DD298390A5 - Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylsulfonamide der FormelR1SO2R2AR4R5

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Arylsulfonamide der Formel

R₀ R μ R —

,2 |4 |5

R₁-SO₂-N-A-C-CH-B-CO-R₆ 0),

^A3

deren Enantiomere, deren eis- und trans-lsomere, sofern R4 und Re zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen,sowie deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalzemit anorganischen oder organischen Basen, falls R₆ eine Hydroxygruppe darstellt, welche wertvolle pharmakologische

Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische Wirkungen. Außerdem stellen die neuen Verbindungen gleichzeitig Thromboxanantagonisten (TRA) und Thromboxansynthesehemmer (TSH) dar und inhibieren somit auch die durch Thromboxan

vermittelten Wirkungen. Ferner weisen diese auch eine Wirkung auf die PGEj-Produktion in der Lunge und auf die PGD₂-,

PGE2- und PGFjo-Produktion in Humanthrombozyten auf, Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen Formel I, deren Additionssalze mit

anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche

Additionssalze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. In der obigen Formel bedeutet Ri eine Phenylalkyl-, Trialkylphenyl-, Tetramethylphenyl- oder Pentamethylphenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Nitrogruppe

monosubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert seinkann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R₂, R4 und R₆ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4 und Rs zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R₃ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Pyridylgruppe, R₆ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, A eine Gruppe der Formeln

in denen

R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₈ ein Wasserstoffatom oder R₇ und R₈ zusammen eine Methylen- oder Ethylengruppe und X eine durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, wobei die-CHR_r Gruppe mit der-NR₂-Gruppe verknüpft ist, und B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis

3 Kohlenstoffatome enthalten können.

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R₁ die der Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Triethylphenyl-, 2,4,6-Tri-n-propylphenyl-,

2,3,5,6-Tetramethylphenyl-, 3,4,5,6-Tetramethylphenyl-, 2,4,5,6-Tetramethylphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentamethylphenyl-, 2-Thienyl-,3-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 5-Ethyl-2-thienyl-, 5-n-Propyl-2-thieny!·, 5-n-lsopropyl-2-thienyl-, B-Chlor^-thienyl-, 5-Brom-2-thienyl-, 5-Methyl-3-thienyl-, 5-Ethyl-3-thienyl-, b-n-Propyl-3-thienyl-, 5-n-lsopropyl-3-thienyl-, o-Chlor-S-thionyl-, 5-Brom-3-thienyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-,4-lsopropylphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl·, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-,3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-n-Propoxyphenyl-,4-lsopropoxyphenyl-, 4-lsopropoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-,4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 4-Brorr.phenyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-,2,4-Difluorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyi-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2,4-Dibromphenyl-, 2,4-Ditrifluormethylphenyl-, 2-Methoxy-5-chlorphenyl- oder 2-Methyl-5-chlorphenylgruppe,

für R₂, R₄, R₇ und R₈ jeweils die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,für Rj die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-,

Dimethylamino-, Diethylamino-, Diisopropylamino- oder Methyl-ethylaminogruppe,

für R₃ die der ?,-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 4-Methyl-(2-pyridyl)-, 2-Methyl-{3-pyridy I)-, 2-Methyl-(4-pyridyl)- oder 6-lsopropyl-(2-pyridyl)-gruppe,

für X die des Sauerstoff- oder Schwefelatoms, der N-Methylimino-, N-Ethylimino- oder N-Isopropyliminogruppe undfür B die der Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, a-Methyl-ethylen-, a-Methyl-n-propylen-, a-Ethyl-n-propylen-, a-n-

Propyl-n-propylen-, α,α-Dimethyl-n-propylen-, α,α-Diethyl-n-propylen-, ß-Methyl-n-propylen-, γ-Methyl-n-propylen-, a-Methyl-

n-butylen- oder α,α-Dimethyl-n-butylengruppe, wobei die Indizies auf die Carbonylgruppe bezogen sind, in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind jedoch dienenigen, in der Ri eine Benzyl-, Thionyl-, Chlorthienyl-, Dichlorphenyl-, DimethoxyphenyI-, Tetramethylphenyl- oder Pentamethylphenylgruppe

oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitro-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte

Phenylgruppe, R₂, R₄ und Re jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder R₂ ein Wasserstoffatom oder 6ine Mrthylgruppe und R₄ und R_n zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R₃ eine Pyridylgruppe, Re eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, A eine Gruppe der Formeln

R₇

in denen

R₇ und R₈ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Methylen- oder Ethylengruppe und X ein Schwefelatom oder die N-Methyliminogruppe darstellen, wobei die-CHR₇-Gruppe mit der-NR₂-Gruppe verknüpft ist, und B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Enantiomere, deren eis- und trans-lsomeren, sofern R₄ und R₆ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, sowie

deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze mitanorganischen oder organischen Basen, falls Re eine Hydroxygruppe darstellt.

Besonders bevorzugt sind jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R) eins Tetramethylphenyl· oder Pentamethylphenylgruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, R₂, R₄ und Rs jeweils ein Wasserstoffatom oder R₂ ein Wasserstoffatom und R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R₃ eine 3-Pyridylgruppe, A eine Gruppe der Formel

in der

R₇ und R₈ jeweils ein Wasserstoffatom oder R₇ und R₈ zusammen eine Methylengruppe darstellen, und Re die Hydroxygruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren eis- und trans-lsomeren, sofern R₄ und Rs zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder

organischen Basen.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a.) Acylierung einer Verbindung der Formel

R. R_c |4 |5

H-N-A-C-CH-B-CO-R,. (II)

Il 6

^R2 ^R3

in der

R₂ bis Ri, A und B wie eingangs definiert sind, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel

R₁-SO₂X (III),

in der

Ri wie eingangs definiert ist und

X eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

b.) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₆ eine Hydroxygruppe darstellt:

Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel

?2 ^R4 ^R5

R_n - SO₀ - N - A - C - CH - B - CO - Z (IV),

^R3

in der

Ri bis R_e, A und B wie eingangs definiert sind und

Z eine hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe für eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt.

Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktioneile Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, Äthergruppen wie die Methoxy-, Ethoxy-, tert.Butoxy- oder Benzyloxygruppe oder Lactone und

als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z.B. die Benzylgruppe, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel

wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 12O⁰C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur das Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen vorzugsweise mittels 100%iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 18O⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 160°C, oder auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 5O⁰C in die Carboxygruppo übergeführt werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel IV eine Säureamidgruppe wie die Diethylaminocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, so kann diese Gruppe vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder

Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/ Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Carboxygruppe übergeführt werden. Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel IV die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischer) Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 100⁰C, abgespalten werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel IV diet Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O⁰C, z. B. bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kann gleichzeitig eine halogenhaltige Verbindung enthalogeniert und eine vorhandene Doppelbindung aufhydriert werden.

c.) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R4 und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen: Hydrierung einer Verbindung der Formel

R₀ I² R₁ - SO₀ - N - A - C = CH - B - CO - K₁. ,Vi

^R3

R₁ bis Rp, R_e> A und B wie eingangs definiert sind. Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Essigester oder Eisessig mit katalytisch

angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Palladium,

Palladium/Kohle, Platin oder Platin/Kohle und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, oder mit nascierendem Wasserstoff, z. B.

in Gegenwart von Eisen/Salzsäure, Zink/Eisessig, Zinndllchlorid/Salzsäure oder EisendDsulfat/Schwefelsäure, bei

Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die katalytische Hydrierung kann jedoch

auch stereoselektiv in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erfolgen.

Hierbei kann eine gegebenenfalls im Rest Ri vorhandene Nitrogruppe gleichzeitig mitreduziert oder ein gegebenenfalls im Rest Ri vorhandenes Chlor- oder Bromatom durch ein Wasserstoffatom ersotzt werden.

d.) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ und R₆ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungdarstellen:

Umsetzung einer Verbindung der Formel

R₉ I ^ R₁ - SO₂-N-A-CO-R₃ ^(vl)·

in der

R₁ bis R₃ und A wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

W-CH-B-CO-R₆ ^(VIII)'

in der

B und R₃ wie eingangs definiert sind, R₆' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und W einen Triphenylphosphoniumhalogenid-, Dialkylphosphonsäure- oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeuten, und

gegebenenfalls anschließende Dehydratisierung.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30 und 100⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 25⁰C,

durchgeführt.

Die Umsetzung mit einem Triphenylphosphoniumhalogenid der Formel Vl wird besonders vorteilhaft jedoch in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid durchgeführt. Sollte bei der Umsetzung mit einem Magnesiumhalogenid der Formel Vl bei dem im Reaktionsgemisch primär entstandenen Carbinol die Hydroxygruppe nicht während der Umsetzung abgespalten werden, so wird diese in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einom geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und

120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, abgespalten.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₂ eine Alkylg uppe darstellt, übergeführt werden oder

eine Verbindung der Formel I, in der Re eine Hydroxygruppe darstellt oder enthält, so kann diese mittels Veresterung oder

Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₈ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, übergeführt werden. Die nachträgliche Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Alkylierungsmittels wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, n-Propylbromid oder Isopropylbromid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 5O⁰C, durchgeführt. Die nachträgliche Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Überschuß des

eingesetzten Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder des eingesetzten Amins wie Ammoniak, Methylamin, n-

Propylamin oder Dimethylamin, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels wie Thionylchlorid oder Chlorwasserstoffgas bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können ferner in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger, N.L., und EHeI, W. L., in „Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley lnterscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen,

z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen

Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Basen, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden

durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Basen sind z. B. die D-und L-Formen von a-Phenyl-äthylamin oder Cinchonidin.

Des weiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomerenpaar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel I zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R', S S')- und (R S', S R')-Formen.

Außei .!em lassen sich die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, In denen R₄ und R₆ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, mittels üblicher Methoden beispielsweise durch Chromatographie an einem Träger wie Kieselgel oder durch Kristallisation in ihre eis- und trans-lsomere überführen.

Des weiteren lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln Il bis VII erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel Il erhält man aus einer entsprechenden N-Acylaminoverbindung durch Acylierung nach Friedel-Craft, anschließende Entacylierung und gegebenenfalls anschließende Reduktion, Hydrolyse und/oder Veresterung oder

durch Umsetzung einer entsprechenden Magnesium- oder Lithiumverbindung mit einer entsprechend substituierten Pyridinverbindung wie 3-Cyano-pyridin, Pyridin-3-aldehyd oder einem Pyridin-3-carbonsäurederivat und gegebenenfalls anschließender Oxidation.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln IV, V und Vl erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formol VII erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Halogencarbonsäure mit Triphenylphosphin oder mit einem Trialkylphosphonester.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggreation. Außerdem stellen sie auch Thromboxanantagonisten und Thromboxansynthesehemrner dar, wobei besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen der Formel I diese Wirkung gleichzeitig aufweisen. Ferner weisen diese auch eine Wirkung auf die PGE₂-Produktion in der Lunge und auf die PGD₂-, PGE₂- und PGFjo-Produktion in Humanthrombozyten auf

Beispielsweise werden die neuen Verbindungen

A = 6-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)-hex-5-ensäure, B = 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure, C = 6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)-hexansäure, D = 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure und E = 6-(4-(2-(4-Trifluormethylbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:

1. Antithrombotische Wirkung

Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170,397 (1964]) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.

Collageninduzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der „optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt.

Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37⁰C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₆₀ bestimmt, die sich auf eine B0%ige Änderung der „optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Substanz	ΕΟ;ο[μΜοΙ/Ι]
A	0,3
B	0,15
C	0,3
D	1,2
E	0,1

2. Thromboxanantagonlstlsche Wirkung

Venöses Humanblut wird mit 13mM Na3-Citrat antikoaguliert und 10 Minuten bei 17Ox g zentrifugiert. Das überstehende plättchenreiche Plasma wird zur Entfernung der Plasmaproteine über eine Sepharose-2B-Säule gageben. Aliquote der erhaltenen Plättchensuspension werden mit der Testsubstanz, dem Liganden (3H-markiert) und einem Marker (14C-markiert) 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und danach 20 Sekunden bei 1000Ox g abzentrifugiert. Der Überstand wird abgezogen und das Pellet in NaOH gelöst. Die 3H-Aktivität im Überstand entspricht dem freien Liganden, 14C ergibt die Konzentration des Markers. 3H im Pellet entspricht dem gebundenen Liganden, 14C wird zur Korrektur für Ligand im Extrazellulärraum verwendet. Aus den Bindungswerten für verschieden» Konzentrationen der Testnubstanz wird nach Iteration die Verdrängungskurve ermittelt und die IC_M bestimmt.

Substanz	IC60[MMoI/!]
A	0,023
B	0,02
C	0,08
D	0,08
E	0,028

3. Bestimmung der Hemmwirkung auf die Thromboxansynthetase

Venöses Humanblut wird mit 13mM Na3-Citrat antikoaguliert und 10 Minuten bei 17Ox g zentrifugiert. Das überstehende plättchenreiche Plasma wird zur Entfernung der Plasmaproteine über eine Sepharose-2B-Säule gegeben. Aliquots der erhaltenen Plättchensuspension werden mit der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel als Kontrolle 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und nach Zugabe 14C-markierter Arachidonsäure die Inkubation weitere 10 Minuten fortgesetzt. Nach Abstoppen mit 50μΙ Zitronensäure wird 3x mit 500μΙ Essigester extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Stickstoff abgeblasen. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, auf DC-Folie aufgetragen und mit Chloroform:Methanol:Eisessig:Wasser (90:8:1:0,8, v/v/v/v) getrennt. Die getrockneten DC-Folien werden 3 Tage auf Röntgenfilm gelegt, die Autoradiograinme entwickelt und mit ihrer Hilfe die aktiven Zonen auf der Folie markiert. Nach Ausschneiden wird die Aktivität im Szintillationszähler bestimmt und die Hemmung derTXB2-Bildung berechnet. Die IC₆₀ wird durch lineare Interpolation bestimmt.

Substanz	ICMU\iMol/l]
A	0,003
B	0,0008
C	0,003
D	0,001
E	0,006

4. Hemmung des durch U-46619 erzeugten Bronchospasmus

Mit Ethylurethan narkotisierte Meerschweinchen, welche unter Druckbegrenzung künstlich beatmet werden, erhielten wiederholt intravenöse Injektionen von dem Thromboxan-Mimetikum U-46619 {= (1R-[1a,4a,5ß(Z),6a(1E,3S*)l]-7-[6-(3-Hydroxy-1 -octenyl)-2-oxabicyclol2.2.1 ]hept-5-yl]-5-heptensäure). Die hierdurch hervorgerufenen Bronchospasmen werden nach einer Modifikation der Methode von Konzett und Rössler (Konzett, H. und Rössler R., Arch. exp. Pathol. u. Pharmakol. 195, 71-74 [1940]) plethysmographisch registriert. Die ausgewählte Dosis von U-46619 (2,5-25 pg/kg i. v.) vermindert das Atemzugvolumen um 60% oder mehr. 10 Minuten vor dem Thromboxan-Mimetikum werden wiederholt ansteigende Dosen der zu untersuchenden Substanzen intravenös injiziert. Die prozentuale Hemmung der Verminderung des Atemzugvolumens wird durch einen Vergleich der U-46619-Wirkung vor und nach verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Substanzen gemessen. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen ED₆₀-We(Ie, welche graphisch ermittelt wurden:

Substanz ED_M[pg/kg]

A 30

B 29

5. Hemmung des lethalen Effektes von Endotoxln

Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden zuerst durch intravenöse Injektion mit 0,1 mg/kg Endotoxin (Lipopolysaccharid aus E. coli 0111 :B4) eine Woche vor dem Hauptversuch vorbehandelt. Im Hauptversuch wird eine potentiell lethale Dosis von E. coli

(40mg/kg) intravenös injiziert, und die darauffolgende Mortalität wurde über eine Beobachtungszeit von sieben Tagenregistriert.

Die geprüften Tiere erhalten die zu untersuchende Substanz B eine Stunde vor und 4,8,24 und 48 nach der zweiten Injektion von Endotoxin als Suspension in 0,5%iger Tylose per os appliziert. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Applikationsdosis der Substanz B	lebend/gesamt	nach
appliziert bei jedem Dosierzeit	Ratten	7 Tagen
punkt (mg/kg)	nach	2/10
	2Tagen	6/10
0	2/10	5/10
1	7/10
10	8/10

6. Hemmung des durch die Arachidonsäure erzeugten Bronchospasmus

Mit Ethylurethan narkotisierte Meerschweinchen, welche unter Druckbegrenzung künstlich beatmet werden, erhalten eine intravenöse Injektion mit Arachidonsäure (Vorprodukt für Thromboxan), und die auftretenden Bronchospasmen werden nach einer Modifikation der Methode von Konzett und Rössler registriert. Die Dosen für die Arachidonsäure (0,5-2,0mg/kg) werden so gewählt, daß eine Reduktion des Atemzugvolumens um 60% auftritt. Aufsteigende Dosen der zu untersuchenden Substanz B werden 10 Minuten vor der Arachidonsäure injiziert. Die prozentuale Hemmung der Einschränkung des Atemzugvolumens wird durch einen Vergleich zwischen der maximalen Verminderung nach Applikation dor Arachidonsäure und dem entsprechenden Wert nach Vorbehandlung mit der zu untersuchenden Substanz ermittelt. Der ED₆₀-Wort für die Substanz B, welcher graphisch ermittelt.wurde, beträgt 8,1 Mg/kg.

7. Hemmung der antlgenlnduzlerten Anaphylaxle

Männliche Meerschweinchen werden mit 40mg/kg i.p. Ovalbumin, adsorbiert an Aluminiumhydroxyd als Adjuvans, sensibilisiert. Ungefähr 6 Wochen später wird den gleichen Tieren eine subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Mepyraminhydrochlorid verabreicht, um die Histaminkomponente der anaphylaktischen Reaktion, welche ansonsten bei Meerschweinchen sehr ausgeprägt ist, zu vermindern. 30 Minuten später werden die Tiere für 90 Sekunden einer vernebelten 3%igen Ovalbuminlösung in 0,9%iger Kochsalzlösung, ausgesetzt. Zehn Minuten nach Inhalationsbeginn, werden die Tiere mit einem Nackenschlag getötet und die Lungen schnell herauspräpariert. Ihr Volumen, das sogenannte „Relaxationsvolumen", wird gemessen. Die Folge der Anaphy laxie bzw. der Bronchokonstriktion ist mit einer Vergrößerung des „Relaxationsvolumens" (siehe Drazen, I. M. und Austen, K. F. in J. Appl. Physiol. 39,916-919 [1975]) verbunden. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Tiere Mittlere Relaxationsvolumen

der Lunge (ml) Erste Prüfung Zweite Prüfung

Meerschweinchen nach Inhalation, 7,52 7,51

ohne Prüfsubstanz In = 6) (n = 6)

Meerschweinchen 60 Minuten vor 4,34 3,81

der Inhalation vorbehandelt mit (n = 6) (n<=6)

2,5 mg/kg p. o. Substanz B

Nichtsensibilisierte Tiere, die dem Ovalbumin ausgesetzt waren, oder sensibilisierte Meerschweinchen, welche mit einem Kontrollaerosol (Kochsalzlösung) behandelt worden waren.zeigen in allen Fällen ein Relationsvolumen von 1,5ml oder weniger.

8. Beeinflussung der Bildung von Thromboxan und PGE₂ In der Isolierten LungeMeerschweinchen werden durch einen Nackenschlag getötet, die Lunge wird schnell herauspräpariert und über die Arteria pulmonalis mit Tyrode-Lösung gewaschen. Mit der gleichen Lösung wird die Lunge perfundiert (O.5ml/Min.) und mit einem negativen Druck (Frequenz: 52 Atemzüge/Min., Maximaldruck: -20cm H2O) beatmet. Zwei 0,1 ml Bolusinjektionen von Bradykinin (0,2 μΜ) werden der Perfusionslösung zur kontinuierlichen Perfusion von 1 μΜ der zu untersuchenden Substanz B zugesetzt. Die Kontroll-Lungen werden ohne Substanz perfundiert. Das Perfusat wird 2 Minuten vor den Bradykinin-Applikationen und 10 Minuten danach gesammelt. Die Proben bleiben 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen (Umwandlung von Thromboxan A₂ zu B₂) und werden dann bei -2O⁰C eingefroren.

Die Konzentrationen von Thromboxan B₂ und PGE₂ werden mit Hilfe eines Radioimmunoassays bestimmt. Die nachfolgenden Ergebnisse belegen, daß 1 μΜ Substanz B im Lungenperfusat eineThromboxanbildung verhindert, während die PGE₂-Bildung gefördert wird:

Substanz anwesend im Perfusat bei 2. Bradykinin· Applikation	Verhältnis Mediatorfrei setzung	nach2.Bradykinin- Applikation nach 1. Brady kinin- Applikation
	Thromboxan B2	PGE2
1μΜΒ Kontrolle	0,0 0,0 1,18 0,50 0,84	5,08 2,23 1,28 1,12 1,09

9. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage): Substanz Orientierende akute Toxizität A 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) B 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) C 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) D 250n j/kg(0 von 10 Tieren gestorben) E 250 mg/kg (0 von 10Tieren gestorben) Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften e'gnen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankung wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt,

sogen, transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe sowiezur Behandlung der Ischämie, des Asthmas und von Allergien.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Additionssalze sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen

nützlich, bei denen eine thromboxanvermittelte Konstriktrion oder PGE₂ vermittelte Dilatation der Kapillaren eine Rolle spielen,

z. B. bei der pulmonalen Hypertension. Außerdem können diese zur Verminderung des Schweregrades einer

Transplantatabstoßung, zur Verminderung der renalen Toxizität vor, Substanzen wie Cyclosporin, zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere zur Therapie oder Prophylaxe von Nierenveränderungen im Zusammenhang von Hypertension, systemischem Lupus oder Ureterobstruktionen und bei Schockzuständen im Zusammenhang mit Sepsis, Trauma

oder Verbrennungen eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich

0,3 bis 4mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 2mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäßhergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einemoder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker,mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol,

Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol.PropylenglykoLCetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder

fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragoes,

Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgem^ß hergestellte Verbindung der Formel I und einen PDE-Hemmer oder ein Lysemittel. Als PDE-Hemmer kommt hierbei beispielsweise

2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin(Dipyridamol),2,6-Bis(diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Mopidamol),2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-e-pyridazinyl)-benzimidazol(Pimobendan;,2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol,i-d-Oxido-thiomorpholinol-S-piperazino-ü-methyl-isochinolin,

6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilund

6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]carbo8tyril, wobei die perorale Tagesdosis

für Dipyridamol 2,5 bis 7,5 mg/kg, vorzugsweise 5mg/kg,

für Mopidamol 15 bis 25mg/kg, vorzugsweise 20mg/kg,

für 2-(4-Methoxy-phenyl)-5-(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 0,05 bis 0,15mg/kg, vorzugsweise0,08 bis 0,10mg/kg,

für 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 0,05 bis 0,15 mg/kg, vorzugsweise0,08 bis 0,10mg/kg,

für i-O-Oxido-thiomorpholinol-S-piperazino-S-methyl-isochinolin 0,20 bis 2,00 mg/kg, vorzugsweise 0,40 bis 1,00 mg/kg,für 6-(4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 0,10 bis 1,00 mg/kg, vorzugsweise 0,20 bis 0,50mg/kg undfür 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]carbostyril 0,10 bis 1,00mg/kg, vorzugsweise 0,20 bis 0,50mg/kg, beträgt,und als Lysemittel Plasminogen-Aktivatoren wie t-PA, rt-PA, Streptokinase, Eminase oder Urokinase in Betracht, wobei die

Lysemittel parenteral, vorzugsweise jedoch intravenös, verabreicht werden, z.B. t-PA oder rt-PA in einer Dosierung zwischen 15

und 100 mg pro Patient, Urokinase in einer Dosis zwischen 250000 und 3000000 Einheiten pro Patient, Eminase in einer

Dosierung von ungefähr 30mg pro Patient und Streptokinase in einer Dosis zwischen 5 χ 10* bis 3 x 10⁷IU jeweils innerhalb

5 Minuten und 24 Stunden.

Zur pharmazeutischen Anwendung läßt sich eine neue Kombination, enthaltend 1 bis 500 mg eines PDE-Hemmers, vorzugsweise

jedoch 2 bis 75mg, plus 10 bis 300mg einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung der Formel I, vorzugsweise jedoch 10bis 200mg, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen

Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragoes, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. Hierbei erfolgt die Applikation am Erwachsenen zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung 2- bis 4mal täglich, vorzugsweise jedoch 3- bis 4mal täglich. Des weiteren läßt sich zur pharmazeutischen Anwendung eine neue Kombination, enthaltend ein Lysemittel in den vorstehend

erwähnten Dosierungen plus 10 bis 300mg einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung der Formel I, vorzugsweise jedoch10 bis 200 mg, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze in die üblichen parenteralen, vorzugsweise in die üblichenintravenösen, Applikationsformen wie Ampullen oder Infusionen einarbeiten, wobei die Applikation innerhalb von 5 Minutenund 24 Stunden erfolgen kann.

Selbstverständlich können die einzelnen Wirksubstanzen der vorstehenden Kombination gewünschtenfalls appliziert werden. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-e-(3-pyridyl)hex-5-ensiure

a) 2-(p-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethylbenzol

Zu einer Mischung aus 150ml Ethylenchlorid und 150ml Wasser gibt man 30,3g 2-Phenylethylamin, 12g Natriumhydroxid und

0,5g Tetrabutylammoniumbromid. Unter Rühren versetzt man die Mischung portionsweise mit 65,5g4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid. Nach 30 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, eingeengt und der Rückstand aus

Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 65g (88% der Theorie), Schmelzpunkt: 9O⁰C

b) 4-(2-(4-Chiorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl-3-pyrldylketon

100g Aluminiumtrichlorid werden langsam mit 25,SmI Dimethylformamid versetzt, so daß die Temperatur 70⁰C nichtüberschreitot. Zu dieser Mischung gibt man 35,6g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 49g2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethylbenzol und erhitzt 2 Stunden auf 100⁰C. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegeben,neutralisiert und mit Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, und der Rückstand über eine Kieselgelsäuremit Ethylenchlorid/Ethanol (40:1) chromatographiert.

Ausbeute: 16,7g (25% der Theorie), Schmelzpunkt: 150-152⁰C

C₂₀H₁₇CIN₂O₃S (400,91)Ber.: C 59,92 H 4,28 N 6,99Gef.: C 60,06 H 3,98 N 6,87

c) 6-(4-(2-(4-Chiorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6(3-pyrldyl)hex-5-ensaure

Zu einer Suspension aus 6,7g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid und 4,5g Kalium-tert.butylat in 100ml Tetrahydrofuran gibt man bei O⁰C 4,0g 4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl-3-pyridylketon und rührt 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser zersetzt und mit Toluol gewaschen. Die wässerige Phase wird angesäuert und mit Ethylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylenchlorid/ Ethanol (20:1) chromatographiert. Die produkthaltige Fraktion wird eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und durch Zugabe von 2 ml Cyclohexylamir Has Cyclohexylammonium-Salz gefällt. Ausbeute: 1,9 g (36% der Theorie, Schmelzpunkt: 95⁰C (Zers.) C₂₆H₂₅CIN₂O₄S x VjCyclohexylamin (534,61)

Ber.: C 62,91 H 5,94 N 6,55Gef.: C 62,80 H 6,03 N 6,72

Beispiel 2 6-(1-(4-(2-(4-Ch!orbenzolsulfonylamino)ehtyl)naphthyl))-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure

a) 1-(2-(p-Chlorbenzolsulfonylam!no)ethyl)naphthalin

Hergestellt aus 1-(2-Aminoethyl)naphthalin und 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid analog Beispiel 1 a. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgal mit Ethylenchlorid/Cyclohexan (2:1). Ausbeute: 92% der Theorie, Schmelzpunkt: 98-99⁰C

C₁₈H₁₆CINO₂S (345,87)Ber.: C 62,51 H 4,66 N 4,05Gef.: C 62,39 H 4,68 N 3,86

b) 4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)naphthyl-3-pyrldylketon

Hergestellt aus Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 1-(2-(p-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)naphthalin analog Beispiel 1 b. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethyienchlorid/Essigester (5:1). Ausbeute: 22% der Theorie, Harz, RrWert: 0,41 (Kieselgel: Ethylenchlorid/Essigsäureethylester = 3:1)

C₂₄H₁₉CIN₂O₃S (450,96)Ber.: C 63,92 H 4,25 N 6,21Gef.: C 63,54 H 4,43 N 6,01

c) 6-(1-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)naphthyl))-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure Hergestellt aus 4-(2-(4-Chlorbenzolsu!fonylamino)ethyl-naphthyl-3-pyridylk&ton und 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid analog Beispiel 1 c, jedoch ohne Salzfällung mit Cyclohexylamin. Ausbeute: 43% der Theorie,

Harz, Ri-Wert: 0,52 (Kieselgel: Ethylonchlorid/Essigsäureethylester = 4:1)

C₂₉H₂₇CIN₂O₄S (535,09)Ber.: C 65,10 H 5,09 N 5,24Gef.: C 64,91 H 5,35 N 5,20

Beispiel 3 6-(5-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)ethyl)-N-methyl-pyrrol-2-yl)-6-(3-pyr!dyl)hex-5-ensäure

a) 5-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamlno)ethyl)-N-methyl-pyrrol-2-yl-3-pyridylketon

Eine Lösung von 14,1 g 2-{2-(4-F!uorbenzolsulfonylamino)-ethyl)-N-methyl-pyrrol in 100ml Toluol und 50ml Dimethylformamid

wird portionsweise mit 9,8g Nicotinsäurechloridhydrochlorid versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß, gibt die

Reaktionsmischung auf Eis, neutralisiert und extrahiert mit Ethylenchlorid. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Ethylenchlorid/Ethanol (20:1) chromatographiert. Ausbeute: 4,6g (24% der Theorie), Schmelzpunkt: 14O⁰C

C₁₉H₁₈FN₃O₃S (387,44)Ber.: C 58,90 H 4,68 N 10,85Gef.: C 58,62 H 4,52 N 10,70

b) 6-(5-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamlno)ethyl)-N-methvl-pvrrol-2-yl)-e-(3-pyrIdyl)hex-5-en»8ure Hergestellt aus 5-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)ethyl)-N-methyl-pyrrol-2-yl-3-pyridylketon und 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid analog Beispiel 1 c, das Rohprodukt wird jedoch durch Umkristallisation aus Wasser/Isopropanol gereinigt.

Ausbeute: 55% der Theorie, Schmelzpunkt: 190°C C₂₄HmFN₃O₄S (471,56) Ben: C 61,13 H 5,56 N 8,91 Gef.: C 61,23 H 5,72 N 9,00

Beispiel 4 6-(5-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)thiophen-2-yl)-e-(3-pyrldyl)hex-5ens8ure

a) 2-(2-(p-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)thlophen Hergestellt aus 2-(2-Aminoethyl)-thiophen und 4-Chlorbenzolsulfon-säurechlorid analog Beispiel 1 a.

Ausbeute: 69% dar Theorie,

Set, rielzpunkt: 93⁰C

C₁₂H,₂CINOjSj (301,83)

Ber.: C 47,75 H 4,01 N 4,64 Gef.: C 47,75 H 3,88 N 4,45

b)5-(2-(4-Chlorbenzolsul(onylamino)ethyl)thlophen-2-yl-3-pyrldylketon Zu einer Suspension aus 20g Aluminiumtrichlorid und Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid in 150 ml Ethylenchlorid tropft man eine Lösung von 15g 2-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)-thiophen in 50ml Ethylenchlorid zu. Man erwärmt 1 Uz Stunden auf 5O⁰C, gibt die Reaktionsmischung auf Eis, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um.

Ausbeute: 3,7g (17% der Theorie), Schmelzpunkt: 154-160°C

C₁₈H₁₆CIN₂O₃S x Vj HCI (433,06)

Ber.: C 49,92 H 3,58 N 6,47 Gef.: C 50,29 H 3,82 N 6,38

c) 6-(5-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylaifiino)ethyl)thlophun-2-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Hergestellt aus 5-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)thiüphen-2-yl-3-pyridylketon und 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid analog Beispiel 1 c, nach der Säulenchromatographie wird jedoch aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 20% der Theorie,

Schmelzpunkt: 138°C

C₂₃H₂₃CIN₂O₄S (491,04)

Ber.: C 56,26 H 4,72 N 5,71 Gef.: C 56,24 H 4,67 N 5,70

Beispiel 5 6-(2-(4-ChlorbenzolsulfonyIamino)tetralin-6-und7-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ens8ure

a) 2-Acotylamlnotetralin-6- und 7-yl-3-pyridylketon

Hergestellt aus 2-Acetylaminotetralin und Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid analog Beispiel 1 b.

Ausbeute: 35% der Theorie,

Harz, RrWert: 0,28 (Kieselgel: Ethylenchlorid/Ethanol = 10:1) C₁₈H₁₈N₂O₂ (294,40)

Ber.: C 73,45 H 6,16 N 9,52 Gef.: C 73,38 H 6,23 N 9,26

b) 2-(4-Clilorbenzolsulfonylamlno)tetralin-6· und 7-yl-3-pyrldylketon

Das Gemisch aus 2-Acetylaminotetrf>lin-6- und -7-yl-3-pyridylketon wird 20 Stunden in 150 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand mit 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid gemäß Beispiel 1a behandelt.

Ausbeute: 35% der Theorie,

Schmelzpunkt: 152-155⁰C (Essigester) C₂₂H₁₉CIO₃S (426,94)

Ber.: C 61,89 H 4,49 N 6,56 Gef.: C 61,92 H 4,45 N 6,46

c) 6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)tetralin-6- und 7-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensaure

Hergestellt aus dorn Gemisch von 2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)tetralin-6- und 7-yl-3-pyridylketon und 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid analog Beispiel 1 c, jedoch ohne Salzfällung mit Cyclohexylamin.

Ausbeute: 93% der Theorie,

Harz, RrWert: 0,30 (Kieselgel: Ethylenchlorid/Ethanol = 10:1) C₂₇H₂₇CIN₂O₄S (511,07)

Ber.: C 63,46 H 5,33 N 5,48 Gef.: C 63,29 H 5,31 N 5,22

Beispiel β

6(5-(2-(4-Fluorbenzol$ulfonylamlno)ethvl)-N-methyl-pyrrol-2-vl)-e-(3-pyrldyl)hexen8iure

Eine Mischung aus 2,36g 6-(5-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)ethyl)-N-methyl-pyrrol-2-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure, 0,4g Natriumhydroxid und 1 g 10%iger Palladium/Kohle in 50ml Methanol wird bei 5bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend

wird vom Katalysator abfiltriert, eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Ethylenchlorid extrahiert.

Der organische Extrakt wird eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 2g (85% der Theorie), Schmelzpunkt: 146-149⁰C

Ber.: C 60,88 H 5,96 N 8,87Gef.: C 61,11 H 6,02 N 8,93

Beispiel 7 6-(2-(4-Toluolsulfonylamlno)lndan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensSure

a) 2-Acetylamlnolndan-5-yl-3-pyrldylketon

Zu 150g Aluminiumchlorid und 31 ml Dimethylformamid gibt man bei 70°C portionsweise 42,7g Nicotinsäurechlorid-

hydrochlorid. Zu dieser Mischung werden portionsweise 35g 2-Acetylaminoindan gegeben. Nach weiterem Erwärmen der

Mischung bei 8O⁰C wird nach 2 Stunden abgekühlt und die Mischung auf 200g Eis und 100ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die saure Lösung wird vorsichtig mit Natronlauge neutralisiert und dann mit 4x 250 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 43g (76% der Theorie), Schmelzpunkt: 165-167⁰C

C₁₇H₁₆N₂O₂ (280,32)

Ber.: C 72,84 H 5,75 N 9,99Gef.: C 72,70 H 5,72 N 9,75

b) 2-Aminoindan-5-yl-3-pyrldylketon

51g 2-Acetylamino-indan-5-yl-3-pyridylketon werden mit 250 ml halbkonzentrierter Salzsäure 16 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Die Lösung wird konzentriert und dann mit 15N Natronlauge auf pH 12 eingestellt. Der ausfallende Niederschlag wird mit Wasser

gewaschen und aus 100ml Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 42g (97% der Theorie), Schmelzpunkt: 205⁰C (Zers.)

C₁₅H₁₄N₂O (238,29)

Ber.: C 75,61 H 5,92 N 11,75Gef.: C 75,44 H 6,04 N 11,85

c) 2-(4-Toluolsulfonylamlno)indan-5-yl-3-pyrldylketon

21 g 2-Aminoindan-5-yl-3-pyridylketon werden zusammen mit 18,9g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 250ml Methylenchloridgelöst. Anschließend tropft man 9,2 g Triethylamin zu. Nach 4 Stunden wird die Suspension zur Trockene einrotiert. Der

Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann abgesaugt. Ausbeute: 30,4g (88% der Theorie), Schmelzpunkt: 225-228°C

C₂₂H₂₀N₂O₃S (392,47)Ber.: C 67,33 H 5,14 N 7,14Gef.: C 67,12 H 5,16 N 6,95

d) 6-(2-(4-Toluolsulfonylamlno)lndan-5-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure

5 g 2-(4-Toluolsulfonyl."-nino)indan-5-yl-3-pyridylketon werden zu einer Suspension von 8 g 4-Carbonxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 5,6g Kalium-tert.butylat in 100ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäregegeben. Die Suspension wird weitere 2 Stunden bei O⁰C geruht, dann auf Wasser gegeben und mit Toluol gewaschen. Dannwird die wäßrige Phase mit 3 N Ameisensäure angesäuert und der ausfallende Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Öl wird über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester als Fließmittel Chromatographien. Ausbeute: 3,4g (56% der Theorie), Schmelzpunkt: 150-156⁰C

C₂₇H₂₈N₂O₄S (476,59)Ber.: C 68,04 H 5,92 N 5,88Gef.: C 67,90 H 6,10 N 5,82

Beispiele 6-(i.-(4-Brombenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

a) 6-(2-Acetylamlno-lndan-5-y!)-6-(3-pyridyl)hex-5-on-carbons8ure11,1 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 8,0g Kalium-tert.butylat werden in 100ml absolutem Tetrahydrofuranvorgelegt und bei 10°C unter einer StickstoffatmosphSre gerührt. Anschließend gib! rr.an 5,6g 2-Acetylaminoindan-5-yl-3-pyridylketon portionsweise zu und rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eiswassergegeben und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 3N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der dabei ausfallende

Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Produktgemisch wird über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Essipsäureethylester:Ethanol:Eisessig (94:5:1)

chromatographiert.

Ausbeute: 7,2 g (39% der Theorie), Öl, firWert: 0,20 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Ethanol/Eisessig = 94:5:1)

b) e(2-Amlnolndan-5-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-eneiuremethylester

3,1 g 6-(2-Acetylaminoindan-5-yl)6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden mit 20ml halbkonzentrierter Salzsäure 15 Stunden am

Rückfluß erhitzt und dann einrotiert. Der Rückstand wird anschließend in 50ml Methanol gegeben, das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt wird. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Trockene

einrotiert. Der Rückstand wird in 1N Natronlauge aufgenommen und auf pH 10 eingestellt. Anschließend wird mit 3x 50 ml

Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 2,45g (50% der Theorie) Harz, Rf = 0,50 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Methanol/Ammoniak = 2:5:2:1)

Cj₁H₂₄N₂O, (336,44)

Ben: C 74,97 H 7,19 N 8,33Gef.: C 75,00 H 7,01 N 8,11

c) 6-(2-(4-Brombenzolsulfonylamine)lndan-5-yl)-6-(3'pyrldyl)-hex-5-ensfiuremethylester

3,4g 6-(2-Aminoindan-5-yl) 6-(3-pyri'Jyl)hex-5-ensäuremethylester wird mit 3,3g 4-Brombenzolsulfonsäurechlorid in 40ml

Chloroform vorgelegt und portionsweise bei Raumtemperatur mit 1,8 g Triethylamin versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung

mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert.

Das gelbe Öl wird dann über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (1:2) chromatographier t. Ausbeute: 4,5g (81 % der Theorie), Harz, RpWert: 0,25 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1)

Cj₇Hj₇BrN₂O₄S (555.48)

Ber.: C 58,38 H 4,90 N 5,04Gef.: C 58,30 H 5,16 N 4,94

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ens8uremethylester.

Harz, RrWert: 0,32 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1)

C₂₇H₂₇CIN₂O₄S (511,03)

Ber.: C 63,46 H 5,32 N 5,48Gef.: C 63,58 H 5,49 N 5,35

6-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

Harz, RrWert: 0,82 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Methanol/Ammoniak = 2:5:2:1)

C₂₇H₂₇FN₂O₄S (494,58)

Ben: C 65,57 H 5,50 N 5,66Gef.: C 65,39 H 5,78 N 5,48

6-(2-(2-Thiophenylsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

Harz, R_rWert: 0,25 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester => 1;1)

Cj₆HJeN₂O₄S₂ (482,61)

Ber.: C 62,22 H 5,43 N 5,80Gef.: C 62,28 H 5,60 N 5,53

6-(2-(2,5-Dichlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ijnsäuremethylaster

Harz, RrWert: 0,38 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1)

C₂₇H₂₆CIjN₂O₄S (545,48)

Ber.: C 59,45 H 4,80 N 5,14Gef.: C 59,41 H 5,02 N 4,96

6-(2-(4-Nitrobenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)-hex-5-ensäuremethylester

Harz, RrWert: 0,38 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1)

C₂₇H₂₇N₃O₆S (521.59)

Ber.: C 62,17 H 5,22 N 8,06Gef.: C 62,22 H 5,45 N 7,90

6-(2-(Benzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

Harz, Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethyloster = 1:1)

Cj₇H₂₈NjO₄S (476,59)

Ber.: C 68,04 H 5,92 N 5,88Gef.: C 67,98 H 6,07 . N 5.60

Beispiel 9

6-(2-(4-Brombenzolsulfonylamlno)lndan-5-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure3,7g 6-(2-(4-Brombenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester werden in 30ml Ethanol und mit 1 ml15 N Natronlauge 15 Minuten am Rückf.uß erhitzt. Die erkaltete Lösung wird einrotiert und der Rückstand in Wasseraufgenommen und mit 30ml Methylenchlorid gewaschen. Anschließend wird die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pHeingestellt. Der ausfallende Niederschlag wird gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 3,2 g (88% der Theorie), Schmelzpunkt: 83-102°C

C₂₅H₂₆BrN₂O₄S (541,46)

Ber.: C 57,68 H 4,65 N 5,17Gef.: C 57,58 H 4,64 N 4,99

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

6-(2-(4-Chlorbenzo iulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 83 18°C

C₂₆H₂₆CIN₂O₄S (497,01)Ber.: C 62,83 H 5,07 N 5,64Gef.: C 62,64 H 5,02 N 5,57

6-(2-{4-Fluorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 73-9O⁰C

Cj₆H₂₆FN₂O₄S (480,55)Ber.: C64,98 H 5,24 N 5,83Gef.: C 64,85 H 5,23 N 5,76

6-(2-(2-Thiophenylsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 67-9O⁰C

Cj₄H₂₄NjO₄S₂ (468,58)Ber.: C 61,52 H 5,16 N 5,98Gef.: C 61,38 H 5,04 N 5,70

6-(2-Benzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 70-97⁰C

Cj_eHj_eNj0₄S (462,58)

Ber.: C 67,51 H 5,67 N 6,06Gef.: C 67,44 H 5,87 N 6,18

6-(2-(4-Nitrobenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 73-92⁰C

C₂₆Hj₆N₃O₆S (507,56)

Ber.: C 61,53 H 4,96 N 8,28Gef.: C 61,45 H 5,06 N 8,18

6-(2-(2,5-Dichlorbenzolsulfonylamino)indan-S-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-en8äure

Schmelzpunkt: 79-100°C Cj₆H₂₄CIjNjO₄S (531,45)

Ber.: C 58,76 H 4,55 N 5,27Gef.: C58,78 H4,65 N 5,11

Beispiel 10 e-W-U-W-ChlorbenzolsulfonylamlnoethyOphenyl-e-O-pyridyllhexansaurti

a) 4-(2-Acittylaminoethyl)phenyl-3-pyridylketon

180g Aluminiumchlorid werden mit 35ml Dimethylformamid versetit, wobei die Temperatur auf 7O⁰C steigt. Anschließend gibtman 66,8g Nicotinsäurechlorid-hvdrochlorid und dann 49g 2-Acetylaminoethylbenzol bei 70⁰C zu. Nach 2 Stunden wirdabgekühlt und mit 60ml Ethylenchlorid versetzt. Dann gießt man den Ansatz auf Eiswasser und 180ml konzentrierter Salzsäure.

Die wäßerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit 3x 100ml Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 70,4g (87% der Theorie), Öl, RrWert: 0,47 (Kioselgel: Ethylenchlorid/Methanol = · 8.1)

C₁₆H₁₈N₂O₂ (268,32)

Ber.: C 71,62 H 6,01 N 10,44Gef.: C 71,82 H 6,20 N 10,30

b) 6-(4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensaure

Hergestellt analog Beispiel 7 d aus 4-(2-Acetylaminoethyl)-phenyl3-pyridylketon und 4-Carboxybutyl-

triphenylphosphoniumbromid.

Ausbeute: 57% der Theorie, Schmelzpunkt: 80-85⁰C

C₂₁H₂₄N₂O₃ (352,4)

Ber.: C 71,57 H 6,86 N 7,95Gef.: C 71,23 H 7,06 N 7,94

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

5-(4-(2-Ac8tylaminoethyl)phenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensäure

Ausbeute: 87% der Theorie, Harz,R,-Wert: 0,35 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

CjOH₂₂NjO₃ (338,4)

Ber.: C 70,98 H 6,55 N 8,28Gef.: C 70,79 H 6,39 N 7,88

7-(4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensäure Ausbeute: 49% der Theorie,

Harz, R_rWert: 0,37 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

Ben: C 72,11 H 7,15 N 7,64 Gef.: C 71,82 H 7,41 N 7,58

c) 6-(4-(2-Acetylamlnoethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hexansiure

7,05g 6-(4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in 85ml 0,7N Natronlauge gelöst und bei 40°C mit 1 ο Palladium/Kohle katalytisch reduziert. Nach Absaugen des Katalysators wird auf pH6 angesäuert und das ausfallende Öl in Essigsäureethylester aufgenommen und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 4,7 g (66% der Theorie), Schmelzpunkt: 135-139⁰C

C₂₁H₂₆N₂O₁ (354,5)

Ber.: C 71,16 H 7,39 N 7,90 Gef.: C 70,85 H 7,50 N 7,85

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

5-(4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl)-5-(3-pyridyl)pentansäure Ausbeute: 58% der Theorie,

Harz, RrWert: 0,37 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1) C₂₀, ^ (340,4)

Ber.: C70,bÜ H 7,11 N 8,23 Gef.: C 70,40 H 6,97 N 7,94

7-(4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl)-7-(3-pyridyl)heptansäure Ausbeute: 98% der Theorie,

Harz, RrWert: 0,43 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1) C₂₂H₂₈N₂O₃ (368,5)

Ber.: C 71,71 H 7,66 N 7,60 Gef.: C 71,58 H 7,77 N 7,22

d) 6-(4-(2-Amlnoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexansSure

4,0g 6-(4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure werden 18 Stunden mit 50ml halbkonzentrierter Salzsäure am Rückfluß gekocht. Anschließend wird einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methanol Chromatographien.

Ausbeute: 2,3 g (66% der Theorie), Harz, RrWert: 0,27 (Kieselgel: Methanol) C₁₈H₂₄N₂O₂ (312,4)

Ber.: C 73,05 H 7,74 N 8,97 Gef.: C 72,81 H 7,63 N 8,83

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

5-(4-{2-Aminoethyl)phenyl)-5-(3-pyridyl)pentansäure Ausbeute: 96% der Theorie,

Harz, RrWert: 0,33 (Kieselgel: Methanol) C₁₈H₂₂N₂O₂ x 0,5HCI(317,1)

Ber.: C 68,17 H 7,43 N 9,39 Gef.: C 68,27 H 7,31 N 8,99

7-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-7-(3-pyridyl)heptansäure Ausbeute: 96% der Theorie,

Harz, RrWert: 0,59 (Kieselgel: Methanol) C₂₀H₂₆N₂O₂ (326,4)

Ber.: C 73,59 H 8,03 N 8,58 Gef.: C 73,48 H 8,00 N 8,37

c) 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexan$8ure 1,9g 6-(4-(2-Aminoethyi)phenyl)-6-(3-pyridyl)-hexansäure werden in 150ml Dioxan suspendiert und mit 20ml 5%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Zu dieser Mischung gibt man bei Raumtemperatur 1,54g 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid in 20ml Dioxan. Nach 5 Stunden wird zur Trockne einrotiert, der Rückstand in wenig Natronlauge aufgenommen und dann mit verdünnter Essigsäure gefällt. Der Niederschlag wird gesammelt, getrocknet und dann über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Chloroform/Methanol (10:1) chromatographiert.

Ausbeute: 1,8g (61% der Theorie), Harz, RrWert: 0,48 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1) Cj₅H₂₇CIN₂O₄S (487,03)

Ber.: C 61,65 H 5,59 N 5,79 Gef.: C 61,59 H 5,40 N 5,74

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

6-(4-(2-(4-Fluorben:olsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure

Ausbeute: 11% der Theorie, Harz, Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₅H₂₇FN₂O₄S (470,60)

Bor.: C 63,81 H 5,78 N 5,95Gef.: C 63,75 H 5,92 N 5,80

6-(4-(2-(4-Toluolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure

Ausbeute: 13% der Theorie, Harz, R|-Wert: 0,55 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₆H₂₉N₂O₄S (466,60)

Ber.: C 66,93 H 6,48 N 6,00Gef.: C66,81 H 6,57 N 5,94

6-(4-(2-(4-Brombenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure

Ausbeute: 24% der Theorie, Harz, RrWert: 0,34 (Kieselgel: Chloroform/Methanol - 20:1)

C₂₆H₂₇BrN₂O₄S (531,50)

Ber.: C 56,50 H 5,12 N 5,27Gef.: C 56,41 H 5,31 N 5,17

Beispiel 11

5-(4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-5-(3-pyrldyl)pentantaure

Hergestellt analog Beispiel 1Oe aus 5-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-5-(3-pyridyl)pentansäure und 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 28% der Theorie, Harz, RrWert: 0,33 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₄H₂₅FN₂O₄S (456,50)

Ber.: C 63,14 H 5,52 N 6,94Gef.: C 63,04 H 5,60 N 5,96

Beispiel 12

5-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-5-(3-pyrldyl)pentans8ure

Hergestellt analog Beispiel 1Oe aus 5-(4-(2-Aminoethyl)-phenyl)-5-(3-pyridyl)pentansäure und 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 21% der Theorie, Schmelzpunkt: 7O⁰C

C₂₄H₂₆CIN₂O₄S (473,00)

Ber.: C60,94 H 5,33 N 5,92Gef.: C 61,01 H 5,35 N 5,70

Beispiel 13

7-(4-(2-(4-Toluolbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-7-(3-pyrldy!)heptansfiure

Hergestellt analog Beispiel 1Oe aus 7-(4-(2-Aminoethyl)-phenyl)-7-(3-pyridyl)heptansäure und 4-Toluolsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 78% der Theorie, Harz, RrWert: 0,42 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₇H₃₂N₂O₄S (480,60)

Ber.: C 67,47 H 6,71 N 5,83Gef.: C 67,34 H 6,71 N 5,74

Beispiel 14

7-(4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-7-(3-pyridyl)heptansfiure

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 7-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-7-(3-pyridyl)heptansäure und 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid. Ausheute: 66% der Theorie, Harz, RrWert: 0,20 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₉H^fFN₂O₄S (484,6)

Ber.: C 64,44 H 6,03 N 5,72Gef.: C 64,88 H 5,99 N 5,72

Beispiel 15

5-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-5-(3-pyrldyl)pentansäuremethylester2,0g 5-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-5-(3-pyridyl)pentansäure werden in 30ml Methanol gelöst und mit 3ml

Thionylchlorid bei O⁰C versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt, dann einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule

chromatographiert.

Ausbeute: 1,1g (53% der Theorie), Harz, RrWert: 0,65 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 95:5)

C₂₆H₂₃CIN₂O₄S (501,1)

Ber.: C 62,33 H 5,83 N 5,59Gef.: C 62,36 H 6,01 N 5,42

Beispiel 18

5-(2-(4-Chlorbenzolsul(onylamlno)lndan-5-yl)-5-(3-pvrldvl)-pent-4-ens8uremethylester3,7g 5-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensäure werden in 30ml Methanol gelöst, in diegetrockneter Chlorwasserstoffsäure eingeleitet wird. Die Lösung wird über Nacht gerührt und dann einrotiert. Unter Eiskühlungwird mit wässeriger Kaliumcarbonylatlösung die Base freigesetzt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die Lösung wirdeinrotiert und der Rückstand über eine Kioselgelsäule chromatographiert.

Ausbeute: 2,5g (52% der Theorie), Harz, R,-Wert: 0,63 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 9:1:1:0,6)

C₂₆H₂₅CINjO₄S (497,01)

Ber.: C 62,80 H 5,10 N 5,60Gef.: C 62,67 H 5,39 N 5,40

Analog wird folgende Verbindung erhalten:

7-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensäuremethylester

Ausbeute: 73% der Theorie, Harz, RrWert: 0,31 (Kieselgel: Cyclohexan/Eosigsäureethylester = 1:1) Cj₈Hj₉CINjO₄S (525,06)

Ber.: C 64,05 H 5,56 N 5,33Gef.: C 64,45 H 6,15 N 5,05

Beispiel 17

5-(2-(4-Chlorbonzolsulfonylamlno)indan-5-yl)-5-(3-pyrldyl)pent-4-ensaure

Hergestellt aus 5-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensäuremethylester durch Hydrolyse mit Natronlauge. Ausbeute: 95% der Theorie, Schmelzpunkt: 94-114⁰C Cj₆Hj₃CINjO₄S (482,98)

Ber.: C 62,20 H 4,80 N 5,80Gef.: C 62,14 H 4,70 N 5,81

Analog wird folgende Verbindung erhalten:

7-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensäure

Ausbeute: 94% der Theorie, Schmelzpunkt: 66-9O⁰C

Cj₇H₂₇CIN₂O₄S (511,03)

Ber.: C 63,50 H 5,30 N 5,50Gef.: C 63,65 H 5,29 N 5,30

Beispiel 18

(Z)-und(E)-6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)lndan-5-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ens8ure1,9g 6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester werden über ene Kieselgelsäule mitdem Fließmittel Ethylenchlorid/Essigsäureethylester/Eisessig (70:30:5) chromatographiert. Die schneller laufende Substanz istdas Z-Isomere. Die so erhaltenen (Z)- und (E)-Ester werden analog Beispiel 17 mit Natronlauge hydrolsiert.

(Z)-6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridinyl)hex-5-ensäure

Ausbeute: 200mg (10% der Theorie), Schmelzpunkt: 70-100⁰C

Cj₆H₂₅CINjO₄S (497,01)

Ber.: C 62,83 H 5,07 N 5,64Gef.: C 62,72 H 5,24 N 5,47

(E)-6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridinyl)hex-5-ensäure

Ausbeute: 400mg (20%derTheorio), Schmelzpunkt: 75-103⁰C

C₂₆H₂₅CIN₂O₄S (497,01)

Ber.: C62,83 H 5,07 N 5,64Gef.: C 62,75 H 5,14 N 5,43

Beispiel 19

6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hexans8ure3,0g 6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in 50ml 0,3 N Natronlauge gelöst und mit1g Palladium/Kohle bei 4O⁰C und 3,5 bar 12 Stunden hydriert. Dann wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat auf pH 4-5eingestellt. Das ausfallende Produkt wird abgetrennt und in Chloroform aufgenommen. Der organische Extrakt wird mit Wassergewaschen, getrocknet und eingeengt. Anschließend wird das Gemisch über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel

Ethylenchlorid/Es3igsäureethylester/Eisessig = 70:30:2) chromatographiert. Die dritto Fraktion enthält das gewünschte

Produkt.

Ausbeute: 0,4 g (13% der Theorie), Schmelzpunkt: 85-100⁰C

C₂₈H₂₇CINjO₄S

Ber.: C 62,58 H 5,45 N 5,61Gef.: C 62,54 H 5,45 N 5,79

Beispiel 20

7-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)lndan-5-yl)-7-(3-pyrldyl)heptans8ure

Hergestellt analog Beispiel 19 durch Reduktion von 7-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylarnino)indan-5yl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensäuro

mit Platin/Kohle.

Ausbeute: 40% der Theorie, Harz, R-Wert: 0,3 (Kieselgel: Ethylenchlorid/Essigsäureethylester/Essigsäure = 10:3:0,5)

Cj₆H₂₃CIN₂O₄S (501,03)Bor.: C 62,32 H 5,83 N 5,59Gef.: C 62,56 H 6,00 N 5,32

Beispiel 21

5-(2-(Benzolsulfony!amlno)lndan-5 yij-S-i3-pyr!dyl)pentansaure

Hergestellt aus 5-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)indan-5-yl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensaure analog Beispiel 19 durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin als Katalysator. Ausbeute: 37% der Theorie, Schmelzpunkt: 80-110"C

C₃₅H₂SCIN₂O₄S (485,00)Ber.: C 61,91 H 5,19 N 5,77Gef.: C 61,85 H 5,33 N 6,05

Beispiel 22

7-(2-(Benzolsulfonylamlno)lndan-5-yl)-7-(3-pyrldyl)heptansiure

Hergestellt aus 7-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)indan-5-yl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensäure durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 21. Ausbeute: 10% der Theorie, Schmelzpunkt: 60-75⁰C

C₂₇H₂₉CIN₂O₄S (513,05)Ber.: C 63,21 H 5,69 N 5,46Gef.: C 63,43 H 5,88 N 5,63

Beispiel 23 3-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-3-(3-pyrldyl)prop-2-ensäure

a) 3-(2-(4-Toluolsulfonylamlno)lndan-5-yl)-3-(3-pyrldyl)prop-2-en»aureethylester

Zu einer Suspension von 9,6g Kalium-tert.-butylat in 100ml Tetrahydrofuran und 25ml Dimethylformamid werden bei 5°C 9,84g Phosphonosssigsäuretriethylester gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei O⁰C gibt man 15,5g 2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-

yl-3-pyridylketon zu. Anschließend wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf Eiswasser gegeben und mit 4 χ50ml Methylenchlorid extrahiert. Dann wird getrocknet, einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit dem

Fließmittel Ethylenchlorid/Essigsäureethylester (9:1) Chromatographien. Ausbeute: 17,2g (93% der Theorie), RrWert: 0,46/0,35 (Kiesolgel: Ethylenchlorid/Essigsäureethylester = 1:1)

b) 3-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-3-(3-pyrldyl)prop-2-ensaure

4,2g 3-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-3-(3-pyridyl)-prop-2-ensäureethy!ester werden in 40ml Ethanol mit 1,5ml 15N

Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die erkaltete Lösung mit 3x 50ml Methylenchlorid gewaschen und dann angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird gewaschen, getrocknet und anschließend aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g (58% der Theorie), Schmelzpunkt: 228-23O⁰C

C₂₃H₂₂N₂O₄S (422,5)

Ber.: C 65,38 H 5,24 N 6,63Gef.: C 65,32 H 5,17 N 6,48

Beispiel 24

3-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-3-(3-pyridyl)propansäure

Hergestellt analog Beispiel 19 aus 3-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-3-(3-pyridyl)prop-2-ensäure und anschließendes Fällen aus Dioxan durch Zugabe von Diisopropylether. Ausbeute: 74% der Theorie, Schmelzpunkt: 85-97⁰C C₂₃H₂₂N₂O₄S x 0,8 Dioxan (424,51)

Ber.: C 63,57 H 6,19 N 5,66Gef.: C 63,39 H 6,30 N 5,62

Beispiel 25

6-(4-(2-(4-Fluorbenzols'jlfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensaure3,1 g 6-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure (hergestellt analog Beispiel 10d) werden in 150ml Dioxan mit 5mlgesättigter Kaliumcarbonatlösung gerührt. Anschließend gibt man 2,9g 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid in 20 ml Dioxan zu undrührt bei Raumtemperatur über Nacht. Anschließend wird mit Essigsäure versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wirdabgetrennt und in Essigsäureethylester aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Schließlich wird der Rückstand über eine

Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Chloroform/Methanol (20:1) chromatographiert. Ausbeute: 0,5g (10% der Theorie), Harz, R_nWeM: 0,55 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₅H₂₅FN₂O₄S (470,6)

Bor.: C 64,09 H 5,38 N 5,98Gef.: C 63,77 H 5,59 N 6,00

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

6-(4-(2-(4-Toluolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Ausbeute: 13% der Theorie, Harz, RpWert: 0,5 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₆H₂₈N₂O₄S (464,6)

Ben: C 67,22 H 6,07 N 6,03Gef.: C 67,06 H 6,21 N 5,86

6-(4-(2-(4-Brombenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6:(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Ausbeute: 20% der Theorie, Harz, RrWert: 0,4 (Kieselgel: Chloroform/Methanol = 10:1)

C₂₅H₂₆BrN₂O₄S (529,5)

Ber.: C 56,71 H 4,76 N 5,29Gef.: C 56,72 H 4,58 N 5,12

Beispiel 26

7-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-7-(3-pyridyl)-hept-6-ens8ure

Hergestellt aus4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl-3-pyridylketon analog Beispiel 7d. Ausbeute: 83% der Theorie, Harz, R,-Wert: 0,5 (Kieselgel: Ethylenchlorid/Methanol = 5:1)

C₂₆H₂₇CIN₂O₄S (499,02)

Ber.: C 62,58 H 5,45 N 5,62Gef.: C 62,48 H 5,40 N 5,62

Beispiel 27

6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ens8uredlethylamid1,0g 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in 15ml Tetrahydrofuran gelöst undmit 0,49g Carbonyldiimidazol 15 Minuten gerührt. Anschließend gibt man 1 ml Diethylamin zu und erhitzt 2 Stunden am

Rückfluß. Dann wird eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen und getrocknet. Schließlich wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert mit dem Fließmittel Essigsäureethylester. Ausbeute: 0,6g (54% der Theorie), Öl, RrWert: 0,23 (Kieselgel: Essigsäureethylester)

C₂₉H₃₄CIN₃O₃S (540,12)

Ber.: C 64,48 H 6,34 N 7,78Gef.: C 64,42 H 6,60 N 7,52

Analog wird folgende Verbindung erhalten:

6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäurebenzylamid

Ausbeute: 51% der Theorie, Harz, (VWert: 0,37 (Kieselgel: Essigsäureethylester)

C₃₂H₃₂CIN₃O₃S (574,14)

Ber.: C 66,94 H 5,61 N 7,31Gef.: C 66,72 H 5,44 N 7,10

Beispiel 28

6-(4-(2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonylamino!ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ens8ure2,0g 6-(4-(2-(4-Chlcrbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyi)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in 10ml 4 N Natronlauge, 100ml

Methylenchlorid, 80mg Benzyltrimethylammoniumchlorid und 0,85g Methyljodid über Nacht gerührt. Anschließend wird die

organische Phase abgetrennt und die Wasserphase auf pH 5 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und in

Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Schließlich wird der Rückstand mit Ethylenchlorid/Methanol (97:3) über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Ausbeute: 0,43g (21% der Theorie), Schmelzpunkt: 121-125⁰C '

C₂₆H₂₇CIN₂O₄S (499,02)

Ber.: C 62,58 H 5,45 N 5,61Gef.: C 62,53 H 5,54 N 5,53

Beispiel 29 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonvlamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)-2,2-dimethvl-hex-5-ensfiure

a) 6-(4-(2-(4-Chlorbenzol8ulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)-2,2-dimethyl-hex-5-ensaureplperldld Hergestellt analog Beispiel 7d aus 4-Triphenylphosphoniumbutansäure-piperidid-bromid und 4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl-3-pyridylketon.

Ausbeute: 6,7% der Theorie. Harz, Ri-Wert: 0,4 (Kieselgel: Esslgsäureethylester)

C₃₂H₃SCIN₃O₃S (580,16)Ber.: C 66,24 H 6,60 N 7,24Gef.: C66.15 H6.33 N7,11

b) e-(4-(2-(4-Chlorbenzol8ulfonylamlno)ethyl)pher.yl)-6-(3-pyrldyl)-2,2-dlmethyl-hex-5-eneeure

0,35g 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl-6-(3-pyridyl)-2,2-dimethyl-hex-5-ensäurepiperidid werden in 20ml 6N

Salzsäure 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt und der Rückstand in Natronlauge gelöst und mit Salzsäure auf

pH4 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und über eine Kieselgelsäule mit Ethylenchlorid/Me'.hanol (10:1)chromatographiert.

Ausbeute: 0,12g (39% der Theorie), Harz, R_rWert: 0,5 (Kieselgel: Ethylenchlorid/Methanol = 9:1)

C₂₇H₂₉CIN₂O₄S (513,04)Bor.: C 63,21 H 5,70 N 5,46Gef.: C 63,08 H 5,58 N 5,60

Beispiel 30 6-(4-(2-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylamlno)athyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-enjSure

a) 6-(4-(2-Amlnoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ens8ure-methylester

Hergestellt durch Hydrolyse von 6-(4-(2-Acetylaminoethyl)-phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure und anschließende Veresterung

mit Methanol analog Beispiel 8 b.

Ausbeute: 87% der Theorie, Harz, RpWert: 0,6 (Kieselgel: Dioxan/Toluol/Methanol/Ammoniak = 5:2:2:1)

C₂₀H₂₄N₂O₂ (324,42)

Ber.: C 74,05 H 7,46 N 3,63Gef.: C 73,85 H 7,58 N 8,52

b) 6-(4-(2-(2,4,6-Trlmethylbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensaure

Eine Mischung aus 3,24g 6-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester, 2,2g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäurechlorid und 100ml Triethylamin in 50ml Dichlormethan wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer Mischung aus 32 ml Ethanol und 5ml 4N Natronlauge 30 Minuten auf 50-60⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in 50ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 5 eingestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester chromatographiert. Das Rohprodukt wird anschließend aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 1,35g (28% der Theorie), Schmelzpunkt: 79-83⁰C C₂₈H₃₂N₂O₄S (492,64) Ber.: C 68,27 H 6,55 N 5,68 Gef.: C 68,00 H 6,51 N 5,68

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

6-(4-(2-(2,3,5,6-Tetramethylbenzo!sulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 135-136⁰C

C₂₉H₃₄N₂O₄ S (506,76)Ber.: C 68,75 H 6,76 N 5,33Gef.: C 68,91 H 6,81 N 5,37

6-(4-(2-(2,3,5,6-Pentamäthylbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-G-ensäure

Schmelzpunkt: 158-160°C (Essigsäureethylester/Diethylether)

C₃₀H₃₈N₂O₄S (520,69)

Ber.: C 69,20 H 6,97 N 5,38Gef.: C 69,00 H 7,14 N 5,49

6-(4-(2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 104-106⁰C

C₂₆H₂₈N₂O₆S (480,58)

Ber.: C 64,98 H 5,87 N 5,83Gef.: C 64,90 H 6,02 N 5,99

6-(4-(2-{3,4-Dimethoxybenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Ausbeute: 18%derTh9orie, Haiz, R_rWert: 0,36 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester = 6:4 + 3% Essigsäure)

C₂₇H₃₀N₂O₆S (510,61)Ber.: C 63,51 H 5,92 N 5,49Gef.: C 63,21 H 5,79 N 5,33

6-(4-(2-(4-Trifluormethylbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-'3-pyridyl)hpx-5-ensäi're

Schmelzpunkt: 140-143⁰C (Essigsäureethylester/Petrolether)

C₂₆H₂₆F₃N₂O₄S (518,56)Ber.: C 60,22 H 4,86 N 5,40Gef.: C 60,05 H 4,77 N 5,66

e-(4-(2-(5-Chlorthiophsn-2-sulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-onsäure

Schmelzpunkt: 113-115⁰C

C₂₃H₂₃CIN₂O₄S₂ (491,03)Ber.: C 56,26 H 4,72 N 5,70Gef.: C 55,96 H 4,70 N 5,79

6-(4-(2-(Phenylmethansulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäureC₂₆H₂₈N₂O₄S (464,58)

Harz, RpWert: 0,64 (Kieselgel: Essigsäureethylester)

Ber.: C 67,22 H 6,07 N 6,03Gef.: C 67,27 H 6,22 N 5,88

Beispiel 31 E-undZ-6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsul(onylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure

a) 4-(2-(4-Ch!orbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl-3-pyridyl-keton

156g 4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl-3-pyridylketon werden in 800ml 6 N Salzsäure 16 Stunden erhitzt. Die Lösung wird eingeengtund der Rückstand in einer Mischung aus 200ml Wasser und 500ml Dioxan aufgenommen. Durch Zugabe von 10 N Natronlaugewird ein pH von 8-10 eingestellt. Anschließend wird eine Lösung von 126g 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid in 150ml Dioxanund 1ON Natronlauge bei Raumtemperatur so zugetropft, daß ein pH von 8-10 eingehalten wird. Die Reaktionsmischung wirdauf ein Gemisch von 1 kg Eis und400mlToluol gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Das ausgefallene Rohprodukt wird aus

Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 148 g (65% der Theorie), Schmelzpunkt: 159-16O⁰C

C₂₀H₁₇CIN₂O₃S (400,91)Ber.: C 59,92 H 4,28 N 6,99Gef.: C 60,00 H 4,10 N 6,91

b) E-6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensSure

222g4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid werden in 2000ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -20°C gekühlt. Zu dieser Suspension gibt man 156g Kalium-tert.butylat und anschießend 155g 4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)-phenyl-3-pyridylketon. Man rührt 1,5 Stunden, wobei man die Temperatur auf 10°C ansteigen läßt. Die Reaktionsmischung wird auf 5000ml Eiswasser gegeben. Die Wasserphase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und danach durch Zugabe von Zitronensäure auf einen ρ',Α von 5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 140g (75% der Theorie),Schmelzpunkt: 159-160°C C₂₅H₂₆CIN₂O₄S (485,00) Ber.: C 61,91 H 5,20 N 5,78 Gef.: C 61,67 H 5,06 N 5,70

c) Z-6-(4-(2-(4-Chlorbenzo!sulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hey.-5-en5aure

Die Mutterlauge aus Beispiel 31 b wird eingeengt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt

und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit (Ethylenchlorid/Essigsäureethylester = 6:4 + 3% Essigsäure)chromatographiert. Die schneller laufende Fraktion wird gesammelt, eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/

Diethylether umkristallisiert. Ausbeute: 7,8g (3% der Theorie), Schmelzpunkt: 94-95°C

C₅₆H₂₆CIN₂O₄S (485,00)Ber.: C 61,91 H 5,20 N 5.78Gef.: C 61,66 H 5,23 N 5,87

Beispiel 32 6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure

a) 2-Amlno-6-brom-1,2,3,4-tetrahydroriaphtlialin-hydrochlorid55,0g Titantetrachlorid werden bei O⁰C vorsichtig zu 700ml Ethylenglykoldimethylether getropft. Danach gibt man portionsweise 22,3g Natriumborhydrid zu und anschließend eine Lösung vcn 33,5g 6-Brom-2-oximino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 250ml Ethylenglykoldimethylether. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt die Reaktionsmischung auf Eis, stellt die Mischung

durch Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch und filtriert über Kieselgur ab. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der

Extrakt wird eingeengt, der Rückstand mit Ether versetzt und durch Zugabe von isopropanolischer Salzsäure das Hydrochloric!

gefällt.

Ausbeute: 20,2g (55% der Theorie), Schmelzpunkt: 237⁰C C₁₀HuBrN x HCI (262,5)

Ber.. C 45,74 H 4,99 N 5,33Gef.: C 45,30 H 5,22 N 5,24

b) 2-tert,Butoxycarbonylamlno-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

5,25g 2-Amino-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 75ml Dioxan/Wasser (2:1) gelöst. Bei O⁰C werden 44ml 1N

Natronlauge und anschließend 4,8g Di-tert.butyldicarbonat zugegeben. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, engt

danach die Reaktionsmischung ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Der Extrakt wird eingeengt undder Rückstand aus Petrolether umkristallisiert.

Ausbeute: 5,2 g (80%derTheorio), Schmelzpunkt: 111°C

C₁₆H₂₀BrNO₂ (326,23)

Ber.: C 55,23 H 6,18 N 4,29Gef.: C 55,08 H 6,29 N 4,51

c) 2-tert.Butoxycarbonylamlno-6-brom-1,2,3,4-tatrahydronaphth-6-yl-3-pyrldylmethanol

3,25g 2-tert.Butoxycarbonylamino-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden, η 50ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst undauf -70°C gekühlt. Dazu tropft man 8,8ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,5M) und rührt weitere 1,5 Stunden bei-5O⁰C. Anschließend werden bei -7O⁰C 1,1 g Pyridin-3-aldehyd zugetrop'i und es wird eine weitere Stunde gerührt. Die

Reaktionsmischung wird auf Eis gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser

gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan/Essigsäuraethylester umkristallisiert.

Ausbeute: 1,85g (52% der Theorie), Schmelzpunkt: 135°C

C₂₁H₂₆N₂O₃ (354,45)

Ber.: C 71,16 H 7,39 N 7,90Gef.: C 70,96 K 7,46 N 7,86

d) 2-(4-Chlorbenzolsulfonylam!no)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl-3-pyridylketon

1,75g 2-tert.Butoxycarbon/lamino-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl-3-pyridylmethanol werden in 30ml Chloroform mit 17,5g Mangandioxid eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 10ml 2 N Salzsäur'· > Stunde bei 40-5O⁰C gerührt. Anschließend wird durch Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die wäßrige Ρ,·αίβ mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand in 20ml Methylenchlorid gelöst. Bei O⁰C gibt man zu dieser Lösung 0,86g 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid und anschließend 1 g Triethylamin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Petrclather umkristallisiert. Ausbeute: 1,2g (57%der Theorie), Schmelzpunkt: 170-172⁰C C₂₂H₁₉CIN₂O₃S (426,92) Ber.: C 61,89 H 4,49 N 6,56 Gef.: C 61,63 H 4,62 N 6,39

e) 6-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-0-(3-pyildyl)hex-F-ens5ure

Hergestellt analog Beispiel 31 b aus 2-(4-Chlorbenzolsu!fonylamino)-1,2,3,4-tetrahydroncphth-6-yl-3-pyridylketon und

4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid.

Ausbeute: 63% der Theorie, Schmelzpunkt: 172⁰C

C₂₇H₂₇CIN₂O₄S

Ber.: C 63,46 H 5,33 N 5,48Gef.: C 63,42 H 5,41 N 5,43

Beispiel I Tabletten mit 100 mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)he.y-5-{<ns8ure Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg

220,0 mg

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Massen (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O⁰C wird erneut gesiebt (1,5mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220mg

Durchmesser: 9mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel Il

Hartgelatlne-Kapseln mit 150 mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-py rldyl)hex-5-ensfiure 1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Maisstärke getr. ca. 180,0mg

Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

ca. 320,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca.320mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel III

Suppositorien mit 150 mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure 1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Polyäthylenglykol(M.Ü.1500) 550,0 mg

Polyäthylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg

2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositoriemassen wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel IV

Suspensionen mit 50mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-5-ensäure 100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff 1,0g

Carboxymothylcellulose-Na-Salz 0,2g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g

Glycerin 5,0 g

Sorbitlösung 70%ig 50,0g

Aroma 0,3g

Wosserdest. ad 100ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Εε wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5ml Suspension enthalten 50mg Wirkstoff.

Beispiel V

Tabletten mit 150mg 6-(4-(2-'(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)-ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensfture Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 150,0 mg

Milchzucker pulv. 89,0 mg

Maisstärke 40,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 10,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

Magnosiumstearat 1,0 mg

300,0 mg

Herstellung Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45⁰C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengev ht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel Vl

Filmtablqtten mit 75mg 6-(4-{2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)-ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensöure 1 Tablettenkern enthält:

Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg

230,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose and der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einerTablettiermaschlne werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Machine durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so hergestellten Tablettenkerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmtabletten werden mit Bienenwachs geglänzt.

Filmtablettengewicht: 245mg

Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galenischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Beispiel VII Filmtabletten, enthaltend 75 mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyi)hex-5-onsäure

(Substanz B) + 75 mg PDE-Hemmer

Eine Pulvermischung aus Dipyridamol 25%

Substanz B 25%

Fumarsäure 15%

Cellulose 20%

Maisstärke 8% Polyvinylpyrrolidon 6%

wird in einem Mischgerät mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Nach Trocknungund erneuter Siebung mischt man 1 % Magnesiumstearat zu und stellt 10mm bikonvexe Tabletten von 300mg her. Diese

Tabletten werden solange mit Hydroxypropylmethylcelluloselack besprüht bis sie 312 mg wiegen. Beispiel VIII Hartgelatinekapseln, enthaltend 200 mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

(Substanz B) + 50 mg PDE-Hemmer10kg Dipyridamol, 20kg Fumarsäure, 11,5kg Polyvinylpyrrolidon, 40kg Substanz B, 1,5kg Siliciumdioxid und 0,8kg

Magnesiumstearat mischt man 15 Minuten in einem Kubusmischer. Diese Mischung gibt man über einen Walzenkompaktor,

dem ein Trockengranuliergerät mit Siebeinrichtung nachgeschaltet ist. Verwendung findet die Fraktion 0,25-1,0mm. Die

Kapselfüllmaschine wird so eingestellt, daß jede Kapsel der Größe 0 die 50mg PDE-Hemmer und 200mg (Substanz B)

entsprechende Menge Granulat enthält.

Beispiel IX Hartgelatinekapseln enthaltend 100mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsuifonylamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

(Substanz B) + 250 mg PDE-Hemmer)

a) Granulat

125kg Mopidamol, 50 kg Fumarsäure, 13,5kg Milchzucker werden gemischt und mit einer Lösung aus Wasser/Polyäthylenglykol 6000 befeuchtet. Nach Granulierung durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,0mm und Trocknung bei 45⁰C mischt man 1,4kg Stearinsäure zu.

b) Dragoe

100kg Substanz B, 7,5kg Hydroxypropylmethylcellulose, 2,5kg Siliciumdioxid und 15kg Carboxymethylcellulose werden mit Äthanol befeuchtet und durch din Sieb mit der Maschenweite 1,5mm granuliert. Nach Trocknung mischt man 1 kg Magnesiumstearat zu und verprußt das Granulat zu 126 mg schweren bikonvexen Tabletten mit einem Durchmesser von 5,5 mm. Diese Kerne überzieht man in mehreren Schritten mit einer Dragiersuspension, bestehend aus 5,6mg Saccharose, 0,5kg Gummiarabicum und 3,8kg Talcum, bis die Tabletten ein Gewicht von 135mg haben.

c) Abfüllung

Auf einer Spezial-Kapselmaschine füllt man in eine Hartgelatine-Kapsel der Größe 0 lon j die 250 mg PDE-Hemmer entsprechende Menge Granulat ein und legt das 100mg Substanz B enthaltende Dragee obenauf.

Beispiel X Suspension, enthaltend 10mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno!ethyl)phenyl)-6-(3-pyrldyl)hex-S-ensaure

(Substanz B) + 100mg Dipyrldamol pro 5g.

Die Suspension hat folgende Zusammensetzung: .

(1) Dipyridamol 2,0%

(2) Substanz B 0,2%

(3) Sorbit 20,8%

(4) Cellulose 7,5%

(5) Natriumcarboxymethylcellulose 2,5%

(6) Geschmackskorrigentien/Konservierungsstoffe 1,8%

(7) Wasser 65,2%

In heißes Wasser wird unter hoher Scherung O)-(O) eingerührt. Nach Abkühlung werden in die viskose Suspension (1), (2) und (7) eingearbeitet.

Beispiel Xl Depot-Form, enthaltend 50 mg 6-(4-f2-(4-Chlorbenzolsulf onylamlno)ethyl)pheny l)-6-(3-py rldyl)hex-5-ens8ure

(Substanz B) + 200 mg Dipyrldamol

a) Pellet I	50,0 kg
Eine Mischung aus	12,5 kg
Substanz B	52,5 kg
Lysin	4,0 kg
Hydroxypropylcellulose, hochpolymer	2,5 kg
Triacetin	3,5 kg
Äthylcellulose
Magnesiumstearat

wird auf einem Spezialextruder mit Äthanol geknetet und in Form von Spaghetti (Durchmesser 1mm) exirudiert, die in einem Sphäronizer zu Pellets gerundet werden. Danach trocknet man sie gründlich.

b) Pellet Il

300 kg ausgemischte Weinsäui e-Starterpellets werden in einem Spezialkessel mit einer Suspension bestehend aus Isopropanol, D^:pyridamol und Polyvinylpyrrolidon solange besprüht, bis die entstehenden Wirkstoffpellets ca. 45% Dipyridamol enthalten. Diese Pellets besprüht man mit einem Lack, der aus Methacrylsänre/Methylnnethacrylat-Copolymer (Handelsname Eudragit S) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Handelsname HP 55) im Gewichtsverhältnis 85:15 bis 50:50 besteht. Die organischen Lacklösungen enthalten noch Weichmacher und Talkum. Es werden zwei Pelletkomponenten mit 5 und 7 /Ό Hüllsnmittel und unterschiedlichem Verhältnis der Lackkomponenten in den genannten Grenzen gesprüht. Die beiden Komponenten werden so gemischt, daß sie nachfolgende In-vitro-Freigabe ergeben: Bedingungen (entsprechend USPXXI, Basket-Methode, 100 Umdrehungen/Min., 1. Stunde künstlicher Magensaft, pH 1,2,2. bis 6. Stunde künstlicher Darmsaft (Phosphatpuffer), pH5,5): Wirkstoff-Freigabe pro Stunde:

I.Stunde ca. 30%

2. Stunde ca. 25%

3. Stunde ca. 18%

4. Stunde ca. 12%

nach der 6. Stunde mehr als 90 % Dipyridamol-Freigabe.

c) Abfüllung

Entsprechend dem Wirkstoffgehalt der Pelletkomponenten I und Il und der gewünschten Dosierung wer den die Pellets miteinander vermischt und auf einer Kapselmaschine in Kapseln der Größe 0 long abgefüllt.

Beispiel XII Ampullen, enthaltend 5mg 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamlno)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensaure

(Substanz B) + 10mg Dipyridamol per 5ml

Zusammensetzung:

(1) Dipyridamol 10mg

(2) Substanz B 5 mg

(3) Propylenglykol 50 mg

(4) Polyethylenglykol 5 mg

(5) Ethanol 10 mg

(6) Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml (7)1 N HCI ad pH 3

Die Wirkstoffe werden unter Erwärmung in der Lösung aus (3)-(7) gelöst. Nach pH-Kontrolle und Sterilfiltration füllt man in geeignete Ampullen und sterilisiert.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   |4 |b

   C-CH
   l

   ^R3

   -B-CO-R,

   Ri eine Phenylalkyl-, Trialkylphenyl-, Tetramethylphenyl- oder Pentamethylphenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe oder Phenylgruppe, die durch eine Nitrogruppe monosubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifiuormethyl- oder Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

   R₂, R₄ und R₅ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder

   R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und FU und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,

   R₃ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Pyridylgruppe, R₆ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, A eine Gruppe der Formeln

   oder

   KkJ*

   in denen

   R₇ ein Wasserstoffatom odor eine Alkylgruppe,
   R₈ ein Wasserstoffatom oder

   R₇ und R₈ zusammen eine Methylen- oder Ethylengruppe und X eine durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, wobei die -CHR₇-Gruppe mit der-NR2-Gruppe verknüpft ist, und B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Älkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, deren Enantiomere, deren eis- und trans-lsomere, sofern R4 und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, und deren Additionssalze. 2. Arylsulfonamide der Formel I gemäß Anspruch 1, in der

   R₁ eine Benzyl-, Thionyl-, Chlorthienyl-, Dichlorphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Tetramethylphenyl- oder Pentamethylphenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitro-, Methyl- oderTrifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, R₂, R4 und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
   R₃ eine Pyridylgruppe,
   R₆ eine Hydroxy- oder Methoxygruppe,
   A eine Gruppe der Formeln

   oder

   in denen

   R₇ und R₈ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Methylen- oder Ethylengruppe und X ein Schwefelatom oder die N-Methyliminogruppe darstellen, wobei die-CHR₇-Gruppemitder -NR₂-Gruppe verknüpft ist, und

   B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Enantiomere, deren eis- und trans-lsomeren, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, und deren Additionssalze. 3. Arylsulfonamide der Formel I gemäß Anspruch 1, in der

   R₁ eine Tetramethylphenyl- oder Pentamethylphenylgruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe,

   R₂, R4 und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom oder

   R₂ ein Wasserstoffatom und R₄ und R₆ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R₃ eine 3-Pyridylgruppe,

   A eine Gruppe der Formel

   in der

   R₇ und R₈ jeweils ein Wasserstoffatom oder

   R₇ und R₈ zusammen eine Methylengruppe darstellen, und

   Re die Hydroxygruppa bedeuten, deren Enantiomere, deren eis- und trans-lsomeren, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, und deren Additionssalze.

   4. Als neue Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1:
   6-(2-(4-Toluolsulfonylamino)indan-5-yl)-6-(3-pyridyl)-hex-5-ensäure, 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäureund 6-(4-(2-(4-Trifluormethylbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure und deren Säureadditionssalze.

   5. 6-(4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure und dessen Säureadditionssalze.

   6. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Basen.

   7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis5oderdessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

   8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 geeignet zur Behandlung und zur Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe sowie zur Behandlung der Ischämie, des Asthmas und von Allergien.

   9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 geeignet zur Behandlung und zur Prophylaxe von Erkrankungen bei denen eine thromboxanvermittelte Konstriktion oder PGE₂ vermittelte Dilatation der Kapillaren eine Rolle spielen, zur Verminderung des Schweregrades einer Transplantatabstoßung, zur Verminderung der renalen Toxizität von Substanzen wie Cyclosporin, zur Behandlung von Nierenerkrankungen und zur Behandlung von Schockzuständen.

   10. Arzneimittel gemäß Anspruch 7,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß dieses zusätzlich als Wirkstoff einen PDE-Hammer oder ein Lysemittel enthalten.

   11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß den Ansprüchen 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 gegebenenfalls in Kombination mit einem PDE-Hemmer oder einem Lysemittel in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

   12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

   a.) eine Verbindung der Formel

   H-N-A-C-CH-B-CO-R

   ^R2 ^R3

   in der R₂ bis R₆, A und B wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel

   R₁-SO₂X (III),

   in der R₁ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist und X eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chloroder Bromatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt, acyliert wird oder b.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₁ in der R₈ eine Hydroxygruppe darstellt, von einer Verbindung der Fr>^rmel

   |2 |4 |5

   R₁ - SO₀ -N-A-C-CH-B-CO-Z (IV),

   ^R3

   in der R₁ bis R₆, A und B wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind und Z eine hydrolytisch, thermoiytisch oder hydroganolytisch abspaltbare Schutzgruppe für eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt, ein Schutzrest abgespalten wird oder c.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der Formel
2. ?2 R₁ - SO₂ -N-A-C= CH -B- CO -R₆ (^

   ^R3

   in der R₁ bis R₃, R₆, A und B wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, hydriert wird oder d.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, eine Verbindung der Formel

   R₂ R₁-SO₂-N-A-CO-R₃ ^(VI)'

   in der R₁ bis R₃ und A wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

   ^R5' W-CH-B-CO-R₄. ^(VII)'

   in der B und R₆ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, R₅', ein Wasserstoffatom oder eine Aikylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   W einen Triphenylphosphoniumhalogenid-, einem Dialkylphosphonsäure- oder einen Magnesiumhalogenidrest bedeuten, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend dehydratisiert wird und

   gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, mitteis Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₂ eine Alkylgruppe darstellt, übergeführt wird oder

   eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₆ eine Hydroxy gruppe darstellt, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₆ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, übergeführt wird oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R4 und R₆ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, in ihre eis- und trans-lsomere aufgetrennt wird oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Additionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt wird.