 5,9%

gef.: C48,7 H 5,9 N 10,8 S 5,8%

NMR-Signale bei τ = 2,3 bis 2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3H), 8,5 (6H) und 8,7ppm (6H).

In der folgenden Tabelle wird die antibakterielle Wirkung dieses Produktes (A) mit dem aus Ampicillin und N-i-

Propyloxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellten Penicillin (B) sowie mit dem Produkt, das nach den Angaben des Beispiels 28 aus D-a-(3-i-Propoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure erhalten wurde (C), verglichen:

Bakterienart Wirksamkeit [E/ml]

(A) (B) (C)

Escherichiacoli 14	6,25	6,25	100
Escherichia coli C 165	50,00	25,00	200
Escherichiacoli 183/58	12,50	6,25	400
Pseudomonasaer. Bonn	50,00	25,00	>400
Pseudomonas aer. Walter	100,00	50,00	>400

Beispiel 12:

D-a-fS-Butoxycarbonyl-S-methylureidoi-benzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 5,6 Gew.-Teilen D-a-(3-n-Butoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, 3,3Gew.-Teilen Tetramethyl-chlorformamidiniumchlorid und 3,6Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure hergestellt. Die Ureidoessigsäure wurde mit dem Tetramethylchlorformamidiniumchlorid bei -5°C in Aceton nur 20 Min.

gerührt. Ausbeute 38%, a-Lactamgehalt 61 %.

ber.: C48,1 H 6,0 N 9,7 S 5,6%

gef.: C 48,4 H 5,5 N 9,4 S 5,5%

NMR-Signale bei τ = 2,3 bis 2,8 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8, 6,85 (3H) und 8,1 bis 8,9ppm (13H).

Beispiel 13:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 10 die dort verwendete D-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-

phenylessigsäure durch je 0,018mol:

D-a-(3-Äthoxy'carbonyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methyl-ureido)-pheny !essigsäure, D-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-äthyl-ureido)-pheny !essigsäure, D-a-lS-Dimethylaminocarbonyl-S-propyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-p-Dimethylaminocarbonyl-S-i-propyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-butyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-O-Dimethylaminocarbonyl-S-allyl-ureidoi-phenylessigsäure, D-a-p-Dimethylaminocarbonyl-S-cyclohexyl-ureidoi-phenylessigsäure, D-a-O-Dimethylaminocarbonyl-S-phenyl-ureidoi-phenylessigsäure, D-a-IS-ti-PyrrolidylcarbonylJ-S-methyl-ureidot-phenylessigsäure, D-a-P-n-PiperidylcarbonylJ-S-methyl-ureidoJ-phenylessigsäure, D-a-O-Diäthylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoi-pheny !essigsäure, D-a-(3-Äthylaminocarbonyl-3-methyl-ureido)-pheny !essigsäure, D-a-(3-Methy la minocarbonyl-3-methyl-ureido)-pheny I essigsäure, D-a-(3-Pheny la minocarbonyl-3-methyl-ureido)-pheny I essigsäure, D-a-(3-[4-Morpholinyl]carbonyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-O-ti-PyrrolidylcarbonylJ-S-äthyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-O-II-Piperidylcarbonyll-S-äthyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-Diäthylaminocarbonyl-S-äthylureidoJ-phenylessigsäure, D-a-O-Äthylaminocarbonyl-S-äthylureidoJ-phenylessigsäure, D-oHS-Methylaminocarbonyl-S-äthylureidoJ-phenylessigsäure, D-a-O-Phenylaminocarbonyl-S-äthylureidoi-phenylessigsäure, D-a-(3-[4-Morpholinyl]carbonyl-3-äthylureido)-pheny !essigsäure, D-a-tS-n-PyrrolidylJ-carbonyl-S-n-propylureidoi-benzylpenicillin, D-a-tS-n-Piperidyll-carbonyr-S-i-propyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D-a-O-diäthylaminocarbonyO-S-n-butyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-(3-Dimethylaminocarbonyl)-3-cyclohexyl-ureido-benzylpenicillin so erhält man die Natriumsalze derfolgenden Penicilline:

D-a-fS-Äthoxycarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-p-Dimethylaminocarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-ß-Dimethylaminocarbonyl-S-äthyl-ureidoJ-benzyl-penicillin, ₍

D-a-O-Dimethylaminocarbonyl-S-propyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-IS-Dimethylaminocarbonyl-S-i-propyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-n-butyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-tS-Dimethylaminocarbonyl-S-allyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-(3-Dimethy!aminocarbonyl-3-cyclohexyl-ureido)-benzylpenicillin, D-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-phenyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-O-ti-Pyrrolidylcarbonyll-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-aO-II-Piperidylcarbonyll-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D-a-P-Diäthylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpeniciliin, D-a-fS-Äthylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D-a-fS-Methylaminocarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Phenylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D-a-^-Morpholinyllcarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-(3-[1-Pyrrolidylcarbonyl]-3-äthylureido)-benzylpenicillin.

D-a-fS-ti-PiperidylcarbonylJ-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-IS-Diäthylaminocarbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Äthylaminocarbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Methylaminocarbonyl-S-äthylureidol-benzylpenicilHn, D-a-O-Phenylaminocarbonyl-S-äthylureidoJ-benzyl penicillin, D-a-fS-I^Morpholinl-carbonyl-S-äthylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-lS-ti-PyrrolidylJ-carbonyl-S-n-propylureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-ti-Piperidyll-carbonyl-S-i-propylureido-benzylpenicillin, D-a-IS-Diäthylaminocarbonyl-S-n-butylureidoJ-benzylpenicillin

D-a-IS-Diäthylaminocarbonyl-S-cyclohexylureidoj-benzylpenicillin.

Beispiel 14:

D,L-a-(3-Benzoyl-3-allyl-ureido)-4-methoxybenzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 4,4Gew.-Teilen D,L-a-(3-Benzoyl)-3-allylureido)-4-methoxyphenylessigsäure, 2,26Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 2,6Gew.-Teilen 6-

Aminopenicillinsäure hergestellt. Ausbeute 51 %, /3-Lactamgehalt 65%.

ber.: C55,4 .H 5,2 N 9,2 S 5,3%

gel: C55,4 H4,8 N8,1 S4,5%

NMR-SignalebeiT = 2,6 (5H), 2,7 (2H),3,2 (2H),3,9 bis4,5(1 H),4,55 (3H),4,7 bis 5,2 (2H), 5,6 bis5,9 (3H), 6,25 (3H) und 8,4ppm

Beispiel 15:

D^-a-O-Benzoyl-S-allyl-ureidol^^-dichlorbenzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 7,2 Gew.-Teilen D,L-a-(3-Benzoyl-3-allyl-ureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure, 4,05Gew.-TeilenTetramethylchlorformamidiniumchlor und 3,86Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 46%, ß-Lactamgehalt 83%.

ber.: C49,5 H4,3 Cl 10,8 N8,6 S4,9% gef.: C49,9 H5,1 Cl 11,3 N8,2 S4,4%

NMR-Signale bei τ = 2,4 bis 2,9 (8H), 3,4 (1 H), 3,8-bis 4,4 (1 H), 4,4 bis 4,6 (2 H), 4,8 bis 5,2 (2 H), 5,5 bis 5,8 (2 H), 5,85 (1 H) und

8,5ppm(6H).

Beispiel 16:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 4 die dort verwendete D,L-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-p-tolyl-essigsäure durch

jeO,015mol:

D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-äthylureido)-phenylessigsäure, D-aHS-Benzoyl-S-methylureidoM-chlorphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-4-methoxyphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2-chlorphenyiessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-3-jodphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxyphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido),2,4-dibromphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-3-thenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-m-tolylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dimethylphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2-chlor-6-fluorphenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2-thenylessigsäure, L-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-[3-Nitro-4-methoxyphenyl]-3-methylureido)-phenylessigsäure, D-a-O-p-Chlorbenzoyl-S-äthylureidol-phenylessigsäure,

D-a-(3-o-Brombenzoyl-3-n-propyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-p-Methoxybenzoyl-3-methyIureido)-phenylessigsäure, D-a-O-p-Methoxycarbonylaminobenzoyl-S-methylureidol-phenylessigsäure, D-a-(3-p-Methylsulfenylbenzoyl-3-methyl-ureidophenylessigsäure,

D-a-(3-[2-Chlor-5-methoxybenzoyl]-3-n-butyl-ureido)-phenylessigsäure, >

D-a-(3-p-Nitrobenzoyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-[2-Chlor-4-äthylsuIfenylbenzoyl]-3-methylureido)-phenylessigsäure_/ D-a-IS-m-Cyanobenzoyl-S-methyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-(3-[3,5-Dimethylbenzoyl]-3-methyl-ureido)-pheny !essigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-allyl-ureido)-phenylessigsäurö, D-a-(3-m-Jodbenzoyl-3-metyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-Benzoyl-3-phenyl-ureido)-pheny !essigsäure,

D-a-[3-Naphthoyl(1)-3-methyl-ureido]-phenylessigsäure, so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline:

D-a-O-Benzoyl-S-methylureidoKbenzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-a-O-Benzoyl-S-methylureidoM-chlorbenzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-4-methoxybenzylpenicillin, D-a-P-Benzoyl-S-methylureido^-chlor-benzylpenicillin, D-a-O-Benzoyl-S-methylureidol-S-jod-benzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxy-benzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,4-dibrom-benzylpenicillin, D-a-P-Benzoyl-S-methylureidol-S-thenylmethylpenicillin, D-a-O-Benzoyl-S-methylureidol-S-methylbenzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dimethyl benzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2-chlor-6-fluorbenzyl penicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-methy I ureido)-2-theny I methyl penicillin, L-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-benzyl penicillin, D-a-O-IS-Nitro^-methoxyphenylJ-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-p-Methoxybenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-O-p-Methoxycarbonylaminobenzoyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-O-p-Chlorbenzoyl-S-äthylureidoJ-benzylpenicillin, D-a-IS-o-Brombenzoyl-S-n-propyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D-a-(3-[2-Chlor-5-methoxybenzoyl]-3-n-butyl-ureido)-benzylpenicillin, D-a-fS-p-Methylsulfenylbenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-tS-p-Nitrobenzoyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-(3-[2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-m-Cyanobenzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin, D-a-fS-IS^-Dimethylbenzoyll-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-IS-Benzoyl-S-allyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-p-m-Jodbenzoyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-(3-Benzoyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin

D-a-O-NaphthylfiJ-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin.

Beispiel 17:

D^-a-O-Acetyl-S-allylureidoJ^-thenylmethylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 5,0Gew.-Teilen D,L-a-(3-Acetyl-3-allyl-ureido)-2-thenylessigsäure, 3,6Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 3,9Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure hergestellt.

Ausbeute 53%, /3-Lactamgehalt 72%.

ber.: C46,2 H4,9 N 10,8 S12,3% gef.: C46,6 H5,3 N 10,4 S 12,3%

NMR-Signale bei τ = 2,5 bis 3,2 (3H), 3,8 bis 4,4 (1 H), 4,2 (1 H), 4,5 (2H), 4,6 bis 5,0 (2H), 5,5 bis 5,7 (2H), 5,8 (1 H), 7,7 (3H) und

8,4ppm(6H).

Beispiel 18:

D^-a-O-Methoxycarbonyl-S-methylureidol^-methoxybenzylpenicillin-Natrium

Man legte 3,04Gew.-Teile Tetramethylchlorformamidiniumchlorid in 20 Vol.-Teilen trocknem Dichlormethan bei O⁰C vor und versetzte mit der Lösung von 4,8Gew.-Teilen D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-4-methoxyphenylessigsäure in 10 Vol.-Teilen Dichlormethan. Nun wurden im Verlauf von 30 Min. bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß 2,24Vol.-Teile Triäthylamin in 10VoI.-Teilen Dichlormethan zugetropft. Anschließend rührte man 20 Min. bei +5"C, filtrierte vom Ungelösten, ohne daß die Lösung über 5⁰C erwärmt wurde und kühlte auf — 20°C. Hierzu gab man die wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellte ebenfalls —20⁰C kalte Lösung von 5,0 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillinsäure und 3,5VoI.-Teilen Triäthylamin in 20 Vol.-Teilen Dichlormethan. Bei O⁰C wurden 30 Min. anschließend bei Raumtemperatur noch 30 Min. gerührt und schließlich in 150 Vol.-Teile Eiswasser eingegossen und mit 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Nach Abtrennen der organischen Schicht und Versetzen mit 150 Vol.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Essigester und Äther arbeitete man wie im

Beispiel 1 beschrieben auf und isolierte das Natriumsalz des Penicillins.

Ausbeute 54%, /3-Lactamgehalt 75%.

NMR-Signale bei τ = 2,6 (2H), 3,1 (2H), 4,3 bis 4,9 (3H), 5,8 (1 H), 6,2 (6H), 6,85 (3H) und 8,5ppm (6H).

Wirksamkeit im Tierversuch: B

Beispiel 19:

DjL-a-fS-Dimethylaminocarbonyl-S-methyl-ureidoM-methoxybenzy! penicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 18 beschrieben aus 6,0 Gew.-Teilen D,L-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methylureido)-4-methoxyphenylessigsäure, 3,8 Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 6,2 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure hergestellt. Ausbeute 23%, /3-Lactamgehalt 59%. ·

NMR-Signale bei τ = 2,65 (2H), 3,1 (2H), 4,4 bis 4,8 (3H), 5,65 (1 H), 6,2 (3H), 6,9 (3H), 7,05 (6H) und 8,4ppm (6H).

Beispiel 20:

D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-2-thenylmethylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 18 beschrieben aus 4,5Gew.-Teilen D,L-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-thenylessigsäure, 3,2Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 5,2Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 62%, /3-Lactamgehalt 84%.

NMR-Signale bei τ = 2,5 bis 3,2 (3H), 4,2 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (3H), 6,8 (3H) und 8,4ppm (6H).

Wirksamkeit im Tierversuch: A

Beispiel 21:

D,L-a-(3-Benzoyl-3-allylureido)-2-thenylrnethylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde, wie im Beispiel 18 beschrieben, aus 6,0Gew.-Teilen D,L-a-(3-Benzoyl-3-allylureido)-2-thenylessigsäure, 3,4Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 5,5Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure hergestellt. Ausbeute

45%, /3-Lactamgehalt 77%.

NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H), 2,5 bis 3,1 (3H), 3,7 bis 4,4 (2H), 4,5 (2H), 4,7 bis 5,2 (2H), 5,5 bis 5,9 (3H) und 8,4ppm (6H).

Wirksamkeit im Tierversuch: B

Beispiel 22:

D,L-a-(3-[2-Furoyl]-3-methylureido)-2-thenylmethylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde wie im Beispiel 18 angegeben aus 11,6Gew.-Teilen D,L-a-(3-[2-Furoyl]-3-methylureido)-2-thenylessigsäure, 6,5Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 8,2Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 39%, /3-Lactamgehalt 88%.

NMR-Signale bei τ = 2,2 (1 H), 2,5 bis 3,1 (4H), 3,35 (1 H), 4,1 (1 H), 4,45 (2H), 5,8 (1 H), 6,55 (3H) und 8,4ppm (6H).

Wirksamkeit im Tierversuch: A und B

Beispiel 23:

D,L-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methylureido)-2-thenylmethylpenicillin-Natrium

Die Aufschlämmung von 3,9 Gew.-Teilen Tetramethylformamidiniumchlorid in 30 Vol.-Teilen trocknem Aceton versetzte man bei -20⁰C innerhalb von 5 Min. mit der Lösung von D,L-a-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methylureido)-2-thenylessigsäure in 10 Vol.-Teilen Aceton und tropfte anschließend innerhalb von 30 Min. 2,1 Vol.-TeileTriäthylamin in 5 Vol.-Teilen Aceton zu. Nachdem 1 Std. bei -20°C nachgerührt worden war, wurde so abgesaugt, daß die Temperatur der Lösung nicht über -10⁰C stieg. Man kühlte wieder auf-20⁰C und vereinigte mit der kräftig gerührten auf -5°C gekühlten Lösung von 3,9Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 50ml 60%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (Lösung erfolgte nach Zugabe von genügend 2n-NaOH, um einen pH-Wert von 8,2 einzustellen). Durch Zugabe von 2 η-Natron lauge wurde ein pH-Wert-Bereich von 7,5 bis 8,0 eingehalten. Nach 15 Min. ließ man auf Raumtemperatur kommen und rührte so lange nach, bis keine Veränderung des pH-Wertes mehr zu beobachten war. Die nachfolgende Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung des Penicillins erfolgte in der im Beispiel 9 angegebenen Weise. Ausbeute 43%, /3-Lactamgehalt 54%. NMR-Signale bei τ = 2,5 bis 3,2 (3H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,9 (3H), 7,05 (6H) und 8,4ppm (6H).

Beispiel 24:

D-a-O-y-Chlorbutyryl-S-methyl-ureidoi-benzylpenicillin-Natrium

5,1 Gew.-Teile D-a-(3-y-Chlorbutyryl-3-methylureido)-phenylessigsäure und 3,0Gew.-Teile Tetramethylformamidiniumchlorid wurden wie im Beispiel 18 beschrieben in Dichlormethan umgesetzt. Die entstandene Lösung wurde mit der Lösung von 6,5Gew.-Teilen N-Trimethylsilyl-ß-aminopenicillansäure-trimethylsilylesterin 33VoI.-Teilen trocknem Dichlormethan bei 0⁰C vereinigt. Man fügte 1,3Gew.-Teile Pyridin zu und rührte unter Feuchtigkeitsausschluß 1 Std. bei O⁰C, anschließend 2V2Std. bei Raumtemperatur. Es wurde nun in 120 Vol.-Teile Eiswasser gegossen, ein pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und das Dichlormethan im Vakuum abgezogen. Die wäßrige Phase wurde mit 50 Vol.-Teilen Äther geschüttelt, der dann verworfen wurde, während man die wäßrige Phase durch Filtration von festen Bestandteilen befreite. Nun wurde mit 200Vol.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Äther und Essigester überschichtet, auf 0⁰C gekühlt und mit 2 η-Salzsäure unter kräftigem Rühren auf pH-Wert 2 angesäuert. Die abgetrennte organische Lösung wusch man 2mal mit je 50 Vol.-Teilen Wasser, trocknete über MgSO₄, filtrierte und fällte durch Zugabe von 15ml einer 1 m-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther das Natriumsalz des Penicillins aus. Die gesamte Mischung wurde bei O⁰C bis nahe zurTrockne eingeengt, rasch in möglichst wenig Methanol gelöst und durch Zusatz von überschüssigem Äther gefällt. Nichtkristalline Festsubstanz, Ausbeute 29%, /3-Lactamgehalt 49%. Lage der NMR-Signale wie im Beispiel 2 angegeben.

Das Rohprodukt enthielt noch D-a-lS-y-Chlorbutyryl-S-methylureidol-phenylessigsäure, die sich durch fraktionierte Extraktion der wäßrigen Penicillinsalzlösung bei pH-Werten von 5,5 bis 6,5 entfernen läßt. .

Beispiel 25

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 die dort verwendete D-a-(3-Acetyl-3-allyl-ureido)-phenylessigsäure durch je

0,02 mol:

D-a-O-Acetyl-S-methylureidol-phenylessigsäure,

D-a-(3-Acetyl-3-äthyl-ureido)-phenylessigsäure, ,

D-a-O-Acetyl-S-vinyl-ureidoi-phenylessigsäure, D-c*-(3-Acetyl-3-n-propyl-ureido)-phenylessigsäure, Dia-(3-Acetyl-3-propenyl-ureido)-phenylessigsäure, C-a-O-Acetyl-S-i-propyl-ureidol-phenylessigsäure, D-aHS-Acetyl-S-n-butyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-fS-Acetyl-S-ß-methoxyäthyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-(3-Acetyl-3-/3-dimethylaminoäthyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-p-Acetyl-S-cyclohexyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-IS-Acetyl-S-cyclobutyl-ureidoJ-phenylessigsäure, D-a-(3-Acetyl-3-benzyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-Formyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-o!-(3-Formyl-3-äthyl-ureido)-phenylessigsäure, D-ar(3-Formyl-3-propyl-ureido)-phenylessigsäure, DTa-(3-Formyl-3-i-propyl-ureido)-pheny !essigsäure, D-a-iS-Acetyl-S-t-butyl-ureidol-phenylessigsäure, D^:a-(3-Formyl-3-n-butyl-ureido)-pheny !essigsäure, D-a-(3-Formyl-3-a I ly!-u reido)-pheny !essigsäure, D-O-O-Fo rmyl-3-benzyl-ureido)-phenylessigsäure, D-ar(3-Formyl-3-phenyl-ureido)-phenylessigsäure, Di-a-O-Formyl-S-cyclopropyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-O-Formyl-S-cyclobutyl-ureidol-phenylessigsäure, D.-a-fS-Formyl-S-cyclopentyl-ureidol-phenylessigsäure

Q^-P-Formyl-S-cyclohexyl-ureidoJ-phenylessigsäure, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-O-Acetyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Acetyl-S-äthyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Acetyl-S-vinyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Acetyl-S-n-propyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Acetyl-S-prop-i-enyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Acetyl-S-i-propyl-ureidol-benzylpenicillin, D^a-O-Acetyl-S-n-butyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Acetyl-S-t-butyl-ureidol-benzylpenicillin, Dra-IS-Acetyl-S-zS-methoxyathyl-ureidol-benzylpenicillin, D-of-IS-Acetyl-S-ß-dimethylaminoäthyl-ureidol-benzylpenicillin, D>a-(3-Acetyl-3-cyclohexyl-ureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-Acetyl-3-cyclobutyl-ureido)-benzylpenicillin, D-a-O-Acetyl-S-benzyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-(3-Formyl-3-methyl-ureido)-benzyl penicillin, &a-(3-Formyl-3-äthyl-ureido)-ben2ylpenicillin, D'-a-O-Formyl-S-propyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-ß-Formyl-S-i-propyl-ureidoJ-benzylpenicillin, D>a-(3-Formyl-3-n-butyl-ureido)-benzyl penicillin, Cta-O-Formyl-S-allyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-fS-Formyl-S-benzyl-ureidol-benzylpenicillin, D.^La-(3-Formyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin, D-a-O-Formyl-S-cyclopropyl-ureidol-benzylpenicillin, D-a-O-Formyl-S-cyclobutyl-ureidol-benzylpenicillin, D^a-fS-Formyl-S-cyclopentyl-ureidol-benzylpenicillin

D-a-fS-Formyl-S-cyclohexyl-ureidol-benzy !penicillin.

Beispiel 26:

0,02 mol:

D-a-O-Methoxyacetyl-S-methyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-(3-Propionyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-fS-Methylsulfenylacetyl-S-methyl-ureidol-phenylessigsäure, Dra-(3-Propionyl-3-äthyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-(3-Propionyl-3-vinyl-ureido)-pheny!essigsäure, D-a-(3-n-Butyryl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D^a-IS-Methoxycarbonylacetyl-S-methyl-ureidoJ-phenylessigsäure, D-a-(3-i-Butyryl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure, D-a-iS-Acryloxy-S-methyl-ureidol-phenylessigsäure, D-a-(3-Pivaloyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure,

D-a-O-Cyanmethyl-acetyl-S-methyl-ureidoJ-phenylessigsäure,

D-a-ß-Acetyl-S-phenyl-ureidol-phenylessigsäure,

D-a-(3-Propionyl-3-phenyl-ureido)-phenylessigsäure, ',

D-a-IHexahydroazepin^-on-i-yl-carbonylaminol-phenylessigsäure, · ;

bzw. ,

D-a-(Pyrrolid-2-on-yl-carbonylamino)-phenylessigsäure, ;

so erhält man die folgenden Penicilline:

D-a-O-Methoxyacetyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-O-Propionyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-O-Methylsulfenylacetyl-S-methyl-ureidoj-benzylpenicillin,

D-a-O-Propionyl-S-äthyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-ß-Propionyl-S-vinyl-ureidoJ-benzylpenicillin,

D-a-p-n-Butyryl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-IS-IVlethoxycarbonylacetyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-fS-i-Butyryl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-fS-Acryloyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-fS-Pivaloyl-S-methyl-ureidoj-benzylpenicillin,

D-a-O-Cyanmethylacetat-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-IS-Acetyl-S-phenyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-a-fS-Propionyl-S-phenyl-ureidol-benzylpenicillin,

D-oHHexahydroazepin^-on-i-yl-carbonylaminot-benzylpenicillin,

D-a-(Pyrrolid-2-on-l-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin.

Beispiel 27:

Versuch zur Darstellung von D-a-fS-Methoxycarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin-Nätrium:

Man schlämmte 5,2Gew.-Teile D-oHS-Methoxycarbonyl-S-methyl-ureidol-phenylessigsäure in einem Gemisch aus 10Gew.-Teilen Benzol, 5Gew.-Teilen Thionylchlorid und 0,05Gew.-Teilen Dimethylformamid an und erwärmte anschließend vorsichtig unter magnetischem Rühren. Bei etwa 60⁰C wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung gehalten, anschließend im Wasserstrahlvakuum, zuletzt bei 0,1 Torr und 50⁰C Thionylchlorid und Benzol entfernt. Das verbleibende Produkt zeigte im IR-Spektrum starke Banden bei 1 805,1725 und 1175cm~¹. Ausbeute 5,5Gew.-Teile.

Berechnet als D-a-O-Methoxycarbonyl-S-methyl-ureidol-phenylessigsäurechlorid:

ber.: C50,55 H 4,56 Cl 12,47 N 9,84%

gef.: C47,57 H4,29 CI11,60 N9,68%

5Gew.-Teile des so erhaltenen Produktes in 10Vol.-Teilen trocknem Tetrahydrofuran gelöst, wurden in die eisgekühlte Lösung ^:

von3,8Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 50VoI.-Teilen 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (Zugabe von genügend [

2n-Natronlauge bis zum Lösungseintritt bei pH-Wert 8,2) unter Rühren eingetropft. Durch gleichzeitige Zugabe von weiterer 2n-Natronlauge hielt man dabei den pH-Wert zwischen 7 und 8. Anschließend wurde noch 30Min. bei O⁰C und so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis zur Erhaltung des pH-Wertes von'7 bis 8 keine Zugabe von Natronlauge mehr erforderlich war. Man fügte nun 100VoI.-Teile Wasser zu, entfernte das Tetrahydrofuran bei 0°C im Vakuum und extrahierte die verbleibende wäßrige Lösung zur Entfernung von Neutralbestandteilen mit 50VoI.-Teilen Äther. Anschließend überschichtete man mit 150Vol.-Teilen eines 1:1-Gemisches aus Äther und Essigesterund säuerte dann mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf pH-Wert 2,0 an. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde diese über MgSO₄ getrocknet, nachdem sie mit 50VoI.-Teilen Wasser gewaschen worden war. Anschließend versetzte man mit 17 Vol.-Teilen einer 1 -m-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther, dampfte im Vakuum bis fast zur Trockne ein und löste in möglichst wenig Methanol. Auf Zusatz von überschüssigem Äther fiel ein farbloses, nichtkristallines Produkt aus, das nach Abdekantieren der überstehenden Lösung mit Äther digeriert, abgesaugt und im Vakuumexsiccater über P₂O₅ getrocknet wurde. Ausbeute 6Gew.-Teile, /3-Lactamgehalt

Berechnet als Methoxycarbonyl-methylureido-benzylpenicillin:

ber.: C49,3 H4,7 CIO₁O N 11,5 S6,6%

gef.: C47,5 G6,0 CI0,1 N 9,9 S7,0%.

Das Dünnschichtchromatogramm des Produktes (Kieselgel, 10:3:1-Gemisch aus n-Butanol, n-Pentan und Eisessig, Laufzeit 1 V2Std.) zeigte Flecken bei Rf-Werten von 0,045, 0,11 bis 0,3 und 0,56. Authentisches D-a-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, hergestellt entweder nach der Methode von Beispiel 8 oder durch Acylierung von Ampicillin mit N-Methoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid zeigte unter den gleichen Bedingungen einen Rf-Wertvon 0,45. Ein mit Bacillus subtilis entwickeltes Elektrophorogramm zeigte das Vorliegen mehrerer antibiotisch wirksamer Substanzen an, von denen jedoch keine mit dem authentischen Material übereinstimmte. Schließlich konnte auch auf Grund des NMR-Spektrums das Vorliegen größerer Mengen des gesuchten Methoxycarbonyl-methylureido-benzylpenicillins ausgeschlossen werden, vielmehr bestätigte sich die Annahme, eines Gemisches mehrerer verschiedener Substanzen. Zur antibakteriellen Wirksamkeit dieses Produktes siehe Tabelle bei Beispiel 8.

Beispiel 28:

Bei der Umsetzung von D-a-(3-i-Propyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenYlessigsäure und von D-a-(3-n-Butoxycarbonyl-3-methylureido)-phenylessigsäure mit Thionylchlorid und anschließend mit 6-Aminopenicillansäure in der im Beispiel 11c beschriebenen Weise erhielt man ebenfalls jeweils Produkte, die sich als Gemische mehrerer antibiotisch wirksamer Substanzen erwiesen, von denen aber keine mit dem authentischen, nach der Vorschrift der Beispiele 9c und 10 hergestellten D-a-(3-i-Propyloxycarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin bzw. D-a-fS-n-Butoxycarbonyl-S-methyl-ureidol-benzylpenicillin identisch war. Die Rf-Werte der auf Kieselgel mit einem 9:3:1-Gemisch aus n-Butanol, Pentan und Eisessig entwickelten Dünnschichtchromatogramme betrugen 0,080 und 0,35 bzw. 0,078, 0,46 und 0,75. Unter den gleichen Bedingungen zeigten die authentischen Produkte Rf-Werte von 0,56 bzw. 0,64. Produkte der Umsetzung von D-a-(3-i-Propyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-phenylessigsäure:

Zur antibakteriellen Wirksamkeit siehe Tabelle bei Beispiel 9c.

Produkte der Umsetzung von D-a-tS-n-Butoxycarbonyl-S-methylureidol-phenylessigsäure:

In der folgenden Tabelle wird die antibakterielle Wirkung dieses Produktes (A) mit den aus Ampicillin und N-n-Butoxycarbonyl-N-

methyl-carbaminsäurechlorid hergestellten Penicillinen (B) verglichen:

Bakterienart	Wirksamkeit (E/ml)	(B)	3,12
	(A) .	6,25
Escherichiacoli 14	100,0	6,25
Escherichia coli C165	200,0	25,00
Escherichia coli 183/58	400,0	12,50
Proteus 3400	> 400,0	12,50
Proteus 1017	> 400,0	25,00
Pseudomonas aerug. Bonn	> 400,0	< 0,78
Pseudomonasaerug. Walter	> 400,0
Staphylococcusaur. 133	12,5.

Beispiel 29:

D-a-(3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpeniciliin-Natrium

Es wurden 4,5Gew.-Teile 6-Aminopenicillansäure in 60Vol.-Teilen 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert, die zur Auflösung der Aminopenicillansäure gerade eben nötige Menge Triethylamin zugegeben, die erhaltene Lösung, die einen pH-Wert von 8,0 hatte (Glaselektrode) auf OX abgekühlt, die Lösung von 8,0Gew.-Teilen 0-[D-c*-(3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenylacetyl]-C-cyan-C-äthoxycarbonyl-formaldehydoxim in 25VoI.-Teilen Tetrahydrofuran zugetropft und dabei durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin der pH-Wert der Lösung auf 7,5 gehalten. Anschließend wurde 90 Min. bei 22°C gerührt, 100 Vol.-Teile Wasser zugegeben, die Lösung auf pH-Wert 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit einem 1:1-Gemisch aus Äther und Essigsäureäthylester überschichtet, gerüh rt und auf 0 bis 5°C abgekühlt und mittels 2 η-Salzsäure bis auf pH-Wert 1,5 angesäuert. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat im Eisschrank getrocknet und das Natriumsalz des Penicillins mittels einer 1-m-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther gefällt. Die überstehende Lösung wurde von der zunächst öligen Fällung abgegossen und diese durch Verreiben mit trocknem Äther in ein farbloses Pulver übergeführt. /3-Lactamgehalt 82%.

NMR-Signale bei τ = 2,4 bis 3,0 (5H), 4,3 bis 4,7 (3H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H) und 7,9 bis 9,0ppm (16H). Die biologische Wirksamkeit dieses Penicillins (A) und des aus Ampicillin und N-Cyclohexyloxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid dargestellten Penicillins (B), waren innerhalb der Fehlergrenze, wie die nachfolgende Tabelle zeigt, identisch.

Minimale Hemmkonzentration	(E/ml):	(B)
	(A)	1,56
E.coli 14	3,12	400,00
E.COÜA261	400,00	6,25
E.COÜC165	6,25	1,56
E. coli 183/58	3,12	6,25
Proteus 3400	12,50	6,25
Proteus 1017	12,50	25,00
Pseudomonas aerug. Bonn	25,00	50,00
Pseudomonas aerug. Walter	50,00	100,00
KlebsiellaKIO	200,00	100,00
Klebsiella63	100,00	400,00
Staphylococcus aureus 1777 E	200,00	<0,70
StaphylococcusaureusiSS	<0,70	100,00
Enterococcus ATCC 9790	100,00

Beispiel 30:

D-a-O-Allyloxycarbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin-Natrium

Es wurden 7,1 Gew.-Teile 6-Aminopenicillansäure in der Mischung von 120 Vol.-Teilen Methylenchlorid und 10Vol.-Teilen Triäthylamin gelöst, 12,4Gew.-TeileO-[D-a-(3-Allyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenylacetyl]-C-cyan-C-äthoxycarbonylformaldehydoxim zugegeben, die Lösung 24Std. im Eisschrank stehengelassen, mit 150Vol.-Teilen Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung erschöpfend ausgeschüttelt, die vereinigten Bicarbonatextrakte mit einem 1:1-Gemisch von Äther und Essigsäureäthylester überschichtet, unter Rühren mit 2n-Salzsäure der pH-Wert in der wäßrigen Phase auf 5,0 eingestellt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit frischem Äther-Essigester-Gemisch überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit Eis die wäßrige Phase dann bis auf pH-Wert 1,5 mit 2n-Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt und in der im Beispiel 29 beschriebenen Weise das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert. Ausbeute 30%,

/3-Lactamgehalt 74%.

ber.: C 49,7 H 5,2 N 10,5 S 6,1% gef.: C49,9 H6,1 N 10,4 S5,6%

NMR-Signale bei τ = 2,4 bis 2,8 (5H), 3,7 bis 4,3 (1 H), 4,4 bis 4,9 (5H), 5,1 bis 5,4 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H) und 8,45ppm (6H).

Die biologische Wirksamkeit dieses Penicillins (A) und des aus Ampicillin und N-Allyloxycarbonyl-N-

methylcarbaminsäurechlorid dargestellten Penicillins (B) waren innerhalb der Fehlergrenze, wie die nachfolgende Tabelle zeigt,

identisch.

Minimale Hemmkonzentration	(E/ml):	(B)	3,12
	(A)	> 400,00
E. coli 14	0,8 bis 4,0	12,50
E. coli A 261	100,0 bis 500,0	6,25
E. coli C165	4,0 bis 20,0	25,00
E. coli 183/58	4,0 bis 20,0	12,50
Proteus 3400	20,0 bis 100,0	12,50
Proteus 1017	20,0 bis 100,0	12,50
Pseudomonas aerug. Bonn	4,0 bis 20,0	50,00
Pseudomonas aerug. Walter	20,0 bis 100,0	25,00
KlebsiellaKIO	20,0 bis 100,0	0,78
Klebsiella63	20,0 bis 100,0	50,00
Staphylococcus 133	0,8 bis 4,0
Enterococcus ATCC 9790	20,0 bis 100,0

Beispiel 31:

a-(3-Benzoy!-3-methylureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 30 beschriebenen Weise aus 2,82 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure, 6,0 Gew.-Teilen 0-[a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylacetyl]-C-cyan-C-äthoxycarbonyl-formaldehydroxim, 50 Vol.-Teilen

Methylenchlorid und 4Vol.-Teilen Triäthylamin dargestellt. Ausbeute 40%, /3-Lactamgehalt 80%.

ber.: C 47,4 H 4,3 N 8,8 S 5,0% gef.: C 47,1 H 4,7 N 8,9 S 5,4%

NMR-Signale bei τ = 2,4 bis 2,9 (8H), 3,3 (0,6H), 3,8 (0,4H), 4,45 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (0,6H), 6,85 (0,4H) und 8,45ppm (6H).

Beispiel 32:

a-fS-Benzoyl-S-methylureido^^-dichlorbenzylpenicillin-Natrium

Es wurden 6,6Gew.-Teile a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure in einer Mischung von 70Vol.-Teilen trocknem Aceton und 2,5Vol.-Teilen Triäthylamin bei -5 bis -10⁰C gelöst. 2,9Gew.-Teile i-Methyl^-chlor-pyrroliniumchlorid zugegeben, 45Min. gerührt, der dabei gebildete Niederschlag (Triäthylaminhydrochlorid) abgesaugt, das Filtrat mit einer auf -1OX gekühlten, mit Hilfe von Triäthylamin bereiteten Lösung von 4,3 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in Wasser, die einen pH-Wert von 7,5 hatte, vereinigt, anschließend 2 Std. bei -5°C gerührt und der pH-Wert dabei durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin auf 7,5 gehalten. Dann wurde mit 130Vol.-Teilen Wasser verdünnt, der pH-Wert mittels 2 η-Salzsäure auf 6,5 eingestellt, das Aceton im Vakuum abgezogen, die verbleibende Lösung auf pH-Wert 7,5 eingestellt, mit einem 1:1 -Gemisch von Äther und Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt, mit frischer organischer Phase überschichtet Und unter Rühren und Kühlung mit Eis mit 2n-Salzsäure bis auf pH-Wert 1,5 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat 2Std. im Eisschrank getrocknet und in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert. Ausbeute 33%, /3-Lactamgehalt 78%. NMR-Signale bei τ = 2,4 bis 2,75 (8H), 3,3 (0,7H), 3,7 (0,3H), 4,4 (2H), 5,75 (1 H), 6,8 (3H) und 8,45ppm (6H)

Wirksamkeit im Tierversuch: A und B

Beispiel 33:

a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde, wie im Beispiel 32 beschrieben, aus 6,0Gew.-Teilen a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylphenyl-essigsäure, gelöst in 70 Vol.-Teilen Aceton und 2,3 Vol.-Teilen Triäthylamin, nach Umsetzung mit 2,7 Gew.-Teilen 1-Methyl-2-chlor-pyrroliniumchlorid, durch Vereinigung mit einer durch Zusatz von Triäthylamin bereiteten Lösung von 6-Aminopenicillansäure in Wasser vom pH-Wert 7,5 hergestellt. Ausbeute 45%, /3-Lactamgehalt 72%. NMR-Signale bei τ = 2,4 bis 2,9 (9H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H) 6,9 (3H), 7,6 (3H) und 8,45ppm (6H)

Wirksamkeit im Tierversuch: A und B

Beispiel 34:

a-(3-Äthoxycarbonyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 32 beschriebenen Weise aus 6,0 Gew.-Teilen a-(3-Äthoxycarbonyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylphenyl-essigsäure, 80VoI.-Teilen Aceton, 2,6VoI.-Teilen Triäthylamin und 3,0Gew.-Teilen 1-Methyl-2-chlorpyrroliniumchlorid durch Vereinigung mit einer durch Zugabe von Triäthylamin bereiteten Lösung von 4,4Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 70VoI.-Teilen 50%igem wäßrigem Aceton hergestellt. Ausbeute 44%, /3-Lactamgehalt 78%. NMR-Signale bei τ = 2,6 (2H), 2,75 (2H), 4,5 (1 H), 4,55 (2H), 5,5 bis 5,9 (3H), 6,85 (3H), 7,55 (3H), 8,4 (6H) und 8,6ppm (3H).

Beispiel 35:

a-(Äthoxycarbonyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium

Zur Herstellung dieses Penicillins wurden 6,0Gew.-Teilea-(3-Äthoxycarbonyl-3-methylureido)-4-methylsulfenylphenylessigsäure in 80 Vol.-Teilen Aceton unter Zusatz von 2,6Vol.-Teilen Triäthylamin gelöst, bei -5 bis -10⁰C 3,0 Gew.-Teile 1-Methyl-2-chlor-pyrroliniumchlorid zugegeben, 45Min. bei gleicher Temperatur nachgerührt, eine Lösung von 4,4Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in der Mischung von 70 Vol.-Teilen 50%igem wäßrigem Aceton und Triäthylamin, die einen pH-Wert von 7,5 hatte, zugegeben, die Mischung anschließend 2Std. bei -5⁰C gerührt, mit 150Vol.-Teilen Wasser verdünnt und das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 32 bis zur Isolierung des Natriumsalzes des Penicillins aufgearbeitet. Ausbeute 44%, /3-

Lactamgehalt78%.

ber.: C46,7 H 5,2 N9,9 S 11,3% gef.: C47,0 H 5,6 N 9,4 S 10,8%.

NMR-Signale wie im Beispiel 34 angegeben. Die Spektren der beiden Substanzen sind identisch.

Wirksamkeit im Tierversuch: A

Beispiel 36:

a-(3-/3-Chlorpropionyl-3-methylureido)-cyclohex-3-enylmethylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 32 beschriebenen Weise aus 5,3Gew.-Teilen a-(3-/3-Chlorpropionyl-3-methylureido)-cyclOhex-3-enyl-essigsäure, nach Reaktion mit3,0Gew.-Teilen i-Methyl-2-chlorpyrroliniumchlorid in Gegenwart von 2,6VoI.'-Teilen Triäthylamin, durch Umsetzung mit 4,4Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure, die mittels Triäthylamin in 50%igem '

wäßrigem Aceton bei pH-Wert 7,5 gelöst worden war, hergestellt. Ausbeute 44%, /3-Lactamgehalt 78%.

NMR-Signale bei τ = 4,3 (2H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (2H), 6,65 (3H), 6,8 (2H) und 7,7 bis 8,8ppm (13H).

Beispiel 37:

D-a-[3-(2-Thenoyl)-3-methylureido3-benzylpenicillin-Natrium

Zur Herstellung dieses Penicillins wurden 3,9Gew.-Teile D-a[3-(2-Thenoyl)-3-methylureido]-phenylessigsäure in 55VoI.-Teilen Aceton unterZusatz von 2,OVoI.-Teilen Triäthylamin gelöst, bei -5bis-10°C2,4Gew.-Teile 1-Methyl-2-chlorpyrroliniumchlorid zugegeben, 45 Min. bei gleicher Temperatur nachgerührt, eine Lösung von 3,1 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in der Mischung von 60VoI.-Teilen 90%igem wäßrigem Aceton und Triäthylamin, die einen pH-Wert von 7,5 hatte, zugegeben, die Mischung 2Stdt. bei -5⁰C gerührt und, wie im Beispiel 32 beschrieben, bis zur Isolierung des Natriumsalzes des Penicillins

aufgearbeitet. Ausbeute 56%, /3-Lactamgehalt 64%.

NMR-Signale bei τ = 2,1 bis 3,0 (8H), 4,35 bis 4,8 (3H), 5,8 (1 H), 6,55 (3H) und 8,45ppm (6H).

Beispiel 38:

D-a-[3-(3,5-Dimethylisoxazoloyl-4)-3-methylureido]-benzylpenicillin-Natrium

Zur Herstellung dieses Penicillins wurden 3,9Gew.-Teile D-a-[3-(3,5-Dimethylisoxazoloyl-4)-3-methylureido]-phenylessigsäure in 60 Vol.-Teilen Methylenchlorid unter Zusatz von 2,0 Vol.-Teilen Triäthylamin gelöst, die Lösung auf -10⁰C abgekühlt, 2,2 Gew.-Teile i-Methyl-2-chlorpyrroliniumchlorid zugegeben, die Mischung 90Min. bei -10 bis -35⁰C stehengelassen (Lösung A).

Andererseits wurden 3,1 Gew.-Teile 6-Aminopenicillansäure in 60 Vol.-Teilen Methylenchlorid suspendiert, 3,4VoI.-Teile Triäthylamin zugegeben und die Mischung 4Std. bei 22°C gerührt (Lösung B). Dann wurde Lösung B auf 0 bis -5°C abgekühlt und die Lösung Aim Laufe von 30Min. unter Rühren und weiterer Kühlung in mehreren Portionen zugegeben. Anschließend wurde noch 1 Std. bei 0 bis 5⁰C gerührt, im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Wasser und einem 1:1-Gemisch von Äther und Essigester aufgenommen, der pH-Wert unter Rühren auf 7,5 eingestellt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit frischem Äther-Essigester-Gemisch überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit Eis der pH-Wert mittels 2 η-Salzsäure auf 1,5 gebracht, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat 2TStd. im Eisschrank getrocknet, und, wie im Beispiel 32 beschrieben, das Penicillin als Natriumsalz isoliert. Ausbeute 50%,

/3-Lactamgehalt 80%.

ber.: C 50,7 H 5,0 N 12,3 S5,6% gef.: C51,1 H5,4 N 11,6 S5,8%

NMR-Signale bei τ = 2,35 bis 2,9 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,6 (3H), 7,75 (3H) und 8,45ppm (6H).

Beispiel 39:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 37 die dort verwendete D-a-[3-(2-Thenoyl)-3-methylureido]-phenylessigsäure

durch je 0,012 mol:

D-a-[3-(2-Furoyl-3-methylureido]-phenylessigsäure, D-a-[3-(2-Furoyl)-3-äthylureido]-pheny !essigsäure, D-a-[3-(2-Furoyl)-3-n-propylureido]-phenylessigsäure, D-a-[3-(2-Furoyl)-3-phenylureido]-phenylessigsäure, D-a-[3-(2,5-Dimethylfuroyl-3)-3-methylureido]-phenylessigsäure, D-a-[3-(5-Bromfuroyl-3)-3-methylureido]-pheny !essigsäure, D-a-[3-(5-Methoxymethylfuroyl-2)-3-methylureido]-phenylessigsäure, D-a-p-jSjo-Dimethylisothiazol-S-yO-carbonylJ-S-methylureidol-phenylessigsaure, D-a-[3-(lsoxazol-4-y l)-ca rbonyl-3-m ethyl u reido]-pheny !essigsäure, D-a-ß-ilsoxazol-S-ylJ-carbonyl-S-methylureidol-phenylessigsäure, D-o;-{3-[3-MethylthiodiazoJ(1,2,5)-4-yl]-carbonyl-3-methyl-ureido}-phenylessigsäure,

D-a-{3-[4-Methylthiadiazol(1,2,3)-5-yl]-carbonyl-3-methylureido}-phenylessigsäure> so erhält man die Natriumsalze derfolgenden Penicilline:

D-a-[3-(2-Furoyl)-3-methylureido]-benzylpenicillin, D-a-[3-(2-Furoyl)-3-äthylureido]-benzy !penicillin, D-a-[3-(2-Furoyl)-3-n-propylureido]-benzylpenicillin, D-a-[3-(2-Furolyl)-3-phenylureido]-benzylpenicillin, D-a-[3-(2,5-Dimethylfuroyl)-3)-3-methylureido]-benzylpenicillin, D-a-[3-(5-Bromfuroyl-3)-3-methylureido]-benzy !penicillin, D-a-[3-(5-Methoxymethylfuroyl-2)-3-methylureido]-benzylpenicillin, D-a-IS-O^-Dimethylisothiazol-S-ylJ-carbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-[3-(lsoxazol-4-yl)-carbonyl-3-methylureido]-benzylpenicillin, D-a-tS-Osoxazol-S-yll-carbonyl-S-methylureidol-benzylpenicillin, D-a-IS-tS-Methylthiodaiazolfi^SM-yll-carbonyl-S-methylureidoJ-benzylpenicillin,

D^a-{3-(4-Methylthiodiazol(1,2,3)-5-yl]-carbonyl-3-methylureido}-benzylpenicillin.

Beispiel 40:

A) D-a-p-Cyclohexyloxycarbonyl-S-methyl-ureidol-phenylessigsäure

Man löste 13,5Gew.-Teile Bis-ftrimethylsilyD-C-phenylglycin in lOOVol.-Teilentrocknem Tetrachlorkohlenstoff, tropfte bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß langsam eine Lösung von 10,0Gew.-Teilen N-Cyclohexyloxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid in 30Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff zu und ließ über Nacht im Eisschrank stehen. Anschließend wurde 3mal mit je 50 Vol.-Teilen Wasser gewaschen und die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute am

öligen Produkt 95%.

NMR-Signale bei τ = 0,5 (1 H), 2,5 (5H), 4,6 (1 H), 5,2 (1 H), 6,8 (3H) und 7,9 bis 8,9ppm (10H).

B)0-[D-a-(3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenylacetyl]-C-cyan-C-äthoxycarbonyl-formaldehydoxim Es wurden 2,92Gew.-Teile C-Cyan-C-äthoxycarbonylformaldehydoxim in 50 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran gelöst, 2,9 Vol.-Teile Triäthylamin zugegeben, die Mischung auf -10^cC abgekühlt, dann unter Rühren und weiterer Kühlung langsam 1,5VoI.-Teile Thionylchlorid zugetropft und anschließend 15Min. bei -10°C gerührt. Dann wurde die auf G⁰C gekühlte Lösung von 6,88Gew.-Teilen D-a-tS-Cyclohexyloxycarbonyl-S-methylureidoKphenylessigsäure in der Mischung von 50VoI.-Teilen Tetrahydrofuran und 2,9VoI.-Teilen Triäthylamin im Laufe von etwa 45 Min. unter weiterer Kühlung zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch nach 1 Std. bei O⁰C gerührt. Dann wurde das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat im Vakuum aus einem Bad von 15 bis 2O⁰C mittels eines Rotationsverdampfers eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf O⁰C abgekühlt, einmal rasch mit Eiswasser durchgeschüttelt, anschließend die organische Phase bei 0°C über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers aus einem Bad von 20⁰C, zum Schluß aus einem Bad von 4O⁰C eingedampft. Man erhält einen farblosen, lackartigen Körper. Ausbeute 98%. Spezifische Drehung: [a]_5S9

-8,1° (54,2mg; Methanol).

Die Substanz zeigte ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.

NMR-Signale bei τ = 0,5 (1 H), 2,6 (5H), 4,3 (1 H), 5,25 (1 H), 5,7 (2H), 6,8 (3H) und 8,0 bis 9,0ppm (13H).

Beispiel 41:

0-[D-a-(3-Allyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenylacetyl]-C-cyan-C-äthoxycarbonyl-formaldehydoxim Diese Substanz wurde in der im Beispiel 40 beschriebenen Weise aus 5,86 Gew.-Teilen C-Cyan-C-äthoxycarbonylformaldehydoxim, 100 Vol.-Teile Tetrahydrofuran, 57 Vol.-Teile Triäthylamin, 3,0 Vol.-TeileThionylchlorid und der Mischung von 12,0Gew.-Teilen D-a-(3-Allyloxycarbonyl-3-methylureido)-phenylessigsäure, 100VoI.-Teilen Tetrahydrofuran und 5,7VoL-Teilen Triäthylamin dargestellt. Man erhält einen farblosen, lackartigen Körper. Ausbeute über 80%. Spezifische Drehung: [a]₅₈9

-19,8° (50,6mg; Methanol). Die Substanz zeigte ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.

NMR-Signale bei τ = 0,4 (1 H), 2,6 (5H), 3,7 bis 4,2 (1 H), 4,3 (1 H), 4,5 bis 4,9 (2H), 5,3 (2H), 5,65 (2H), 6,8 (3H) und 8,65ppm (3H).

Beispiel 42:

0-[D-a-(3-Benzoyl-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylacetyl]-C-cyan-C-äthoxycarbonyl-formaldehydoxim Diese Substanz wurde in der im Beispiel 40 beschriebenen Weise aus 2,85 Gew.-Teilen C-Cyan-C-äthoxycarbonylformaldehydoxim, 50Vol.-Teilen Tetrahydrofuran, 2,8Vol.-Teilen Triäthylamin, 1,45VoI.-Teile Thionylchlorid und der Mischung von 7,6Gew.-Teilen D-a-(3-Benzoy!-3-methylureido)-2,6-dichlorphenylessigsäure, 50VoI.-Teilen Tetrahydrofuran und 2,8VoI.-

Teilen Triäthylamin dargestellt. Man erhielt eine farblose, lackartige Substanz. Ausbeute über 80%.

Das IR-Spektrum der Substanz zeigte die der Konstitution entsprechenden Banden.

NMR-Signale bei τ = 0,5 (1 H), 2,45 (5H), 3,55 (1 H), 5,65 (2H), 6,9 (3H) und 8,7 (3H).

Beispiel 43:

a-(Pyrrolid-2-on-1-yl-carbonylamino)-a-p-tolyl-methylpenicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 14,5Gew.-Teilen a-Pyrrolid-2-on-1-yl-carbonylamino)-a-ptolylessigsäure, 10,2Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 15Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 29%, /3-Lactamgehalt 67%.

NMR-Signale bei τ = 2,5 bis 3,05 (4H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,1 bis 6,4 (2H), 7,4 (2H), 7,7 (3H), 8,0 (2H) und 8,3 bis 8,6ppm (6H).

Beispiel 44:

a-(3-o-Fluorbenzoyl-3-methyl-ureido)-a-p-tolyl-methyl penicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 2 angegebenen Weise aus9Gew.-Teilen N-o-Fluorbenzoyl-N-methyl-ureido-N-p- · tolylessigsäure, 4,95Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 8,5Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure

hergestellt. Ausbeute 59%, /3-Lactamgehalt 87%.

ber.: C53,7 H4,8 N9,7 S 5,5% gef.: C53,4 H(6,0) N9,7 S5,9%

NMR-Signale bei τ = 2,3bis3,1 (8H),4,5(3H),5,8(1 H),6,3(3H),7,7 (3H und 8,2 bis8,5ppm (6H). WirksamkeitimTierversuch: A

und B.

Beispiel 45:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylberizylpenicillin-Natrium

3,76Gew.-Teile TetramethylchIorformamidiniumchlorid wurden in 15Vol.-Teilen trocknem Aceton aufgeschlämmt und 10 Min. unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Man saugte ebenfalls unter Feuchtigkeitsausschluß ab, schlämmte das Reagens in 40Vol.-Teilen Methylenchlorid auf und kühlte auf O⁰C. Nun fügte man 5,53 Gew.-Teile a-[-(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylphenylessigsäure in wenig Methylenchlorid zu und tropfte zu der Mischung unter Rühren im Verlauf von 30 Min. bei O⁰C die Lösung von 2,0Gew.-Teilen Triäthylamin in 20VoL-TeMe Methylenchlorid unter Feuchtigkeitsausschluß zu. Bei +5⁰C wurde 20 Min. nachgerührt und dann auf-20⁰C gekühlt und in einem Guß mit der ebenfalls auf-20⁰C gekühlten Lösung desTriäthylaminsalzes von 6-Aminopenicillansäure in Methylenchlorid versetzt. (Diese Lösung war durch zweistündiges Rühren von 5,8Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure, 3,4Gew.-Teilen Triäthylamin und 8Gew.-Teilen wasserfreiem Natriumsulfat in 40VoI.-Teilen Methylenchlorid und nachfolgendes Absaugen hergestellt worden).

Man ließ die Mischung unter Rühren auf O⁰C kommen, versetzte nach kurzer Zeit mit weiteren O,9Gew.-Teilen Triäthylamin und rührte noch 30 Min. bei O⁰C und 30 Min. bei Raumtemperatur. Nun wurde in Eiswasser eingegossen, der pH-Wert auf 5,5 eingestellt und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Man extrahierte zweimal mit Äther und wusch den Äther mit wenig Wasser aus. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden mit Essigester überschichtet und unter Umrühren auf einen pH-Wert von 1,5 mit verdünnter Salzsäure eingestellt, wobei mit Eis gekühlt wurde. Die Essigesterphase wurde abgetrennt, das Wasser noch einmal mit Essigester ausgezogen und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen. Man trocknete etwa 1 Std. bei O⁰C über MgSO₄, versetzte nach Filtration mit 20VoI.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther und dampfte im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur öligen Konsistenz ein. Nun wurde in der nötigen Menge Methanol gelöst und diese Lösung zu 500VoI.-Teilen einer Mischung aus etwa 500VoI.-Teilen absolutem Äther und 50Vol.-Teilen Methanol getropft, wobei heftig gerührt wurde. Das ausgefallene Produkt wurde nach kurzem Stehen abgesaugt, mit trocknem Äther angeschlämmt und wieder abgesaugt. Man trocknete im Vakuum über P₂O₅ etwa 2 Tage. Ausbeute 70%, /8-Lactamgehalt 86%. NMR-Signale siehe Tabelle 2, S. 101. IR-Banden bei 3280,1 760,1712,1 655,1 600,1 520,1270 und 765cm"¹ (in Nujol-Suspension).

Beispiel 46:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylbenzylpenicillin-Natrium

2,8Gew.-Teile a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)carbonylamino]-p-methylphenylessigsäure wurden in der im Beispiel 45 beschriebenen Weise mit 1,7Gew.-Teilen 1-Methyl-2-chlor-A1-pyrroliniumchlorid statt Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und anschließend mit 2,6Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Triäthylaminsalzes zum Natriumsalz des a-[(Imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-benzylpenicillins umgesetzt. Ausbeute 54%,/3-Lactamgehalt 39%, NMR-Signale siehe

Tabelle 2, Seite 101.

Die Lage der IR-Banden stimmt mit der des Penicillins von Beispiel 45 überein.

Beispiel 47:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzyl penicillin-Natrium

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 45 beschriebenen Weise aus 5,95Gew.-Teilen a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorphenylessigsäure, 3,76Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 5,8Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure hergestellt. Ausbeute 59%, /3-Lactamgehalt86%. NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101. IR-Banden bei 3300,1775,1727,1 667,1 608,1 540,1 287 und 780cm"¹.

Beispiel 48A:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzylpenicillin-Natrium

3,6Gew.-Teile a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorphenylessigsäure wurden in der im Beispiel 45 beschriebenen Weise mit 2,22Gew.-Teilen 1,3-Dimethyl-2-chlor-A1-lmidazoliniumchlorid und anschließend mit 3,02 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure zum Natriumsalz des a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzylpenicillins umgesetzt.

Ausbeute 65%,/3-Lactamgehalt 72%. NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Das IR-Spektrum in Nujol ist identisch mit dem des Penicillins von Beispiel 47.

Beispiel 48B:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylphenylessigsäure

16,5 Gew.-Teile a-(4-Methylphenyl)-glycin löste man in 200 Vol.-Teilen 50%igem wäßrigem Dioxan unter Zugabe von genügend 2 η-Natronlauge auf. Anschließend stellte man mit5n-Salzsäureauf einen pH-Wert von 7 bis 8 zu rück, wobei sich die Aminosäure teilweise als feiner Niederschlag abschied. Unter Rühren tropfte mannundie Lösung von 11,8 Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonylimidazolidin-2-on in 50 Vol.-Teilen warmem Aceton zu, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Den pH-Wert hielt man dabei durch entsprechende Zugabe von 2n-Natronlauge zwischen 7 und 8. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch 15 Min. bei Raumtemperatur, bis der pH-Wert konstant blieb. Man filtrierte von unumgesetzter Aminosäure (6 Gew.-Teile), dampfte das Filtrat auf die Hälfte des Volumens im Vakuum ein und extrahierte einmal mit 100 Vol.-Teilen Äther. Die wäßrige Phase wurde mit 2n-Salzsäureauf einen pH-Wert von 1 bis 2 gestellt und das ausgefallene Öl durch Extraktion mit 2mal lOOVol.-Teilen in Essigester aufgenommen. Die vereinigten Essigesterextrakte wusch man mit 50VoI.-Teilen Wasser, trocknete über MgSO₄ und dampfte anschließend zurTrockne ein. Man erhielt einen glasigen Schaum, der durch Verreiben mit Petroläther in ein feinkörniges, nichtkristallines Pulver überging. Ausbeute 48%, NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 48C:

Die folgende a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure wurde wie im Beispiel 48B beschrieben

hergestellt.

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorphenylessigsäure aus 18,6Gew.-Teilen a-(4-Chlorphenyl)-glycin und 11,8Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl-imidazolidin-2-on. Zurückgewonnenes, nichtumgesetztesa-(4-Chlorphenyl)-glycin: 6Gew.-Teile. Ausbeute an ätherfeuchtem Produkt 33Gew.-Teile. Die Substanz wurde aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.

1. Fraktion Ausbeute: 35% bezogen auf umgesetztes *

2. Fraktion Ausbeute: 15% Ausgangsmaterial

Fp. 115 bis 120⁰C. NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 48D:

1-Chlorcarbonyl-imidazolidin-2-on

Zur heftig gerührten Lösung von 3,5Gew.-Teilen Imidazolidon (2) (hergestellt nach Fischer und Koch, Ann.232, S.224 [1886])in 50VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran tropfte man 4Gew.-Teile Phosgen in 10VoI.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran im Verlauf von 15Min. zu. Anschließend wurde bei 10°C 3Std. gerührt und danach durch das Reaktionsgemisch ein Strom von trockner Luft geleitet, um die entstandene Salzsäure und Reste Phosgen auszublasen. Nun wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zurTrockne eingedampft und der feste Rückstand über konzentrierter Schwefelsäure und bei etwa 12 Torr getrocknet. Ausbeute 93%.

Fp.150°Cnach Umkristallisation aus Aceton-Pentan.

ber.: C32,3 H3,4 N 18,8 CI23,9

gef.: C32,3 H (4,5) N18,7 CI23,9

NMR-Signale bei τ = 5,7 bis 6,1 (1 H) und 6,3 bis 6,7 (2 H), (Aceton-d₆ als Lösungsmittel) symmetrisches A₂B₂-System. IR-Banden

bei 3230,1790,1700,1270 und 1150cm"¹.

Beispiel 48 E:

Ersetzt man bei einer Arbeitsweise des Beispiels 45 die dort verwendete a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-

methylphenylessigsäure durch je 0,02mol:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-(2)-essigsäure, a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-(3)-essigsäure, a-I(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxyphenyl essigsäure, a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-rn-hydroxyphenylessigsäure, a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-o-chlorphenylessigsäure, a-[{lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-o,o'-difluorphenyl essigsaure, a-Idmidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-o.o'-chlorfluorphenylessigsäure,

«-[(Imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-acetylaminophenylessigsäure, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-(2)-methylpenicillin, a-Klmidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-thienyl-OJ-methylpenicillin, a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin, a-Hlmidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-m-hydroxybenzylpenicillin, a-Iflmidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-o-chlorbenzylpenicillin, a-Klmidazolidin^-on-i-yli-carbonylaminol-o.o'-difluorbenzylpenicillin, a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-o,o'-chlorfluorbenzyl penicillin

«-[(Imidazolidin^-on-i-yli-carbonylaminol-p-acetylaminobenzylpenicillin.

Beispiel 49:

D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenyl essigsäure

9,7Gew.-Teile D(-)-C-Phenylglycin wurden in 150Vol.-Teilen 50%igem wäßrigem Dioxan suspendiert, bei Raumtemperatur unter Rühren so viel 40%ige wäßrige Natronlauge zugetropft, bis das Phenylglycin eben gelöst war. Zu dieser Lösung wurde dann unter Rühren etwa 15%ige Salzsäure zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 7,5 bis 8,0 erreicht hatte. Die dann vorliegende feine Suspension des Phenylglycins wurde auf etwa +5⁰C abgekühlt, unter Rühren bei dieser Temperatur nach und nach 10,6Gew.-Teile feingepulvertes lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylchlorid eingetragen und dabei der pH-Wert durch entsprechendes Zugeben von etwa 5n-Natronlauge auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Das Phenylglycin ging dabei bis auf einen kleinen Rest in Lösung. Es wurden noch 60 Min. bei -5⁰C nachgerührt, wobei nur in den ersten 15 Min. noch gelegentlich zur Aufrechterhaltung des gewünschten pH-Wertes etwas Natronlauge zugegeben werden mußte. Geringe Mengen Ungelöstes wurden dann abgesaugt. Das Filtrat wurde mittels eines Rotationsverdampfers weitgehend vom Dioxan befreit, mit Essigester überschichtet, mit 2n-Salzsäure bis auf pH-Wert 1,5 bis 2,0 angesäuert, durchgeführt, dann die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer völlig eingedampft. Der Rückstand, ein farbloser klarer Schaum, wurde zwei Tage im Exsiccator mit offenem Hahn überP₄Oioan der Ölpumpe getrocknet. Ausbeute 7,9Gew.-Teile. Im IR-Spektrum (Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid) zeigt die Substanz in dem vom Lösungsmittel offengelassenen Bereich zwei Doppelbanden, und zwar bei 1720 und 1 670 bzw. bei 1 525 und 1480cm"¹. NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 50:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-4-methylthiophenylessigsäure

a) a-Amino-4-methylthiophenylessigsäure

Diese Aminosäure wurde nach üblicher Verfahrensweise ausgehend von 4-Methylthio-benzaldehyd über das Cyanhydrin und a-Aminonitril und dessen Verseifung mit siedender 20%iger Salzsäure erhalten. Schmelzpunkt > 260⁰C auf der Kofler-Heizbank. Das IR-Spektrum (Nujol) zeigt im Carbonylbereich bei 1740cm"¹ eine Einzelbande und zwischen 1 570 und 1 670cm"¹ eine breite Absorption mit einem Hauptpeak bei 1 590cm"¹. Im NMR-Spektrum (NaOD/D₂O) findet man Signale bei τ = 2,5 bis 2,8 (4H) (AB-System), bei 5,6 (1 H) und bei 7,6ppm (3H).

b) a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonyiamino]-4-rnethylthiophenylessigsäure

Diese Verbindung wurde aus 13 Gew.-Teilen der vorstehend beschriebenen Aminosäure und IOGew.-Teilenlmidazolidin-2-on-i-.yl-carbonylchlorid in der im Beispiel 49 beschriebenen Weise dargestellt. Ausbeute 6,7 Gew.-Teile eines gelblichen harten Schaumes. Im IR-Spektrum (Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid) zeigt die Substanz in dem vom Lösungsmittel offengelassenen Bereich zwei Doppelbanden, und zwar bei 1760 und 1660 sowie 1 520 und 1480cm"¹, NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 51:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium

3,8Gew.-Teile D-a-Klmidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-phenylessigsäure wurden in 65Vol.-Teilen Dichlormethan gelöst, 2,7Gew.-Teile 1-Methyl-2-chlor-A1-pyrroliniumchlorid zugegeben und dann nach Abkühlung auf -10°C 2,0Vol.-Teile Triäthylamin nach und nach zugefügt. Diese Reaktionsmischung wurde dann 1 Std. bei -5°C nachgerührt (Mischung A). ₍ 4,0 Gew.-Teile 6-Aminopenicillansäure wurden in 80Vol.-Teilen Dichlormethan nach Zugabe von 4,4Vol.-Teilen Triäthylamin und4,0Gew.-Teilen wasserfreiem Natriumsulfat 2Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde die Lösung dann auf -2O⁰C abgekühlt und mit der Mischung A vereinigt. Man ließ das Reaktionsgemisch von allein auf 0⁰C kommen und rührte noch 1 Std. bei O⁰C nach. Nun wurde das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Eiswasser überschichtet und unter Rühren und bei 0 bis 5°C mit verdünnter Salzsäure bis auf pH-Wert 1,5 angesäuert. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat unter Kühlung getrocknet, filtriert und nach Verdünnen mit der gleichen Menge Äther im Filtrat das Natriumsalz des Penicillins durch Zugabe einer methanolhaltigen ätherischen Lösung des 2-Äthylcapronsauren-Natriums gefällt. Ausbeute 1,3Gew.-Teile, /3-Lactamgehalt 34%. IR-Bande bei 1775crrT¹. NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 52:

D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamio]-benzylpenicillin (freie Säure und Natriumsalz) In einer dem Beispiel 51 entsprechenden Weise wurde aus 3,8 Gew.-Teilen D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure, 65VoI.-Teilen Dichlormethan, 3,0Gew.-Teilen 1,3-Dimethyl-2-chlor-A1-imidazoliniumchlorid und 2,OVoI.-Teilen Triäthylamin die Mischung A hergestellt und mit der aus 4,0Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure, 80VoI.-Teilen Dichlormethan, 4,4Vol.-Teilen Triäthylamin und 4,0Gew.-Teilen Na₂SO₄ bereiteten getrockneten Lösung zur Umsetzung gebracht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und der Verteilung des Reaktionsproduktes zwischen einer wäßrigen Phase vom pH-Wert 1,5 und Essigester, bildete sich ein weder in der sauren wäßrigen Phase noch in der organischen Phase löslicher Niederschlag, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es handelte sich hierbei um die freie Säure des gesuchten Penicillins. Ausbeute 1,5Gew.-Teile. Die über der sauren wäßrigen Phase befindliche Essigesterphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Äther verdünnt und das Natriumsalz des Penicillins gefällt. Ausbeute 1,9 Gew.-Teile,/3-Lactamgehalt (freie Säure) 92%, /3-Lactamgehalt (Natriumsalz) 89%. Die beiden Penicilline zeigen ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum. NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 53:

D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin (freie Säure und Natriumsalz) In einer dem Beispiel 52 entsprechenden Weise wurde das Penicillin aus3,8Gew.-Teilen D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure, 50VoI.-Teilen Dichlormethan, 1,2 Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 1,0VoI.-Teilen Triäthylamin als Mischung A und 2,0Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 50VoI.-Teilen Dichlormethan und 2,2VoI.-Teilen Triäthylamin sowie2,0Gew.-Teilen Natriumsulfat hergestellt. Es wurden O,2Gew.-Teile Penicillin als freie Säure und 1,9Gew.-Teile als Natriumsalz erhalten. /3-Lactamgehalt (freie Säure) 90%, /3-Lactamgehalt (Natriumsalz) 25%.

Die freie Säure zeigte ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.

Beispiel 54:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-4-methylthiobenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in einer dem Beispiel 51 entsprechenden Weise aus 4,5Gew.-Teilen a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-4-methylthio-phenylessigsäure, 80VoI.-Teilen Dichlormethan, 2,7Gew.-Teilen 1-Methyl-2-chlor-A1-pyrrolidiniumchlorid und 2,0 Vol.-Teilen Triäthylamin für die Mischung A sowie 4,0 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure, 80 VoI.-Teilen Dichlormethan, 4,4Vol.-Teilen Triäthylamin und 4,0Gew.-Teilen Natriumsulfat dargestellt. Ausbeute 4,2Gew.-Teile Natriumsalz, /3-Lactamgehalt 36%.

NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 55:

a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-4-methylthiobenzylpenicillin-Natrium In einer dem Beispiel 51 folgenden Weise wurde dieses Penicillin aus 1,9 Gew.-Teilen a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-4-methylthio-phenylessigsäure, 40VoI.-Teilen Dichlormethan, 1,2Gew.-Teilen Tetramethylchlorformamidiniumchlorid und 0,98VoI.-Teilen Triäthylamin für die Mischung A sowie 173Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure, 40Vol.-Teilen Dichlormethan, 1,9VoI.-Teilen Triäthylamin und 1,5Gew.-Teilen Natriumsulfat für die Mischung B erhalten. Ausbeute: 2,0Gew.-Teile Natriumsalz, /3-Lactamgehalt 61 %.

Das Penicillin zeigte ein seiner Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.

NMR-Signale siehe Tabelle 2, Seite 101.

Beispiel 56:

1,3-Dimethyl-2-chlor-A1-imidazoliniumchlorid

a) N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-trimethylsilyl-äthylendiamin

Die Mischung von 176Gew.-Teilen ο,ο'-Dimethyläthylendiamin, 1 OOOVol.-Teilen Benzol und 552Vol.-Teilen Triäthylamin wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei 434 Gew.-Teile Trimethylchlorsilan, verdünnt mit 500 Vol.-Teilen Benzol, innerhalb von 3 Std. zugetropft. Es wurde 3,5Std. nachgerührt, über Nacht stehengelassen, der vorhandene Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 364Gew.-Teile, Kp.₀,i₅ = 55 bis 6O⁰C.

Das NMR-Spektrum (Lösungsmittel CCI₄) zeigte Signale bei -160 (40) und -149 Hz (6H), wobei das Signal der Trimethylsilylreste (9H) bei OHz liegt.

Analyse:

ber.: C 51,7 H 12,1 N 12,1%

gef.: C51,1 H 11,9 N 12,1%

b) N,N'-Dimethylimidazolidon-(2)

In 800Vol.-Teile Dichlormethan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur gleichzeitig und getrennt die Lösung von 363Gew,-TeilenN,N'-Dimethyl-N,N'-bis-trimethylsilyläthylendiamin in 440Vol.-TeilenDichlormethan und die Lösung von 170 Gew.-Teilen Phosgen in 700Vol.-Teilen Dichlormethan innerhalb 4V2Std. zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen, das unumgesetzte Phosgen mit trockener Luft herausgeblasen, das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 119Gew.-Teile, Kp.₁₀_₁₀,₅Torr = 95 bis 95,5°C.

c) !,S-Dimethyl^-chlor-AI-imidazoliniumchlorid

Zur Lösung von 156Gew.-Teilen Phosgen in 330VoI.-Teilen Toluol gab man die Lösung von 150Gew.-Teilen 1,3-Dimethylimidazolidon-(2) in 200Vol.-Teilen Toluol hinzu und ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das dann auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Tetrachlormethan gewaschen und im Exsiccator über P4O10 getrocknet. Ausbeute 177Gew.-Teile, Schmelzpunkt etwa 95 bis 100⁰C (Kofler-Heizbank). Das Produkt ist kristallin und sehr hygroskopisch. Das NMR-Spektrum (Lösungsmittel: Choroform) zeigt Signale bei τ = 5,6 (4H) und 6,65ppm (6H).

Beispiel 57:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 45 die dort verwendete a-[(lmidazolidin-2-on-1-y!)-carbonylamino]-p-

methylphenylessigsäure durch je 0,02 mol:

D-a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylphenylessigsäure, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorphenylessigsäure, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthio-phenylessigsäure, a-[(Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxyphenylessigsäure, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(2)-essigsäure, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(3)-essigsäure, D-a-[(Benzimidazolon-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure, «-[(Benzimidazolon-i-yll-carbonylaminol-p-methyl-phenylessigsäure, a-KBenzimidazolon-i-ylj-carbonylaminol-p-chlor-phenylessigsäure, «-[(Benzimidazolon-i-yll-carbonylaminol-p-methylthiophenylessigsäure, a-[(Benzimidazolon-1-y!)-carbonylarnino]-p-hydroxy-phenylessigsäure, a-[(Benzimidazolon-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(2)-essigsäure, «-[(Benzimidazolon-i-ylJ-carbonylaminol-thienylOl-essigsäure, D-a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure, a-[(4-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methyl-phenylessigsäure, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorphenylessigsäure, o-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthio-phenylessigsäure, «-[(o-lvlethylimidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-hydroxy-phenylessigsaure, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(2)-essigsäure, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(3)-essigsäure, D-a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-phenylessigsäure, a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methyl-phenylessi-gsäure, a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlor-phenylessigsäure, a-[(4,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthio-phenylessigsäure, a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxy-phenylessigsäure, a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(2)-essigsäure

a-[(4,4-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-thienyl(3)-essigsäure, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylbenzylpenicillin, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzylpenicillin, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthio-benzylpenicillin, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methy!penicillin, a-[(1,3-Diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(3)-methylpenicillin, D-a-KBenzimidazolon-i-yll-carbonylaminol-benzylpenicillin, a-tlBenzimidazolon-i-yll-carbonylaminol-p-methyl-benzylpenicillin, a-lfBenzimidazolon-i-yO-carbonylaminol-p-chlor-benzylpenicillin, a-KBenzimidazolon-i-yD-carbonylaminol-p-methyl-thiobenzylpenicillin, a-KBenzimidazolon-i-yll-carbonylaminol-p-hydroxy-benzylpenicillin, a-[(Benzimidazolon-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, «-[(Benzimidazolon-i-ylJ-carbonylaminol-a-thienyHSJ-methylpenicillin, D-a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, a-[(4-Methylimidazolidin-2-on-1-yl-)-carbonylamino]-p-methylbenzylpenicillin, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzylpenicillin, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthio-benzylpenicillin, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin, a-[(5-Methylimidazolidin-2-on-1-yl)-cafbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, «-[(S-Methylimidazolidin^-on-i-ylt-carbonylaminol-a-thienylOl-methylpenicillin, D-a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin,

a4(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methyl-benzylpenicillin, a-[{5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlor-benzyl penicillin, «-t(4,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthio-benzylpenicillin, «-[(S.S-Dimethylimidazolidin^-on-i-ylj-carbonylaminol-p-hydroxy-benzylpenicillin, a-[(5,5-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin

e-[(4,4-Dimethylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(3)-methylpenicillin.

Beispiel 58:

Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 45 die dort verwendete a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-

methylphenylessigsäure durch je 0,02 mol:

D-a-nimidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoI-p-methoxyphenylessigsäure, L-a-Klmidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-p-methoxyphenylessigsäure, DXra-EJImidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-methoxyphenylessigsäure, D-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-o,o'-dichlor-phenylessigsäure, L-a-illmidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoI-o^'-dichlorphenylessigsäure

D.L-a-tllmidazolidin^-on-i-ylj-carbonylaminoI-o.o'-dichlor-phenylessigsäure, so erhält man diefolgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-[( Im idazolidin-2-on-1-y l)-ca rbonylamiono]-p-methoxybenzyl penicillin, L-a-[(lmidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methoxybenzylpenicillin, D^-a-lflmidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-methoxybenzylpenicillin, D-a-fllmidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminoI-o^'-dichlorbenzylpenicillin, L-a-Klmidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-o^'-dichlorbenzylpenicillin

D.L-a-Klmidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-o.o'-dichlorbenzylpenicillin.

A-CO-NH-CH-CO-NH-CH — CH

X-CO-N- , Y

CO-N— oder

Cb)

R₂

CH COOH

(C)

(f)

(g)

Ch) U)

(I)

CH,

CH₃ , CK,

und

(Ic)

(1)(τη)

(η)

-Z— eine divale-ftte Gruppe (ο)

NiedrigaUtyl CH₂-(X)

-CH₂

(£) CO N

Ct) (v)

(W)

Ί,£,3 oder 4- ,

(A3.)

oder 1 ^{w ν} Vl oder 2 ,

(Vb)

und g = 0, 1 ,.2, oder Ͽ + g = 1, 2 oder 3

(cc)

oder 1

ti*

C=

(da)

Cee)

C C

(M)

oder 1

Q- und g = 0 oder Ͽ + g = 0 oder 1

(ii)

(Ic It)

oder

⁷P

( nti)

E Il C-

/Ip^-OTId g = O, / od.

(mtn)

/p~-und g = 0, 1 oder 2 J / P + S = 2 oder 3 /

_J

(OO)

(PP)

(irr)

H, N-CH-CH \ /CH₃

C COOH (II)

H_aN-CH—CH \ /CH₃ (III)

Ul

CH

c_v /Nh₃

(IV)

A-CO-NH-CH-COOH I B

10 #

(VI)

Ί1

ι V V^

(VII)

CJi ο CHo W

C-)

H₂

(IX)

IV

* ^o :h-c^ >u (χ)

)^O-C CH₂)₂-

H₂N-CK-COOH B

A-CO-V (XIII)

^(s> allgemeine Formel I , VV)

E. CoIi

25

A 261

C 165

183/58

Proteus vulg

Tabelle 1 :

3400

Klebsieila

63

50

100

Psdm. aerug

Walter

Staph. aureus

133

Streptoc. faec. ATCC 9790

14

3,1

>400

100

1017

(MHK

200

K 10

50

100

Bonn

200

177.7 E

1.6

0,8 bis 4

400

12,5

400

: in E/ml)

25

50

20 bis

400

100

~ 0,8

Peni cillin Nr.

100 bis 500

4 bis 20

100

Bakterienstämme

4 bis 20

50

20 bis

100

20 bis 100

> 0,8

1

100 bis 500

4 bis 20

20 bis 100

20 bis 100'

>500

20 bis 100

>0,8

200

2

>500

100 bis 500

>500

0,8 bis 4

200

4 '

20 bis 100

>500

>50O >

500

^500

>500

100 bis 500

>500

100 bis 500

4 bis 20

100 bis 500

5

12,5

>50O

100 bis 500

>500

50

>500

100 bis 500

0,8 bis 4

100 bis 500

7

6,3

>400

50

>500

200

>500

100

>500

200

. 1,6

100 *o bis 500 ^

8

6,3

>400

50

12,5

200

100

50

100

200

400

1,6

> 500 Ov

9

4 bis 20

> 400

50

12,5

100

50

20' bis

100

400

200

400

1,6

^500

10 B

20 bis 100

>500

20 bis 100

100

~~ 100

50

>500

100

400

100 bis 500

400

0,8 bis 4

100

11 C

4 bis 20

>500

100 bis 500

>500

20 bis 100

20· bis

100 bis 50O

>500

0,8 bis 4

200

12

4 bis 20

>500

20 bis 100

>500

100 bis 500

>500

20 bis

> 500

10O bis 500

<0,8

200

14

>500

20 bis 100

20bis 100

>500

100 bis 500

20 bis 100

100 bis 500

0,8 bis 4

100 bis 500

15

100 bis 500

20 bis 100

100 bis 500

>500

17

20 bis 100

18

^100 ;

E. CoIi

A 261

C 165

183/58

Proteus vulg

Tabelle 1

(Fortsetzung)

3400

Klebsieila

:

•

63

20 bis 100

Psdm. aerug

Walter

Staph. aureus

Streptoc. faec. ATCC 9790

i

O

14

> 500

20 bis 100

1017

Bakterienstämme

100 bis 500

K 10

20 bis 100

Bonn

100 bis 500

1777 E 133

20 bis 100

Peni cillin Nr.

>500

20 bis 100

100 bis 500

<0,8

100 500

20

> 500

4 bis 20

>500

20 bis 100

<0,8

^20

21

> 500

100 bis 500

> 500

100

>500

<0,8

100 bis 500

22

> 400

25

50

> 400

100

0,8 bis 4

200

23

6,3

>400

200

100

>400

50

>400

100

>400

-v, 1,6

>400

24

100

>400

200

400

>400

100

> 400

>400

> 400 6,3

> 400

(

27

100

> 400

6,3

3,1

>400

12,5

> 400

100 bis 500

> 400 .

50

> 400 12,5

100

28

3,1

>500

20 bis 100

12,5

100 bis 500

200

100 bis 500

25

100 bis 500

200 < 0,8

20- bis 100

29

4 bis 20

>500

100 bis 500

20 bis 100

100 . bis 500

100 bis 500

etwa 100

100 bis 500

0,8 bis 4

> 500

30

20 bis 100

>500

20 bis 100

100 bis 500

4 bis 20

etwa 500

100 bis 500

a,8 bis 4

100 bis 500

31

etwa 20

100 bis 500

4 bis 20

etwa 100

100 bis 500

20 bis 100

100 bis 500

4 bis 20

etwa 0,8

20 bis 100

32

100 bis 500

20 bis 100

4 bis 20

20 bis 100

etwa 20

<0,8

20 bis 100

33

etwa 4

20 bis 100

4 bis 20

<0,8

35

Tabelle 1 (Fortsetzung): Bakterienstämme

Penicillin Nr.

E. CoIi

14

A 201

Proteus vulg.

C 165

183/56

3400

Klebsieila

K 10

63

Psdm. aerug.

Bonn

Walter

Staph. aureus

1750

133

Streptoc. faec. ATCC 9790

> 500

< 0,8 > 500

0,8 bis 4 > 500

100 bis 500 .. > 500 > 500 > 500

0,8 bis 4 0,8 bis 4 4 bis 20 4 bis 20 20 bis 100 4 bis 20 4 bis 20 4 bis 20

bis

bis 20

44	6,25	400 -	25
45	6,25	>400	25
46	6,25	>400	50
47	3,12	>400	25
48 A	3,12	>400	12,5
51	3,12	400	12,5
52	3,12	>400	12,5
53	3,12	400	6,25
54	6,25	> 400	25
55	6,25	>400	25

4 bis

25

6,25

12,5

6,25

12,5

6,25

12,5

6,25

12,5 bis 100 20 bis100 20 bis 100 20 bis 100 20 bis 10,0 20 bis 100

25

100

50

100

50

25

12,5 100 100

.

100

50

100

50

100

50

25

100

50

25

12,5

25

12,5

6,25

12,5

50

12,5

25

12,5

25

400 200 200 200 400 200 200 200 200

<0,8 <0,8

1.6

<0,78 1,56

< 0,78 <0,78

< 0,78

< 0,78 <0,78 <0,78 <0,78

100 bis

20 bis

100 bis

100

50

25

12,5

50

Tabelle 2 :

NMR-Daten einiger Penicilline der allgemeinen Formel I. Lage der Signale in der τ-Skala angegeben [ppm], Lösungsmittel CD3OD,

Beispiel NMR-Signale bei

(Intensität der Signale unter Abzug der Präcursorsäuresignale) Im Spektrum sichtbare Verunreinigungen

45 2,4 bis 3,0 (4 H), 4,3 bis 4,6 (3 H),

5,8 (1 H), 5,9 bis 6,4 (2 H),

6,4 bis 6,9 (2 H), 7,7 (3 H) und 8,4 (6 H) 15 Gew.-% a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-p-methyl- phenylessigsäure

46 wie Beispiel

47 2,6 (4 H), 4,3 bis 4,6 (3H), 5,8 (1 H),

5,9 bis 6,8 (4 H) und 8,3 bis 8,6 (6 H)

48 A wie Beispiel

60 Gew.-% a-(lmidazolidin-2-on-1 -yl-carbonylamino)-p-methylphenylessigsäure

10 Gew.-⁰/₀ a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-p-chlor- phenylessigsäure

25 Gew.-% a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-p-chlor- phenylessigsäure

Aceton-d₉ als / Lösungsmittel

Aceton-de als

Lösungsmittel

0,9 (1 H), 2,6 (2 H)₁ 2,8 (3 H), 4,5 (1 H)₁ 6,2 (2 H), 6,6 (2 H) und 7,7 (3 H)

0,9 (1 H)₁ 2,55 (4 H), 4,5 '(1 H)₁ 6,2 (2 H) und 6,5 (2 H)

IX

Tabelle 2 (Fortsetzung):

Beispiel NMR-Signale 'bei

(Intensität der Signale unter Abzug der Pracursorsäuresignale) Im Spektrum sichtbare Verunreinigungen

2,4 bis 2,75 (5 H)₁ 4,45 bis 4,6 (1 H), 6,0 bis 6,85 (4 H)

2,55 bis 2,8 (4 H), 4,55 bis 4,7 (1 H), 5,95 bis 6,8 (4 H), 7,55 (3 H)

2,35 bis 2,75, 4,35 bis 4,55, 5,75, 5,95 bis 6,85, 8,3 bis 8,55 58 Gew.-% D-a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)- phenylessigsäure

(freie Säure) 2,4 bis 2,7 ( H),

4,3 bis 4,6 (3 H), 5,55 (1 H), 5,9 bis 6,7 (4 H), 8,25 bis 8,5 (6 H) (Na-SaIz) 2,45 bis 2,75 (5H), 4,3 bis 4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 5,95 bis 6,75 (4 H), 8,3 bis 8,6 (6 H)

2,45 bis 2,9, 4,35 bis 4,6 5,8, 5,9 bis 6,85, 7,6, 8,3 bis 8,55

2,4 bis 2,9, 4,35 bis 4,65, 5,8, 5,95 bis 6,8, 7,6, 8,3 bis 8,6 60 Gew.-% a-(lmidazolidin-2-on-1 -yl-carbonylamino)-p-methylthio-phenylessig säure

40 Gew.-% a-(lmidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-p-methyl- thio-phenylessigsäure

Claims

Verfahren zur Herstellu ng von Penicillinen der allgemeinen Formel I, worin A eine Gruppe a, boderc, X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, VinyC Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-, N=C-V-, Niedrigalkly-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V, d bis n, V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 und R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder TrifIuormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mitbiszu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- undTrihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit biszu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, ο eine divalente Gruppe Ͽ bis ν, m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe ν zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von ο mit dem N- und C-Atom der Gruppe w nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, Q eine divalente Gruppe, und zwar von der Art aa bis jj, worin E Sauerstoff oder Schwefel, G Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R₁ und R₂ Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe kk zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von kk mit den beiden N-Atomen der Gruppe c nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll, M eine Gruppe II, mm oder nn bedeutet, worin E und C die oben genannte Bedeutung haben, B eine Gruppe der Formeln oo, pp, qq, rr, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Nitro, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy bedeutet und die bezugIich des Chiralitätszentrums C⁺eines der beiden möglichen Diastereomeren mit der R- oder S-Konfiguration sein können oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure der Formel Il oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R₇, R₈ und R₉ Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit durch Reaktion von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII oder IX, worin R₉ die oben angegebene Bedeutung hat, R₁₀ entweder dieselbe Bedeutung wie R hat oder Phenyl bedeutet, Ri₁ einen divalenten organischen Rest-(CH₂H, -(CH₂)5- oder-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-darstellt und W Halogen ist, in einem wasserfreien indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer Base bei einer Temperatur von -60 bis +30⁰C erhaltenen an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der Formel V oder Carbonsäurederivaten der FormefX, worin A, B und C⁺ die oben angegebene Bedeutung haben und U den Rest-CN und/oder-COO-Niedrigalkyl darstellt, umsetzt, wobei die Umsetzung im Falle der Verwendung der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base und im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zugabe" einer Base bei einerTemperatur im Bereich von -30 bis +50⁰C durchgeführt wird.