DD284874A5 - Verfahren zur herstellung von muscarinrezeptor-antagonisten - Google Patents
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Abstract
Hergestellt wird eine Verbindung der Formel (IA) oder * die zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der veraenderten Motilitaet und/oder veraendertem Tonus der glatten Muskulatur, wie irritables Darmsyndrom, geeignet sind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin Y CH2CH2, CHCH, CH2S, CH2O, O oder S ist und X eine Gruppe der Formel ist, worin m1 oder 2 ist, R1 und R2 jeweils unabhaengig H oder C1C4-Alkyl sind oder gemeinsam (CH2)n bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R3 H oder C1C4-Alkyl ist, Z eine direkte Bindung, CH2, (CH2)2, CH2O oder CH2S ist, und R4 Pyridyl, Pyrazinyl, Thienyl oder eine Gruppe der Formel ist, worin R5 und R6 jeweils unabhaengig ausgewaehlt sind aus H, C1C4-Alkyl, C1C4-Alkoxy, Halogen, CF3, CN, (CH2)pNR7R8, OCO(C1C4-Alkyl), CO(C1C4-Alkyl), * * SO2NH2, NHSO2(C1C4-Alkyl), (CH2)pOH, (CH2)pCOO(C1C4-Alkyl), (CH2)pCONR7R8 oder R5 und R6 gemeinsam (CH2)q, O(CH2)rO oder O(CH2)t- bedeuten, worin im letzteren das Sauerstoffatom an die 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, R7 und R8 jeweils unabhaengig H oder C1C4-Alkyl sind, p 0, 1 oder 2 ist,{Amidverbindungen; Muscarinrezeptor-Antagonisten; selektiv fuer die glatte Muskulatur; keine Antihistaminaktivitaet; Erkrankungen mit veraenderter Motilitaet und veraendertem Tonus der glatten Muskulatur}
Description
Verfahren zur Herstellung von Muscarinrezeptor-Antagonisten
Diese Erfindung betrifft bestimmte Amide. Die Verbindungen der Erfindung sind Muscarinrezeptor-Antagonisten, die für Muscarinstellen der glatten Muskulatur im Gegensatz zu kardialen Muscarinstellen selektiv sind und keinerlei signifikante Antihistaminaktivität besitzen. Somit eignen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer veränderten Motilität und/oder verändertem Tonus der glatten Muskulatur assoziiiert sind, die z.B. im Darm, der Luftröhre und Blase auftreten können. Diese Erkrankungen sind u.a. das irritable Darmsyndrom, die Diver· tikulose, Harninkontinenz, ösophagusachalasie und chronische obstruktive Erkrankungen der Luftwege.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel;
JI
und X' CONH-,
(IA)
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze bereitgestellt, worin Y -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, -0- oder -S- ist und X eine Gruppe der Formel:
R1 R3
1 ' 4 -(CH,) -C—: N-OL-Z-R
R2 ist, worin
m = 1 oder 2 ist,
1 2
R und R jeweils unabhängig H oder C1-C4-AIkYl sind oder gemeinsam ~(CH2)n- bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist,
19MZ1330 663130
2 S 4 ι:· 7 A
R3 H oder C1-C4-AIkYl ist;
Z eine direkte Bindung, -CH3-, -(CH3 )2~, -CH3O- oder -CH3-S- ist;
4 R Pyridyl, Pyrazinyl, Thienyl oder eine Gruppe der Formel
ist, worin
R und R entweder jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, -CF3, -CN, -(CH3) NR7R8, -OCO(C1-C4-Alkyl), -CO(C1-C4-AIkYl), -CH(OH)(C1-C4-AIkYl), -C(OH)(C1-C4-Alkyl)2, -SO3NH3, -NHSO3(C1-C4-AIkYl), -(CH2) OH, -(CH2) COO(C1-C4-Alkyl), -(CH3) CONR7R8 oder R5 und R6 gemeinsam -(CH3) -,
-0(CH-) O- oder -0(CH3) - bedeuten, wobei im letzteren das Sauerstoffatom an die 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist;
7 8 R und R jeweils unabhängig H oder C.-C4-Alkyl sind;
ρ = 0. 1 oder 2 ist;
q = 3, 4 oder 5 ist;
r = 1, 2 oder 3 ist und
t - 2, 3 oder 4 ist.
"Halo" bedeutet F, Cl, Br oder J. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können gerade- oder verzweigtkettig sein. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IA).
R und sind vorzugsweise beide H oder beide CH.,.
3 R ist vorzugsweise CH^.
Y ist vorzugsweise -CH2CH2-.
In einem Aspekt ist Z eine direkte Bindung, -CH--, -CH 0- oder -
CH2S-.
Z ist vorzugsweise eine direkte Bindung, CH3 oder (CH_)2.
R ist vorzugsweise Pyridyl oder eine Gruppe der Formel
663J30
2 8 <«
worin entweder einer der Substituenten R und R H und der andere
Hydroxy, C-C4-AIkOXy, Hydroxymethyl, Halogen
Cyano, Carbamoyl, Carbamoylmethyl, Sulfamoyl, C1-C.-Alkansulfonamido, (C -C.-Aikoxycarbonyl)methyl oder Aminomethyl ist oder R und R6 gemeinsam -(CH2J3-, -OCH2O-, -0(CH2J2O- oder -0(CH2J2-bedeuten.
4 R ist insbesondere eine Gruppe der Formel:
-0.
oder
Bevorzugte Verbindungen haben die Formeln:
(CH2)3-N-(CH,)2 CH,
(CH J ,,-N-(CH,), CH.
aWU193D 663130
2 t A S 7 ~
Die Verbindungen der Formel (IA) und (IB) sind aus den Verbindungen der Formeln
oder
CN
(IIA)
und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen herstellbar, worin X und Y wie für Formeln (IA) und (IB) definiert sind. Diese Verbindungen sind nicht nur zweckmäßige Zwischenstufen für die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) sondern ebenfalls Muscarinrezeptor-Antagonisten. Diese Zwischenstufen mit Ausnahme der nur als synthetische Zwischenstufe in J.Chem.Soc, 500 (1949) beschriebenen Verbindung "3-Benzylmethylamino-l,1-diphenylpropylcyanid" bilden ebenfalls einen Teil dieser Erfindung.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Mesylat, Succinat und Tartrat. Bezüglich einer eingehenderen Liste pharmazeutisch annehmbarer Salze vgl. z.B. das Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Nr. 1, Jan. X977, Seiten 1-19. Diese Salze können zweckmäßig z.B. durch Mischen einer Lösung der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, und Gewinnen des Säureadditionssalzes entweder als Niederschlag oder durch Einengen der Lösung hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) können nach zahlreichen Wegen hergestellt werden, einschließlich der folgenden:
Dieser Weg verwendet die übliche Hydrolyse der Nitrile der Formeln (IIA) und (HB), z.B. unter Verwendung einer konz. wässrigen Mineralsäure (typischerweise konz. wässriges H2SO4), wässrigem
663130
Alkali (2.B. wässrigem Kaliumhydroxid) oder alkalischem Wasserstoffperoxid (typischerweise H2O2/NaOH).
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von konz. Schwefelsaure, insbesondere 80-90-%iger Schwefelsäure und ganz besonders von 90-%igem H-SO4, unter Erhitzen z.B. auf 80 bis 1100C, insbesondere auf etwa 100°C. Das Produkt (IA) oder (IB) kann dann nach üblichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Selbstverständlich werden irgendwelche Cyanosubstitutenten
4 am R ebenfalls in Carbamoyl oder Carboxy, irgendwelche Alkanoyloxysubstituenten in Hydroxy und irgendwelche Alkoxycarbonylsubstituenten in Carboxy hydrolysiert.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (IIA) und (HB) können zweckmäßig in der dem Fachmann geläufigen Weise erhalten werden, z.B. wie folgt:
oder
L·
Br(CH.) CH,Br/NaOH,
Phasenübertragungskatalysator
NC (CH7) CH0Br
/KI
(nach Wunsch)
NC (CHJ CH7N(R3)CH7ZR4 L tu i ι
(HO
Br(CH7) CH7BWiIaH, — in -
Phasenübertracj. katalvs. (nach Wunsch)
R3NHCH7ZR4
'(CHJ CH7N (R3)CH7ZR4 _ m - —
(HD).
^ 3 i c / ;:
Die obige Methodologie wird im folgenden Abschnitt der Herstellungen genauer erläutert.
Die in den obigen Reaktionsscheinen verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können wiederum nach üblichen Techniken hergestellt werden. Wie bereits angegeben, wird die Herstellung von "3-Benzylmethylamino-1,1-diphenylpropylcyanid" in Dupre et al, J.Chem.Soc, 500 (1949) beschrieben, und ähnliche Cyanide können in analoger Weise hergestellt werden. Vgl. auch Moffett und Aspergren, J.Am.Chem.Soc, 4451 (1957); GB 1 129 955, GB 1 147 832, CA 795 330, USP 4 335 122 und Cheney et al, J·Org.Chem., Γ7, (1952).
Ein alternativer Weg ist wie folgt:
R1
R3NH-C(CHJ .COOEt ι - Π—1
CO3
R1 R3
EcOOC(CH,) ,-C-N-CH0-Z-R Z m—i ι -
R"
R1 R3
. HO (CH, )m-C—N-CH2-Z-R
I 1 R"
13ΜΠ330 6G3130
8 4 3
Anwandlung der Hydroxylgruppe in eine sich abtrennende Gruppe (z.B. in Cl durch Reaktion mit Thionylchlorid)
Q(CH,) -C_N-CH.-2-r'
«Πι 2
Verb. (IIlA)/NaH
Verb. (IIIB)/NaH
NC
R1 γ
(CH,) -C-N-CH-ZR4 2 m ι, 2
(IU)
(CH0) -C— N-m ι
CtIB)
Die Ethylesterausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen (insbesondere die Amxnosäurederivate, in welchen m = ist), oder sie können nach üblichen Techniken erhalten werden, z.B. wie folgt:
R1R2C-CHCO^Et *
R"
Weg B
Dieser kann wie folgt veranschaulicht werden:
; -C-NHR3
(IVA)
(IVB)
QCH2ZR' (V)
QCH,Zir (V)
Verbindungen (IB)
12 3 4
R , R , R , R , m und Z werden wie für Formeln (IA) und (IB) definiert, und Q ist eine sich abtrennende Gruppe, z.B. Br, Cl, j, C--C.-Alkansulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy (z.B. p-Toluolsulfonyloxy) oder Trifluormethansulfonyloxy. Q ist vorzugsweise Cl, Br, J oder Methansulfonyloxy.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Triethylamin, und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Dioxan, bis zur Rückflußtemperatur. Reaktionstemperaturen von 60 bis HO0C sind im allgemeinen wünschenswert, und es ist besonders zweckmäßig, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen. Jod ist eine besonders geeignete, sich abtrennende Gruppe; da jedoch die Ausgangsmaterialien (V) teilweise als Chloride am besten verfügbar sind, kann die Reaktion auch unter Verwendung der Verbindung (V) als Chlorid, jedoch in Gegenwart eines Jodids, wie Natrium- oder Kaliumjodid, durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien (IVA) und (IVB) können durch Debenzylieren der entsprechenden Verbindungen der Formel (IA) und (IB), worin Z eine direkte Bindung ist und R Phenyl ist, und zwar selbstverständlich nach Weg A, hergestellt werden. Die Debenzylierung erfolgt typischerweise durch katalytische Hydrierung, z.B. mit H_/Pd/C in Ethanol, oder durch Verwendung von Ameisensäure in Methanol in Gegenwart von Pd/C.
2 3 i ö 7
Dieser Weg kann wie folgt veranschaulicht werden:
R1 R3
I I 4 ) -C — N-CH7-Z-R / starke Base
Q(CH.
Verbindungen (IA) bzw. (IB)
R1, R2, R3, R4, Z und m sind wie für Formeln (IA) und (IB) definiert, und Q ist eine sich abtrennende Gruppe.
Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei 60 bis 110eC, vorzugsweise unter Rückfluß, und in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid.
Q ist vorzugsweise Cl, Br oder J.
Die Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise (vgl. z.B. Weg A) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB), in welchen Z CH9 ist
und R 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IVA) oder (IVB) (vgl. Weg B) mit 2- oder 4-Vinylpyridin oder 2-Vinylpyrazin hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, unter Erhitzen, gewöhnlich bei etwa 60 bis HO0C und vorzugsweise unter Rückfluß. In manchen Fällen kann
2 8 i 6 7 i
die Gegenwart eines basischen Katalysators (vorzugsweise eine starke, in einem organischen Lösungsmittel lösliche Base, wie N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid /""Triton B"/) oder eines sauren Katalysators (vorzugsweise eine C1-C -Alkansäure) günstig sein. Das Produkt kann dann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Einige der Verbindungen der Formel (IA) und (IB), in welchen R4 eine substituierte Phenylgruppe ist, können wie folgt in andere Verbindungen der Formel (IA) und (IB) umgewandelt werden:
(a) Ein -CO2(C1-C4-AIkYl)-substituent an der Phenylgruppe kann zu -CH2OH reduziert werden. Lithiumaluminiumhydrid ist das zweckmäßigste Reduktionsmittel. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ether, zwischen 0° und Raumtemperatur. Im allgemeinen ist es besonders zweckmäßig, das Ausgangsmaterial in Form seines Methylesters zu verwenden.
(b) Ein Hydroxysubstituent an der Phenylgruppe kann durch Acylieren unter Verwendung eines C.-C.-Alkanoylchlorids oder -bromids oder eines Alkansäureanhydrids der Formel ( C.-C.-Alkyl.CO)_0 in -OCOiC.-C.-Alkyl) umgewandelt werden. Die Gegenwart eines Säureakzeptors wird bevorzugt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich etwa bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan.
(c) Ein -COfCj-C.-Alkyl)-substituent an der Phenylgruppe kann in einen Substituenten der Formel -CH(OH)(C1-C4-Alkyl) reduziert werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich zwischen 0° und Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol. Natriumborhydrid ist das bevorzugte Reduktionsmittel.
(d) Ein -(CH2) C00(C1-C4-Alkyl)-substituent, vorzugsweise wo die
Alkylgruppe Methyl ist, kann durch Umsetzen mit Ammonik oder dem
7 8 7 8
entsprechenden Amin R R NH in -(CH2) CONR R umgewandelt werden.
7 8 Wenn R und R beide H sind, ist die Verwendung von wässrigem (0,880) Ammoniak im allgemeinen besonders zweckmäßig, obgleich die Reaktion auch unter Verwendung von Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder reinem Ammoniak in einer Bombe durchgeführt werden kann. Die Reaktion mit Methylamin wird am zweckmäßigsten in Ethanol durchgeführt. Obgleich in manchen Fällen die Reaktion bei Raumtemperatur mit zufriedenstellender Geschwindigkeit verlaufen kann, ist oft ein Erhitzen auf bis zu 1200C, vorzugsweise 60 bis lOO'C, notwendig. Bei flüchtigen Aminen wird die Reaktion am besten in einer Bombe durchgeführt.
(e) Ein Aminosubstituent an der Phenylgruppe kann durch Umsetzen mit einem C1-C,-Alkansulfonylchlorid oder -bromid oder C.-C Alkansulfonsäureanhydrid in -NHSO-(C1-C4-AIkYl) umgewandelt werden. Die Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, wird bevorzugt. Oft ist es besonders zweckmäßig, insbesondere bei Verwendung eines Sulfonylchlorids, die Reaktion in Pyridin durchzuführen, wobei das Pyridin sowohl als Lösungsmittel als auch als Säureakzeptor wirkt. Ein Erhitzen ist gewöhnlich nicht nötig, normalerweise erfolgt die Reaktion bei Raumtemperatur mit zufriedenstellender Geschwindigkeit.
(f) Ein Aminosubstituent an der Phenylgruppe kann auch durch Umsetzen mit Sulfamid, gewöhnlich unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, in Sulfamoyl umgewandelt werden.
(g) Ein Hydroxysubstituent kann zuerst durch Umsetzen mit einer
Base, wie Kaliumcarbonat, und dann durch Umsetzen mit einem C,-C-
Alkyljodid, in C.-C.-Alkoxy umgewandelt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Dioxan.
(h) Ein Acetylsubstituent kann durch Umsetzen mit Methyllithium, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumchlorid in -C(OH)(CH3J2 umgewandelt werden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Ether, bei einer Temperatur
c ο & -: ' &
17 von 0°C bis Raumtemperatur.
(i) Ein Jodsubstituent kann durch Umsetzen, gewöhnlich etwa bei Raumtemperatur, mit Kohlenmonoxid in einem C1-C.-Alkenol, das eine Base (z.B. Kaliumcarbonat) und einen Palladium-(II)-Katalysator /z.B. Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid/ enthält, in C.-C.-Alkoxycarbonyl umgewandelt werden, und
(j) ein Cyanosubstituent an der Phenylgruppe kann, gewöhnlich durch katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung von H /Pd/C in Ethanol, das eine geringe Menge konz. Salzsäure enthält, oder durch Verwendung von Ameisensäure in Methanol in Gegenwart von Pd/C zu Aminomethyl reduziert werden.
Die Selektivität der verbindungen als Muscarinrezeptor-Antagonisten kann wie folgt gemessen werden.
Männliche Meerschweinchen werden geschlachtet, und Ileum, Trachea, Blase und rechtes Atrium werden entfernt und in physiologischer Kochsalzlösung unter einer Ruhespannung von 1 g bei 32°C unter Belüftung mit 95 % 0- und 5 % C0„ aufgehängt. Die Kontraktionen von Ileum, Blase und Trachea werden unter Verwendung eines isotonischen (Ileum) oder isometrischen Kraftwandlers (Base und Trachea) aufgezeichnet. Die Kontraktionsfrequenz des spontan schlagenden rechten Atriums wird aus den isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen abgeleitet.
Dosis-Ansprech-Kurven entweder auf Acetylcholin (Ileum) oder Carbachol (Trachea, Blase und rechtes Atrium) werden bei einer 1-5 min-Kontaktzeit für jede Agonistendosis bestimmt, bis das maximale Ansprechen erreicht ist. Das Organbad wird abgelassen und erneut mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllt, die die niedrigste Dosis der Testverbindung enthält. Die Testverbindung wird 20 min lang mit dem Gewebe ins Gleichgewicht kommen gelassen, und die Agonisten-Dosis-Ansprech-Kurve wird wiederholt, bis das maximale Ansprechen erreicht ist. Das Organbad wird abgelassen und erneut mit
physiologischer Kochsalzlösung gefüllt, die die 2weite Konzentration an Testverbindung enthält, und die obige Arbeitsweise wird wiederholt. Gewöhnlich werden an jedem Gewebe vier Konzentrationen der Testverbindung ausgewertet.
Die Konzentration an Testverbindung, die eine Verdoppelung der Agonistenkonzentration zur Bildung des ursprügnliehen Ansprechens verursacht, wird bestimmt (pA^Wert; Arunlakshana und Schild, (1959), Br it. J. Pharmacol., JU, 48-59). Mit den obigen Analysetechniken wird die Gewebeselektivität auf Muscarinrezeptor-Antagonisten bestimmt.
Die Aktivität gegen die durch den Agonisten induzierte Bronchiokonstriktion und Darm- oder Blasenkontraktilität im Vergleich zu Veränderungen der Herzfrequenz wird am anästhesierten Hund bestimmt. Die orale Aktivität wird am nicht-anästhesierten Hund ausgewertet, wobei Wirkungen der Verbindung z.B. auf Herzfrequenz, Pupillendurchmesser und Darmmotilität bestimmt werden.
Die Affinität der Verbindung für andere cholinerge Stellen wird an der Maus nach intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung bestimmt. So werden die eine Verdoppelung der Pupillengröße bewirkende Dosis sowie die Dosis bestimmt, die den Speichelfluß und das Tremoransprechen auf intravenöses Oxotremorin um 50 % inhibiert.
Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit der veränderten Motilität und/oder dem verändertem Tonus der glatten Muskulatur, wie irritables Darmsyndrom, Divertikulose, Harninkontinenz, ösophagusachalasie und chronische obstruktive Erkrankungen der Luftwege, liegen die oralen Dosen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 3,5 bis 350 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Für einen typischen erwachsenen Patienten enthalten Einzeltabletten oder -kapseln gewöhnlich von 1 bis 250 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger zur Verabreichung einzeln oder in Mehrfachdosen einmal oder mehrere Male am Tag. Dosen zur intravenösen Verabreichung liegen nach Bedarf gewöhnlich
im Bereich von 0,35 bis 35 mg pro Einzeldosis. In der Praxis.bestimmt der Arzt die für einen individuellen Patienten zweckmäßigste tatsächliche Dosis; diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des besonderen Patienten. Die obigen Dosen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, aber selbstverständlich kann es Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche angezeigt sind, und diese liegen im Umfang dieser Erfindung.
Für Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsweise und pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Dragees, entweder allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um sie blutisotonisch zu machen.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Weiter umfaßt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung des irritablen Darmsyndroms.
Schließlich umfaßt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit veränderter Motilität und/oder verändertem Tonus der glatten Muskulatur, z.B. irritables Darm-
syndrom, Divertikulose, Harninkontinenz, Ösophagusachalasie und chronische obstruktive Erkrankungen der Luftwege.
ausfOhrungsbeispiele
Die folgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in eC angegeben sind, veranschaulichen die Erfindung.
Herstellung von 5-(N-Ben2yl-N-methylamino)-2,2-diphenylpentanamid
CN Me/ C0NHo Me
Ph ^ "^ Ph
4-(N-Benzyl-N-methylamino)-l-cyano-l,1-diphenylbutan (2 g; vgl. Herstellung 2) wurde in 90-%iger Schwefelsäure (11 ml) gelöst, und die Lösung wurde 3 h auf 100° erhitzt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und langsam in Wasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Zugabe von 10-%igem wässrigen Natriumcarbonat basisch (pH 10) gemacht und mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum konzentriert und hinterließen die Titelverbindung als farblosen Schaum; Ausbeute 1,9 g.
"H K.M.R. (CDCl 3) £ - 7,40-7,20 fm, 15 RJ; 5,90 Cbrs, IH); 5,75 ibrs, IR); 3,45 (s, 2E); 2,^5-2,35 (m, 4H); 2,15 Cs, 3K); 1,50-1,35 (m, 2H) ppm.
CN ' CONH.
90ZH2SO4 Ph. . 2
^*1 I *"' rn ι Ph
Me Me
3MMS90 C63130
P i
Eine Lösung von 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-cyano-l,1-diphenylpropan (11,1 g; vgl. Herstellung 5) in 90-%iger Schwefelsäure (66 ml) wurde 1 h auf 100° erhitzt. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und in Eis/Wasser (300 ml) gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 χ 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum konzentriert und ergaben die Titelverbindung; Ausbeute 10,6 g. Eine aus Ethanol umkristallisierte Probe hatte einen Fp. von 145-148 °.
Analyse für C 24 H26N2O"1/2 H2° ber.: C 78,43 H 7,40 N 7,62 % gef. : C 78,64 H 7,30 N 7,73 %
1H N.M.R. (CDCl.,) £ ' 7,40-7,20 Cn, 15H); 7,05 (brs, IH); 5,75 (brs, IH); 3,^5 (s, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,40 (o, 2K); :,20(s, 3H) ppm.
Herstellung von 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2,2-diphenyl-5 methylhexanamid
90Γν° i
Me Me Me Me
Eine Lösung von 4-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-cyano-l,l-diphenyl-4-methylpentan (1,0 g; vgl. Herstellung 12) in 90-%iger Schwefelsäure (10 ml) wurde 1 h auf 90" erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis (100 g) gegossen, durch Zugabe von 40-%igem wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH von etwa 12 basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum konzentriert und ergaben ein Harz, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdi-
i C O ,
oxid unter Eluieren mit methanölhaltigem (0 % bis zu 4 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert und ergaben die Titelverbindung als Harz; Ausbeute 0,6 g.
1H K.M.R. (CDCl 3) ζχ* 7,45-7,20 (η, 15H).; 5,65 (brs, IH); 5,45 (brs, IH); 3,45 (s, 2H); 2,70-2,60 (o, 2K); 2,00 (s, 3H); 1,50-1,40 (β, 2H); 1,10 (s, 6H) ppn. „
Herstellung von 2, 2-Diphenyl-5-/"N-( 3, 4-methylendioxybenzyl)-N-methylamino/pentanamid
CONH.,
NHMe +
SaHCO,
CH3CN
CONH
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,29 g; vgl. Herstellung. 3), 3,4-Methylendioxybenzylchlorid (0,18 g; im Handel verfügbar), Natriumbicarbonat (0,1 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die Dichlormethanschicht wurde getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert und ergaben die Titelverbindung als Öl; Ausbeute 0,22 g.
Analyse für C_.,H-QN_O- . 1/5 CH-Cl.,
Zb 40 Z j ί Ζ
ber.: C 72,63 H 6,61 N 6,47 % gef.: C 72,61 H 6,62 N 6,49 %
3K K.M.R. CCDCl.,) g - 7.50-7.25 fm, 10H); 6,85-6,70 (m, 3H); 6,00 (s, 2H); 5,85 (brs, IH); 5.55 (brs, IH); 3,40 (s, 2H); 2,50-2,30 fm, 4H^; 2,15 (s, 3H); 1,50-1,35 fm, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(3,4-methylendioxyphenethyl)-N-methylamino^pentanamid
CONH.^
NHMe
K2C03
,CH3CN
CONH
Eine 2,2-Diphenyl-5-methyläminopentanamid (1,0 g; vgl. Herstellung 3), 3,4-Methylendioxyphenethylbromid (0,9 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (2,0 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 5-%igem Natriumcarbonat (20 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,58 g; Fp. 89-90°
Analyse für C H30N3O3
ber.: C 75,32 H 7,02 N 6,51 %
gef.: C 75,80 H 7,21 N 6,41 %
193i) ßß3130
:'': — O ! "
1H JC.M.R. (CDCl3) S - 7,45-7,25 f«, ΙΟΗ); 6,80-6,60 (m, 3H); 5,90 (s, 2H); 5,85 (brs, IH); 5,45 (brs, IH); 2,70 Ca, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,40 (α, 4H); 2,25 Cs, 3K); 1,45-1,20 (m, 2H^.ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(4-methoxyphenethyl)-N-methylamino^pentanamid
CONE,
Ph
K2CO3 N1CH3CN
OMe
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,29 g; vgl. Herstellung 2), 4-Methoxyphenethylbromid (0,22 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (30 ml) enthaltende Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 5-%igem wässrigem Natriumcarbonat (50 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO ) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,22 g.
Analyse für C37H32N2O-.1/2 H-O ber.: C 76,20 H 7,81 N 6,58 % gef.: C 76,52 H 7,63 N 6,53 %
aÄRIIS3ü Ü6313Ö
2 δ 4 8 7 4
1H N.M.R. (CDCl 3) S - 7,40-7,30 Cm, 10H); 7,10 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 5,85 (ors, IH); 5,60 (brs, IH); 3,80 Cs, 3H); 2,80-2,70 On, 2H); 2,65-2,55 (ο, 2H); 2,50-2,35 Cm, 4H); 2.25 (s, 3H); ί,45-1,35 (a, 2H) ρρα. r
Herstellung von 2, 2-Diphenyl-5-<fN-( 4-hydroxymethylphenethyl)-N-methylatninoypentanamid
CONH
NHMe
OH
K2CO3VH3CN
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,24 g; vgl. Herstellung 3), 4-Hydroxymethylphenethylbromid (0,19 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen 'Dichlormethan (50 ml) und 5-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurde vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,14 g.
Analyse für C27H32N2°2' 1^2 H2° ber.: C 76,20 H 7,81 N 6,58 % gef. : N 76,25 H 7,67 N 6,58 %
1H N.M.R.
£ = 7/40-7,10 (m, 14H); 5,95-5,30 (ο, 3H); 4,60
(s, 2H); 2,80-2,70 (m. 2E); 2,60-2,50 (m, 2H); 2,45-2,30 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,40-1,30 (m, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-
\l~{
l,4-benzodioxan-6-yl)ethylj N-methylamino/pentanamid
CONH,
^NHMe *
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,36 g; vgl. Herstellung 1), 6-(2-Bromethyl)-l,4-benzodioxan (0,32 g)," wasserfreies Kaliumcarbonat (0,75 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Schaum konzentriert, der durch Säulenchromatographie an Aluminiumhydroxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan weiter gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,11 g.
13ÄRMS30 603130
Analyse für C00 ber.: C 74,31 gef. : C 74,40
. 1/10 CH0Cl-.
H 7,13 H 7,16
N 6,19 % N 6.20 %
1H N.M.R. (CDCl 3) S * 7,45-7,25 (m, 10Η)ς 6,80-6,65 (κ, 3H); 5,90 (brs, IH); $;50 (brs, IH); 4,20 (s. 4H); 2,70-2,50 (m, 2,45-2,35 (B, -4H); 2,25 (s, 3H); 1,40-1,30 (a, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(4-hydroxyphenethyl)-N-methylamino./pentanamid
OH CONH
NaHCO
CONH
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,36 g; vgl. Herstellung 3), 4-Hydroxyphenethylbromid (0,26 g). Natriumbicarbonat (0,5 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (40 ml) und wässrigem Natriumbicarbonat (30 ml) verteilt, die Schich-"ten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Schaum konzentriert, der durch Säulenchromatographie an Aluminiumhydroxid.unter Eluieren mit methanolhaltigem Dichlormethan (0 % bis zu 10 %) weiter gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titel-
1i!i
verbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,09 g.
Analyse für c 26H30N2O2'Χ/10 CH2C12 ber.: C 75,97 H 7,36 N 6,81 % gef . : C 75,34 H 7,44 N 6,57 %
1H N.M.R. (CDCl 3) S => 7,^0-7,20 (m, 11H); 7,00 (d, 2H); 6,70 (d, 2H); 5.85 (brs, IH); 5,65 (brs, IH); 2,75-2,65 (>, 2H); 2,60-2,50 (m, 2H); 2,45-2ffi5 (m, AK); 2,25 (s, 3H); 1,45-1.30 (m, 2H) ppc.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-(N-methyl-N-phenethylamino) pentanamid
CONK
WHMe ^+
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,28 g; vgl. Herstellung 3), Phenethylchlorid (0,14 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,58 g), wasserfreies Kaliumjodid (0,3 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur
? O
Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,14 g,
Analyse für C H-^N-O.1/10 CH-Cl
Zb jü 2. 2 t
| ber.: | C | 79 | ,05 | H | 7 | ,65 | N | 7 | ,09 |
| gef. : | C | 78 | ,83 | H | 7 | ,74 | N | 7 | ,05 |
1H N.M.R. CCDCl3 )
7,45-7,15 (n, 15H); 5,85 (brs, IH); 5,45 (brs, IK); 2,80 (n, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,40 (n, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,45-1,35 (m, 2H) ppm...
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(4-chlorphenethyl)-N-methy!amino/pentanamid CONH.
K,CO
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 4-Chlorphenethylbromid (0,234 g; vgl. Herstellung 7), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (30 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO ) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (5 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert; Ausbeute 0,306 g.
Analyse für C2^ ber.: C 72,36 gef.: C 7 2,58
92.1/6 CH2Cl2 H 6,81 N 6,45 % H 6,90 N 6,40 !
1H κ'.M. R. (CDCl.) £ - 7,40-7,20 (m, 12H); 7,10 (d, 2K); 5,70 (brs, IH); 5,50 (brs, IH); 2,75-2,70 (m, 2H); 2,60-2,50 (η, 2H); 2,45-2,35 («η, AH)-, 2,25 (β, 3H); 1,AS-I1
(η, 2H) ppm.
atnino^pentanamid
CONH
NHMe
,K2CO3
CONH
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,28 g; vgl. Herstellung 3), 4-Methylphenethylbromid (0,2 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,28 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO ) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigen (0 % bis zu 6 I) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,19 g.
taMRl 133U
Analyse für C2-H32N3O
ber.: C 80,95 H 8,05 N 6,99 %
gef.: C 80,64 H 8,24 N 7,06 %
1H K.M.R. (CDCl 3) £ - 7,40-7,05 (m, 14H); 5,80 fbrs, IH); 5,40 (brs, IH); 2,80 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,50-2,40 (m, 4H); 2,35 Vs, 3H); 2,30 (s, 3H); 1,45 (m, 2H) ppm.
BEISPIEL 13
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(4-cyanophenethyl)-N-methylamino/pentanamid
CONH,
+ Br'
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (1,0 g; vgl. Herstellung 3), 4-Cyanophenethylbromid (0,82 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (2,0 g) und Acetonitril (30 ml) enthaltende Mischung wurde 10 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Silciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 4 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen
19 31)
Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert; Ausbeute 0,22 g.
Analyse für C27H29N3O-IZlO CH2Cl2 ber.: C 77,20 H 6,96 N 10,00 % gef.: C 77,38 H 7,10 N 10,01 %
1H N.M.R. (CDCl 3) & » 7,60 (d, 2H); 7,40-7,20 (tn, 12H); 5,60 (brs, IH); 5,A0 (brs IH); 2,80 (a, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,40 (m, ; 2,20 (m, 3H); 1,40 (m, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N- £-2-(indan-5-yl)j -N-methylamino7pentanamid
CONH,
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminoepntanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 5-(2-Bromethyl)indan (0,24 g; vgl. Herstellung 6), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als
2 3 4 C 7 4
33 Schaum konzentriert; Ausbeute 0,23 g.
Analyse für C39H34N 0.1/7 CH3Cl2 ber. : C 79,38 H 7,81 N 6,38 % gef.: C 79,27 H 7,96 N 5,97 %
1H N.M. R. fCDCl :)5 7,40-7,25 (m, 10H); 7,20-7,15 (d. IH); 7,10 (s, IH); 7,00-6,95 (d, IK); 5,90-5,80 (brs, IH); 5,45-5,35 Cbrs, IH); 2,95-2,85 (a, 4H); 2.80-2,70 (n, 2H); 2,65-2,55 (m, 2H); 2,50-2,40 (m, 4K); 2,30 fs, 3R); 2,15-2,05 (m, 2ΗΪ; 1,50-1,35 (b, 2H^ ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-ftJ-4-carboxamidophenethyl)-N-methylamino^pentanamid 'CONH^
CONH,
CONH.
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 4-Carboxamidophenethylbrotnid (0,24 g), Natriumbicarbonat (0,5 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und
19IU133B 663130
im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,13 g.
ber.: C 73,08 H 7,04 N 9,47 gef,: C 73,09 H 7,20 N 9,36
K H. M.R. (CDCl 3)
- 7.80-7,70 Cd. 2H); 7,40-7,20 (ο, 12H); 6.30-6.05 (brd. 2H); 6,05 (brs, IH); 5,75 (brs, IH); 2,80 («,' 2H); :,60 Cm, 2H); 2.ύθ-2,30 Cm, 4H); 2,25 Cs, 3H); 1,40-1.30 Cm, 2«) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(4-sulfonamidophenethyl) N-methylamino/pentanamid
CONH
NHMe
NaHCO
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 4-SuIfonamidophenethylchlorid (0,24 g), Natriumbicarbonat (0,5 g), wasserfreies Kaliumjodid (0,3 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Diehlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Diehlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 8 %) Diehlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur
L CS 4 · / '
Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,05 g-.
Analyse für C.,,H01N-O-S. 1/6 CH_C1_ ber.: C 65,53 H 6,59 N 8,76 % gef.: C 65,77 H 6,81 N 8,88 %
1H N.M.R. (CDCl 3)
- 7»85 (d. -H); 7,45-7,20 fOf 12H); 5,90 (brs, IH); 5,65 (brs, IH); 5,10-4,70 (brs, 2H); 2,90-2,80 (m. 2H); 2,70-2,65 (m, 2H); 2,35-2,30 (n>, 2H); 2,25-2,15 (e, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,25-1,15 (m, 2H) ppm.
.NHSO,CH3 CONH
NaHCO
S0,CH3
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), N-/"4-( 2-Methansulfonyloxyethyl)phenyl/-methansulfonamid (0,3 g; vgl. Herstellung 18), Natriumbicarbonat (0,5 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die
aÄR1133ü
j+ <
<*' 7 ά
produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,12 g.
Analyse für C27H3-N3O3S
ber.: C 66,36 H 7,01 N 8,60 %
gef.: C 66,11 H 6,92 N 8,35 %
1H Ν\M.R. (CDCl 3) » 7,40-7,25 (ο, 11H); 7,15 (s, 4H); 5,90 (brs, IH); 5,70 (brs, IH); 2Γ85 (s, 3H); 2,80-2,70 (m, 2H); 2,65-2,55 (ο, 2K); 2,45-2,30 (ο, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,40-1,30 (ο, 2H) ppis.
Herstellung von 2, 2-Diphenyl-5-/*N-( 3-methylphenethyl) N-methylaminoj^pentanamid
CONH
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 3-Methylphenethylbrofnid (0,21 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im
ViJMw'ii3ü ÖL· ^
C '7
Vakuum zur Titelverbindung als öl konzentriert; Ausbeute 0,23 g.
Analyse für C27H32N2 23 ber.: C 77,66 H 7,73 N 6,71 % gef.: C 77,61 H 7,93 N 6,63 %
1H N.M.R. (CDCl3 ) .£ - 7,45-7,25 (m, 10H); 7,20 (m, IH); 7,00 (m, 3H); 5,85 (brs, IH); 5,40 (brs, IH); 2,80 (m, 2H); 2,70-2,60 (m, 2H); 2,50-2,40 (m, 4H); 2,35 Cs, 3H); 2,30 (s, 3H); 1,50-1,40 (n, 2H) ppm.
Herstellung von 2 , 2-Diphenyl-5-/*N—
(_2{ 2,
3-dihydroben2Ofur 5-y1)ethylj-N-methylaminoypentanamid
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,242 g; vgl. Herstellung 20), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (30 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (5 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktio-
13MI1330 663130
nen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert; Ausbeute 0,26 g.
Analyse für C28 ber.: C 72,67 gef.: C 72,58
2N2O2.1/2 CH2Cl2 H 7,06 N 5,95 % H 7,21 N 6,00 %
1H N.M.R. (CDCl 3)Js - 7,40-7,25 (m, 10H); ?,05(s, IH); 6,90 (m, IH); 6,70 (t, IH); 5,80 Cbrs, IH); 5,50 (brs, IH); 4,55 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,80-2,70 (m, 2H); 2,70-2,60 (m, 2H); 2,60-2,50 (m 2H); 2,50-2,40 (m, 2H); 2,35 (β, 3H); 1,50-1,40 (ο, 2H) ppm.
BEISPIEL 20
Herstellung von
2,
2-Diphenyl-5-/fr-(4-fluorphenethyl)-N-methylamino/pentanamid
CONH7
NHMe
Eine 2, 2-Diphenyl-5-methylaminopent<inamid (0,3 g; vgl. Herstellung 3), 4-Fluorphenethylbromid (0,22 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,4 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit
13JlRl 193ü ÜÖ313Ü
7 ö t c
methanolhaltigem (5 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde, Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakum zur Titelverbindung als Öl konzentriert; Ausbeute 0,259 g.
Analyse für C_nH_QFN_O.1/7 CH-Clber.: C 75,36 H 7,09 N 6,72 % gef.: C 75,33 H 7,18 N 6,70 %
1K K.M.R. (CDClQ S- 7,40-7,25 (m, 10H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,00-6,90 (a, 2H); 5,75 (bis, IH); 5,45 (brs, IH); 2,80-2,70 (m, 2H); 2,65-2,55 (in, 2H); 2,50-2,35 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,45-1,25 (m, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/to-(3,4-methylendioxyphenethyl)-N-methylamino7-3-methylhexanamid
CONH,
Eine 2,2~Diphenyl-5-methyl-5-methylaminohexanamid (0,5 g; vgl. Herstellung 13), 3,4-Methylendioxyphenethylbromid (0,38 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,8 g) und Acetonitril (10 ml) enthaltende Mischung wurde 5,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichloxmethan (3 χ ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch
13Äfil 1S3Q S63JL30
Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakum zu einem Öl konzentriert, das sich beim Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als farblose Nadeln; Ausbeute 0,09 g; Fp. 165" (erweicht bei 45°).
Analyse für C2qH34N2°3
ber.: C 75,95 H 7,47 N 6,11 %
gef.: C 76,35 H 7,65 N 6,02 I
1H K.M.R. (CDCl.) £ - 7,45-7,20 (c, iOH); 6,30-6,60 (m, 3H); 5f90 (s, 2H); 5,50 (brs, 2H); 2,70-2,60 fm, 2H); 2,50-2,35 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 1,35-1,25 (m, 2H); 0,95 (s, 6H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/W-(4-fluorphenethyl)-N-me thylamino./ - 5 -methy lhexanamid
CONH.
Ph· Ph
IHMe
Ma
Eine 2,2-Diphenyl-5-methyl-5-methylaminohexanamid (0,31 g; vgl. Herstellung 13), 4-Fluorphenethylbromid (0,2 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,5 g) und Acetonitril (15 ml) enthaltende Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (20 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert.
2 8 ί S ·7 4
Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 6 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,1 g.
Analyse für C28H33FN2CH3O
ber.: C 74,63 H 7,82 N 6,22 %
gef.: C 74,52 H 7,52 N 6,14 %
~H N.M.R. CCnCl:/CF:CO :D) £ - 8,00 Cbrs, 2K); 7,50-7,00 (o, 14K); 3,60-3,45 (o, :h); 3,15-3,00 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,60-2,45 (m, 2H); 1,75-1,60 fm, 2H); 1,40 (β, 6H) ppm.
Herstellung von 2, 2-Diphenyl-5-/"N-methyl-N-( 4-methoxycarbonyl: methylphenethyl)amino^pentanamid
"CO^Me
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (0,56 g; vgl. Herstellung 3), Methyl-4-(2-bromethyl)phenylacetat (0,51 g; vgl. Herstellung 22), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,6 g) und Acetonitril (20 ml) enthaltende Mischung wurde 5,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (70 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (50 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden ge-
η JIM 13 3D Ü63130
trocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säuienchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit hexanhaltigem (50 %) Dichlormethan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert. Ausbeute 0,2 g.
Analyse für C29H34N2O3.1/2 H3O ber.: C 74,49 H 7,33 N 5,99 %
gef.s C 73,88 H 7,26 N 5,90 Ϊ
1H K.M.R. (CDCl 3) S ' 7.45-7,10 (b. IiH); 5,80 Cbrs, IK); 5,50 (brs, IH); 3,75 (s, 3H); 2.6C (s, 2H); 2,8C-2,7C (m, 2H); 2,70-2,55 On, 2H); 2,50-2,35 (01, 4H); 2,30 Cs, 3H); 1,50-1,35 Cn, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-methyl-N-|2-(pyridin-2-yi; ethyl3-amino/pentanamid
CONH
-NHMe
Dioxan
CH-CH,
CONH0
Eine 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid (2,0 g; vgl. Herstellung 3) und 2-Vinylpyridin (1,1 ml) in Dioxan (15 ml) enthaltende Lösung wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde
getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (50 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert, das aus Acetonitril kristallisiert wurde; Ausbeute 0,5 g; Fp. 134-136°
Analyse für C25H39N3O
ber.: C 77,48 H 7,54 N 10,84 %
gef.: C 77,2 H 7,57 N 11,05 %
1H N.M.R. (CDCl 3J £ - 8,50 (d, IH); 7,60 (t, IH); 7,40-7,20 (m, 10); 7,20 (d, IE); 7,10 (m, IH); 6f10 (brs, IH); 5,55 (fare, IH); 3,00-2,90 fm, 2H); 2,80-2,75 (m, 2H); 2,45-2,35 (m, AH); 2,25 (s, 3H); 1,45-1,30 (m, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-(4-aminomethylphenethyl)-N-methylamino/pentanamid
:onh
107. Pd/C \ HCO0H, MeOH ·
CONH,
10 % Palladium-auf-Kohle (0,3 g) wurde zu einer Lösung von 2,2-Diphenyl-5-/*to-(4-cyanophenethyl) -N-methylamino./pentanamid (0,3 g;
1äÄRil33l) ob
ά ': 7 4
vgl. Beispiel 13) in 5 % Ameisensäure in Methanol (21 ml) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 h gerührt, dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methano1ha1tigern (2 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben und ergab die Titelverbindung als lederfarbene Kristalle; Ausbeute 0,1 g; Fp. 139-142°.
Analyse für C27H33N3O-IZlS CH2Cl3 ber.: C 76,98 H 7,90 N 9.97 % gef.: C 77,04 H 7,92 N 9,79 %
1H K.M.R. (CDCl 3) £ - 7,iO-",25 (n, 10H); 7,15 (A3q, 4H); 5,80 (brs, IK); 5,45 (brs, W, 3,80 (s, 2K); 2,70 (m, ZK); 2,55 (λ, 2H); 2,-35 (m, 4K); 2,20 (s, 3H); 1,40-1,30 (a, 4H) ppm.
BEISPIEL 26
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-{N-methyl-N-2-/4-(carboxamidomethyljphenyl/ethylj-aminQpentanarnid Me
Eine Lösung von 2,2-Diphenyl-5-/to-methyl-N-(4-methoxycarbonylmethylphenethyDamino/pentanamid (0,2 g; vgl. Beispiel 23) in mit
6 7 4
Ammoniak gesättigtem Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Woche gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter EIuieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Schaum konzentriert; Ausbeute 0,13 g.
Analyse für C28H33N3O3.1/2 H3O ber.: C 74,30 H 7,32 N 8.99 % gef.: C 74,54 H 7,53 N 9,36 ί
1H N.M.R. (CDCl 3) ζ = 7,40-7,20 (m, 14H); 5,95 (brs, IH); 5,70 (brs, IH); 5,60 (brs, IH); 5,40 (brs, IH); 3,55 (s, 2H); 2,80-2,70 (m, 2H); 2,65-2,60 (m, 2H); 2,40-2,30 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1.40-1,25 (m, 2H) ppm.
BEISPIEL 27
Herstellung von 2,2-Diphenyl-4-/>J-methyl-N-3-phenylprop-l-yl)-amino/butanamid
CONH, Ph
£cOH, Hn
Eine Lösung von Kaiiumhydroxid (0,2 g) in Wasser (10 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Cyano-l,l-diphenyl-3-/N-methyl-N-(3-phenylpropl-yl)amino/propan (0,22 g; vgl. Herstellung 23) in Ethanol (10 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 20 h in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl auf 1500C erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Wasser (30 ml) wurde zum Rückstand zugeführt und die Mischung mit Dichlormethan (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na3SO4) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen
l Ϊ33ΰ üü3130
wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als viskoses Harz konzentriert; Ausbeute 0,11 g.
Analyse für C36H30N2O.1/4 H3O ber.: C 79,86 H 7,86 N 7,16 % gef.: C 79,55 H 7,89 N 6,79 %
1H S.m.r. (CuCl3):- J- 7,40-7,15 (m. 16H); 5,70-5,60 (brs, IH), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,50-2,30 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,80-1,70 (o, ZE) ppm.
Herstellung von 4-/"N- ( 4-Chlorphenethyl) -N-methylamino/-2 , 2-diphenylbutanamid
CN
Eine Lösung von 3-/"N- (4-Chlorphenethyl)-N-methylaminoZ-l-cyano-1,1-diphenylpropan (0,2 g; Herstellung 24) in 90-%iger Schwefelsäure (0,5 ml) wurde 3 h auf 80-850C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Eis (10 g) zugefügt und die Mischung durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gemacht (pH 10). Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert. Das Harz wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigen (25 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert; Ausbeute 0,16 g.
Analyse für C3 H27ClN2O.1/2 H3O
C 72,18 C 72,32
H 6,78 H 6,73
N 6,74 % N 6,95 %
1H N.a.r. (CDCl3): $ - 7,40-7,25 (in, 12H); 7,XSr?,05 (d. 2H), •6,90-6,70 (brs, IH), 5,55-5,45 (brs, IH), 2,75-2,50 (ir, 5H), 2,45-2,25 (a, 3H), 2,20 (s, 3H), ppm.
butanamid
CN
Eine Lösung von 1-Cyano-l,l-diphenyl-3-/N-(4-fluorphenethyl)-N-methylamino/propan (0,4 g; vgl. Herstellung 25) in 90-%iger Schwefelsäure (1,0 ml) wurde 3 h auf 950C erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis (20 g) gegossen und durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gemacht (pH 10). Sie wurde mit Dichlormethan (3 χ 75 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, dann getrocknet (Na^SO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert. Das Harz wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (25 % bis zu 100 I) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 bis zu 5 I) Dichlormethan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als viskoses Harz konzentriert; Ausbeute 0,25 g.
Analyse für C25H37FN2O.1/2 H3O
13 JlRZ 19 30
ber. : gef.:
C 75,16 C 75,28
H 7,06 H 6,90
N 7,01 % N 7,26 %
1H N.n.r.(CDCl3): £> - 7.45-7,25 (m, 10H), 7,15-7,10 (m, 2H) 7,05-6,95 (id, 2H), 0,90-6,70 (brs, IH), 5,55-5,40 (brs. IH), 2,80-2,60 (a, 6H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) ppm.
Herstellung von !-/( 5H)-5-Carbamoyl-lO,ll-dihydrodibenzo/a.d/-cyclohepten-5-yl/-2-/Vl-( 4-f luorphene t hy l)-N-me thy !amino./ethan
H, NOC
Eine Lösung von l-/*( 5H) -5-Cyano-lO , ll-dihydrodibenzo/a.d/-cyclohepten-5-yl./-2-/M-(4-fluorphenethyl)-N-methylamino/ethan (0,5 g; vgl. Herstellung 27) in 90-%iger Schwefelsäure (1,0 ml) wurde 30 min auf 90°C erhitzt, dann abgekühlt und auf Eis (10 g) gegossen . Die Mischung wurde durch Zugabe von 5 η Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 10) und dann mit Dichlormethan (3 χ 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na_SO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (50 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 4 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Glas konzentriert; Ausbeute 0,31 g.
Analyse für C27H3 FN2O ber.: C 77,85 H 7,02 gef.: C 77,35 H 6,89
N 6,73 % N 6,78 %
2 ei 4 8 7
"H N.ii.r. (CDCl3): £ - 7,55-7,40 (ο, 2H), 7,3O-6,9O(n, 10H), 5,60-5,40 (bra, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,70-2,50 (a, 6H), 2,50-2,35 (a, 2H), 2,35 (s, 3H) ppm.
Herstellung von 4-/N-(2-[2,3-Pihydroben2ofur-5-yljethyl)-N-methyl amino/-2,2-diphenylbutanamid
CN
KOK, EcOH
Ph
Eine 1-Cyano-l, l-diphenyl-3-/"N- £2-( 2, 3-dihydrobenzofur-5-yl )-ethyJ^- N-methylamino/propan (0,08 7 g) , Kaliumhydroxid (0,074 g), Ethanol (6 ml) und Wasser (6 ml) enthaltende Mischung wurde in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 48 h auf 1400C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Wasser (20 ml) wurde zum Rückstand zugefügt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlonnethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Glas konzentriert; Ausbeute 0,056 g.
(i O
1H N.m.r. (CDCl3) £ - 7,50-7,25 (m, 11H), 7,05 (s, IH), 6,90-6,85 (d, IH), 6,75-6,70 (d, IH), 5,60-5,50 (brs, IE), 4,65-4,50 (t, 2H), 3,25-3,15 (C 2H) ,· 2,95-2,65 (brm, 8H), 2,60 Cbrs, 3H) ppm.
Die folgenden Herstellungen, in welchen alle Temperaturen in "C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung der neuen, in den vorherigen Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien.
Herstellung von 4-Brom-l-cyano-l,1-dipheny!butan /vgl. auch J.Med.Chem., 6, 516 (1963)7
Ph-CHCS + Br Br » 2 . " DB-18-C-6
Zu 50-%igeni wässrigem Natriumhydroxid (250 ml) wurde Diphenylacetonitril (.30 g), gefolgt von 1,3-Dibrompropan (32 ml) und schließlich Dibenzo-18-kronen-6-ether (ein Phasenübertragüngskatalysator) zugefügt. Die erhaltene gelbe Emulsion wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Toluol (200 ml) wurde zugefügt, gefolgt von Wasser (50 ml). Die Schichten wurden getrennt, und die Toluollösung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO.) und im Vakuum konzentriert. Das anfallende Harz wurde aus !Zther/Hexan kristallisiert und ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Fp. 98-100°; Ausbeute 30 g.
Ή K.M.R. (CDCl,) £ = 7,50-7,30 (o, ICH); 3,50 (m, 2H); 2,60 On, 2H); 2,C5 Cc, 2K) ppm.
diphenylbutan
/vgl. auch J.Chem.Soc, 500, (1949)^
U34Äl193i) Ü63130
CN
K2CO3, κΐ-ηΟ T Jh
CH3CN
^ Pi1
Eine 4-Brom-l-cyano-l,1-diphenylbutan (25 g; vgl. Herstellung 1), N-Methylbenzylamin (9,7 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (22 g), wasserfreies Kaliumjodid (6,6 g) und Acetonitril (250 ml) enthaltende Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum konzentriert. Das anfallende farblose Öl wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das anfallende Harz wurde aus Hexan/Ether kristallisiert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 25 g; Fp. 75-77°
1H N.M.R (CDCiQ = 7,50-7,20 (m, 15H); 3,45 (s, 2H); 2,55-2,40 (in, 4H); 2,15 Cs, 3H); 1,75-1,60 (tn, 2H) ppm.
Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid
CONHn H^, 10% Pd/C
NHMe
Eine Mischung von 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2,2-diphenylpentanamid (11 g; vgl. Beispiel 1) und 10 % Palladium-auf-Kohle (1,1 g) in Ethanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur und 50 psi (344,7 kPa) Druck 87 h hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde mit Ether verrieben und ergab die Titelverbindung als farbloses Pulver; Ausbeute 4,5g "
19&A11S3Ü ÜÜ
2 8 4. c
1R N-.M.R. (CDCl 3)S -7,40-7,20 (m, 11H); 5,95-5,75 Cbrd. 2R); 2,65-2,55 (c, 2H)? 2,50-2,45 (a, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,45-1,35 (a. 2H) ppm.
Herstellung von 3-Brom-l-cyano-l,1-diphenylpropan /vgl. auch J .Chem.Soc., 500, (1949)./
Ph . 502 NaOH CT
\ B Ph
DB-18-C-6 Ph
Br
Diphenylacetonitril (30 g) wurde zu 50-%igem wässrigem Natriumhydroxid (250 ml), gefolgt von 1,2-Dibrommethan (27 ml) und schließlich Dibenzo-18-kronen-6-ether (0,5 g) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Toluol (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugefügt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Toluol (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert, das aus Ether/Hexan kristallisiert wurde; Ausbeute 34 g.
1H N'.M.R. (CDCl3) S ' 7,50-7,30 (m, 10H); 2,40 (n, 2H); 3,00 (D, 2K) ppo.
dipheny!propan
/vgl. auch J.Chem.Soc., 500, (1949)7
6C3130
' C> -'· υ ζ ~·
Eine 3-Brom-l-cyano-l,1-diphenylpropan (24,0 g; vgl. Herstellung 4), N-Methylbenzylamin (14,7 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (22,0 g), wasserfreies Kaliumjodid (6,6 g) und Acetonitril (250 ml) enthaltende Mischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (200 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 % bis zu 10 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als wachsartiger Feststoff konzentriert; Ausbeute 16,1 g.
1H N.M.R. (CDCl3) S - 7,45-7,25 (m, 15K); 3,50 (s, 2H); 2,70-2,50 (m, 4H); 2,25 (s, 3H) ppm.
PBr3
CCl4
Phosphortribromid (3,5 ml) wurde zu einer Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)indan (14,0 g) (FR-A-21 39 628) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Eis (100 g) wurde zugefügt und die Mischung zwischen Dichlormethan und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan
13ÄÄZ1S3Ü 663130
gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als farbloses Öl konzentriert; Ausbeute 10,5 g.
1H N.M.R. (CDCl3) £« 7,30-7,00 (m, 3H); 3,60 (a, 2H); 3,20 Co, 2H); 3,00-2,85 (m, 4H); 2,20-2,05 (m, 2H) ppm.
Herstellung von 4-Chlorphenethvlbromid
PBr.
CCl,
Phosphortribromid (1,3 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Chlorphenethylalkohol (5,0 g) in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Eis (50 g) wurde zugefügt und die Mischung zwischen Dichlormethan (50 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als farbloses Öl konzentriert; Ausbeute 3,0 g.
H K.M.R. (CDCl (C 2H) ppm.
7,35 (d, ZK); 7,20 (d. 2H); 3*60 (c, 2K); 3,20
Herstellung
8
Herstellung von Ethyl-3-methyl-3-methylaminobutanoat /"vgl. auch J .Org.Chem., 3_3. !322 (1968)/
,. CO,St
MeNH,
EcOH
Me-N E
133Q 6-63130
2 a 4 ε 7 4
Eine Ethyl-B^-dimethylacrylat (100 g) und Methylamin (140 ml einer 33-%igen Lösung in methyliertem Spiritus) in Ethanol (400 ml) enthaltende Mischung wurde 2 Wochen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das im Vakuum fraktioniert destilliert wurde und die Titelverbindung als farbloses bewegliches Öl ergab; Ausbeute 95,0 g; Kp.68-75V20 mm Hg.
1K N'.M.R. fCDClj) S - 4,1 (q, 2K); 2,40 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,^0 Cbrs, IK); 1,25 (c, 3H); 1,15 (s, 6H) ppm.
Me. JIe ' K0CO3 *
^ 0Ec + PhCH^Br "
Eine Ethyl-3-methyl-3-methylaminobutanoat (95 g; vgl. Herstellung 8), Benzylbromid (72 ml), wasserfreies Kaiumcarbonat (138 g) und Acetonitril (500 ml) enthaltende Mischung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (500 ml) und 10-%igem wässrigem Kaliumcarbonat (300 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zur Titelverbindung als bewegliches farbloses Öl konzentriert; Ausbeute 150 g.
1H N.M.R. rcDCl ;) £ - 7,40-7,20 (m, 5E); 4,20 (q, 2K); 3,60 (s, 2H); 2,55 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,30 (t, 3H) ppm.
Herstellung von 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-methylbutan-l-ol
66313Ö
THF
Eine Lösung von Ethyl-3-(N-benzyl-N-methylamino)-3-methylbutanoat (23,6 g; vgl. Herstellung 9) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde innerhalb von 20 min unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (7 ml) wurde vorsichtig tropfenweise zugefügt, gefolgt von 15-%igem wässrigem Natriumhydroxid (7 ml) und weiterem wasser (20 ml). Der anfallende feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) gewaschen. Filtrat und Waschmaterialien wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als farbloses bewegliches öl konzentriert; Ausbeute 19,0 g.
1H ;:.M.R. OCDClJX - Τ,ΑΟ-7,20 (m, 5H); 6,15 (brs, IH); 3,95 (t, 2K); 3,65 (s, 2H); 2,15 (g, 3H); 1,80 ft, 2H); 1,25 (s, 6H) pgp.
SOCl,
Eine Lösung von 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-methyl-butan-l-ol (6,9 g; vgl. Herstellung 10) in Chloroform (20 ml) wurde innerhalb von 30 min zu einer Lösung von Thionylchlorid (4,9 ml) in Chloroform (20 ml) bei 0° zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (5 ml) wurde zugefügt und die Mischung im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das aus Ethylacetat kristallisiert wurde und die Titelverbindung als
a »Rl 13 3D tü
57 farbloses Pulver ergab; Ausbeute 2,62 g; Fp. 164-166°
-H N'M.R. (CDCl.)S - 7,75 (m, 2H); 7,50-7,40 On, 3H); 4.7C Cdd, IH); 3.80-3.65 (a, 3K); 2,60-2,45 (m, 5H); 1,70 (d, 6H) ppm.
Herstellung von 4-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-cyano-l,1-diphenyl-4-methylpentan
Ph. Me. /Me NaH ^ p ^ Me
ν ω + ci^^-^s^^PhToiuo1 ' y^^j*^*
?h' 'Me Me Me
Natriumhydrid (4,4 g einer 60-%igen Dispersion in Mineralöl) wurde in Portionen zu einer Lösung von Diphenylacetonitril (19,3 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) zugefügt. Die Mischung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf* 50" abkühlen gelassen, worauf eine Lösung von 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-4-chlor-2-methylbutan (11,3 g; vgl. Herstellung 11) in wasserfreiem Toluol (20 ml) zugefügt und die Mischung 3 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde zwischen Toluol (200 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die Toluolschicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Toluollösung wurde getrocknet (MgSO ) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit toluolhaltigem (50 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit ethylacetathaltigem (0 % bis zu 10 %) Toluol gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als strohfarbenes Öl konzentriert; Ausbeute 14,5 g.
1H N-.M.R. jCDCl,) £ 7,50-7,20 (m. 15H); 3,45 (s, 2H); 2,70-2,60 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,70-1,60 fm. 2H); 1,15 Cs, 6K)
663130
58 Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-methyl-5-methylaminohexanamid
CONH, Me
Ph\l I
?h ^^^^>^ Ν"ν^·^ 102 Pd/C Me Me
52 HCO1H, MeOH Ph
10 % Palladium-auf-Kohle wurde zu einer Lösung von 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2,2-diphenyl-5-methylhexanamid (0,6 g; vgl. Beispiel 3) in Methanol (19 ml) und Ameisensäure (1 ml) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert; Ausbeute 0,4 g.
1H K. H. R. (CPCl 3) £ « 7,40-7,25 (», 11H); 6,85 (brs, IH); 5,90 (brs, IH); 2,55-2,45 On, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,40 (a, 2K); 1,20 (s, 3H) ppm.
3,4-Methylendioxyphenethyl-alkohol
CH-CH,0H
ζ *-
3,4-Methylendioxyphenylessigsäure (18,0 g) wurde portionsweise innerhalb von 30 min unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,0 g) in Ether (400 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10-%iger wässriger Natriumcarbonaclösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung als blaßgelbes Öl eingeengt (15,01 g; 90
1930 663130
P- C. H / 4
%), das durch sein H N.M.R.-Spektrum charakterisiert wurde.
1HNiI-R. (CDCl3)^ = 6,69-6,83 (3H, m); 5,98 (2E, s); 3,82 (2H, dt, J * 7 und 6Hz);.2,81 C2K, t, J - 7H2) und 1,44 (IH, t, J.« 6H2, austauschbar mit D9=)
3,4-Methylendioxyphenethylbromid
HOCH0CK
Eine Lösung von Phosphortribromid (8,1 g ) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde innerhalb von 30 min unter Rühren zu einer Lösung von 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol (15,0 g; vgl. Herstellung 14) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) zugetropft, und die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, nacheinander mit Wasser (2 x), 5 m wässriger Natriumyhdroxidlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (100 g) unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff als Eluens gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung als blaßgelbes Öl (8,3 g; 40 %) eingeengt, das durch sein H N.M.R.-Spektrum charakterisiert wurde.
1H- N.M.R. (CDCl3) S " 6,80 (IH1 d, J * 8H=), 6,75 (IH, s); 6,71 ClK, d, J - 8H2); 6,00 (2H1 s); 3,56 (2H, z, J * 7Hs) und 3,13 C2H, c, J - 7Hz).
irtfti 1930 £63130
6-(2-Hydroxyethyl)benzodioxan
CHnCHnOH
. L·
Dieses wurde hergestellt, wie in Herstellung 14 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (Benzodioxan-6-yl)essigsäure anstelle von 3,4-Methylendioxphenylessigsäure. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl (19,8 g; 92 %) erhalten, das durch sein H N.M.R.-Spektrum charakterisiert wurde.
1H N.M.R. (CDCln) £ = 6,8*. (IK1 d, J - 8Kz); 6,77 (IH, d, J = 2Hz); 6,73 (IH, dd.'J - 8 und 2Hz); A,28."(4H, s); 3,59 C2H, c. J 7Hz) und 3,08 (2H, c, J « "Hz).
6-(2-Bromethyl)benzodioxan
Dieses wurde hergestellt, wie in Herstellung 15 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 6-(2-Hydroxyethyl)benzodioxan (vgl. Herstellung 16) anstelle des 3,4-Methylendioxyphenethylalkohols. Die Titelverbindung wurde als blaßgelbes Öl (21.4 g; 80 %) erhalten, das durch sein H N.M.R.-Spektrum charakterisiert wurde.
13ÄR1133IJ
ύ -4 \,
1K N-M.R. (CDCi.) S" 6.S3 (IH, d, J - 8H2); 6,77 (IH, d, J 2Hz); 6,72 (IH, dd. J - 8 und 2Hz); 4,28 (4H, s); 3,5? (2H, C, J IWz) und 3,10 CH, t, J > 7Hz).
CH^CH-,ΟΗ + CH, SOnCl 2 2 i i.
Pyridin
CH2CH2OSO2CH3
Methansulfonylchlorid (50,4 g) wurde unter Rühren bei 0° zu einer Lösung von 4-Aminophenethylalkohol (27,44 g) in trockenem Pyridin (300 ml) zugetropft, und die Lösung wurde bei 0* 30 min und dann bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Dann wurde sie in Wasser gegossen, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert, was die Titelverbindung ergab (39,0 g; 66 %); Fp. 136-137°.
Analyse für C10H15NO5S2
ber.: C 40,9 H 5,1 N4,8%
gef.: C 40,6 H5,2 N4,9%
Herstellung von 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydroben2ofuran
UAIH,
TKT
Eine Lösung von (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)essigsaure (4,9 g;
1 a»ftl 153Ü Üb3
vgl. EP-A-132 130) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde innerhalb von 10 min unter Rühren zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (1,57 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0" zugetropft. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Wasser (1,5 ml) wurde vorsichtig zugetropft, gefolgt von 10-%igem wässrigem Natriumhydroxid (1,5 ml) und Wasser (4,5 ml). Die Mischung wurde filtriert, und die anorganischen Salze wurden mit Ethylacetat (2 χ 50 ml) gewaschen. Filtrat und Waschmaterialien wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert; Ausbeute 3,3 g.
1H N.H.R. (CDCl 3) $ - 7,10 (s, IH); 7,00 (d, IH); 6,75 (n, IH); 4,65-4,55 (m, 2H); 3,90-3,75 (a, 2H); 3,.30-3,15 (m, 2H); 2,90-2,80 On, 2H); 1,85-1,75 Cbrs, IH) ppm.
Phosphortr.ibromid (0,37 g) wurde zu einer Lösung von 5-( 2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,612 g; vgl. Herstellung 19) in Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zur Titelverbindung als öl konzentriert, das beim Stehen kristallisierte; Ausbeute 0,584 g; Fp. 60-62°.
1H N.M-R. OCDCl 3) k ' ".10 (s, IH); 7,00-6,95 Cd, IH); 6,80-6,70 (c, IH); 4,65-4,35 ic, 2H); 3,00-3,50 (c, 2H); 3,25-3,15 (c, 2H); 3,15-3,10 (c, 2H) ppm.
19JARI1330 66S130
4 iJ
Herstellung von Methyl-4-(2-hydroxyethyl)phenylacetat
COnMe
BH3.THF
THF
Boran-tetrahydrofuran-komplex (40 ml einer 1,0 m Lösung in Tetrahydrofuran) wurde innerhalb von 10 min zu einer Lösung von 4-(Methoxycarbonylmethyl)phenylessigsäure (vgl. USP 3 341 531) (7,7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0° zugetropft. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde durch Zugabe von 2 m Salzsäure (50 ml) abgeschreckt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (200 ml) und 2 m Salzsäure (100 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat (100 ml) gelöst wurde; die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt, mit 3 m Salzsäure angesäuert (pH 5) und mit Dichlormethan (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO ) und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert; Ausbeute 2,7. g.
1H K.M.R. (CDCl 3) S' 7,30-7,10 ( , 4H); 3,90-3,80 (a, 2H); 3,70 (s. 3H); 2,95-2,85 (m, 2K) ppm.
'CO1Me
PBr.
CCl,
CO1Me
13 3Ü
Phosphortribromid (1,42 g) wurde zu einer Lösung von Methyl-4-(2-hydroxyethyl)phenylacetat (2,7 g; vgl. Herstellung 21) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) bei 0° zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Eis (100 g) wurde zugefügt, und die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 χ ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit hexanhaltigem (40 %) Dichlormethan und dann mit Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert; Ausbeute 1,02 g.
1H N.M.R. (CDCl 3) S ' 7,30-7,20 (», 4H); 3,75 is, 3H); 3,65 (s, 2H).; 3.,65-3,55 (m, 2H); 3,25-3,15 (tn, 2H) ppm.
Herstellung von 1-Cyano-l,l-diphenyl-3-/N-methyl-N-(3-phenylpropl-yl)amino./propan
TJHMe
K,C0.
CH, CN
Ph
Eine 3-Brom-l-cyano-l,1-diphenylpropan (1,5 g; vgl. Herstellung 4), 1-(N-Methylamino)-3-phenylpropan (0.746 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (1,38 g) und Acetonitril (50 ml) enthaltende Mischung wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Wasser (30 ml) wurde zum Rückstand zugefügt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 χ 40 ml) extrahiert. Die ver-
13MRI1S3Ö CQZ13Q
O .·
einigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na.SO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (25 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 4 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert; Ausbeute 0,93 g.
Analyse für C_-H_QN_
ber.; C 84,74 H 7,66 H 7,60 I
gef.: C 84,87 H 7,99 N 7,76 %
1H N'.M.R. (COCl3) $ · 7,50-7,15 (», 15H), 2,70-2,45 (m, 6H), •2,45-2,30 (m, 2H), 2,25 (s. 3H). 1,80-1,70 (a, 2H) ppm.
cyano-1,1-dipheny!propan
Eine 3-Brom-l-cyano-l,1-diphenylpropan (0,9 g; vgl. Herstellung 4), N-Methyl-4-chlorphenethylamin (0,51 g; vgl. CA 61:15224h), wasserfreies Kaliumcarbonat (0,83 g) und Acetonitril (40 ml) enthaltende Mischung wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt und dann zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde getrocknet (Na-SO.) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (25 % bis zu 40 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Di-
13WU1930
ν R & 3 7
chlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindurig als Harz konzentriert; Ausbeute 0,25 g.
Analyse für C25H25ClN3.1/2 H3O ber.: C 75,45 H 6,59 N 7,04 % gef.: C 75,06 H 6,44 N 7,07 %
1H N-M.R. (COCi3):g - 7,50-7,25 (m, 12H), 7,15-7,05 (d, 2H), 2,75-2,50 (m, 8H), 2,35 (s, 3H) ppm.
Herstellung von 1-Cyano-l, l-diphenyl-3-/*N-( 4-f luorphenethyl)-N-methylamino^propan
CN
Ph
XKM*
CH3CN
CN
. ?h
Eine 3-Brom-l-cyano-l,1-diphenylpropan (1,5 g; vgl. Herstellung 4), N-Methyl-4-fluorphenethylamin (0,766 g; vgl. CA 80:PIZO985y), wasserfreies Kaliumcarbonat (1,38 g) und Acetonitril (50 ml) enthaltende Mischung wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (40 ml) gelöst und mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (25 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 3 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen
1 aMRl 1390 663130
:84ο J *
wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Harz konzentriert; Ausbeute 0,51 g.
Analyse für C25H25FW2
ber.: C 80,61 H 6,77 N 7,52 %
gef.: C 80,40 H 6,78 N 7,95 %
1H N.M.R. (CDCl3) £« 7,45-7,30 Cm, 10H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, OH), 2,35 (s, 3H) ppm.
Herstellung von 1-Λ5H)-5-Cyano-10,11-dihydrodibenzo/a,d/-cyclohepten-5-yl7-2-brotnethan
NC
Eine Lösung von (5H)-5-Cyano-lO,ll-dihydrodibenzo/a,d/-cyclohepten (11,0 g; vgl. J.Med.Chem., 6, 254 /1964/) in wassefreiem Toluol (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und mit Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,65 g einer 80-%igen Dispersion in Mineralöl) in Toluol (50 ml) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 10° abgekühlt, worauf eine Lösung von 1,2-Dibrotnethan (18,8 g) in Toluol (10 ml) zugetropft wurde; dann wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde Wasser (60 ml) zugefügt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, dann getrocknet
(Na7SO.) und im Vakuum zu einem viskosen Harz konzentriert. Das Harz wurde durch Destillation gereinigt und ergab die Titelverbindung als strohfarbenes Öl; Ausbeute 8,5 g; Kp. 188-192°C/0,3 nun Hg.
1H N.M.R. (CDCl3) :.§ - 8,05-7,95 (m, :H) , 7.40-7,20 (m, OH), 3.50-3,30 (β, 2H), 3,25-3,15 (ο, 2H), 3,15-3,00 (m, 4H)
Herstellung von !-/( 5H )-5-Cyano-10, ll-dihydrodibenzo/'a,d,7-cyclohepten-5-yX/-2-/*N-( 4-fluorphenethyl)-N-methylamino7ethan
Eine l-/"( 5H) -5-Cyano-lO , ll-dihydrodibenzo/ajd./cyclopenten-S-yl/^- bromethan (3,26 g; vgl. Herstellung 26), N-Methyl-4-fluorphenethylamin (1,53 g; vgl. CA. 80 :P120985y) , wasserfreies Kaliumcarbonat (2,76 g) und Acetonitril (50 ml)'enthaltende Mischung wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Wasser (50 ml ) wurde zum Rückstand zugefügt und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan (3 χ 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na SO ) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (25 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit methanolhaltigem (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als viskoses Öl konzen-
663130
69 triert; Ausbeute 1,7 g.
Analyse für C-H2 FN
ber.: C 81,37 H 6,83 N 7,03 %
gef.: C 81,11 H 6,79 N 6,76 %
"K N-M'R- (CDCl3)J = 8,00-7,90 (m, 2K), 7,30-6,90 (m, 10H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2.55-2.45 Cm, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 2,25 (m, 3H) ppm.
Herstellung von N-
\2-{ 2,
3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethyljmethylamin
-r MeNH,
MeHN
Eine Lösung von 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (1,5 g; vgl. Herstellung 20) in 33 % Methylamin in Methanol (40 ml) wurde in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 6 h auf 1000C erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan' (50 ml) und 10-%igem wässrigem Natriumcarbonat (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (2 χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der mit siedenden 2-Propanol verrieben wurde. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0 I bis zu 1 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als farbloser Feststoff konzentriert; Ausbeute 0,31 g; Fp. 153-155°C.
1H N.M.R. (CDCl3)J = 9,80-9,60 (brs, IH), 7,10 (s, IE), 7,00-6,95 (d, IH), 6,75-6,70 (d, IH), 4,60-4,50 (c, 2H), 3,30-3,10 (m, 6H), 2,75 (s, 3H) ppm.
663130
Herstellung von 1-Cyano-l,l-diphenyl-3-/N-f2-(2,3-dihydrobenzofur-S-yllethylj-N-methylamino^propan
CN
Me
Ph Ph
Br
K., CO.
Eine 3-Brorn-l-cyano-l,1-diphenylpropan (0,3 g; vgl. Herstellung 4), N-/2-(2,3-Dihydrobenzofur-5-yl)ethyl/-N-methylamin (0,177 g; vgl. Herstellung 28), wasserfreis Kaliumcarbonat (0,276 g) und Acetonitril (25 ml) enthaltende Mischung wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Ramtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischeji Wasser (20 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO.) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit dichlormethanhaltigem (50 % bis zu 100 %) Hexan und dann mit raethanolhaltigern (0 % bis zu 5 %) Dichlormethan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Titelverbindung als Öl konzentriert; Ausbeute 0,13 g.
Analyse für C__,H_oN-,0 Zl Zo Z
ber.: C 81,78 H 7,12 N 7,07 % gef.: C 81,58 H 7 , 20 N 7 , 23 %
1H N.M.R.
S - ".50-7,30 (c, 10H), 7,05 (a, IH), 6,95-6,90
(d, IH), 6,75-6,7O(d. IH), 4,65-4,55 (t, 2H), 3,25-3,15 (t, 2H), 2,70-2,50 (m, 8H), 2,35 (s, 3H) ppm.
Claims (10)
- 2 8PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:oder(IB)oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, worin Y -CH2CH2-, -CH=CH-. -CH2-S-, -CH2-O-, -O- oder -S- ist und X eine Gruppe der Formel:R1 R3ist, worin m = 1 oder 2 ist, R und R jeweils unabhängig H odersind oder gemeinsam -(CH2) - bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 2 bisR3 H oder C1-C4-AIkYl ist,Z eine direkte Bindung, -CH2-, -(CH2J2-, -CH2-O- oder -CH3-S-ist, undR4 Pyridyl, Pyrazinyl, Thienyl oder eine Gruppe der Formel:ist, worinR und R jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C.-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, -CF3, -CN, -(CH2) NR7R8, -OCO(C1-C4-Alkyl), -CO(C1-C4-Alkyl), -CH( OH) ( C^C^Alkyl) , -C(OH)(C1-C4-Alkyl)2, -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4-AIkYl), -(CH2) OH, -(CH2) C4-Alkyl), -(CH2) CONR7R8 oder R5 und R6 gemeinsam -(CH2) -O(CH-) O- oder -0(-CH-).- bedeuten, worin im letzteren das Sauerstoffatom an die 3- oder 4-Stellung des Benzolringesgebunden ist,7 8
R und R jeweils unabhängig H oder C1-C4-AIkYl sind,ρ = O, 1 oder 2 ist, q = 3, 4 oder 5 ist, r = 1, 2 oder 3 ist und t = 2, 3 oder 4 ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine der folgenden Reaktionen durchgeführt wird:(a) Hydrolysieren eines Nitrile der Formel:oder(ha)worin X und Y wie oben definiert sind;(HB)Cb) Umsetzen einer Verbindung der Formel:QCH2ZR4 —-(V)mit einer Verbindung der Formel:oder(CH.) -C-NHR 2 tn 1 „) -C-NHR32'ml2(IVA)(IVB)12 3 4 worin R , R , R , R , Y, Z und m wie oben definiert sind und Q eine sich abtrennende Gruppe ist;(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel:L G ^ >oder(IIIA) mit einer Verbindung der FormelQ(CH.) — C— N— CH„ZR/ Ol j Zin Gegenwart einer starken Base, wobei12 3 4
R , R , R , R , Y, Z und m wie oben definiert sind, und,4(d) nur für Verbindungen, in welchen Z CH, ist und2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl ist.Umsetzen einer Verbindung der Formel (IVA) oder (IVB), wie in (b) definiert, mit 2- oder 4-Vinlypyridin oder 2-Vinylpyrazin; wobei sich den Verfahren (a) bis (c) nach Wunsch eine oder mehrere der folgenden Stufen anschließt bzw. anschließen:(a) Reduzieren eines -CO2(C.-C.-Alkyl)-substituenten aneiner durch R dargestellten Phenylgruppe zu -CH.OH;(b) Umwandeln eines Hydroxysubstituenten an einer durch Rdargestellten Phenylgruppe in -0C0(C1-C4-Alkyl) durch Acylieren unter Verwendung eines C.-C.-Alkanoylchlorids oder -bromids oder eines Alkansäureanhydrids der Formel (C1-C4-A^yl.CO) 20;(C) Reduzieren eines -C0(C1-C4-Alkyl)-substituenten an4 14einer durch R dargestellten Phenylgruppe in einen Substituentender Formel -CH(OH)(C1-C4-Alkyl);(d) Umwandeln eines -(CH9) COO(C1-C.-Alkyl)-substituenten•7 ο ^P -L 4in -(CH.) CONR R durch Umsetzen mit Ammoniak oder dem geeigne-P7 Qten Amin R R NH;(e) Umwandeln eines Aminosubstituenten an einer durch Rdargestellten Phenylgruppe in -NHSO2 (C1-C4-A^yI) durch Umsetzen mit einem C.-C4-Alkansulfonylchlorid oder -bromid oder C1-C4-Alkansulfonsäureanhydrid;(f) Umwandeln eines Aminosubstituenten an einer durch Rdargestellten Phenylgruppe in Sulfamoyl durch Umsetzen mit SuIfamid;(g) Umwandeln eines Hydroxysubstituenten in C1-C4 zuerst durch Umsetzen mit einer Base und dann durch Umsetzen mit einem C^C.-Alkyljodid;Ch) umwandeln eines Acetylsubstituenten in -C(OH)(CH3J2 durch Umsetzen mit Methyllithium, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnes iumjodid oder Methylmagnesiumchlorid;(i) Umwandeln eines Jodsubstituenten in Cj-C.-Alkoxycarbonyl durch Umsetzen mit Kohlenmonoxid in einem eine Base und einen Palladium-(II)-Katalysator enthaltenden C1-C4-Alkanol;(j) Reduzieren eines Cyanosubstituenten in Aminomethyl; und(k) Umwandeln eines Produktes der Formel (IA) oder (IB) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz. - 2. Verfahren nach Anspruch l(a), gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse unter Verwendung einer konzentrierten wässrigen Mineralsäure, wässrigen Base oder von alkalischem Wasserstoffperoxid durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch l(b), gekennzeichnet dadurch, daß Q Br, Cl, J, C.-C.-Alkansulfonyloxy, Benzolsulibnyloxy, Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist und daß es in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch l(c), gekennzeichnet dadurch, daß Q wie in Anspruch 3 definiert ist und die starke Base Natriumhydrid oder Natriumamid ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch l(a), (b) oder (c), gekennzeichnet4
dadurch, daß R eine Gruppe der Formel:ist, worin
der e:
-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Hydroxymethyl, Halogen,entweder einer der Substituenten R und R H und der andere H,? 3 4 8 7 4Cyano, Carbamoyl, Carbamoylmethyl, Sulfamoyl, C -C.-Alkansulfonamido, (C^C^Alkoxycarbonyljmethyl oder Aminomethyl ist oder R5 und R gemeinsam -(CH2J3-, -OCH2O-, -0(CH2J2O- oder -0(CH2J2-bedeuten. - 6. verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Gruppe oder Formel:oder "S^" —
- 7. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R und R entweder beide H oder beide CH3 sind, R CH3 ist und Z eine direkte Bindung, CH- oder (CH2J2 ist.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Z eine direkte Bindung, -CH--, -CH3O- oder -CH3S- ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch l(a) zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-4-/N-(4-fluorphenethyl)-N-methyl/butanamid, gekennzeichnet durch die Hydrolyse von 1-Cyano-l,l-diphenyl-3-/N-(4-fluorphenethyl )-N-methylamino/propan.
- 10. Verfahren nach Anspruch l{b) zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-5-/N-{2-(indan-5-ylJ ethyl}-N-methylamino/pentanamid oder 2,2-Diphenyl-5-/N- [l,3-dihydrobenzofur-5-yl)ethyl] -N-methylaminoypentanamid, gekennzeichnet durch die Umsetzung von 2,2-Diphenyl-5-methylaminopentanamid mit 5-(2-BromethylJ indan bzw. 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.ia*RM93Q 663130
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