DD297415A5

DD297415A5 - Verfahren zur herstellung von 14, 17-ethano-estratrienen

Info

Publication number: DD297415A5
Application number: DD89334532A
Authority: DD
Inventors: Guenter Neef; Henry Laurent; Rudolf Wiechert; Sybille Beier; Walter Elger; James R Bull
Original assignee: ��@��@��@��@��k��
Priority date: 1988-11-11
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1992-01-09
Also published as: AU643671B2; AU4511489A; HUT56850A; DK86591A; US5134136A; WO1990005139A1; DK86591D0; EP0372665A1; IL92268A0; CN1043503A; ZA898608B; CA2002692A1; HU896535D0; PT92264A; DE3838779A1; JPH04502906A; PT92264B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung{14 a,17 a-Ethano-estratriene-Herstellung; Arzneimittel; OEstrogen, wirksam}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 14a,17a-Ethano-estratrienen, die zur Fertilitätskontrolle der Frau oder zur Behan'.ung von Estrogen-Mangelkrankheiten der Frau eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Als den Verbindungen der allgemeinen Formel I

oft¹

am nächsten kommende Verbindungen sind in J.Chem.Soc, Chem.Commun... 1986,451-453,14a,17a-Etheno-und in der internationalen Patentanmeldung WO 88/0127514a,17a-Etheno- und •Ma.^a-Ethano-überbrückte Steroide mit den gleichen Substituenten in 3- und 17-Stellungen wie in den erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben; in 13-Positionen weisen die bekannten Verbindungen eine Methylgruppe auf. Während die hier vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die C15-C16-Doppelbindung oder den Alkylrest am C16-Atom im oberen Ring D des Steroidgerüstes aufweisen, befindet sich die C15-C16-Doppelbindung oder der C 16-Alkylsubstituent im/am unteren D-Ring des Steroidgerüstes bei gleicher Anordnung (jeweils ß) des 17-OR-Substituemen (R = H, Acyl). Mit anderen Worten: bei den vorliegenden Verbindungen der Formel I handelt es sich um 14a,-17a-Ethanoestratetraene (A) bzw. 14a,17a-Ethano-16-alkyl-estratriene (B), während es sich bei den bereits bekannten Verbindungen um 14a,17a-Etheno-estratriene (C) bzw. um 14a,17a-Alkylethanoestratriene (D) handelt.

(A)

(B)

• (ft -"

^ICl ID)

Aus der WO 88/01275 geht weiterhin hervor, daß sich die 14a,17a-Etheno-estratriene vom Typ C zu den ebenfalls stark östrogenwirksamen, entsprechenden 15,16-Dihydroverbindungen hydrieren lassen.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue 14a,17a-Etheno-Estratriene mit stark östrogener Wirksamkeit zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neue Verbindungen mit östrogener Wirksamkeit bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 14a,17a-Ethano-estratrienen der allgemeinen Formel I

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und

entweder

oder

Il

wobei R⁴ ein α- oder ß-ständiger Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisender α,β-Alkenyl, oder ein α,β-Alkinylrest, beide mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, sowie die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Fertilitätskontrolle der Frau sowie zur Behandlung von Estrogen-Mangelerscheinungen der Frau.

Als Acylgruppen R¹ und R³ kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in Frage. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaiiphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen und aromatischen und aromatisch-aliphatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Cycloaliphaten variiert von 3 bis 7, als Aromaten sind der Phenyl- sowie Naphylrest zu nennen.

Als Reste R¹ und R³ für Acylgruppen werden der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-, Undecan-, Dodecan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäurerest bevorzugt.

Steht R¹ für eine Alkylgruppe, so kommen hier Alkylreste, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Unsättigungen, mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in Betracht. Insbesondere sind alle den für R¹ und R³ genannten Acylgruppen entsprechenden Alkylreste zu nennen. Besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.

Für R² ist ein Wasserstoffatom der bevorzugte Rest. Für das Fragment \. kann entweder eine CIS-CIB-Doppelbindung s.ehen

-3

oder aber eine C15-C16-Alkylengruppe

, die in der 16-Position mit einem α- oder ß-ständigem Alkyl- oder

einem gegebenenfalls mehrfach ungesättigten Alk-1,2-enylrest mit 1 bis 8 bzw. 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Es sinddies vor allem die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propenyl-, Butyl·, t-Butyl-, Butadienyl-, Cyclopentylmethyl- und

Cyclopentylmethylen- sowie die Hexy !gruppe, wovon die Methylgruppe als besonders bevorzugt zu nennen ist. Als Substituent R⁴ kommt schließlich auch eine geradkettige Alk-1,2-inyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Ethinyl- und Propionylgruppe sind bevorzugt. Ebenso wie die zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen zeichnen sich die erfindungsger.;<ißen Verbindungen durch

eine außerordentlich starke östrogene Wirksamkeit aus. Im Allen-Doisy-Test sind sie nach subcutarier Applikation ebenso starköstrogen wirksam wie Ethlnylestradiol und von vergleichbarer Wirksamkeit wie die bereits bekannten Verbindungen von

Typ (C).

Im Allen-Doisy-Test nimmt man eine Bewertung von Vaginalabstrichen bei ovariektomierten Ratten an den Tagen 3,4,5 und 8

nach der einmaligen Applikation der Prüfsubstanz vor. Folgende Zyklusstadien werden unterschieden.

1 = Diöstrus (Leukozyten und kernhaltige Epithelzellen),

2 = Proöstrus (kernhaltige Epithelzellen),

3 = Östrus (kernlose Hornschollen),

4 = Metöstrus (kernlose Hornschollen, Leukozyten, Epithelzellen).

Östrogen wirksame Substanzen führen nach oraler oder subcutaner Applikation zur Proliferation des Vaginalepithels und zur Verhornung der oberflächlichen Zeil-Lagen. Als Schwellenwert wird diejenige Menge eines Estrogens angesehen, bei der 50%

der Tiere Stadium 3 erreichen.

Die Ergebnisse des Allen-Doisy-Tests mit 14a,17a-Ethano-1,3,5(10), 15-estratetraen-3,17ß-diol als Testverbindung sowie

14a,17a-Ethano-1,3,5-(10)estratrien-3,17ß-diol und Estradiol als Vergleichsverbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Die Uterigewichte werden nach Autopsie von denjenigen Tieren bestimmt, an denen zuvor die Vaginalabstriche durchgeführt

wurden.

Tabelle 1 Vaginalabtstrichtest nach Allen u. Doisy (A 1.1. modifiziert) an Ratten bei s. c. Applikation Injektion 1Xand1; Autopsied5; η = 6/Gruppe; Kontrollen =12

Behandlung	/3,00 Mg	Differenz KG	(g)	Uterusgew, (mg)	SD	(trocken)	SD	Uterusgew. (mg)/100g Kg	SD	(trocken)	SD	Abstriche
	/1,00pg	d5-d1	SD	(feucht)	363,43	Mean	54,62	(feucht)	156,29	Mean	23,10	η = pos./
	/0,30Mg	Mean	3,56	Mean	250,80	135,83	37,73	Mean	129,50	64,61	19,64	η = Ben.
14a,17a-Ethano-	/O.IOpg	-0,33	2,59	713,92	25,65	77,23	3,84	335,57	14,62	36,92	2,21	6/6
1,3,5(10),15-	/0.03Mg	6,50	2,26	415,62	10,85	44,93	2,76	199,21	6,58	20,74	1,70	6/6
estratetraen-	/3,00Mg	11,50	6,98	238,45	17,22	29,23	5,28	110,19	6,68	13,22	2,17	6/6
3,17ß-diol	/1,00Mg	16.50	4,75	156,62	248,15	25,38	21,53	70,72	113,26	11.65	10,05	6/6
	/0,30Mg	18,17	6,86	128,07	37,87	92,98	13,52	58,89	23,83	44,81	7,77	0/6
14a,17a-Ethano-	/o.iOMg	0,67	4,83	576,37	71,34	66.87	6,04	276,18	34,94	32,38	2^8	6/6
1.3,5(10)-	/0,03μς	2,83	3,56	327,72	105,71	45,72	5,62	158,32	51,58	20,50	2,58	6/6
estratrlen-	/3,00Mg	11,33	2,79	299,50	41,83	28,18	3,13	135,06	22,05	13,14	1,51	6/6
3,17ß-diol	/1,00Mg	10,83	3,72	191,80	108,65	24,18	14,70	89,92	49,06	10,83	7,18	5/6
	/0,30Mg	17,33	5,28	134,80	21,88	71,65	19,30	60,90	9,93	33,38	9,49	2/6
Estradiol	/0,10Mg	7,67	2,23	367,28	40,03	59,55	17,18	170,30	18,98	28,42	8,01	6/6
	/0,03pg	5,17	2,10	234,77	17,94	42,18	3,50	111,65	9.30	19,57	1,44	6/6
		12,00	3,56	192,10	13,29	25,07	4,98	89,32	5,67	11,27	2,32	6/6
	14,33	4,75	137,05	20,19	23,60	6,09	61,85	11,27	10,52	3,11	6/6
	20,17	4,25	123,17		27,58	54,85	12,09	0/6
Kontrolle	21,08	123,72		54,20		0/12

(M ± SD-p < 0.05VS. Kontrolle, LSD-Test)

Als weitere Verbindung wurde 14a,17a-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-16a-ethinyl-3,17ß-diol getestet; bei einer Dosis von O,3M0/d s.c. weisen alle 6

untersuchten Tiere positive Abstriche auf.

ts ist überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine 17a-Ethinylgruppe enthalten, mindestens ebensowirksam sind wie Ethinylestradiol. Ethinylestradiol ist nach wie vor das bei oraler Behandlung am häufigsten eingesetzte

östrogen.

Gegenüber Ethinylesterdtol bieten die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil, daß sie keine 17 ß-Hydroxygruppe

aufweisen, die zu unerwünschten metabolischen Reaktionen Anlaß geben könnte.

Wie noch auszuführen sein wird, sind sie außerdem nach einem wesentlich einfacheren Verfahren als die strukturell

nahestehenden Verbindungen vom Typ (C) herstellbar.

Die Erfindung betrifft somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen und zur Fertilitätskontrolle bei der Frau. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gleichen Weise wie Ethinylesteradiol formuliert und eingesetzt werden. Sie werden mit den in der gaienischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach

an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen

insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, infrage, die gegebenenfalls zusätzlich nochein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.

Die Wirkstoffkonzentration in c'Jn pharmazeutischen Zusammensetzungen ist abhängig von der Applikationsform und dem Anwendungsgebiet. So können zum Beispiel Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen 0,001

bis 0,05mg Wirkstoff, ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 0,01 bis 0,1 mg Wirkstoff und Vaginalsalbenetwa 0,1 bis 10mg pro 100ml Salbe enthalten. Zur Kontrazeption bei der Frau können die erfindungsgemäßen Östrogene in

Kombination mit Gestagenen angewandt werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnahme einer Tablette oder eines Dragees sollen vorzugsweise 0,003 bis 0,05mg des erfindungsgemäßen Östrogene und 0,05 bis 0,5mg eines Gestagens

enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Östrogenmangelerscheinungen der Frau, wie zum Beispiel Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Frigidität, Endometritis, Koipitis, und klimakterischen Beschwerden verwendet werden. Forner können

die Verbindungen als östrogene Komponente in Kombinationspräparaten mit Gestagenen zur Fertilitätskontrolle bei der Fraueingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D,

go worin R¹, R², R³ und

werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß

| die bereits angegebene Bedeutung haben,

a) wenn A

für C

— C

15

steht,

eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa

OAc

(HIa),

worin R² die in Formel I angegebene Bedeutung hat zunächst hydriert und dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formol ll'a

OAc

(ll'a)

decarboxyliert und oxidiert wird,

b) oder wenn

für

16

mit R in der Bedeutung

15

einer Methylgruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel III b

OAc

worin R² die bereits angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formol ll'b

reduziert wird, c) oder wenn

(ll'b)

für

mit R in der Bedeutung

eines Alkyl· oder eines, gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisenden, α,β-Alkylenrestes, beide mit 2 bis Kohlenstoffatomen, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel IHc

OAc

worin R² die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechenden Wittig-Reagenz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll"c

OAc

worin R^4s" einen gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisenden aß-A kylenrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird, die Verbindung der allgemeinen Formel Il"c gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll'c

OAc

(ll'c).

worin R^4c' einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, hydriert wird d) oder wenn A .

für

mit R in der Bedeutung

— C H

eines α,β-Alkinylrestes mi; 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel MIc

in einer modifizierten Wittig-Reaktion mit einem Gemisch ausTriphenyiphosan und Tetrahalogenmethan CHaI₄, wobei Hai Brom und Jod, vorzugsweise Brom, sein kann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll"d

umgesetzt wird und anschließend in einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln ll'a, ll'b, ll"c, ll'c oder ll"d gewünschtenfalis den 3-Methylether spaltet und falls Verfahrensvariante d) vorliegt, nach Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel ll"d oder der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung durch Abspaltung von HHaI mit einer Base und Halogen-/ Wasserstoffaustausch und gegebenenfalls nach Kupplung der entstandenen H-Ethinylverbindung mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden linearen Alkylierungsreagenz in eine Verbindung der allgemeinen Formel ll'd

(ll'd),

worin R^4d die bereits angegebene Bedeutung hat und anschließend gewünschtenfalis die freigesetzte 3-Hydroxygruppe wieder verethert und/oder die 17-Acetoxygruppe verseift, gegebenenfalls die 3- und 17-Hydroxygruppen wieder verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3,17-Diacyloxyverbindung selektiv zur 3-Hydroxy-17-acyloxyverbindung verseift. Je nach dem, welches Zwischen- bzw. Endprodukt der allgemeinen Formeln ll'a, ll'b, H"c, ll'c oder ll"d (die Verbindungen dieser Formeln können auch bereits Endprodukte der allgemeinen Formel I sein, wenn R¹ eine Methyl- und R³ eine Acetylgruppe sein soll) gewünscht ist, sind erfindungsgemäß unterschiedliche Vorgehensweisen erforderlich.

a) Der D-Ring soll eine C15-C 16-Doppelbindung aufweisen: ausgehend von einem Ιβα-Carbaldehyd der allgemeinen Formel IVa

OAc

(IVa),

worin R² für ein H-Atom oder eine Methylgruppe steht, wird durch Oxidation der Carbonyigruppe, beispielsweise mit Jones-Reagenz (Chromtrloxid/Schwefelsöure) die entsprechende Carboxylverbindung lila

OAc

(lila)

hergestellt. Durch Hydrierung der 14a-,17a-Ethenobrücke, Decarboxylierung und Oxidation (Einführung der C15-C16-Doppelbindung) wird III a in eine Verbindung der allgemeinen Formel ll'a

OAc

(ll'a)

überführt. Die Decarboxylierung und Oxidation wird durch Erhitzen in einem Lösungsmittel unter Einwirkung mindestens eines Oxidationsmittels, beispielsweise mit Bleitetraacetat und Kupfer(ll)-acetathydrat in Benzol oder Toluol, bewerkstelligt, b) Der D-Ring soll eine C16-a- oder ß-Methylgruppe besitzen: es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel HIc

OAC

H₁CO

(HIc),

worin R² für ein H-Atom oder eine Methylgruppe steht und die Aldehydfunktion α- oder ß-ständig sein kann, durch Umsetzung mit 1,2-Dimercaptoethan in ihr Ethylen-1,2-dithioketal-Derivat IHb

OAc

(MIb)

umgewandelt; diese Verbindung der Formel III b wird anschließend in einem protischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll'b

OAc

(ll'b)

reduziert, beispielsweise mit Raney-Nickel in Alkohol.

c) Der D-Ring soll einen C16-a- oder ß-Alkyl- oder einen gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisenden C-16a- oder ß-Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen tragen:

ebenfalls ausgehend von einem Aldehyd der Formel IHc wird durch eine C-C-Verknüpfungsreaktion die 16a- oder 16ß-Alkenyl- bzw. Alkylseitenkette aufgebaut, beispielsweise durch' Wittig-Reaktion von HIc mit einem geeigneten Wittig-Reagenz, d. h. mit einem um ein C-Atom als R^4c" ärmeren Wittig-Reagenz.

Die in der C16-Seitenkette durch die Wittig-Reaktion entstandene Doppelbindung (sowie gegebenenfalls vorhandene weitere Doppelbindungen) kann (können) gewünschtenfalls durch Hydrieren wieder beseitigt werden.

Durch die unter c) beschriebene Variante kommt man also sowonl zu Verbindungen der allgemeinen Formel ll"c

OAC

worin R^4c" einen mindestens einfach ungesättigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt als auch zu Verbindungen der allgemeinen Formal ll'c

(ll'c),

worin nunmehr in R^4c die in R^4c" vorhanden gewesenen Doppelbindungen hydriert sind.

d) Der D-Ring soll einen geradkettigen C16α- oder C16ß-Alk-1,2-inyIrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen:

ein Aldehyd der Formel HIc als Ausgangsprodukt wird in einer modifizierten Wittig-Reaktion mit einem Gemisch aus Triphenylphosphin und Tetrabrom- oder Tetrajodmethan umgesetzt. Als reaktive Spezies fungiert dabei Tripheny l-dibrom (bzw. dijod) methylen-phosphoran. Aus dem entstandenen Wittig-ReaktionsproduH der allgemeinen Formel ll"d wird dann mit einer Base wie beispielsweise n-Butyllithium Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff eliminiert. Bei der wäßrigen Aufarbeitung des nach der Eliminierung erhaltenen Reaktionsproduktes erhält man die entsprechende 16a- oder 16ß-Ethinylverbindung; wird nach der Halogenwasserstoffabspaltung ein n-Alkylierungsreagenz mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest zugesetzt, gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel ll'd, in denen R⁴ ein α- oder ß-ständiger Alk-1,2-inylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. So führt beispielsweise die Aufarbeitung in Gegenwart von Methyljodid zur entsprechenden 16-Prop-1,2-inylverbindung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV

OAc

λ«" X

(IV),

R² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und entweder X eine α-ständige Carbaldehydgruppe

•C und

A-B eine C-C-Einfachbindung sowie E-F eine C-C-Doppel- oder C-C-Einfachbindung oder

X eine ß-ständige Carbaldehydgruppe —C und

^ 0

A-B und E-F eine C-C-Doppel- oder zwei C-C-Einfachbindungen bedeuten, da diese Verbindungen wertvolle und vielfältig einsetzbare Zwischenprodukte darstellen wegen der chemisch vielseitigen Ketogruppe.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel !Verfolgt ausgehend von 3-Methoxy-1,3,5(10),14,16-estrapentaen-17-ylacetat (R² = H)

(G.H.Rasmussonetal., Steroids 22,107(1973]) bzw. ausgehend von 3-Methoxy-1,3,5(10),14,16-e8trapentaen-18-methyl-17-ylacetat (R² = CH₃) durch Umsetzung mit einem in Nachbarstellung zur Ketogruppe ungesättigten Aldehyd. Eine Vorschrift zur Darstellung de letztgenannten Verbindung findet sich in Beispiel 16. Beispielsweise liefert Umsetzung der ersten Verbindung (R² = H) mit Acrolein in der Kälte und in Gegenwart einer Lewis-Säure das (4 + 2)-Cycloaddukt

mit α-ständiger Aldehydfunktion am C16-Atom während sich mit Propinal in der Hitze das (4 + 2)-Cycloaddukt

OAc

mit ß-ständiger Aldehydfunktion am C16-Atom bildet. Beide Cycloaddukte lassen sich katalytisch, beispielsweise mit Palladium-Aktivkohle, hydrieren (auch wenn R² = CH₃).

Zeichnen sich also die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere durch ihre hohe östrogene Wirksamkeit aus, so können sie außerdem nach einem relativ einfachen Verfahren und bequem über die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa bzw. IHc hergestellt werden.

Die bekannten 14a,17a-Etheno-1,3,5(10)-estratriene (C) werden nämlich bisher durch Reduktion der entsprechenden 16-Phenylsulfone der Formel

R¹* = R¹ und R³* = R³ oder Vorläufer von R' bzw. R³ bedeuten, mit einem Überschuß von 6%igem Natriumamalgam hergestellt (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1986,451-453). Beispielsweise werden zur reduktiven Eliminierung der Phenylsulfongruppe aus 2g 14a, 17a-Etheno-3-methoxy-16a-phenylsulfonyl-1,3,5(10)-estratrien-17p-ol-acetai auf herkömmliche Welse 31,5g 6%iges Natriumamalgam benötigt, die fast 30g Quecksilber enthalten. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und wegen der extremen Toxizität des Quecksilbers ist eine solche Synthese nicht in einen vernünftigen technischen Maßs'ab übertragbar, da beispielsweise um 100 kg des oben genannten Sultans zu reduzieren, 1,5 Tonnen Quecksilber erforaclrh wären. Demgegenüber vermeidet das vorliegende Verfahren diese Nachteile und Beeinträchtigungen, die bei Umgang mit Quecksilber auftreten.

Außerdem lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A für eine

_B

C15-C16-Doppelbindung steht, wie In Beispiel 15 gezeigt ist, hydrieren, wodurch man zu identischen 15,16-Dihydroverbindungen gelangt wie durch Hydrierung der bekannten 14a,17a-Etheno-estratriene vom Typ C. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

17ß-Acetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrlen-16a-carbaldehyd(2)10,0g (30,8mMol) 3-Methoxy-1,3,ti( !0),14,16-estra-pentaen-17-ylacetat (1) G.M. Rasmusson et al. Steroids 22,107 (1973) und 4,17ml (62,7 mMol) Acrolein in'i24mlToluol wurden bei Eiskühlung mit 0,19ml (1,6mMol)Bortrif1uorid-Etherat in 11,4mlToluol tropfenweise versetzt. Die Rnaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach auf Eis/Wasser gegeben. Anschließend wurc'o mit Essigester extrahiert und die organische Phase nach dem Waschen mit Natriumhydrogencarbonat-LÖsung und Wasser über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergeben 9,9g festen Rückstand. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan (1:21:1) wurden 8,55g (2) vom Schmelzpunkt 183-185⁰C erhalten, [aß⁰ +102,5° (C 0,120, CHCI₃)

Beispiel 2

17ß-Acetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrlen-iea-carbonsäure(3)8,0g (21,OmMoI) 2 in 180ml Aceton wurden mit 11,0ml (29,3mMol) Jones-Reagenz (2,67g Chromtrioxid in 7,7 ml Wasser und2,3ml konz. Schwefelsäure) bei O⁰C tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurde noch 3Vi Stunden bei Eiskühlung und1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach auf Eis/Wasser gegeben. Anschließend wurde mit Essigester extrahiert, dieorganische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittelslieferten 8,03 g (3) vom Schmelzpunkt 194-198⁰C.

Beispiel 3

17ß-Acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-iea-carbonsäure(4)

8,0g (3) wurden in 672ml Äthanol in Gegenwart von 1,76g Pd-C (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach Filtration und

Verdampfung des Lösungsmittels wurden 7,5g (4) als Rohprodukt vom Schmelzpunkt 224-227⁰C erhalten. Beispiel 4

14a,17a-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10),15-estratetraen-17ß-ol-acetat(5)

7,45g (18JmMoI) (4) und 0,65g (3,26mMol) Kupfer-ll-acetat-hydrat wurden in 1,5ml Pyridin und 137ml Benzol zunächst30 Minuten bei Raumtemperatur und nach Zugabe von 13,5g (30,4mMol) Bleitetraacetat bei 90°C 4 Stunden in einer

Stickstoffatmosphäre unter Lichtausschluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel filtriert, mit 2 Liter Essigester/Hexan (1:1) nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel

und Esslgester/Hexan (1:1) wurden 1,27g (5) als hellgelbes Öl erhalten, zusätzlich 1,16g verunreinigt.

Beispiel5

14 a,17 a-Ethano-1,3,5(10),1 S-estratetraen-3,17 ß-dlol (6)

1,18g (3,35mMol) (5) in 354ml Toluol wurden mit 88,5ml (106,2mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (1,2molar in Toluol)14 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eis/verd.

Essigsäure gegeben. Danach wurde mit Essigester extrahiert und die organische Phase nach dem Waschen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurden 1,3g Feststoff erhalten, die nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan -> Hexan/Essigester (1:1)

540mg (6) vom Schmelzpunkt 200°C ergaben. [α]§° -11,4° (C 0,105; CHCI₃).

Beispiel 6

17ß-Acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-extratrien-16a-carbaldehyd (7)2,0g (2) in 250ml Essigester wurden mit 0,5g Pd-C (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und

Verdampfung des Lösungsmittels wurden 1,99g (7) vom Schmelzpunkt 151-152⁰C erhalten. Beispiel 7

16a-(1,3-Dithiolan-2-yl)-14a,17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-17ß-ol-acetat(8)6,51 g (17,0 mMol) (7) und 2,26ml (26,9 mMol) 1,2-Dimercaptoäthan wurden in 15ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C mit0,6ml (4,76 mMol) Bortrifluorid-Etherat in 5,9ml Methylenchlorid bei O⁰C tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurdenoch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigester verdünnt und mit 5%iger Natronlauge und Wasser gewaschen.

Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels lieferten 7,62g Rohprodukt von (8), das zur Raney-Nickel-Entschwefelung eingesetzt wird.

Beispiel 8

14a,17a-Ethano-3-methoxy -1,3,5(10)-estratrien-1 βα-methy 1-17ß-olacetat (9)

7,52g von (8) wurden in 400ml Äthanol zusammen mit ca. 15g Raney-Nickel in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflußgehalten. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurden 6,60g (9) vom Schmelzpunkt 115⁰C erhalten.

Beispiel 9

14a,17a-Ethano-1 βα-methyM ,3,5(10)-estratrlen-3,17ß-diol (10)

2,0g (5,42 mMol) (9) wurden mit 76,0ml (91,4 mMol) Diisobutylaluminlumhydrid (1,2molar in Toluol) 5V: Stunden unter

Stickstoff bei Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Toluol verdünnt und auf Eis/verdünnte Essigsäure gegeben. Nach Zusatz von Kochsalz wurde mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und nach Abziehen

des Lösungsmittels wurden 1,71 g Feststoff erhalten. Umkristallisation in Aceton/Hexan ergaben 610mg (10) vom Schmelzpunkt264-265"C. [a]g° +30,4° (C 0,105; CHCI₃).

Beispiel 10

nß-Acetoxy-^a.^a-etheno-S-methoxy-I.S.BfiOl.iS-estratetraen-ie-carbaldehydlH)10,0g (30,8 mMol) (1) und 28,21 g einer Mischung aus Propinal, 2-Butanon und Diethylether (hergestellt nach M.G. Veliev et al.

Synthesis, 461 (1980); Ansatz: 36,5g [0,65 Mol] Propargylalkohol; das Produkt enthält nach vorschriftsgemäßer Aufarbeitung

noch 2-Butanon und Diethylether) in 114ml Toluol wurden 10 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte

Reaktionsmischung wurde eingeengt (15,57g kristallisierendes Öl) und in Essigester/Hexan umkristallisiert. Es wurden 7,84g

(11) vom Schmeijpunkt 155,5⁰C erhalten. [a]g° -52,3" (C 0,105; CHCI₃).

Beispiel 11

2,0g (11) wurden mit 400mg Pd-C (10%) in 40ml Essigester bei Normaldruck hydriert. Nach Filtration und nach Abziehen des Lösungsmittels verblieben 2,06g Feotstoff. Das Rohprodukt- nach ¹H-NMR bestehend aus 85% 16ß- und 15% 16a-Carbaldehyd -wird zurThioketalisierung einfj-'se^i.

Beispiel 12

3,0g (7,84 mMol) (12) und 1,04ml (12,4 mMol) 1,2-Dimercaptoäthan wurden in 7ml Methylenchlorid gelöst und bei O⁰C mit 0,28ml (2,20 mMol) Bortrifluorid-Etherat in 2,7 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei O⁰C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit Essigester wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 3,06g (13) als Rohprodukt, das zur Raney-Nickel-Entschwefelung eingesetzt wird.

Beispiel 13

14a,17a-Ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-eetratrlen-ieß-methyl-17ß-ol-acetat (14)3,0g (13) wurden zusammen mit ca. 7,5g Raney-Nickel in 200ml Äthanol unter Schutzgas bei Rückfluß gehalten. Nach

Abkühlung, Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurden 2,40g farbloses Öl erhalten, das anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt wird. Beispiel 14

14a,17a-Ethano-16ß-methyl-1,3,5(10)-estratrlen-3,17ß-dlol(15)

2,22g (6,02 mMol) (14) wurden mit 84,4ml (101,2 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (1,2molar in Toluol) 5 Stunden unter

Inertgas bei Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde analog zu (10) aufgearbeitet. Nach Trocknung wurden 1,70g Feststoff erhalten, der nach Chromatographie an Kieselgel mit Toluol -»Toluol/Essigester (4:1) 355mg (15) vom Schmelzpunkt

233⁰C ergab. (α)έ° +82,0" (C 0,1; CHCI₃).

Beispiel 15

14a,17a-Ethano-1,3,5(10;-estratrlen-3,17ß-dlol(16)

200mg (0,675 mMol) (6) in 25ml Ethanol wurden in Gegenwart von 50mg Pd-C (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach Filtrationund Verdampfung des Lösungsmittels wurden 200mg (16) vom Schmelzpunkt 227-230°C als Rohprodukt erhalten.

Beispiel 16

17ß-Acetoxy-16a-(2,2-dibromvlnyl)-14a,17a-ethano-3-m9thoxy-1,3,5(10)-estratrien (17)

Zu 7,3g (7) und 30,0g Triphenylphosphin in 583ml Methylenchlorid werden bei -ICCie^gTetrabromkohlenstoffgegoben. Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden bei -10°C gerührt und danach mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser

gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Filtration des festen Rückstandes

(46,3g) mit Essigester/Hexan (1:3) durch Kieselgel ergeben 9,8g (17) als kristallisierendes Öl.

Beispiel 17

17ß-Acetoxy-16a-(2,2-dibromvinyl)-14a,17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrlen-3-ol(18)38,1 ml einer Imolaren Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid werden bei -35⁰C zu 9,5g (17) in 229ml Methylenchloridtropfenweise gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei O⁰C wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser und mit Methylenchloridversetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernungdes Lösungsmittels werden 9,2g (18) als hellgelber Schaum erhalten.

Beispiel 18 iea-EthlnyM4a,17a-ethano.1,3,5(10)-eitratrlen-3,17ß-dlol(19)

4,0g (18) in 73ml Tetrahydrofuran werden bei -78⁰C unter Stickstoff mit 28,6ml einer 1,6molaren Lösung von Butyllithium in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach 3,5 Stunden Rühren bei -78°C werden zur Reaktionsmischung 100ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels fallen 3g Feststoff an, der nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan (1:2) 1,4g Feststoff ergibt. Nach Umkristallisation in Isopropanol werden 380mg (19) vom Schmelzpunkt 226-228⁰C erhalten.

Beispiel 19

2,5g 13ß-Ethyl-3-methoxygona-1,3,5(10),14-tetraen-17-on (hergestellt nach US-Patent 3,577,410) und 1,0g p-Toluolsulfonsäureanhydrid wurden in einer Mischung aus 25ml Essigsäureanhydrid und 25ml Isopropenylacetat 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die erhaltene Reaktionsmischung in Eiswasser gefüllt und dann Pyridin zugegeben. Es wurde 2 Stunden nachgerührt, in Essigester aufgenommen, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 2,4g Rohprodukt, dessen weitere Reinigung (HPLC, reversed phase, 600-ml-Säule, Elutionsmittel Hexan/Essigester [0 —> 30% Essigester]) lieferte 800mg der Titelverbindung vom Fp. 120°C.

Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von 14a, 17a-Ethano-estratrienen der allgemeinen Formel I

DA*

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aikyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und

. H

entweder

16

"^υ15 H

oae r

16

—C

(D,

wobei R⁴ ein α- oder ß-ständiger Alkyl- mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisender α,β-Alkenyl, oder ein α,β-Alkinylrest, beide mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß

a) wenn 7\

—B

für \

steht,

eine Verbindung der allgemeinen Formel lila

(HIa).

R² die in Formel I angegebene Bedeutung hat zunächst hydriert und dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll'a

(ll'a)

decarboxyliert und oxidiert wird, b) oder wenn A

fur

—C

16 15

it»

mit R in der Bedeutung

einer Methylgruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel III b

(1Mb),

worin R² die bereits angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll'b

OAc

reduziert wird,

c) oder wenn

(ll'b)

für

mit R in der Bedeutung

eines Alkyl- odor eines, gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisenden, α,β-Alkylenrestes, beide mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, steht, eine Verbindung der ailgemeinen Formel IHc

(III c),

worin R² die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechenden Wittig-Reagenz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll"c

OAC

worin R^4c einen gegebenenfalls mehrere Doppelbindungen aufweisenden α,β-Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird, die Verbindung der allgemeinen Formel H"c gegebenenfalls zu einer Verbindung der ?llgemeinen Formel ll'c

(ll'c),

worin R^4c> einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, hydriert wird

d) oder wenn

für

mit R in der Bedeutung

eines α,β-Alkinylrestes mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel HIc

(HIc)

in einer modifizierten Wittig-Reaktion mit einem Gemisch aus Triphenylphosan und Tetrahalogenmethan CHaU, wobei Hai Brom und Jod, vorzugsweise Brom, sein kann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ll"d

OAc

umgesetzt wird und anschließend in einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln ll'a, H'b, ll"c, ll'c oder II"d gewünschtenfails den 3-Methylether spaltet und falls Verfahrensvariante d) vorliegt, nach Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel ll"d oder der entsprechenden 3-Hydro.".yverbindung durch Abspaltung von HHaI mit einer Base und Halogen-/Wasserstoffaustausch

und gegebenenfalls nach Kupplung der entstandenen H-Ethinylverbindung mit einem 1 bis

6 Kohlenstoffatome aufweisenden linearen Alkylierungsreagenz in eine Verbindung der allgemeinen Formel ll'd

HO kco

(ll'd),

worin R^4d die bereits angegebene Bedeutung hat und anschließend gewünschtenfaiis die freigesetzte 3-Hydroxygruppe wieder verethert und/oder die 17-Acetoxygruppe verseift, gegebenenfalls die 3- und 17-Hydroxygruppen wieder verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3,17-Diacyloxyverbindung selektiv zur 3-Hydroxy-17-acyloxyverbindung verseift.