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DD283821A5 - Verfahren zur herstellung von mevalonolactonen mit einem pyrazolopyridin-ring - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mevalonolactonen mit einem pyrazolopyridin-ring Download PDF

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Publication number
DD283821A5
DD283821A5 DD89327952A DD32795289A DD283821A5 DD 283821 A5 DD283821 A5 DD 283821A5 DD 89327952 A DD89327952 A DD 89327952A DD 32795289 A DD32795289 A DD 32795289A DD 283821 A5 DD283821 A5 DD 283821A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
alkyl
carboxylic acid
hydroxy
hydrogen
fluorophenyl
Prior art date
Application number
DD89327952A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihiro Fujikawa
Mikio Suzuki
Hiroshi Iwasaki
Mitsuaki Sakashita
Masaki Kitahara
Original Assignee
Nissan Chemical Industries Ltd.,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries Ltd.,Jp filed Critical Nissan Chemical Industries Ltd.,Jp
Publication of DD283821A5 publication Critical patent/DD283821A5/de

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mevalonolactonen mit einem Pyrazolopyridin-Ring der Formel I, in der die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen weisen bei Cholesterin-Biosynthesen eine hohe Hemmwirkung gegenueber HMG-CoA-Reduktase auf und finden als Arzneimittel, insbesondere gegen Hyperlipidaemie, Hyperlipoproteinaemie und Atherosklerose Verwendung. Formel I{Mevalonolactone-Herstellung; Pyrazolopyridin-Ring; Hemmwirkung HMG-CoA-Reduktase; Arzneimittel; Hyperlipidaemie; Hyperlipoproteinaemie; Atherosklerose}

Description

Verfahren zur Herstellung von Mevalonolactonen mit einem Pyraaolopyridin-Ring
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Mevalonolaotone mit einem Pyrazolopyridin-Ring, pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben und deren pharmazeutische Verwendung, insbesondere als Anti-Hyperlipidämie-Mittel, Hyperlipoproteinämie-Mittel
und Anti-Atherosklerosis-Mittel. Ferner betrifft die Erfindung Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der neuen Verbindungen brauchbar sind, sowie Verfahren zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik:
Es ist bereit3 bekannt, daß einige Fermentations-Stoffwechselprodukte, wie Compactin, CS-513, Mevinolin oder semi-synthetische Derivate oder vollständig synthetische Derivate derselben Inhibitoren gegenüber HMG-CoA-Reduktase sind, die ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym bei der Cholesterin-Biosynthese darstellt [A.Endo J.Med. Chem., 28(4), 401 (1986)].
CS-514 und Mevinolin haben sich bei der klinischen Prüfung als potontiell brauchbare Anti-Hyperlipoproteinämie-Mittel erwiesen, und man nimmt an, daß sie wirksam bei der Heilung oder Verhinderung von Erkrankungen, wie Koronararteriosklerose oder AtheroSklerose, sind (iXth Int.Symp.Drugs Affect. Lipid Metab., 1986, Seiten 30, 31 und 66).
Hinsichtlich der vollständig synthetischen Derivate, insbesondere heteroaromatischer Derivate, von Inhibitoren gegen HMG-CoA-Reduktase findet man jedoch nur wenig Informationen in folgenden Literaturstellen:
WPI ACC Nr. 84-157675, 86-028274, 86-098816, 86-332070, 87-124519, 87-220987, 88-07781, 88-008460, 88-091798, 88-112505, 88-182950, 88-205067, 88-234828, 88-258359 und 88-300969.
-3-
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Mevalonolacton-Derivaten mit einem Pyrazolopyridin-Ring, deren entsprechende Dihydroxycarbonsäuren sowie deren Salzen und Estern bereitgestellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen bei Cholesterin-BioSynthesen, bei denen HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym wirkt, eine hohe Hemmwirkung auf·
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Mevalonolactone herzustellen, die geeignete Inhibitoren gegenüber HMG-CoA-Reduktase darstellen.
Erfindungsgemäß werden neue Mevalonolacton-Derivate der Formel I hergestellt,
Y-Z
(D
wobei R1 für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C1-6-AIkOXy, C3-7
alkyl, C2-6-Alkenyl, <£- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, Fluor, Chlor, Brom,
-3a-
wobei R , R^ und R8 unabhängig Wasserstoff, C1 Q-Alkyl,
i~ö & in
C1 o-Alkoxy, C1 ,-Alkylthio, Chlor, Brom, Fluor, -NR5R1 (wobei B/ und R unabhängig C^^-Alkyl sind), Chlormethyl, Trichlorraethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Triohlormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy,
Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tbutylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CH2)^OR18 bedeuten (wobei R für Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl steht und k für 1, 2 oder 3 steht); und falls R8 für Wasserstoff steht und R und R in ortho-Position zueinander stehen, sie gemeinsam -OC(R ^)(R )0- bilden können
<|q PO
(wobei R * und R unabhängig für Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl stehen); oder falls R^ und R8 gleichzeitig Wasserstoff sind, R für
steht (wobei R ^ Wasserstoff, C, ^-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Fluor bedeutet)], Phenyl-C2 ,-Alkenyl, dessen Phenylgruppe unsubstituiert ist oder substituiert mit Cj^-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder C1 ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe C1 ,-Alkoxy, Naphthyl und
R6 R7
(wobei R , R^ und R8 wie vorstehend definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus C1 „-Alkyl;
ρ R ist an das Stickstoffatom in der 1- oder 2-
Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden und steht für Wasserstoff, C1-8-AIlCyI, C1 ,-Alkyl, substituiert
5 283621
mit 1 bis 3 Fluor, C* «-Cycloalkyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl oder
R6 R7
(worin R , R' und R wie vorstehend definiert sind), oder für C1 ,-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1 »-Alkoxy, Hydroxy, Naphthyl und
C. Π Q
(worin R , R' und R wie vorstehend definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus C, Q-Alkyl;
R* und R unabhängig für Wasserstoff, C1-8-
Alkyl, C, «-Cycloalkyl, C1 ,-Alkoxy, n-Butoxy, i-
27> 2.Ut 2.~*> 24
Butoxy, sek.-Butoxy,R ^R N- (wobei R und R unabhängig für Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl stehen), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy,Diphenyl-t-butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CH2)l0R1^ (worin R1^ Wasserstoff oder C1-7-AIkYl bedeutet und 1 für 1, 2 oder 3 steht) ste-
hen; oder, falls R und R in ortho-Position zueinander stehen, sie gemeinsam -CH=CH-CH=CH- oder Methylendioxy bilden können;
Y für -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH- oder -CH=C(CH3)-steht; Z für -Q-CH2WCH2-CO2R12,
oder
CO2R12
steht [wobei Q für -C(O)-, -C(OR1^)2- oder -CH(OH)-steht; W für -C(O)-, -C(0R13)2- oder -C(R11)(OH)-steht; R Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeutet; R12 Wasserstoff oder R wiedergibt (wobei R die Alkyleinheit von chemisch oder physiologisch hydrolysierbarem Alkylester oder M bedeutet (wobei M für NH^, Natrium, Kalium, 1/2 Calcium oder ein Wasserstoffadditionsprodukt an Stickstoff von niederem Alkylamin, Di-niederalkylamin oder"Tri-niederalkylamin steht)); zwei R ^ unabhängig für primäres-oder sekundäres.C1-6-Alkyl stehen; oder zwei R ' gemeinsam -(CH2)2- oder
-(CH9),- bilden; R und R17 unabhängig Wasserstoff
16 17
oder C1 ,-Alkyl darstellen; oder R und R gemeinsam -(CH2)2- oder -(CH2),- bilden];
R? für Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-,-Alkoxy, R23R24N- (worin R23 und R24 unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten), C1-Q-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-y-Cycloalkyl, Cc-7-Cycloalkenyl, Trifluormethyl oder
R25
O "
Λ*
(wobei R-* wie oben definiert ist) oder" Cj ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus
& 7 ft
(worin R , R' und R wie oben definiert sind), und durch 0/1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C, ,-Alkyl.
Verschiedene Substituenten in der Formel I werden unter Bezugnahme auf spezifische Beispiele im Detail erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt ist.
C1-8-AIiCyI für R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. C, 7 für R1, R2, R5, R4 und RJ umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methy!.cyclohexyl und Cycloheptyl.
C1-8-Alkoxy für R , R7 und R8 umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy und n-Octyloxy.
Cjv-Alkylthio für R , R7 und R8 umfaßt beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und i-Propylthio.
Q 10
c1-3"Alkyl für "1^ R u^00* beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl.
C1 ,-Alkyl für R11 umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl.
C1-6-Alkyl für R1^ umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl,. i-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
C1-3-AIkYl für R15, R16, R17, R18, R19, R20, R25 und r24 umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl.
C^-Alkyl für R25 umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl.
Ferner können diese Verbindungen mindestens ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können mindestens zwei bis vier optische Isomere aufweisen. Die Verbindungen der Formel I umfassen sämtliche dieser optischen Isomeren sowie sämtliche Mischungen derselben.
Unter den Verbindungen mit Carbonsäure-Einheiten, die
12
außerhalb der Definition von -CO2R der Carbonsäure-Einheit des Substituenten Z bei den erfindungsgemäßen Verbindungen liegen, sind solche, welche nach Einnahme einer physiologischen Hydrolyse unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren (Verbindungen, bei denen die -C02R12-Einheit für -CO2H steht) unterliegen, den erfindungsgemäßen Verbindungen äquivalent.
-m folgenden werden bevorzugte Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
In den folgenden Beispielen für bevorzugte, besonders bevorzugte, noch weiter bevorzugte und am meisten bevorzugte Substituenten bezeichnen die Ziffern für die , Positionen der Substituenten die Positionen am Pyrazolopyridin-Ring.
1 2 Bevorzugte Beispiele für R und R sind solche, wie sie im Zusammenhang mit Formel I definiert wurden.
Als bevorzugte Beispiele für R·^ und R bedeutet, falls R für Wasserstoff steht, R^ Wasserstoff, 3-Fluor, 3-Chlor, 3-Kethyl, 4-Methyl, 4-Chlor oder 4*-Fluor; oder R·^ und R zusammen bilden 3-Methyl-4-chlor, 3»5-Dichlor, 3,5-Difluor, 3,5-Dimethyl oder 3-Methyl-4-fluor.
Bevorzugte Beispiele für R-' umfassen primäres und sekundäres C]_g-Alkyl und C,_g-Cycloalkyl.
Bevorzugte Beispiele für Y umfassen -CH2-CH2- und -CH=CH".
Bevorzugte Beispiele für Z umfassen HO ^\^>0 · 0
-CH(OH)CH2CH(OH)Ch2CO2R1Z, -CH(OH)CH2C(O)CH2CO2R12 und -CH(OH)CH2C(OR13)2CH2CO2R12.
2 638 21
Im folgenden werden besonders bevorzugte Substiti. snten der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Besonders bevorzugte Beispiele für R umfassen Wasserstoff, C1-8-AIkVl, C^g-Alkoxy, C^y-Cycloalkyl, C2_g-Alkenyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl,
(worin R , R' und R wie vorstehend definiert sind) und C1 ,-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1 ,-Alkoxy, Naphthyl und
(worin R , R7 und R8 wie oben definiert sind),und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus Cjg
Als besonders bevorzugte Beispiele für R seien erwähnt für den Fall, daß R2 an den Stickstoff in der 1- oder 2-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden ist, Ch g-Alkyl, C1 ,-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Fluor, C3-7-CyCloalkyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
(worin R , R7 und R8 wie oben definiert sind), und C1 ,-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus C1 .,-Alkoxy, Hydroxy, Naphthyl und
(worin R, R7 und R8 wie oben definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-8
Als besonders bevorzugte Beispiele für R* und R steht, falls R Wasserstoff bedeutet, R3 für Wasserstoff, 4-Methyl, 4-Chlor oder 4-Fluor; oder R^ und R stehen gemeinsam für 3,5-Dimethyl oder 3-Methyl-4-fluor.
Besonders bevorzugte Beispiele für Y umfaßsen -CH2-CH2- und (E)-CH=CH-.
Im folgenden werden die noch mehr bevorzugten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Noch weiter bevorzugte Beispiele für R umfassen Wasserstoff, C1_ß-Alkyl, C^y-Cycloalkyl, C2-g-Alkenyl und " r
R 7
(wobei R , R7 tmd R8 wie oben definiert sind).
Als noch weiter bevorzugte Beispiele' für R seien erwähnt, falls R an den Stickstoff in der 1-Position des Fyrazolopyrid.in-Rings gebimden ist, C1-8-Alkyl, C1 ,-Alii.yl, substituiert durch 1 bis 3 Fluor, C,_y-Cycloalkyl, α- odßr ß-Naphthyl"., 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
(wobei R , R' υη<* R8 wie oben definiert sind) und Cj ,-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1 ,-Alkoxy, Hydroxy, Naphthyl
uud r
(wobei R , R' und R wie oben definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl.
ρ Als noch weiter bevorzugte Beispiele für R für den Fall, daß R an den Stickstoff in der 2-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden ist, seien erwähnt a- oder ß-Naphthyl und
(wobei R6, R7 und R8 wie oben definiert sind).
Als roch weiter bevorzugte Beispiele für R? und R seien für den Fall erwähnt, daß R Wasserstoff bedeutet, als R^ Wasserstoff, 4-Chlor oder 4-Fluor; oder R und R stehen gemeinsam für 3-Methyl-4-fluor.
5 Noch weiter bevorzugte Beispiele für R umfassen Ethyl,
n-Propyl, i-Propyl und Cyclopropyl.
Noch weiter bevorzugte Beispiele für Y umfassen (E) —
Im folgenden werden die am meisten bevorzugten Substituenten für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die am meisten bevorzugten Beispiele für R umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlormethylphenyl, 3- oder 4-Ethoxyphenyl, 4-(2-Methylbutyl)-phenyl, 4-n-Heptylphenyl, 4-n-Octylphenyl, 4-n-Pentylphenyl, 4-n-Hexylphenyl, 4-n-Propy!phenyl, 4-n-Butylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-n-Butoxyphenyl, 4-n-Pentyloxyphenyl, 4-n-Hexyloxyphenyl, 4-n-Heptyloxyphenyl, 4-n-0ctyloxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Trichlormethoxyphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6»-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl und 2,4,6-Triisopropylphenyl. Als die am meisten bevorzugten Beispiele für R seien erwähnt für den Fall, daß R2an den Stickstoff in der 1-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden ist, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, t-
Butyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethy?., Cyclohexyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 2-Phenylethyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3»4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,4-Dlfluorphenyl, 3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl, 3"Chlor-4-tolyl,3-Chlor-6-tolyl, 4-Chlor-2-tolyl, 2-Chlor-6-tolyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-BroER-3-chlorphenyl, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl, 3-Fluor-6-tolyl, a-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Methyl-5-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Pyridyl oder 2,6-Dichlor-4-pyridyl.
Als die am meisten bevorzugten Kombinationen von R
4 3
und R seien die erwähnt, bei denen R für Wasserstoff
steht und R für 4-Chlor oder 4-Fluor steht.
Die am meisten bevorzugten Beispiele für R umfassen Isopropyl und Cyclopropyl.
Das am meisten bevorzugte Beispiel für Y umfaßt (E) — CH=CH-.
Im folgenden werden besonders bevorzugte, spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben. Die folgenden Verbindungen (a) bis (z) werden in der Form
von Carbonsäuren dargestellt. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch nicht nur die Verbindungen in der Form von Carbonsäuren, sondern auch die entsprechenden Lactone, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäuren mit Hydroxy an der 5-Position, sowie die Natriumsalze und niederen Alkylester (wie Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und n-Propylester) der Carbonsäuren, welche physiologisch zu den Carbonsäuren hydrolysiert werden können.
(a) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4«-(4»-fluorphenyl)-1',3'-dimethyl-61-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure$
(b) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6l-cyclopropyl-4t-(411-
fluorphenyl)-1·,3'-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(c) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i»-t-butyl-41-(4»-fluorphenyl) -3 ·-methyl-6·-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(d) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[1'-t-butyl-ö'-cyclopropyl-4·-(4"-fluorphenyl)-3'-methylpyrazolo[3,4-b Jpyridin-
5'-yl]-hept-6-ensäure;
(e) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[1l-benzyl-4'-(4»-fluorphenyl) -3'-methyl-6·-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5·-yl]-hept-6-ensäure;
(f) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[1'-benzyl-o'-cyclopropyl-4·-(4"-fluorphenyl)-3'-methylpyrazolo[3,4-b Jpyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(g) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4l-(4»-fluorphenyl)-1l-(4"-methoxyphenyl)-3'-methyl-6!-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(h) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6'-cyclopropyl-4l-(411-fluorphenyl)-1·-(4"-methoxyphenyl)-3'-methylpyrazolo-[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure 4
(i) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-cyclopropyl-4l-(4»- £luorphenyl)-1'-methyl-6'-(1"-methylethyl)-pyrazolo-[3»4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure; (d) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3· ,6'-dicyclopropyl-4«- (4"-fluorphenyl)-1·-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(k) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-(4»-fluorphenyl)-1'-methyl-6'-(1"-methylethyl)-3·-phenylpyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure.
(l) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6l-cyclopropyl-4«-(411-f luorphenyl) -1' -methyl-3' -phenylpyrazolo [3,4-b ]pyridin-5'-ylj-hept-6-ensäure;
(m) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4»-chlorphenyl)-4'-(4"-fluorphenyl)-1'-methyl-61-(1"-methylethyl)-pyrazo-Io[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure; · (η) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4»-chlorphenyl)-6·- cyclopropyl-4f-(4"-fluorphenyl)-1'-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure; (ο) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[1l-ethyl-4'-(4»-fluorphenyl) -6 f-(1"-methylethyl)-pyrazoIo[3 > 4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(ρ) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6'-cyclopropyl-1'-ethyl-4·-(4"-fluorphenyl)-pyrazoIo[3,4-b]pyridin-5·-yl]-hept-6-ensäure;
(q) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-(4»-fluorphenyl)-6f-(1"-methylethyl)-1'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(r) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6'-cyclopropyl-4'-(4"-.f luorphenyl) -1' -phenylpyrazolo [3,4-b ]pyridin-5f -yl ]-hept-6-ensäure;
17 2 83 8 2 ί
(s) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-(4»-fluorphenyl)-3'-methyl-6'-(1'-methylethyl)-1'-phenylpyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(t) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6·-cyclopropyl-A'-(4»- fluorphenyl)-3'-methyl-1'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure j
(u) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-cyclopropyl-4l-(411-fluorphenyl)-6·-(1"-methylethyl)-1f-phenylpyrazolo-[314-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure; (v) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3f,6«-dicyclopropyl-4f-(4H-fluorphenyl)-1'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(w) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i·-t-butyl-3·-cyclopropyl-41-(4«-fluorphenyl)-6·-(I"-methylethyl)-pyrazoIo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(x) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[1'-t-butyl-3f,6·-dicyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(y) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i'-t-butyl-4'-(4»-fluorphenyl) -6 f-(1"-methylethyl)-3'-phenylpyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure;
(z) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i'-t-butyl-e'-cyclopropyl-4·-(4"-fluorphenyl)-3'-phenylpyrazolo[3,4-b jpyridin-51_yi]-hept-6-ensäure.
Die Mevalonolactone der Formel I können gemäß den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.
Ferner kann die Verbindung der Formel X nach einem Verfahren hergestellt werden, das in J.Prakt. Chem., 79t 1 (1909), oder in der japanischen ungeprüften
is 28382t
Patentpublikation Nr. 65089/1984 beschrieben ist oder sie kann hergestellt werden aus 3,3-Dichloracrylnitril [j.Org.Chem., ^4, 3410 (1969), ibid. $6, 3386 (1971)] als Ausgangsmaterial via Cyanoketenacetal, das nach einem Verfahren erhalten wurde, welches in J.Org.Chem., £5, 828 (1970) (japanische geprüfte Patentpublikation Nr. 2541/1973) beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel VII kann aus der Verbindung der Formel X hergestellt werden [Chem.Pharm.Bull., 35 , 3235 (1987), und japanische ungeprüfte Patentpublikation Nr. 65089/1984].
Das Enal III kann auch durch die Verfahrensstufen K, L und M hergestellt werden.
Ferner kann der primäre Alkohol VI auch durch die Verfahrensstufen P, S und T hergestellt werden.
19
^x
K\ . .R" R1
CO2R
2 1
JP
CO2R
Z
O^^R5 X Π
X I
CO2R21
20
2Θ3821
es
C= CS
23
28382f
es ca
CO2R1 2
AA
C(O).; Y = - C f ί 2 C f I ζ - ) I~1 (Y = -CH=CH-)
1-7 (Y = -CH2-CH2-)
OO CO OO
27
X,
28
CO2R
I - 1
* Ph3HaI- IKO)C ^<r "OR12
XK Β·
CC-I ~*
XVi
Hydrolyse Oxidation
C C - 2
3 Entfernung der Schutzgruppe
C C -
2
ι -
30
28382t
χ χ
«J
Ö OWCO
φ ~
CS CS
In den obigen Reaktionsschemata sind R , R , R , R , R^ und R wie oben im Zusammenhang mit Formel I defi-
21 22 niert und R und R stehen unabhängig für C1 -Zf-Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl.
Stufe A ist eine Reduktionsreaktion des Esters zu einem primären Alkohol. Eine derartige Reduktionsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung verschiedener Metallhydride, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder ° M'athylenchlorid, bei einer Temperatur von -20 bis 200C, vorzugsweise von -10 bis 100C.
Stufe B ist eine Oxidationsreaktion des primären Alkohols zu einem Aldehyd, die unter Verwendung verschiedener Oxidationsmittel durchgeführt werden kann. Vorzugsweise kann die Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 250C oder unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, (Swern-Oxidation) oder unter Verwendung eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes,
Stufe C ist eine Synthese von einem 3-Ethoxy-1-hydroxy-2-proTv-n-Derivat, das hergestellt werden kann durch Umsetzung einer Verbindung V mit einer Lithiumverbindung, die zuvor gebildet wurde durch Behandlung von cis-1-Ethoxy-2-(tri-n-butylstannyl)-ethylen mit Butyllithium in Tetrahydrofuran. Als Reaktionstemperatur ist es bevorzugt, tiefe Temperaturen anzuwenden bei einem Niveau von -60 bis -780C.
28382t
Stufe D ist eine Synthese eines Enals durch saure Hydrolyse. Als Säurekatalysator ist es bevorzugt, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure einzusetzen, und die Reaktion kann in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und Tetrahydrofuran oder Ethanol bei einer Temperatur von 10 bis 250C durchgeführt werden. Das in Stufe C erhaltene 3-Ethoxy-1-hydroxy-2-propen-Derivat kann in Stufe D ohne Reinigung eingesetzt werden, d.h. indem man einfach das gebildete Tetra-nbutylzirn simultan entfernt.
Stufe E ist eine doppelte Anion-Additionsreaktion zwischen dem Enal III und einem Acetoacetat. Eine solche Additionsreaktion wird bevorzugt durchgeführt unter Verwendung von Natriumhydrid und n-Butyllithium als die Ba-
se in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78 bis O0C,vorzugsweise von -30 bis -100C.
Stufe F ist eine Reduktionsreaktion des Ketocarboxylats der Formel II mittels verschiedener Reduktionsmittel. Diese Reaktion umfaßt die Reduktion von Carbonyl durch beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, t-Butylaminoboran, Pyridin-Boran-Komplex, Dicyclohexylboran, Thexylboran, 9-Bora-bicyclo[3.3.1]nonan, Diisopinocamphenylboran oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid zu dem entsprechenden Dihydroxycarboxylat der Formel 1-1.
Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Cj_^-Alkoholen, Ethern und Lösungsmittelgemi-
davon, bei einer Temperatur von -100 bis 5O0C, vorzugsweise von -78 bis 3O0C, durchgeführt werden.
Ferner werden gemäß J.Amer.Chem.Soc., JK)£, 593 (1983), ein Trialkylboran, wie Tri-n-butylboran oder Triethylboran, und Natriumborhydrid bei einer niedrigen Temperatur verwendet. Weiterhin kann,wie in Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987), beschrieben, die Erythro-Form mit biologisch überlegenen Aktivitäten vorteilhaft durch Verwendung eines Alkoxydialkylborans, wie Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran, und Natriumborhydrid erhalten werden. Diese Reaktion kaim unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus einem C,^-Alkohol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -80 bis -500C, vorzugsweise -72 bis -680C, durchgeführt werden.
Stufe G ist eine Stufe, um den Ester zu hydrolysieren. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden unter Verwendung einer äquimolaren Menge einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur von 10 bis 250C. Die freie Säure, die dabei erhalten wird, kann mit einer geeigneten Base in ein Salz umgewandelt werden.
Stufe H dient der Bildung eines Mevalonolactons durch die Dehydratisierungsreaktion der freien Hydroxysäure 1-2. Die Dehydratisierungsreaktion kann in Benzol oder Toluol unter Rückfluß und Entfernung des resultierenden Wassers durchgeführt werden oder durch Zusatz eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsieb.
Ferner kann die Dehydratisierungsreaktion durchgeführt werden in trockenem Methylenchlorid unter Verwendung eines Lacton-bildenden Mittels, wie Carbodiimid, vorzugsweise eines wasserlöslichen Carbodiimis, wie N-Cyclohexyl-N'-[2'-(methylmorpholinium)-ethyl]~carbodiimid-p-toluolsulfonat, bei einer Temperatur von 10 bis 350C, vorzugsweise 20 bis 250C
Stufe J ist eine Reaktion zur Hydrierung der Doppelbindung, welche die Mevalonolacton-Einheit und den Pyrazolopyridin-Ring verbindet. Diese Hydrierungsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung einer katalytischen Menge von Palladium-auf-Kohlenstoff oder Rhodium-auf-Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril,.bei einer Temperatur von 0 bis 500C, vorzugsweise 10 bis 250C.
Stufe K ist eine Reaktion zur Synthese eines α,β-ungesättigten Carbonsäureesters, wobei ein a,ß-ungesättigter Carbonsäureester in der trans-Form erhalten werden kann durch eine sog. Horner-Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Alkoxycarbonylraethylphosphonats. Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung von Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid als Base in"trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -30 bis O0C, vorzugsweise -20 bis -15°C.
Stufe L ist eine Reduktionsreaktion des cc,ß-ungesättigten Carbonsäureesters zu einem Allylalkohol. Diese Reduktionsreaktion kann unter Verwendung verschiedener Metallhydride, vorzugsweise Biisobuty!aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Temperatur von -10 bis 100C, vorzugsweise -10 bis O0C, durchgeführt worden.
Stufe M ist eine Oxidationsreaktion des Allylalkohol zu einem Enal. Diese Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung verschiedener Oxidationsmittel, insbesondere aktiviertem Mangandioxid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylether oder Ethylacetat, bei einer Temperatur von 0 bis 1000C, vorzugsweise 15 bis 500C, oder gemäß der Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und einem tertiären Amin, wie Triethylamin.
Stufe N ist eine Reaktion zur Synthese eines α,β-ungesättigten Ketons durch die selektive Oxidation des Dihydroxycarbonsäureesters. Diese Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung von aktiviertem Mangandioxid in einem Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von 20 bis 800C, vorzugsweise 40 bis 8O0C.
Stufe P ist eine Hydrolysereaktion eines Esters. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden unter verschiedenen sauren oder basischen Bedingungen. Vorzugsweise wird ein Verfahren angewandt, bei dem das Erhitzen oder das Refluxieren unter Verwendung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Ethylalkohol oder Ethylenglykol erfolgt, ein Verfahren, bei dem das Refluxieren durchgeführt wird unter Verwendung von Natriumethoxid in Ethylalkohol,oder ein Verfahren, bei dem die Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von 0 bis 700C durchgeführt wird.
Stufe S ist eine Reaktion zur Synthese eines Säurechlorids aus der freien Carbonsäure. Die Reaktion kann unter Verwendung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in
36 28382t
einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 800C durchgeführt werden. Das dabei erhaltene Säurechlorid XIV kann bei der folgenden Stufe ohne Reinigung verwendet werden, d.h. indem man einfach das Lösungsmittel entfernt.
Stufe T ist eine Reduktionsreaktion des Säurechlorids zu einem primären Alkohol. Eine solche Reduktionsreaktion kann unter Verwendung verschiedener Metallhydride in einem Temperatur durchgeführt werden, bei dem die anderen Substituenten nicht beeinflußt werden. Beispielsweise kann die Reduktionsreaktion durchgeführt werden unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Ether-Lösungsmittel, wie Diethylether, bei einer Temperatur von 0 bis etwa 360C,unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem Ether-Lösungsmittel, wie Dioxan, bei einer Temperatur von 0 bis etwa 1000C, unter Verwendung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von O°bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von 25 bis 800C, oder unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von -20 bis 200C, vorzugsweise -10 bis 10°C.
Ferner kann die Verbindung der Formel' 1-6 aus dem Aldehyd der Formel V durch die Wadsworth-Emmons-Kupplungsreaktion erhalten werden [j.Amer.Chem.Soc., 107t 3731 (1985)]. Die Verbindung kann auch aus dem Enal der Formel III hergestellt werden [Tetrahedron Letters, 26, 2951 (1985)].
Die Stufe AA ist eine Reduktionsreaktion des Ketocarboxylats der Formel 1-6 oder XV unter Verwendung verschiedener Reduktionsmittel. Diese Reaktion umfaßt die Reduktion von Carbonyl durch z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, D i s i amylboran, Diboran, t-Butylaminoboran, Pyridin-Boran-Komplex, Dicyclohexylboran, Th.exylboran, 9-Bora-bicyclo[3.3.1]-nonan, Diisopinocamphenylboran oder Lithium-tri-sek,-butylborhydrid, wobei das entsprechende Dihydroxycarboxylat.der Formel 1-1 oder 1-7 erhalten wird.
Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ο.« ^-Alkoholen, Ethern und Lösungsmittelgemischen derselben, bei einer Temperatur von -100 bis 500C, vorzugsweise -78 bis 300C, durchgeführt werden.
Fener kann man gemäß J.Amer.Chem.Soc., 105 t 593 (1983), ein Trialkylboran, wie Tri-n-butylboran oder Triethylboran, und Natriumborhydrid bei einer tiefen Temperatur verwenden. Ferner kann man, wie in Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987), beschrieben, die Erythro-Form, welche biologisch überlegene Aktivitäten-aufweist, mit Vorteil erhalten unter Verwendung eines Alkoxydiaikylborans, wie Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran, und Natriumborhydrid. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches von einem C, ^-Alkohol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -80 bis -500C, vorzugsweise -72 bis -680C, durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel XV kann durch kontinuierliche Wittig-Reaktion des Aldehyds der Formel V (V/0-84/02131) und nachfolgende doppelte Anion-Kondensationsreaktion
des resultierenden Aldehyds mit einem Acetoacetat auf gleiche Weise wie in Stufe E hergestellt werden.
Die Substituenten R1, R2, R·5, R und R^ des Zwischenproduktmaterials der Formel VI, das in der Reaktion der Stufe BB-1, CC-1 oder DD-1 verwendet wird, und die Substituenten der Verbindung XVIII, XX oder XXII sind die bei Formel I definierten Substituenten mit Ausnahme von Substituenten mit Hydroxyl, Amino oder Monoalkylamino.
Die Stufen BB-1 und BB-2 umfassen die Umsetzung der Verbindung der Formol XVII mit der Verbindung der Formel XVI (worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht) durch Wittig-Reaktion, um die Verbindung der Formel XVIII zu erhalten (Stufe BB-1), gefolgt von einer Hydrolyse der Hydroxyl-Schutzgruppe (R ) der Verbindung XVIII in Gegenwart eines Katalysators, um die Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten.
Die Phosphoniumverbindung der Formel XVI kann durch Halogenierung der Hydroxylgruppe des Hydroxymethyls in der 5-Stellung des Pyrazolopyridin-Rings der Verbindung der Formel VI nach einem üblichen Verfahren und nachfolgende Umsetzung mit TriphenylpKosphin erhalten werden.
Die Reaktionen der Stufen BB-1 und BB-2 kann man gemäß dem Verfahren durchführen, das in Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984), US Patent 4 650 890,. EP 0 244 364A, etc. beschrieben wurde.
Die Wittig-Reaktion kann in einem trockenen, inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als inertes Lösungsmittel kann man einen aliphatischen Kohlenwasserstoff,
39
Toluol oder ein Lösungsmittel vom Ether-Typ nennen. Bevorzugt ist das Lösungsmittel vom Ether-Typ, wie Diethylether, 1,2-Diethoxyethan, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran.
Die Wittig-Reaktion kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Eine starke Base wird einer Lösung der Phosphoniumverbindung der Formel XVI zugesetzt, und zwar in einem Temperaturbereich, in dem die Substituenten der Phosphoniumverbindung nicht beeinflußt werden. Auf diese Weise wird die entsprechende Ylidverbindung gebildet. Dann wird der Aldehyd der Formel XVII der Lösung zugesetzt, um die gewünschte Verbindung zu bilden. Als Beispiele der starken Base seien Natriumhydrid und n-Butyllithium erwähnt. Bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die Temperatur nach Zugabe der starken Base beträgt -40 bis 250C und die Temperatur nach Zugabe des Aldehyds -35 bis 3O0C.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe (R ) der Verbindung der Formel XVII oder XVIII ist trisubstituiertes Silyl, vorzugsweise Diphenyl-t-butylsilyl, das gewöhnlich als Hydroxyl-Schutzgruppe verwendet wird. Bevorzugt ist eine Schutzgruppe, welche ohne Zersetzung des Esters oder Lactons zersetzt werden kann. Das bei der Entfernung der Schutzgruppe verwendete Lösungsmittel ist ein inertes Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol. Der bei der Entfernung der Schutzgruppe eingesetzte Katalysator ist ein solcher, wie er gewöhnlich für die Reaktion zur Entfernung von Silyl verwendet wird. Beispielsweise sei ein Gemisch von Essigsäure und Tetra-
butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran oder Hydrochlorid in Methanol erwähnt.
Die Reaktionstemperatur zur Entfernung der Schutzgruppe beträgt 20 bis 600C, vorzugsweise 20 bis 300C.
Falls zum Zeitpunkt der Entfernung der Schutzgruppe andere Hydroxyl-Schutzgruppen als R vorliegen, können derartige Schutzgruppen unter Bildung von Hydroxylgruppen entfernt werden.
Stufen CC-1 bis CC-3 sind Wittig-Reaktionen von der Verbindung der Formel XVI mit der Verbindung der Formel XIX (Stufe CC-1), gefolgt von einer Hydrolyse des Acetals unter Bildung des Hemiacetals, gefolgt von einer Oxidation des Hemiacetals zur Bildung des Lactons (Stufe CC-2) und nachfolgender Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe (R ) (Stufe CC-3). Die Hydroxylschutzgruppe (R ) ist wie in den Stufen BB-1 und BB-2 definiert. Die Reaktionsbedingungen für die Stufe CC-1 können die gleichen wie bei der Methode der Stufe BB-1 sein.
Stufe CC-2 umfaßt (1) die Hydrolyse und (2) die Oxidation. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden in einem Lösungsmittelgemisch, wie 10# HCl in Tetrahydrofuran oder Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran, vorzugsweise Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur beträgt 10 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 600C.
Die Oxidation ies durch die Hydrolyse gebildeten Hemiacetals kann unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen variieren je nach dem Typ des verwendeten Oxidationsmittels.
Wenn das Oxidationsmittel Pyridiniumchlorchromat ist, beträgt die Reaktionstemperatur 20 bis 3O0C und als Lösungsmittel werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid, verwendet.
Die Swern-Oxidation wird durchgeführt unter Verwendung eines Mischungssystems von Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin als Oxidationsmittel. Die Reaktionstemperatur beträgt -60 bis bis -400C, und das verwendete Lösungsmittel ist ein halogenierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid.
Falls das Oxidationsmittel N-Methylmorpholinoxid und Dichlor-triS"[(phenyl),P]-ruthenium(Il) ist, beträgt die Reaktionstemperatur 0 bis 400C, vorzugsweise 20 bis 300C und das Lösungsmittel ist trockenes. Dimethylformamid oder Aceton.
Falls das Oxidationsmittel AgCO^ auf Celite ist, beträgt die Reaktionstemperatur 0° C bis zum Siedepunkt der Reaktionslösung, vorzugsweise höchstens 1500C, und das Lösungsmittel ist Benzol, Toluol, Xylol, etc.
Die Reaktionsbedingung zur Entfernung der Schutzgruppe in Stufe CC-3 kann die gleiche wie bei der Methode von Stufe BB-2 sein.
Die Stufen DD-1 und DD-2 sind Wittig-Reaktionen von der Verbindung der Formel XVI mit der Verbindung der Formel XXI (Stufe DD-1), gefolgt von einer Entfernung der Hyrlroxyl-Schutzgruppe (R26) (Stufe DD-2), Die Hydroxyl-Schutzgruppe (R ) ist wie bei den Stufen BB-1 und BB-2 definiert.
Die Reaktionsbedingungen für die Stufe DD-1 können die gleichen sein wie bei der Methode von Stufe BB-1. Die Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppe in Stufe DD-2 können die gleichen wie bei der Methode von Stufe BB-2 sein.
In Tabelle 1 sowie in der folgenden Beschreibung bedeuten i - iso, see - sekundär, t - tertiär und c - eyeIo. Me steht für Methyl, Et für Ethyl, Pr für Propyl, Bu für Butyl, Pent für Pentyl, Hex für Hexyl und Ph für Phenyl.
Als spezielle Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung werden in Tabelle 1 die Verbindungen der Formel 1-2 zusammen mit den in den nachfolgenden Beispielen definierten Verbindungen gezeigt. Zusätzlich.zu den Verbindungen der Formel 1-2, die in Tabelle. 1 definiert sind, werden in Tabelle 1 Verbindungen der Formeln 1-1, 1-3 und 1-4 angegeben, bei denen R1, R2, R3, R^ und R5 die gleiche Bedeutung haben wie bei Formel 1-2, sowie Verbindungen der Formel 1-5, die den Salzen der Verbindung der Formel 1-2 entsprechen.
- 43 -
383821
Tabelle 1
CO2H
H 2-Ph 4-F H i-Pr
H 1-Me 4-F H i-Pr
H 2-Me 4-F H i-Pr
H 1-i-Pr 4-F H i-Pr
H 1-t-Bu 4-F H i-Pr
H 1- (4-C jg -Ph) 4-F H i-Pr
H 1-(4-Me-Ph) 4-F H i-Pr
H 1-(4-MeO-Ph) 4-F H i-Pr
H 1-(4-F-Ph) 4-F H i-Pr
H 1-CH2Ph 4-F n i-Pr
Me 2-Me 4-F H i-Pr
Me · 1-Et 4-F H i-Pr
- 44 -
Tabelle 1 (Forts.)
R1 R2 R3 R4 R3
Me "" 1-i -Pr" 4-F H i-Pr
Me 1-U-C4 -Ph) 4-F H i-Pr
Me 1-(4-Me-Ph) 4-F H i-Pr
Me 1-(4-F-Ph) 4-F H i-Pr
Me 1-(2'-Pyridyl) 4-F H i-Pr
Et 1-Me 4-F H i-Pr
Et 1-Et 4-F H i-Pr
Et 1-i-Pr 4-F · . H i-Pr
Et 1-Ph 4-F H i-Pr
Cyclo-Pr 1-Et 4-F H i-Pr
Cyclo-Pr 1-i-Pr 4-F H i-Pr
Cyclo-Pr 1-t-Bu 4-F H i-Pr
i-Pr 1-Me 4-F H i-Pr
i-Pr 2-Me 4-F H i-Pr
i-Pr 1-Et 4-F H i-Pr
i-Pr 1-i-Pr 4-F H i-Pr
i-Pr 1-t-Bu 4-F H i-Pr
i-Pr 9.-Ph 4-F H i-Pr
i-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr
t-Bu 1-Me' 4-F H i-Pr
-.45 -
Tabelle 1 (Forts.)
gt Rj R3 R* rs
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr.
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
t-Bu -Ph 2-Me
t-Bu -Ph 1-Et
t-Bu Ph 1-i-Pr
t-Bu -Ph 1-t-Bu
t-Bu 1-Ph
Ph 1-Et
Ph 1-i-Pr
Ph 1-t-Bu
Ph 1-Ph
4-C4 1-Et
4-Cjg 1-Ph
4-Me- 1-Me
4-MeO 1-Me
H 1-Ph
H 1-Me
H 1-Et
H 1-i-Pr
H 1-t-Bu
H 1-Ph
H J-(4-C
4-F H
4-F H
4-F. H
4-F H
4-F H
4-F H
4-F H
4-F · H
4-F H
4-F H
4-F H
4-F H
4-F H
4-C£ H
4-C jg H
4-Ci H
4-C £ H
4-C4 H
4-C4 H
4-C ί H
Tabelle 1 (Forts.)
R1 R2 R3 R4 Rs
H 1-(4-Me-Ph) 4-C£ H i-Pr
H 1-(4-MeO-Ph) 4-C4 H i-Pr
H 1-(4-F-Ph) 4-C4 H i-Pr
H 1-CH2Ph 4-CÄ H i-Pr
Me 1-Me 4-C4 H i-Pr
Me 1-Et 4-C£ H i-Pr
Me 1-i-Pr 4-C4 .H i-Pr
Me 1-(4-CA-Ph) 4-C£ ' • H i-Pr
Me 1-(4-Me-Ph) 4-C4 H i-Pr
Me 1-(4-MeO-Ph) 4-C£ H i-Pr
Me 1-(4-F-Ph) 4-C£ H i-Pr
Me 1-t-Bu 4-C£ H i-Pr
Me 1-Ph 4-C4 H i-Pr
Me 1-CH2Ph 4-Cjg H i-Pr
Me l-(2'-Pyridyl) 4-C£ H i-Pr
Et 1-Me 4-C jg H i-Pr
Et 1-Et 4-C £ H i-Pr
Et 1-i-Pr 4-C£ H i-Pr
Et 1-Ph 4-C£ H i-Pr
C yclo- Pr 1-Me i-C£ H i-Pr
- 47 -
Tabelle 1 (Forts.)
R*
Cycl o-Pr Ph 1-Et
cycl o-Pr Ph 1-i-Pr
cycl o-Pr Ph 1-t-Bu
i-Pr 1-Me
i-Pr 1-Et
i-Pr 1-i-Pr
i-Pr 1-t-Bu
i-Pr 1-Ph
t-Bu • 1-Me
t-Bu 1-Et
t-Bu 1-i-Pr
t-Bu 1-t-Bu
t-Bu 1-Ph
Ph 1-Et
Ph 1-i-Pr
Ph 1-t-Bu
Ph 1-Ph
A-Ci - 1-Me
A-Ci - 1-Et
A-Ci - 1-Ph
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
4-ÜjG H i-Pr
A-Ci " ' H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
A-Ci H i-Pr
- 48 -
Tabelle 1 (Forts.)
R1 Rz R3 R4 Rs
4-Me-Ph · 1-Me 4-C4 H i-Pr
4-heO-Ph 1-Me 4-C £ H i-Pr
H 1-Ph H H i-Pr
H 1-Me H H i-Pr
H l-et H H i-Pr
H 1-i-Pr. H H i-Pr
H 1-t-Bu H H i-Pr
H 1-(4-CA-Ph) H ' ' H i-Pr
H 1-(4-Me-Ph) H H i-Pr
H 1-(4-MeO-Ph) H H i-Pr
H 1-(4-F-Ph) H H i-Pr
H 1-CH2Ph H H i-Pr
Me 1-Me H H i-Pr
Me 1-Et H H i-Pr
Me 1-i-Pr H H i-Pr
Me l-(4-C.« -Ph) H H i-Pr
Me 1-(4-Me-Ph) H H i-Pr
Me 1-(4-MeO-Ph) H H i-Pr
Me 1-(4-F-Ph) H H i-Pr
Me 1-t-Bu H H i-Pr
Tabelle 1. (Forts.)
R1 .. . Me Rz R3 H R4 R5
Me H
Me 1-Ph H H i-Pr
Et 1-CH2Ph H H i-Pr
Et 1- (2* -Pyridyl) H H i-Pr
Et 1-Me H H i-Pr
Et 1-E t H H i-Pr
Cyclo-Pr 1-i-Pr H · ' H i-Pr
Cyclo-Pr 1-Ph H H i-Pr
Cyclo-Pr 1-He H H i-Pr
Cyclo-Pr 1-Et H H i-Pr
i-Pr 1-i-Pr H H i-Pr
i-Pr 1-t-Bu H H i-Pr
i-Pr 1-Me H H i-Pr
i-Pr 1-Et H H i-Pr
i-Pr 1-i-Pr H H i-Pr
t-Bu 1- t-Bu H H i-Pr
t-Bu 1-Ph H H i-Pr
t-Bu 1-He H H i-Pr
t-Bu 1-Et H H i-Pr
1-i-Pr H i-Pr
1-t-Bu II i-Pr
Tabelle 1 (Forts.)
R1 R2 R: I H R4 R5
t-Bu 1-Ph H H i-Pr
Ph 1-Et H H i-Pr
Ph 1-i-Pr H H'' i-Pr
Ph 1-t-Bu H H i-Pr
Ph 1-Ph . H H i-Pr
4-C4 -Ph 1-Me H H i-Pr
4-Cjg -Ph 1-Et H · H i-Pr
4-C jg -Ph 1-Ph H . H i-Pr
4-Me-Ph 1-Me H H i-Pr
4-MeO-Ph 1-Me H i-Pr
H 1-Ph 4-F H c-Pr
H 2-Ph 4-F H c-Pr
H 1-Me * 4-F H c-Pr
H 2-Me 4-F H c-Pr
H 1-Et 4-F H c-Pr
H 1- i-Pr 4-F H c-Pr
H 1-t-Bu 4-F H c-Pr
H 1- (4-C ^ -Ph) 4-F H c-Pr
H 1-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr
H 1-(4-MeO-Ph) 4-F H c-Pr
- 51 -
Tabelle 1 (Forts.)
R1 R2 R3 R4 R5
H 1-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr
H 1-CH2Ph 4-F H c-Pr
Me 2-Me 4-F H c-Pr
Me 1-Et 4-F H c-Pr
Me 1-i-Pr 4-F H c-Pr
He 1-(4-CA-Ph) 4-F H c-Pr
Me 1-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr
Me 1-(4-MeO-Ph) 4-F ' H c-Pr
Me 1-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr
Me 1-Ph 4-F H c-Pr
Me 2-Ph 4-F H . c-Pr
Me 1-CH2Ph 4-F H c-Pr
Me 1- (2* -Pyridyl) 4-F H c-Pr
Et 1-Me 4-F H c-Pr
Et 1-Et 4-F H c-Pr
Et 1-i-Pr 4-F H c-Pr
Et 1-Ph 4-F H c-Pr
cyclo -Pr 1-Me 4-F H c-Pr
Cyclo -Pr 1-Et 4-F H c-Pr
Cyclo -Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr
Tabelle 1 (Forts.)
R1 R2 R3 R*
' Cyclo-Pr 1-Ph
i-Pr 1-Me
i-Pr 2-He
i-Pr 1-Et
i-Pr 1- i-Pr
i-Pr 1-t-Bu
i-Pr 2-Ph
i-Pr 1-Ph
t-Bu 1-Me
t-Bu 2-He
t-Bu 1-Et
t-Bu 1-i-Pr
t-Bu 1- t-Bu
t-Bu 1-Ph
Ph 1-Et
Ph 1-i-Pr
Ph 1-Ph
4-C £ -Ph 1-Me
4-C jg -Ph 1-Et
4-C £ -Ph 1-Ph'
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F · . H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F " H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
4-F H c-Pr
Tabelle 1 (Forts.)
Ρ« R2 R·' F V R5
4-Me-Ph 1-Me 4- F H c-Pr
4-MeO-Ph 1-Me 4- i H c-Pr
H 1-Ph 4-C i H c-Pr
H 1-Me 4-C i H c-Pr
H 1-Et 4-C i H c-Pr
H 1-i-Pr 4-C I H c-Pr
H 1-t-Bu 4-C S. ' H c-Pr
H 1-Ph 4-C I H c-Pr
H 1-(4-Ci -Ph) 4-C I H c-Pr
H 1-(4-Me-Ph) 4-C i H c-Pr
H 1-(4-MeO-Ph) 4-C i H c-Pr
H 1-(4-F-Ph) 4-C i H c-Pr
H 1-CH2PfT 4-C i H c-Pr
Me 1-Me 4-C I H c-Pr
Me 1-Et 4-C £ H c-Pr
Me 1-i-Pr 4-C I ' H c-Pr
Me 1-(4-Ci -Ph) 4-C SL H c-Pr
Me 1-(4-Me-Ph) 4-C I H c-Pr
Me 1-(4-MeO-Ph) 4-C λ H c-Pr
Me 1-(4-F-Ph) 4-C H c-Pr
~54" 2838 2 t
Tabelle 1 (Forts.)
R1 - R2 R3 R4 R5
Me 1-t-Bu 4-C i H c-Pr
Me 1-Ph K-Zi H c-Pr
Me 1-CH2Ph K-Zi H c-Pr
Me 1- (21 -Pyridyl) K-Zi H c-Pr
Et 1-Me K-Zi H c-Pr
Et 1-Bt-. K-Zi H c-Pr
Et 1-i-Pr K-Zi .H c-Pr
Et o-Pr 1-Ph K-Zi ' H c-Pr
Cycl o-Pr 1-Me K-Zi H c-Pr
Cycl o-Pr 1-Et K-Zi H c-Pr
cycl o-Pr 1-i-Pr K-Zi H c-Pr
Cycl 1-t-Bu K-Zi H c-Pr
i-Pr 1-Me K-Zi H c-Pr
i-Pr 1-Et K-Zi II c-Pr
i-Pr 1-i-Pr K-Zi H c-Hr
i-Pr 1 -t-Bu K-Zi H c-Pr
i-Pr !-Ph K-Zi H c-Pr
t-Bu 1-Hs K-Z i H c-Pr
t-Bu 1-Et K-Zi H :-Pr
t-Bu 1-i-Pr K-Zi H c-Pr
- 55 -
Tabelle 1 (Forts.)
R1 R2 R3 i R4 R5
i H
t-Bu 1-t-Bu 4-C i H c-Pr
t-Bu 1-Ph 4-C I H c-Pr
Ph 1-Et 4-C i H c-Pr
Ph 1-i-Pr 4-C i H c-Pr
Ph 1-t-Bu 4-C i H c-Pr
Ph 1-Ph 4-C ι H c-Pr
A-C& -Ph 1-He 4-C i H c-Pr
A-Ci -Ph 1-Et 4-C I H c-Pr
4-C£ -Ph 1-Ph 4-C i H c-Pr
4-Me-Ph 1-He 4-C H H c-Pr
4-MeO-Ph 1 -Me 4-C H H c-Pr
H 1-Ph H H c-Pr
H 1-Me H H c-Pr
H 1-Et - H H c-Pr
H i-i-Pr H H c-Pr
H 1-t-Bu H H c-Pr
H 1- (4-C Ä -Ph) H H c-?r
H 1-(4-Me-Ph) H H c-Pr
H 1-(4-MeO-Ph) H c-Pr
H 1-(4-F-Ph) c-Pr
- 56 -
Tabelle 1 (Voyts.) .
R1 R2 R3 H R4 R3
H 1-CH2Ph H H c-Pr
Me-" 1-Me • H H c-Pr
He 1-Et H H c-Pr
Me 1-i-Pr H H c-Pr
Me 1-(4-Ci-Ph) H H . c-Pr
Me 1-(4-Mo-Ph) H H c-Pr
Me 1-(.4-Me(I-Ph) H H • c-Pr
Me 1"(4-F-Ph) " H • H c-Pr
Me 1-t-Bu H H c-Pr
Me 1-Ph H H c-Pr
Me 1-CH2Ph H H c-Pr
Me 1- (2' -Pyridyl) H H H c-Pr
Et Et 1-Me l-et ·" H H ' H c-Pr c-Pr
Eh 1-i-Pr H H -' c-Pr
Et 1-Ph H ,-H c-Pr
Cyclo-Pr 1-Me H H c-Pr
C yclo-Pr 1-Et H H c-Pr
Cyclo-Pr 1-i-Pr H H c-Pr
Cyclo-Pr 1-t-Bu H c-Pr
- 57 -
28382t
Tabelle 1 (Foirta.)
R1 Rz R3 H R4 R5
i-Pr 1-Me H H c-Pr
l-Pr 1-Et IJ H c-Pr
i-Pr 1-i-Pr H H c-Pr
i-Pr 1-t-Bu H H c-Pr
i-Pr 1-Ph R H c-Pr
t-Bu 1-Me H H c-P:·
t-Öu 1-Et H · H c-Pr
t-Bu 1-i-Pr H • J c-Pr
t-Bu 1-t-Bu H H c-Pr
t-Bu 1-Ph H H c-Pr
Ph 1-Et H H c-Pr
Ph 1- i-Pr H H c-Pr
Ph 1-t-Bu H H c-Pr
Ph 1-Ph H H c-Pr
4-Ci -Ph 1-Me H H c-Pr
4-Cjg -Ph 1-Et ff H c-Pr
4-C £ -Ph 1-Ph H H c-Pr
4-Me-Ph 1-Me H H c-Pr
4-MeO-Ph 1-Me H c-Pr
Feiner können pharmazeutisch akzeptable Salze, wie Natrlumsalze oder Kaliumsalze,oder Ester, wie Ethylester oder Methylester, dieser Verbindungen auf die gleiche Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hohe Hemmwirkung gegen die Cholesterin-Biosynthesejbei der HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym wirkt. Das geht aus den Testergebnissen hervor, die nachfolgend angegeben werden. Die Verbindungen sind somit in der Lage, die Menge des im Blut als Lipoprotein vorliegenden Cl olesterins niedrig zu halten oder zu reduzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somi^ brauchbar als Heilmittel gegen Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.
Sie können zu verschiedenen, geeigneten Formulierungen formuliert werden, je nach der Art der Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden in Form der freien Säuren oder in Form von physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Estern oder Lactonen oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Die pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht, und zwar in Form der erfindungsgemäßen Verbindung selbst oder in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten oder Kapseln, die formuliert wurden durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Träger einschließlich einem Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit,
59 2838 2 t
Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon oder CMC-Ca, einem Streckmittel, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin oder kristallinem Cellulosepulver, einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylerglykol oder Silica, und einem Sprengmittel, wie Kartoffelstärke.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf solche für orale Verabreichung beschränkt und können auch für parenterale Verabreichung anwendbar sein. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in Form von z.B. einem Suppositorium verabreicht werden, formuliert unter Verwendung von öligem Basismaterial, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin oder Fettsäuretriglycerid, einer transdermalen, therapeutischen Basis, formuliert unter Verwendung von flüssigem Paraffin, weißer Vaseline, einem höheren Alkohol, Macrogol-Salbe, hydrophiler Salbe oder Hydrogel-Basismaterial, einer Injektionsformulierung, formuliert unter Verwendung von einem oder mehreren Materialien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykol, Hydro-gel-Basismaterial, destilliertem Wasser, destilliertem Wasser für Injektionszwecke und einem Streckmittel, wie Lactose oder Maisstärke, oder einer Formulierung für die Verabreichung durch muköse Membranen, wie eine okulare, muköse Membran, eine nasale, muköse Membran und eine orale, muköse Membran.
Ferner kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit basischen Ionenaustauschharzen kombinieren, die in der Lage sind, Gallensäuren zu bilden, und dennoch nicht durch den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden.
Die tägliche Dosis der Verbindung der Formel I beträgt 0,05 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, für einen Erwachsenen. Die Verbindung wird 1 bis 3 Mal pro Tag verabreicht. Die Dosis kann selbstverständlich variieren in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht oder dem Krankheitszustand des Patienten.
Die Verbindungen der Formeln II bis VII sind neu und stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I dar. Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verbindungen der Formeln II bis VII sowie auf die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ausführungsbeispiel:
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Testbeispielen für die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden 2rfindung, anhand von Präparationsbeispielen und Formulierungsbeispielen näher erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung durch diese speziellen Beispiele nicht beschränkt wird.
Pharmakologische Testbeispiele
Test A: Inhibierung von Cholesterin-Biosynthese aus Acetat in vitro
Eine Enzymlösung wird hergestellt aus der Leber von männlichen Wistar-Ratten, die zur Sammlung von Galle mit einer Kanüle versehen sind und Galle über einen Zeitraum von 24 Stunden abgeben. Die Leber wird im Halbdunkel herausgeschnitten und Mikrosom und Überstandfraktion, die mit 40- bis 80?£iger Ammoniumsulfatlösung gefällt werden
kann (sup-Fraktion), werden aus Leberhomogenat hergestellt gemäß der modifizierten Methode von Knauss et al.; M.Kuroda et al., Biochim. Biophys.Acta, 489, 119 (1977). Für den Assay der Cholesterin-Biosynthese wird Mikrosom (0,1 mg Protein) und sup-Fraktion (1,0 mg Protein) 2 h bei 370C in 200 /Ul der Reaktionsmischung, enthaltend ATP; 1 mM, Glutathion; 6 mM, Glucose-1-phosphat; 10 mM, NAD; 0,25 mM, NADP; 0,25 mM, CoAr 0,04 mM und 0,2 mM [2- C]-Natriumacetat (0,2 /uCi) mit 4/ul der Testverbindungslösung, aufgelöst in Wasser oder Dimet.hylsulfoxid, inkubiert. Um die Reaktion zu stoppen und eine Verseifung herbeizuführen, wird 1 ml 15#ige EtOH-KOH dem Reaktionssyotem zugesetzt und 1 h bei 750C erhitzt. Nichtverseifoare Lipide werden mit Petrolether extrahiert
14 und die einverleibte C-Radioaktivität wird gezählt.
Die Hemmaktivität der Verbindungen wird als IC50 angegeben.
Test B: Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in KuIturzellen
Hep G2-Zellen aus der über 5. Passage werden auf 12 Brunnenplatten (well plates) ausgesät und mit Dulbecco's modifiziertem Eagle(DME)-Medium, enthaltend 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 370C, 5% CO2, inkubiert, bis die Zellen während etwa 7 Tagen konfluieren. Die Zellen werden dem DME-Medium, enthaltend 5% Lipoprotein-Defizientserum (LpDS), hergestellt durch die Ultrazentrifugiermethode,während mehr als 24 h ausgesetzt. Vor dem Assay wird das Medium geändert auf 0,5 ml frisches 5%iges LpDS, enthaltend DME, und 10 /Ul der Testverbindungslösung, aufgelöst in Wasser oder DMSO, werden zugesetzt. 0,2/uCi von [2- C]-Nätriumacetat (20/ul) werden zum
Zeitpunkt O Stunden (B-1) oder 4 Stunden (B-2) nach Zugabe der Verbindungen zugesetzt. Nach weiteren 4 h In-
14
kubation mit [2- C)-Natriumacetat wird das Medium entfernt und die Zellen werden mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), gekühlt auf 40C, gewaschen. Die Zellen werden mit einem Gummischaber zusammengekratzt und in Rohren mit PBS gesammelt und mit 0,2 ml 0,5N KOH bei 370C verdaut. Aliquote des Verdauungsprodukts werden für die Proteinanalyse verwendet und der Rest wird mit
1 ml 15% EtOH-KOH 1 h bei 750C verseift. Nicht-verseif-
bare Lipide werden mit Petrolether extrahiert und die
C-Radioaktivität wird gezählt. Die Zählungen wurden
durch Zellprotein überprüft und mit DPM/mg Protein angezeigt. Die Hemmwirkung der Verbindungen wird als IC50 angegeben.
Test C: Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in vivo
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden mit normalem Purina-Futter und Wasser ad libitum gefüttert und einem 12 h I.'.cht/12 h Dunkelheit-Beleuchtungsmuster (14 Uhr bis 2 Uhr dunkel) ausgesetzt, bevor sie für den-in vivo-Test zur Bestimmung der Cholesterin-Biosynthesehemmung verwendet werden. Die Tiere werden Jn Gruppen aufgeteilt, bestehend aus 5 Tatten, und zv/ar so, daß ein durchschnittliches, mittleres Körpergewicht in jeder Gruppe vorliegt. Testverbindungen mit Dosismengen von 0,02 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht (0,4 ml/100 g Körpergewicht) werden in Wasser aufgelöst oder in 0,5% Methylcellulose suspendiert und
2 bis 3 h vor der Mitte der Dunkelperiode (20 Uhr) oral verabreicht, d.h. während die Cholesterin-Biosynthese bei Ratten ein Maximum erreicht. Zur Kontrolle wird Rat-
ten lediglich Wasser oder Vehikel oral verabreicht. Zum Zeitpunkt 90 min nach der Probenverabreichung wird den Ratten intraperitoneal 10/uCi [2- C)-Natriumacetat in einem Volumen von 0,2 ml/Ratte injiziert. 2 h später werden Blutproben entnommen und das Serum wird sofort abgetrennt. Die Gesamtlipide werden gemäß der Methode von Folch et al. extrahiert und mit EtOH-KOH verseift. Nicht-verseifbare Lipide werden mit Petrolether extra-
hiert und die Radioaktivität, die den nicht-verseifbaren Lipiden einverleibt wurde, wird gezählt.
Die Hemmaktivität wird angegeben als Prozent Abnahme der Zählungen in den Testgruppen (DPM/2 ml Serum/2 h) gegenüber derjenigen in der Kontrollgruppe.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Hemmwirkung auf die Cholesterin-Biosynthese, bei der HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes E zym dient, mit den obigen Tests A und B gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2, 2-2, 3, 3-2 und 3-3 angegeben. Ferner werden die Ergebnisse der Bestimmungen, die bei Test C erhalten wurden, gezeigt.
Tabelle 2 Hemmwirkung der Bezugsverbindung im Test A Bezugsverbindung IC50 (molare Konzentration)
CS-5141,1 χ 10~ö
In Tabelle 2-2 sind die relativen Aktivitäten angegeben, bezogen auf die Aktivitäten von CS-514 im Test A, die als 1 bewertet werden.
Tabelle 2-2: Relative Aktivitäten im Test A
Erfindungsgemäße Relative Aktivitäten Strukturen der Referenzverbindungen: OH NaO ζΟ'Ύ
Verbindung, (1) CS-514 O HO. J
1-5-1 9,6
1-5-2 3,1
1-5-4 3,0
1-5-5 11,8
1-5-6 7,5
1-5-9 5,8
1-5-13 5,1
1-5-14 7,9
CH3 = H
Tabelle 3: Hemmwirkung im Test B-1
Referenzverbindung IC50 (molare Konzentration) CS-5141,1 χ 10"b
In Tabelle 3-2 sind die relativen Aktivitäten gezeigt, bezogen auf die Aktivitäten von CS-514 im Test B-1, die als 1 bewertet werden.
Tabelle 3-2 Relative Aktivitäten im Test B-1
Erfindungsgem,Verbind. Relative Aktivitäten
1-1-5 204
1-1-6 59
1-1-9 103
1-1-12 29
Tabelle 3-2 (Forts.)
1-5-13 149 1-5-1 15
1-5-2 0,8
1-5-4 5,5
1-5-7 31
ΐ-5-8 39
1-5-10 17
1-5-14 14,1
1-5-15 10,6
11-11 187
Ferner werden die bei Test B-1 ermittelten Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 1,0 χ 10"' Mol/l in Tabelle 3-3 gezeigt.
Tabelle 3-3; Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Konzentration von 1,0 χ 10~7 Mol/l in Test B-1
Erfindungs gem. Verbind. Relative Aktivitäten
1-5-3 36,3
1-5-5 78,2
1-5-6 - 53,3
1-5-9 55,3
1-5-11 * 58,8
1-5-12 47,3
1-5-13 55,5
1-5-16 49,0
1-5-17 36,0
Ergebnisse der Bestimmung der Hemmaktivitäten im Test C
Die prozentuale Abnahme der Zählungen nach der oralen Verabreichung von 0,2 mg/kg der Verbindung 1-5-4, 1-5-5 und 1-5-7 beträgt 53%, 49% bzw. 52%, bezogen auf den
2838
gemessenen Wert der Kontnilgruppe. Die prozentuale Abnahme der Zählungen nach der oralen Verabreichung von 0,2 mg/kg CS-514 beträgt unter den gleichen Bedingungen 39%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gegenüber der Bezugsverbindung CS-514 bei den Tests A, B und C überlegene Aktivitäten auf.
Test D; Akute Toxizität
Eine 0,5?*> CMC-Suspension einer Testverbindung wird männlichen ICR-Mäusen (Gruppe von 3 Mäusen) oral verabreicht. Die akute Toxizität wird bestimmt auf der Grundlage der Mortalität nach 7 Tagen. Mit den Verbindungen 1-5-1, 1-5-2, 1-5-4, 1-5-7, 1-5-10, 1-5-11 ', 1-5-12, 1-5-14 und 1-5-15 der vorliegenden Erfindung ist die Mortalität 0%, selbst wenn die Verbindungen jeweils in einer Menge von 1000 mg/kg oral verabreicht werden.
Beispiel 1
Ethyl-(e)-7-[4t-(4»-fluorphenyl)-1',3t-dimethyl-6'-(1»- methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Verbindung 1-1-1)
Diese Verbindung wird durch eine Synthese hergestellt, umfassend die folgenden Reaktionsstufen Beispiel 1-a bis Beispiel 1-g.
Beispiel 1-a
Ethyl-4-(4'-fluorphenyl)-1,3-dimethyl-6-(1'-methylethyl) -pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-yl-carboxylat (Verbindung U
Synthese der Dihydro-Verbindung
^,22 g (0,02 Mol) 5-Amino-1,3-dimethylpyrazol und 5,3 g (0,02 Mol) Ethyl-2-(4'~fluorbenzyliden)-4-methyl-3-oxopentanoat werden miteinander vermischt und 1 h bei etwa 1300C erhitzt. Substanzen mit einem niedrigen Siedepunkt werden unter vermindertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Dann wird das Reaktionsgemisch iii Chloroform aufgelöst, mit einer Natriumcarbonat-wäßriger Lösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform wird abgedampft und das verbleibende Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt; man erhält Dihydropyrazolo[3,4-bJpyridin (XI-1).
PNMR (CDCl3 )6ppm: 0.81(d,J=7Jz,3K), 1.0-1.3(m,6H), 1.97(s,3H), 2.64(mrlH), 3.44(d,J=3Hz,lH), 3.81(s,3H), 4.06(q,J=7Hz,2H), 4.48(d,J=3Hz,IH), 6.84(m,4H)
Oxidationsmethode 1
7,54 g der in der obigen-Stufe erhaltenen Dihydroverbindung werden in 15 ral Eisessigsäure aufgelöst und mit 2,2 g Chromsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (15 bis 200C) gerührt. Nachdem das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, werden 100 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform schicht wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser geschüttelt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wird abdestilliert. Daa verbleibende Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographle gereinigt (Elutionsmittel: 1% Methanol/Chloroform); man erhält die angestrebte Verbindung als weiße Kristalle. Fp.60 bis 640C; Ausbeute 52% (bezogen auf Aminopyrazol).
üxidationsmethode 2
1 g der in der obigen Stufe erhaltenen Dihydroverbindung wird in Aceton aufgelöst, das eine geringe Menge Ethanol enthält. Kaliumpermanganat (das 1,5MoIfache) wird zugesetzt. Das Gemisch wird einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man durch DünnschichtChromatographie das vollständige Verschwinden der nichtumgesetzten Dihydroverbindung festgestellt hat, wird Mangandioxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert und das zurückbleibende Öl wird auf gleiche Weise wio bei Oxidationsraethode 1 behandelt, wobei man die angestrebte Verbindung erhält
Ausbeute 60% (bezogen auf Aminopyrazol).
Beispiel 1-b
4-(4l-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-1,3-dimethyl-6-(i·- methylethyl)-pyrazolo[3t4-b1pyridin (Verbindung VI-1)
5,0 g (0,014 Mol) Verbindung VII-1 werden in trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und in einem Eisbad auf O0C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 35 ml einer 16 gew.%igen Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol-Lösung und rührt die Mischung 2 h bei O0C. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie das vollständige Verschwinden der Verbindung VII-1 festgestellt wurde, wird eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung bei O0C zugesetzt, um die Reak-
tion zu beenden. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Diethylether und trennt die organische Schicht ab. Die gelierte Substanz wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und erneut mit Ethylether extrahiert. Die Ethylether-Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält 3,9 g hellgelbe, angestrebte Verbindung
Ausbeute: 88%; Fp.174 bis 1750C
Beispiel 1-c
[4-(4'~Fluorphenyl)-1,3-dimethyl-6- (1'-methylethyl)-pyrazolor3.4-b1pyrldin-'5-yl1-carboxaldehyd (Verb.V-1)
4,2 g (19mMol) Pyridiniurachlorchromat, 0,69 g wasserfreies Natriumacetat und 3,8 g (12 mMolJ Verbindung VI-1 werden bei Raumtemperatur in 50 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Die Reaktionslösung wird 1 h gerührt und dann mit 100 ml Diethylether versetzt. Das Gemisch wird gründlich gerührt. Die Reaktionsmischung wird einer Saugi'iltration durch eine Celite-Schicht unterworfen und der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: Chloroform); man erhält 2,9 g (Ausbeute 7Q%) angestrebte Verbindung a?,s hollgelbe Substanz; Fp. 144 bis 1460C.
Beispiele 1-d und 1-e
(E)-3-[4I-(4"-Fluorphenyl)-1f,3l-dimethyl-6'-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b Jpyridin-5'-yl]-propenaldehyd (Verbindung IIJ>1)
Beispiel 1-d
Man löst 14,5 g (40 mMol) cis-1-Ethoxy-2-('tri-n-brtylstannyl)-ethylen in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf -780C. 26 ml (AO mMol) einer 15 gew.ftLgen n-Butyllithium-n-Hexan-Lösung werden zu dieser Lösung zugetropft. Die Mischung wird 20 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g (8 mMol) Verbindung V-1, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -TB0C gerührt und dann mit 26 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, um die Reaktion zu beenden. Die organische Schicht wird mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird einer Flüssigkeitstrennung zwischen η-Hexan und Acetonitril unterzogen. Die Acetonitril-Schicht wird unter vermindertem Druck destilliert; man erhält im wesentlichen reine Verbindung IV-1.
Beispiel 1-e
Man löst die in Beispiel 1-d erhaltene Verbindung IV-1 in 70 ml Tetrahydrofuran und gibt dazu 20 ml Wasser und 3 g p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird sorgfältig mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Dann gibt man Diethylether zu und führt die Extraktion eine Zeitlang fort. Der Extrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird des Lösungsmit-
71 283 6 21
tel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Elutionsmittel/ Ethylacetat/n-Hexan =1/9, Vol/Vol)j man erhält die angestrebte Verbindung als gelbe Substanz; Menge 2,2 g (Ausbeute 7990), Fp. 133 bis
Beispiel 1-f
Ethyl-(E)-7-[4«-(4»-fluorphenyl)-1l,3l-dimethyl-6l-(i»- methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-5-hydroxy-3-oxohepto-6-enoat (Verbindung II-1)
1,25 g 6O#iges Natriumhydrid werden mit trockenem Petrolether gewaschen, unter einem Stickstoffstrom getrocknet und dann in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -150C abgekühlt und tropfenweise mit 3,9 ml (3OmMoI) Ethylacetoacetat versetzt. Die Mischung wird 15 min gerührt. Anschließend tropft man 20 ml (30 mMol) 15 gew,- #ige n-Butyllithium-n-Hexan-Lösung zu und rührt das Gemisch 30 min. Ferner gibt man eine Lösung von 2,1 g (6,1 mMol) Verbindung III-1, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, zu und rührt-die Mischung 1 h. 10 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung werden bei -150C zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Mischung wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriunichloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck, zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Silicalgel- Säulenchromatographie unterworfen (Elutionsmittel: Ethylacetat/Chloroform =1/9, Vol/Vol); man erhält 2,5 g (Ausbeute 89%) der angestrebten Verbindung als weiße Substanz; Fp.95 bis 980C.
Beispiel 1-g l
Reduktionsmethode 1
Ethyl- (E)-7-[4l-(4»-fluorphenyl)-1»^'-dimethyl-ö1-(1")-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-3 j 5-dihvdroxv-hept-6-enoat (Verbindung 1-1-1)
Man löst 2,32 g (4,96 mMol) Verbindung II-1 in 20 ml Ethanol unter einer Stickstoffatmosphäre und kühlt die Mischung auf O0C. Dann gibt man 740 mg (20 mMol) Natriumborhydrid zu und rührt die Mischung 1 h. Die Mischung wird sorgfältig durch Zugabe einer 10bigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Ethanol/Chloroform = 3/97, Vol/Vol); man erhält das reine, angestrebte Produkt als farblose, viskose, ölige Substanz in einer Menge von 1,81 g (Ausbeute 78%). NMR (δρρπι in CDCl3)
1.28(tf J=8Hz,3H), 1.32(d,J=8Hz,6H), 1. 4-1.8(m, IH) , 1.92(s,3H), 2.2-2.6(m,3H), 2.9-3.8(m,2H), 3.42(Heptalet,J=8Hz,lH), 4.06(s,3H), 4.1-4.6(m,4H), 5.1-5.5(111,1H), 6.4-6.7(m,IH), 6.9-7.3(m,4H)
Reduktionsmethode 2
Ethyl-(E)-7-[6l-cyclopropyl)-4!-(4"-fluorphenyl)-1·- methyl-3'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5 *-yl]-3,5-dihvdroxy-hept-6-enoat (Verbindung 1-1-14)
200 ml einer Diethylether-Lösung von etwa 0,15 Mol/l Zinkborhydrid werden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während die Lösung bei -7O0C gekühlt wird. Eine Lösung von 3,75 g (7,12 χ 10"^ Mol) Verbindung 11-14, gelöst in 40 ml trockenem Diethylether, wird allmählich entlang der Reaktorwand zugesetzt. Die Reaktionslösung wird weitere 6 h bei -700C gerührt. Nachdem durch DUnnschichtchromatographie die wesentliche Entfernung des Ausgangsmaterial festgestellt wurde, gibt man zur Beendigung der Reaktion 40 ml Methanol und dann 100 ml Wasser zu. Zur Einstellung des pH-Wertes auf 4 versetzt man die'Reaktionslösung mit Diethylether und verdünnter Essigsäure und extrahiert das Produkt mit Diethylether.
Die Diethyletherschicht wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und ferner mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Diethyletherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel mittels eines Verdampfers eingedampft. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat); man erhält 3,09 g (82,0%) der angestrebten Verbindung als hellgelbes Pulver.
Beispiel 2
Natrium-(E)-7-[4l-(4»-fluorphenyl)-1·,3'-dimethyl-6·- (1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat (Verbindung 1-5-1) ____
Man löst 200 mg (0,43 mMol) Verbindung 1-1-1 in 2 ml E-thanol und gibt tropfenweise 0,85 ml einer 0,5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu. Die Mischung wird 1 h bei
74
Raumtemperatur gerührt. Anschließend destilliert man Ethanol unter vermindertem Druck ab, gibt 2 ml Wasser zu und extrahiert mit Diethylether. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet; man erhält 180 mg (Ausbeute 91%) hygroskopisches, hellgelbes Pulver; Fp.258 bis 2640C (Zers.).
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-a werden die Verbindungen VII-2 bis VII-18 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 4 R3. .R4
CO2R21
Verbind. R' Rz R3 R4 R5 R21 Fp.:"CC)
VH- 2 Me 1-Ph 4-F
W- 3 Me 2-Ph 4-F
VI- 4 Ph 1^Me 4-F
W- 5 Me 1-Me 4-F
W- 6 H 1-Ph 4-F
W-7 He 1-t-Bu 4-F
W- 8 H 1-Et 4-F
W- 9 c-Pr 1-Me 4-F
W-IO Me 1-Ph 4-F -CH2
W-Il 4- 1-Me 4-F CU -Ph
H i-Pr Et 84-89
H i-Pr Et 90-94
H i-Pr Et Öl
H c'-Pr He 121-123
H i-Pr Et 96-98
H i-Pr Et 88-91
H i-Pr Et Öl
H i-Pr Et 105-107
H i-Pr Et 84-86
H i-Pr Et 138-141
W-12 c-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr Et 156-158
Tabelle 4 (Forts.)
VH —13 Me l-(4- 4-F H i-Pr Et 116-118 MeO-Ph)
VK —14 Ph 1-He 4-F H c-Pr Me 141-143 W-15 Me 1-t-Bu 4-F H c-Pr Me 147-148 VK-16 c-Pr 1-t-Bu 4-F H c-Pr Me 115-120 Vn-17 Ph 1-t-Bu 4-F H c-Pr Me 182-185 Vg-18 Me py^tY^-F H C-PrHe i2p-i25
PNMR der Ve_rbina.VII-4 (CDCl3) 5ppm:
0.96 (t,J=8Hz, 3H), 1.42(d,J=7Hz,6H),
3.27(Heptalet,J=7Hz,lH), 4.02(q,J=8H,2H), 4.18(s,3H),
6.6-7.3(m,9H) PNMRder Verbind. VI1-8 (CDCI3) δρρία:
1.07{t,J=8Hz,3H), 1.42(d,J=7Hz,6H), 1.59(t,J=8Hz,3H),
3.41(Heptalet,J=7Hz,IH), 4.20(q,J=SHz,2H), 4.70(q,J=8Hz,2H), 7.1-8.0(m,5H)
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-b werden die Verbindungen VI-2 bis VI-17 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 5
MQ-
Verbind. R1 R2 R3
Fp.('C)
VI- 2 He 1-Ph 4-F H i-Pr 139-141
VI- 3, He 2-Ph 4-F H i~Pr 142-144
VI- 4 Ph 1-He 4-F H i-Pr 237-239
VI- 5 He 1-He 4-F H c-Pr 168-170
VI- 6 H 1-Ph 4-F H i-Pr 189-192
VI- 7 He 1-t-Bu 4-F H i-Pr 150-152
VI-S H 1-Et 4-F H i-Pr .149-148
VI- 9 c-Pr 1-He 4-F H i-Pr 224-226
VI-IO He 1-Ph -CH2 4-F H i-Pr 162-164
VI-Il 4- Zi - 1-He Ph 4-F H i-Pr 216-218
VI -12 c-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr 196-198
VI-13 He l-(4- HeO-Ph) 4-F H i-Pr 155-157
VI-14 Ph 1-He 4-F H c-Pr 214-215
VT -15 He 1-t-ßu 4-F H c-Pr 135-139
VI -16 c-Pr 1-t- Bu 4-F H c-Pr 105-115
VI -17 Ph 1-t-Bu 4-F H c-Pr 204-208
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-c werden die Verbindungen V-2 bis V-18 hergestellt. Die physikalischen
Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle 6 R3
Verbindung R' R
Fp. CC)
V- 2 Me 1-Ph 4-F H i-Pr 110-111
V- 3 Me 2-Ph 4-F H i-Pr 118-120
V- 4 Ph 1,Me 4-F h' i-Pr 163-164
V- 5 Me 1-Me 4-F H c-Pr 14-9-151
V- 6 H 1-Ph 4-F H i-Pr 139-142
V- 7 Me 1-t-Bu 4-F H i-Pr 104-106
V- 8 H 1-Et 4-F H i-Pr 77-80
V- 9 c-Pr 1-Me 4-F H i-Pr 99-101
V-IO Me 1-Ph -CH2 _4-F H i-Pr 110-112
V-Il 4- Zi- 1-Me Ph 4-F H *i-Pr 164-167
V-12 c-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr 150-152
V-13 V-14 Me Ph MeO-PhJ 1-Me 4-F 4-F H H i-Pr c-Pr 130-132 168-171
V-15 Me 1-t-Bu 4-F H c-Pr 94-96
V-16 c-Pr 1-t-Bi ι 4-F H c-Pr 122-125
V-17 Ph 1-t-Bu 4-F H c-Pr 170-172
V-I8 Me Pyridyl. H c-Pr 180-200
Auf gleiche Weise wie in den Beispielen I-d und I-e werden die Verbindungen III-2 bis III-18 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
R3
Tabelle 7 Verbindung K' K2 R3 «4 K5 Fp. CO
.1-2 Me 1-Ph 4-F H i-Pr 158-161
1-3 Me 2-Ph 4-F H i-Pr 176-177.5
1-4 Ph 1-He 4-F H i-Pr 148-150
I - 5 Me 1-Me 4-F H c-Pr 135-137
ΠΙ - 6 H 1-Ph 4-F H i-Pr 174-176
1-7 Me 1-t-Bu 4-F H i-Pr 170-172
1-8 H 1-Et 4-F H i-Pr 130-133
1-9 c-Pr 1-Me 4-F H i-Pr 127-129
1-10 Me 1-Ph 4-F H i-Pr 147-150 - CH 2
I -11 4- 1-He 4-F H i-Pr 88-90 C jg -Ph
I -12 c-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr 178-180
1-13 Me l-(4- 4-F H i-Pr 147-150 MeO-Ph)
ΠΙ-14 Ph 1-Me 4-F H c-Pr <40
1-15 Me l-t.-Bu 4-F H c-Pr 186-190
M —16 c-Pr 1-t-Bu 4-F H c-Pr 192-195
1-17 Ph 1-t-Bu 4-F H c-Pr 148-150
K " Myj-4-F~"H c-Pr 175'_185
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-f werden die Verbindungen II-2 bis 11-13 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
P CO2R12 Tabelle 8 R \ . R4
Verbindung R' R
1 nü
R;
R4 R5 R12 Fp. CC)
E - 2 He 1-Ph 4-F H i-Pr Et 93-95
E , q He 2-Ph 4-F H i-Pr Et 87-94
E - 4 Ph 1-Me 4-F H i-Pr Et Öl
E - 5 He 1-Me 4-F H c-Pr Et. Öl
E - 6 H 1-Ph 4-F H i-Pr Et 101-104
E - 7 He 1-t-Bu 4-F H i-Pr Et 66-69
E - 8 H 1-Et 4-F H i-Pr Et 91-94
E - 9 c-Pr 1-Me 4-F H i-Pr Et 68-72
E -10 He 1-Ph -CH2 4-F H i-Pr et Öl
E -11 4- Zi - 1-Me Ph 4-F H i-Pr Et 129-132
E -12 c-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr Et 132-135
E -13 He MeO-Ph) 4-F H i-Pr 'Et 131-133
E E -14 -15 Ph He 1-Me 1-t-Bu 4-F 4-F H H c-Pr c-Pr Et Et Öl Öl
E -16 c-Pr 1-t-Bu 4-F H c-Pr Et 103-107
E E -17 -18 Ph Me 1-t-Bu 5--C2- fyririyl") 4-F 4-F H H c-Pr c-Pr Et Et.. Öl 45-50
PNMR der Verbind JI-4 (CDCl3) 8ppm:
1.24(t,J=9Hzf3H), 1.32(d,J=8Hz,6H0, 2.1-2.5(m,2H), 2.6-2.9(IHrIH), 3.2-3.7(111,3H), 3.9-4.7(m,3H), 4.ll(s,3H), 4.9-5.4(m,lH), 6.3-7.2(m,10H)
PNMR der Verbind JI-5 (CDCI3) δρρία: 0.8-1.5(m,4H), 1.27(t,J=7Hz,3H), 1.89(s,3H), 2.1-2.4(in,IH), 2.51(d,J=6Hz,2H), 2.6-3.1 (in,IH), 3.40(s,2H), 3.94(s,3H), 4.17(q,J=7Hz,2H), 4.4-4.8(m,IH), 5.3-5.7(mflH), 6.4-6.8(m,IH) f 7.0-7.4(in,4H)
PNMR der Verbind JI-IO {CDCI3) 8ppm:
1.26(t,J=7Hz,3H), 1.33(d,J=7Hz,6H), 1.92(s,3H), 2.2-2.6(m,lH), 2.45(d,J=6Hz,2H), 3.41(s,2H), 3.43(Heptalet,J=7Hz,IH), 4.22(q,J=7Hz,2H), 4.4-4.8(m,lH), 4.8-5.6(m,IH), 5.65(s,2H), 6.4-6.8(m,IH), 7.0-7.7(m,9H)
PNMRder Verbind. 11-14 (CDCl3) δρρίη:.
0.9-1.5(m,4H), 1.24(t,J=SHz,3H), 2.1-2.5(m,IH), 2.5-2.7(m,2H), 3.31(s,2H), 4.05(s,3H), 4,12(q,J=8Hz,2H), 4.4-4.8(m,IH), 5.35(d,d,J=l7Hz,J=6Hz,IH), 6.4-7.2(m,1OH)
PNMR der Verbind.II~15 (CDCl3) Sppm: 0.9-1.4(m,4H), 1.26{t,J=SEZzSH), 1.74(sr9H), 1.88(s,3H), 2.2-2.4(m,IH), 2.4-2.6(111,2H), 3.35(s,2H), 4.14(q, J=8Hz,2H), ' 4.3-4.7(m,lH), 5.40(d,d,J=17Hz,J=6Hz,lH),
6.50(d,J=l7Hz,lH), 6.9-7.4(m,4H) PNMR der Verbind. 11-16 (CDCl3) 5ppm:
0.4-1.4(m,8Hz), 1.28(t,J=8Hz,3H), 1.75(s,9H), 2.1-2.5 (in, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.43(s,2H), 4.23(q,J=8Hz,2H), 4.4-4.7(m,IH), 5.52(d,d,J=l7Hz,J=6Hz,lH), 6.64(d,lH,J=6Hz), 6.9-7.6(ra,4H)
PNMR der Verbind .11-17 (CDCl3) 6ppm:
0.8-1.5(m,4H), 1.20(t,J=8Hz,3H), 1.80(s,9H), 2.0~2.7(m,lH), 2.3-2.5(m,2H), 3.30(s,2H), 4.10(q,J=8Hz,2H), 4.3-4.7(m,lH), 5.35(d,d,J=l7Hz,J=6Hz,lH), 6.3-7..3(m,10E)
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-g werden die Verbindungen 1-1-2 bis 1-1-18 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in . der folgenden Tabelle zusammengestellt..
82
Tabelle 9
OH CO2R12
Verbindung R1 R
R4 R5 R12 Fp.CC)
I -1-2 Me 1-Ph 4- F H i-Pr E t Öl
I -1-3 Me 2-Ph 4- F H i-Pr E t Öl
I -1-4 Ph -1-Me 4- F H i-Pr E t Öl
I -1-5 Me 1'Me 4- F H C-Pr' E t Öl
I -1-6 H 1-Ph 4- F H i-Pr E t Öl
I -1-7 Me 1-t-Bu 4- F H i-Pr E t Öl
I -1-8 H 1-Et 4- F H i-Pr E t 58-63
I -1-9 c-Pr 1-Me 4- F H i-Pr E t 77-83
I -1-10 Me 1-Ph -CH2 4- F H i-Pr E t Öl
I -1-11 4- Zl -Ph 1-Me 4- F ' H i-Pr E t 116-120
I -1-12 c-Pr 1-Ph 4- F H i-Pr E t 99-102
I -1-13 Me MeO-Ph) 4- F H i-Pr E t 149-151
I -1-14 Ph 1-Me 4-F
I -1-15 Me 1-t-Bu 4-F
I -1-16 c-Pr 1-t-Bu 4-F
I -1-17 Ph 1-t-Bu 4-F
I -1-
Me
PvridvP
4-F
H c-Pr Et 45-50
H c-Pr Et 144-145
!ί c-Pr Et 159-160
H c-Pr Et 35-40
H c-Pr Et 35-38
PNMRder Verbind.1-1-2 (CDCl3) 6ppm:
1.29(t,J=8Hz,3H), l,36(d,J=8Hz,6H), 1.5-1 1.98(ε;,3Η), 2.2-2.7(01,3H), 2.9-3.7(m,2H), 3.47(Heptalet,J=8Hz,IH), 3.8-4.6(m,2H), 4. 20(q, J=8Hz,2H), 5.1-5.6(IUzIH), 6.3-6.7( • 6.9-7.7(in,7H), 8.3-8.6(in,2H)
PNMR -der VerbindI-1-3 (CDCl3) 8ppm:
l.l-1.5(m,9H), 1.6-1.7(m,lH), 1.9-2.0(m,3H), 2.3-2.5(m,2H), 2.8-3.2(m,lH), 3.3-3.7(m,3H), 3.8-4.5(m,4H), 5.2-5.6(m,lH), 6.4-6.7(m,lH), 7.0-7.6(m,7H), 8.3-8.5(m,2H)
PNMRder Verbindl. 1-1-4 (CDCl3) δρρπι:
1.25(t,J=8Hz,3H), 1.33(d,J=8Hz,6H), 1.7-2.0(m,IH), 2.2-2.6(m,3H), 2.9-3.8(m,3H), 3.8-4.6(m,2H), 4.10(q,J=8Hz,2H), 4.12(s,3H), 4.9-5.4(m,IH), 6.3-7.2(m,10H)
PNMR der Verbind. 1-1-5 (CDCl3) 6ppm:
0.8-l.l(m,4H), 1.28(t,J=7Hz,3H), 1.4-1.8(m,2H), 1.89(s,3H), 2.1-2.6(m,4H), 3.0-3.8(m,2H), 3.98(S,3H), 4.18(q,J=7Hz,2H), 4.3-4.6(m,lH), 5.3-5.7(ra,IH), 6.4-6.8(m,lH), 6.9-7.3(m,4H)
PNMR der Verbind. 1-1-6 (CDCl3) öppm:
1.29(fc,J=7Hz,3H), 1.37(d,J=7Hz,6H), 1.4-1.9(m,2H), 2.2-4.7(m,2H), 3.0-3.9(m,3H), 3.9-4.7(m,2H), 4.19(q,J=7Hz,2H), 5.1-5.5(m,IH), 6.6-6.9(m,IH), 7.0-8.6(ra,10H)
84 2 838
PNMR der Verbind'. 11-1-7 (CDCl3) 6ppm:
1.28(t,J=7Hz,3H), 1.32(d,J«7Hz,6H), 1.4-1.8(m,2H), 1.84(s,9H), 1.89(3,3H), 2.3-2.6 (in, 3H), 3.1-3.7 (m, IH), 3.41(Heptalet,J=7Hz,lH), 3.9-4.7(m,2H), 4.17(q,J=7Hz,2H), 5.1-5.5(ra,IH), 6.4-6.7(m,IH), ' 6.9-7.3 (in, 4H)
PNMRder Verbind. 1-1-10 (CDCl3) 5ppm:
1.29(t,J=7Hz,3H), 1.33(d,J=7Hz,6H), 1.4-1.9(m,2H), 1.90(s,3H), 2.2-2.6(m,3H), 3.1-3,7(πι,1Η), 3.43(Heptalet,J=7Hz,IH), 3.8-4.5(m,2H), 4.19(q,J=7Hz,2H), 5.1-5.5(m,IH), 5.62(s,2H), 7.3-7.7(nw IH), 6.9-7.6(in,9H)
PNMR der Verbind £-1-14 (CDCl3) 8ppm:
O.9-1.3(ra,4H), 1.4-1.8(m,2H), 1.28(t,J=8Hz,3H), 2.3-2.5(m,3H), 4.1-4.2(m,lH), 4.3-4.5(m,lH), 4.18(q,J=8Hz,2H), 4.13(s,3H), 5.45(d,d,J=17Hz,J=6Hz,IH), 6.6-7.3(m,lOH)
PNMRder Verbind. 1-1-15 (CDCl3) δρρπι:
0.9-1.4(m,4H), 1.29(t,J=8Hz,3H), 1.4-1.8(m,2H), 1.78(s,9H), 1.87(s,3H), 2.3-2.5(m,lH), 2.4-2.5(m,2H), 4.0-4.1(m,lH), 4.18(q,J=8Hz,2H), 4.3-4.4(m,lH), 5.50(d,d,J=17Hz,J=6Hz,lH), 6.55(d,J=l7Hz,lH), 7.0-7.3(m,4H)
PNMR der Verbind J 1-1-16 (CDCl3) 8ppm:
0.4-0.9(raf4H), 0.9-1.5(m,6H), 1.29(t,J=8Hz,3H), 1.74(s,9H), 2.2-2.5(m,2H), 2.4-2.5(m,2H), 3.9-4.5(m,2H), 4.19(q,J=8Hz,2H)f • 5.50(d,d,J=ITHZzJ=OHz,IH), 6.58(d,J=l7Hz,lH), 6.9-7.4(111,4H)
PNMR der Verbind i 1-1-17 (CDCl3) δρρπι:
O.9-1.5(m,6H), 1.28(t,J=8Hz,3H), 1.86(s,9H), 2.2-2.6(m,lH), 2.3-2.5(m,2H), 3.9-4.5(m,2H), 4.18(q,J=8Hz,2H), 5.45(d,d,J=17Hz,J=SHz,IH), 6.63(d,J=17Hz,lH), 6.8-7.3(m,9H)
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 werdon die Verbindungen 1-5-2 bis 1-5-18 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
86
Tabelle 10
CO2R
-5-2 C -5-12 Rz R3 N R5 R5 • c-Pr R'* ** Na Fp. CC)
-5-3 R1 4-F R4 i-Pr Na 271-279 (Zers.) 263-272
Verbindung -5-13 He 4-F H i-Pr i-Pr Na Na (Zers.)
I -5-4 He H 264-275
I -5-14 4-F i-Pr" i-Pr Na (Zers.)
-5-5 Ph H 230-237
I -5-15 4-F i-Pr Na (Zers.)
-5-6 He H i-Pr 247-249
I -5-16 4-F Na (Zers.)
-5-7 H H i-Pr 249-252
I -5-17 4-F Na (Zers.)
-5-8 . He H i-Pr —
I -5-9 -"5-18 4-F Na 215-220
H 4-F H i-Pr Na (Zers.)
I -5-10 c-Pr H 240-247
I 4-F - i-Pr Na (Zers.)
-5-11 He H 289-295
I 4-F c-Pr Na (Zers.)
4- H 207-214
I i -Ph 4-F c-Pr Na (Zers.)
c-Pr H 220-226
I 4-F c-Pr Na (Zers.)
He H . 240-250
I 4-F c-Pr Na (Zers.)
Ph H 225-230
I 4^F c-Pr Na (Zers.)
He H 220-221
I 4-F Na (Zers.)
c-Pr H 210-215
I 4-F (Zers.)
Ph H 160-175 (Zers.)
I 4-F
Me j H
I -^ ^fT
R2
1-Ph
2-Ph
1-He
1-He
1-Ph
1-t-Bu
1-Et
r-He
1-Ph
-CH2
1-He
1-Ph
l-(4-
HeO-Ph)
1-He
1-t-Bu
1-t-Bu
1-t-Bu
l-(2- Pyridyl)
PNMRder Verbind. 1-5-8 (CDCl3) δρρπι:
1.0-1.7(m,2H), 1.29(d,J=7Hz,6H), 1.47(t,J=7Hz,3H), 1.7-2.3(m,3H), 3.1-3.3(m,IH), 3.3-3.9(m,IH), 3.53(Heptalet,J=7Hz,IH), 4.0-4.3(m,IH), 4.49(q,J=7Hz,2H), 5.2-5.5(mfIH), 6.4-6.7(m,IH), 7.0-7.7(111,5H)
PNMRder Verbind. 1-5-14 (CDCl3) 8ppm:
0.9-1.3(m,4H), 1.3-1.8(ra,2H), 1.9-2.0(m,lH), 2.4-2.6(ra,2H), 3.5-3.7(m,lH), 4.04(s,3H), 4.1-4.2(m,IH), 5.51(d,d,J=17Hz,J=6Hz,lH), 6.44(d,J=17Hz,lH), 6.8-7.2(m,9H)
PNMRder Verbind. 1-5-15 (CDCl3) 8ppm:
1.0-1.2(m,4H), 1.3-1.8(m,2H), 1.71(s,9H), 1.77(s,3H), l-.9-2.1(m,lH)# 2.4-2.5(m,2H), 3.5-3.6(m,IH), 4.1-4.2(m,IH), 5.52(d,d,J=l7Hz,J=6Hz,lH), 6.38(d,J=l7Hz,lH), 7.1-7.3(m,4H)
PNMRder Verbind. 1-5-I6 (CDCl3) 6ppm:
0.4-0.7(m,4H), 0.9-1.2(m,4H), 1^3-1.7(m,2E), 1.68(s,9H), 1.7-1.8(m,IH), 1.9-2.0(m,IH), 2.4-2.5(m,2H), 3.5-3.6(m,IH), 4.1-4.2(m,IH), 5.52(d,d,J=l7Hz,J=6Hz,lH), 6.40(d,J=17Hz,lH), 7.2-7.4(m,4H)
PNMRder Verbind. 1-5-17 (CDCl3) öppm:
1.0-1.2(m,4H), 1.3-1.8(m,2H), 1.80(s,9H), 1.9-2.1(m,lH), 2.5-2.6(m,2H), 3.5-3.6(m,lH), 4.1-4.2(m,lH), 5.51(d,d,J=17Hz,J=6Hz,lH), 6.42(d,J=17Hz,lH), 6.8-7.2(m,9H)
Beispiel 3
(E)-7-[4l-(4»-Fluorphenyl)-1l,3l-dimethyl-6'-(1»-methylethyl) -pyrazole» [3,4-b ]pyridin-5' -yl ]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure (Verbindung 1-2-1)
Man löst 0,25 g (0,53 mMol) Verbindung 1-1-1 in 3 ml Ethanol und gibt dazu tropfenweise 1,06 ml wäßrige 0,5N Natriumhydroxidlösung. Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dann werden 3 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird sorgfältig mit 1%iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält die angestrebte Verbindung in einer Menge von 0,21 g (Ausbeute 90^).
PNMR (DMS0-d6) 5ppm: 1.29(d,J=7Hz,6H), 1.83(s,3H), 2.1-2.3(m,2H), 2.4-2.6(m,lH), 3.0-3.6(m,4H), 3.96(s,3H), 4.3-4.8(m/2H), 5.2-5.6(m,IH), 6.3-6.6(m,lH), 7.2-7.4(m,4H), 11.5-12.0(bs,lH)
Beispiel 4
(E)-trans-6-(2'-[4II-(90l"-Fluorphenyl)-1»,3"-dimethyl-6»-(1 η·-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5"-yl]-ethenyl)-4-hydroxy-3 »4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Verbindung 1-3-1) :
Man löst 130 mg (0,29 mMol) Verbindung 1-2-1 in 6 ml Dichlormethan und gibt 125 mg (0,29 mMol) N-Cyclohexyl-Nl-(2'-methylmorpholinoethyl)-carbodiimid-p-toluolsulfonat zu. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur ge-
rührt und dann einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel bis zur Trockene zu entfernen. Das zurückbleibende Öl wird durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1, Vol/Vol); man erhält die reine, angestrebte Verbindung als farblose, viskose, ölige Substanz in einer Menge von 48 mg (Ausbeute 39%). P-NMR (CDCl3) öppm:
1.33(d,J=6;8Hz,6H), 1.4-1.5(m,IH), 1.6-1.7(m,2H), 1.93(s,3H), 2.5-2.6(m,IH), 2.68(dd,J=18Hz,J=5Hz,lH), 3.39(Heptalet,J=6.8Hz,lH), 4.07is,3H), 4.1-4.2(m,lH), 5.1-5.2 (ai, IH),
5.31(dd,J=16Hz,J=6Hz,lH), 6.61(dd,J=16Hz,J=1.5Hz,lH), 7.1-7.3(m,4H)
Beispiel 5
6-Cyclopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-^-methyl-1-(2'-pyridyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Verbindung VI-18) (Stufen P. S und T)
Man löst 5,04 g (1,25 x 10"2 Mol) Verbindung VII-18 in 50 ml Ethylenglykol und gibt 15 ml (1,5 x 10~2 Mol) einer 1 Mol/l wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu. Die Reaktionslösung wird 3 Tage bei 22O0C gerührt. Nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch DUnnschichtchromatographie bestätigt wurde, wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Einstellung des pH-Wertes auf 2 gibt man Chloroform, «ine wäßrige Natriumchloridlösung und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das' Lösungs-
mittel wird abdestilliert, wobei man farblose, pulverförmige Kristalle erhält, welche gründlich mit n-Hexan gewaschen werden; man erhält 4,60 g (Ausbeute 94,8#) Verbindung XIII-18; Fp. 235 bis 2450C.
4,24 g (1,09 x 10"2 Mol) Verbindung XIII-18 werden in 90 ml trockenem Benzol suspendiert. 6,92 g (5,45 x 10" Mol) Oxalyldichlorid werden zugesetzt und die Mischung wird erhitzt und bei 600C gerührt. 5 h später gibt man 3 g zusätzliches Oxalyldichlorid zu und führt das Erhitzen und Rühren weitere 4 h fort. Nachdem das Verschwinden des Ausgangsnaterials durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde, wird das Lösungsmittel mittels eines Verdampfers entfernt, wobei man die Verbindung XIV-18 als hellgelbes Pulver erhält. Die dabei erhaltene Verbindung XIV-18 wird in 90 ml trockenem Diethylether ohne weitere Reinigung aufgelöst. Man gibt 0,78 g (2,06 χ 10~2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zu und rührt die Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials mittels Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde, gibt man Chloroform, Eis und wäßrige Ammoniumchloridlösung zu, um die Reaktion zu beenden. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird-mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsraittel: Benzol/Ethylacetat); man erhält 3,27 g (Ausbeute 80,2%, bezogen auf Verbindung XIII-18) angestrebte Verbindung VI-18 als hellgelbes Pulver; Fp.75 bis 820C.
Formulierungsbeispiel 1 Tabletten
Verbindung 1-5-1 1,0 g
Lactose 5,0 g
kristallines Cellulosepulver 8,0 g
Maisstärke 3,0 g
HydroxypropyIc ellulo s e 1,0 g
CMC-Ca 1,5 g
Magnesiumstearat 0.5 R
insgesamt 20,0 g
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise miteinander vermischt und anschließend tablettiert unter Herstellung von 100 Tabletten, von denen jede 10 mg Wirkstoff enthält.
Formulierungsbeispiel 2 1,0 g
Kapseln 3,5 g
Verbindung 1-5-1 10,0 g
Lactose 0,5 K
kristallines Cellulosepulver 15,0 g
Magnesiumstearat
insgesamt
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise miteinander vermischt und anschließend in Nr. 4-Gelatinekapseln gepackt. Man erhält 100 Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 10 mg Wirkstoff.
Formulierunßsbeispiel 3 1 ,00 g
Weichkapseln 3 ,89 g
Verbindung 1-5-1 15 ,00 g
PEG (Polyethylenglykol) 400 0 ,01 g
gesättigtes Fettsäuretriglycerid 0 ,10
Pfefferminzöl 20 ,00 g
Polysorbat 30
insgesamt
Die obigen Komponenten werden miteinander vermischt und in Nr. 3-Weichgelatinekapseln mittels eines üblichen Verfahrens gepackt. Man erhält 100 Weichkapseln, von denen jede 10 mg Wirkstoff enthält.
Formulierungsbeispiel 4 Salbe
Verbindung 1-5-1 1,0 g (10,0 g)
flüssiges Paraffin 10,0 g (10,0 g)
Cetanol 20,0 g (20,0 g)
weiße Vaseline 68,4 g (59,4 g)
Ethylparaben 0,1 g ( 0,1 g)
1-Menthol 0,5 E ( 0,5 g)
insgesamt - 100,0 g
Die obigen Komponenten werden nach einer üblichen Methode unter Herstellung einer I9*>igen (1 Obigen) Salbe miteinander vermischt.
Formulierungsbeispiel 5 1,0 g
Suppositorium 46,9 g
Verbindung 1-5-1 52,0 g
Witepsol H15+ 0,1 β
Witepsol W35+
Polysorbat 80
insgesamt 100,0 g
: Warenzeichen für Triglyceridverbindungen
Die obigen Komponenten werden nach einer üblichen Methode in der Schmelze vermischt und in Suppositorium-Behälter gegossen. Dann wird zur Verfestigung abgekühlt. Man erhält 100 Suppositorien von 1g, jeweils mit einem Gehalt an 10 mg Wirkstoff.
Formulierungsbeispiel 6 Formulierung für In.iektionszwecke Verbindung 1-5-1 1 mg
destilliertes Wasser für eine Injektionsformulierung 5 ml
Die Formulierung wird hergestellt durch Auflösen der Verbindung in dem destillierten Wasser bei Bedarf.
Formulierungsbeispiel 7 Granulate
Verbindung 1-5-1 1,0g
Lactose 6,0 g
kristallines Cellulosepulver 6,5 g
Maisstärke 5,0 g
Hydroxypropylcellulose 1,0 g
Magnesiumstearat _ 0,5 g
insgesamt 20,0 g
Die obigen Komponenten werden nach einem üblichen Verfahren granuliert und abgepackt. Man erhält 100 Packungen, von denen jede 200 mg Granulat enthält, so daß jede Packung 10 mg Wirkstoff enthält.

Claims (32)

Patentansprüche
1',3l-dimethyl-6'-(1»-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position,oder ein Natriumsalz oder einen Cj _,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
1?
niert sind und R für eine Alkyleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, beispielsweise C1 -Zf-Alkyl, steht, eine Verbindung der folgenden Formel (III)
(U)
,1
R2,
R und
wobei R1, Rfc, R-7, R"1" und R^ wie vorstehend definiert sind, mit einem doppelten Anion des R -Esters von Acetessigsäure (wobei R wie oben definiert ist) umsetzt und, gegebenenfalls, die Verbindung der Formel II einer Reduktionsreaktion unterwirft; oder (B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
.0R26
(XXII)
wobei R1 für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C1-6 C^y-Cycloalkyl, C2_6-Alkenyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, Fluor, Chlor, Brom,
[wobei R6, R' und R unabhängig Wasserstoff, C1-Q-Alkyl, C1 p-Alkoxy, C1 ,-Alkylthio, Chlor, Brom, Fluor, -NR^RIU (wobei R^ und RIU unabhängig C1 ,-Alkyl sind), Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Trifluormsthoxy, Trichlormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy,
100
Benzyloxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tbutylsilyloxy " oder -0(CH2)k0R18 bedeuten (wobei R18 für C1-3-AIlCyI steht und k für 1, 2 oder 3 steht); und falls R8 für Wasserstoff steht und R und R' in ortho-Position zueinander stehen, sie gemeinsam -OC(R ^)(R20)0- bilden können (wobei R^ und R ° unabhängig für Wasserstoff oder
stehen); oder falls R7 und R8 gleichzeitig
Wasserstoff sind, R für
Z 5
steht (wobei R-5 Wasserstoff, C^-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Fluor bedeutet)], Phenyl-C2-3-Alkenyl, dessen Phenylgruppe unsubstituiert ist oder substituiert mit C^^-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder C1 ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe C1 ,-Alkoxy, Naphthyl und
R6 R7
C. rf O
(wobei R , R' und R wie vorstehend definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl;
R ist an das Stickstoffatom in der 1- oder 2-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden und steht für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C1 --Alkyl, substituiert
101
mit 1 bis 3 Fluor, C^y-Cycloalkyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl oder
R6 R7
(worin R , R' und R wie vorstehend definiert sind), oder für C^j-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1-J-AIkOXy, Naphthyl und
R4 R7 ·
(kl fl
(worin R , R' und R wie vorstehend definiert sind), und durch 0, "1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus C^-8-Alkyl;
R^ und R unabhängig für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C^_y-Cycloalkyl, C1-^-AIkOXy, n-Butoxy. i-Butoxy, sek.-Butoxy,R2% N- (wobei R^ und R2 unabhängig für " C^^-Alkyl stehen), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Trimethylsilyloxy,Diphenyl-t-butylsilyloxy
oder -O(CH2J1OR15 (worin R15
C., ,.-Alkyl bedeutet und 1 für 1, 2 oder 3 steht) stehen; oder, falls R-' und R in ortho-Position zueinander stehen, sie geraeinsam -CH=CH-CH=CH- oder Methylendioxy bilden können;
102
R^ für Wasserstoff, Chlor, Brom, Cj ,-Alkoxy, R23R24N- (worin R23 und R24 Cj^-Alkyl bedeuten), C1-6 Alkyl, C2_6-Alkenyl, C^-Cycloalkyl, C^
alkenyl,
{[worin R ^ wie oben definiert ist) oder C^ ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
(worin R , R^ und R8 wie oben definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cj_^-Alkyl; und
R eine Schutzgruppe für Hydroxyl bedeutet, eine Verbindung der folgenden Formel (XVI)
iÖIO
CH2P+ Ph3HaT
(XVI)
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie bei Formel XXII definiert sind und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einer starken Base umsetzt, um eine Ylid-Verbindung zu bilden, und das Ylid mit einer Verbindung der folgenden Formel iXXI)
103
28382t
H(O)C
(XXI)
,26
umsetzt, wobei R wie oben definiert i..,t; oder (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CO2R
I Z
1 fi 17
-(CH9),,- bilden; R und R ' unabhängig Wasserstoff
1
wobei R für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C^g-Alkoxy, C- .,-
Cyoloalkyl, C2_g-Alkenyl,cC - oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-I'uryl, Fluor, Chlor, Brom,
,6
1· Verfahren zur Herateilung von Mevalonolaotonen mit einem Pyrazolopyridin-Ring der Formel
R-
(D,
2 6
(XVIII)
wobei R1, R2, R5, R4 und R5 wie bei Formel XVI definiert sind, R für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht
12
und R eine Alkyleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, beispielsweise Cj^-Alkyl, bedeutet, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XVI) mit einer starken Base gebildete Ylid-Verbindung mit einer Verbindung der folgenden Formel (XVII) umsetzt
H(O)CCH(OR26)
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Formel I R für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C^g-Alkoxy, C^^-Cycloalkyl, Cg_g-Alkenyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl,
/ ty Q
(wobei R , R' und R wie vorstehend definiert sind) oder Cj^-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1 ,-Alkoxy, Naphthyl
und
(wobei R , R^ und R8 wie oben definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend
ρ
aus C, Q-Alkyl; R an das-Stickstoffatom in 1- oder 2-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden ist und für C,]_Q-Alkyl, C1 ,-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Fluor, C,_„-Cycloalkyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder
(wobei R , R' und R wie oben definiert sind) oder C1 ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1 ,-Alkoxy, Hydroxy, Naphthyl und
(worin R- , R' und R wie oben definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-AIkJrI; falls R für Wasserstoff steht, R? Wasserstoff, 4-Methyl, 4-Chlor oder 4-Fluor bedeutet; oder R* und R zusammen für 3,5-Dimethyl oder 3-Methyl-4-fluor stehen; und Y für -CH2-CH2- oder (E)-CH=CH-steht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Formel I R1 für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C, y-Cycloalkyl, C2-g-Alkenyl oder ·
steht (wobei R , R^ und R8 wie oben definiert sind);
ρ
falls R an den Stickstoff in der 1-Position des Pyrazo-
lopyridin-Rings gebunden ist, R für C1-8-AIlCyI, C1 ,-
Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Fluor, C^y
kyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder
-W-
\ ^s
(wobei R , R^ und R8 wie oben definiert sind oder C1 Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied aus der
Gruppe, bestehend aus C^ ,-Alkoxy, Hydroxy, Naphthyl und
(wobei R , R' und R wie vorstehend definiert sind),
und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe,
bestehend aus C^-8-AIkVl; oder, falls R an den Stickstoff in der 2-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden ist, R für α- oder ß-Naphthyl oder
steht (wobei R , R' und R wie oben definiert sind); falls R für Wasserstoff steht, V? Wasserstoff, 4-Chlor oder 4-Fluor bedeutet; oder R und R^ gemeinsam für 3-Methyl-4-fluor stehen; R5 für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht; und X für (E)—CH=CH-steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Formel I R für
109
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphe.nyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlormethylphenyl, 3- oder 4-Ethoxyphenyl, 4-(2-Methylbutyl)-phenyl, 4-n-Heptylphenyl, 4-n-Octylphenyl, 4-n-Pentylphenyl, 4-n-Hexylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-n-Butoxyphenyl, 4-n-Pentyloxyphenyl, 4-n-Hexyloxyphenyl, 4-n-Heptyloxyphenyl, 4-n-0ctyloxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Trichlormethoxyphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl,, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5 -Diinethoxyphenyl, 3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl steht; R an den Stickstoff in der 1-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden ist und für Methyl·, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, Cyclohexyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 2-Phenylethyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethy!phenyl, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxy-
phenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl, 3-<Älor-4-tolyl,3-Chlor-6-tolyl, 4-Chlor-2-tolyl, 2-Chlor-6-tolyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, .2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Brom-3-chlorphenyl, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl, 3-Fluor-6-tolyl, a-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Methyl-5-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Pyridyl oder 2,6-Dichlor-4-pyridyl steht; R^ Wasserstoff bedeutet; R für 4-Chlor- oder 4-Fluor steht; R^ Isopropyl oder Cyclopropyl wiedergibt; und Y für (E)-CH=CH- steht.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch'gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dlhydroxy-7-[4l-(4"-fluorphenyl)-
6 7 8
wobei R , R' und R unabhängig Wasserstoff, C, Q-Alkyl, C1 „-Alkoxy, C. ,-Alkylthio, Chlor, Brom, Fluor, -NR^R (wobei R^ und R^ unabhängig C1-3-Alkyl sind), Chlormethyl, Triohlormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trichlormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy,
in
Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-t-
18
butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CH2)k0R bedeuten (wobei R10 für Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl steht und k für 1, 2 oder 3 steht) ,· und falls R8 für Wasserstoff steht und R und R' in ortho-Position zueinander stehen, sie gemeinsam -OC(R ^)(R )0- bilden können 1Q 20
(wobei R'* und R unabhängig für Wasserstoff oder
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-y-T^1-cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-1·,3'-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept"6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen.C1 ,«Alkylester der Carbonsäure herstellt.
I!
111
7 8
C1 ,-Alkyl stehen); oder falls R' und R gleichzeitig Wasserstoff sind, R für
steht (wobei R^ Wasserstoff, C1-Zf-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Fluor bedeutet)], Pheny1-C2 τ-Alkenyl, dessen Phenylgruppe unsubstituiert ist oder substituiert mit Cj^-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder C1 ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe C1 ,-Alkoxy, Naphthyl und
R6 R7
f\ 7 8
(wobei R , R' und R wie vorstehend definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl;
R ist an das Stickstoffatom in der 1- oder Z-Position des Pyrazolopyridin-Rings gebunden und steht für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C1-^-Alkyl, substituiert
mit 1 bis 3 Fluor, Cj^-Cycloalkyl, α- oder ß-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Z- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl oder
R6 R7
C rt ο
(worin R1 R' und R wie vorstehend definiert sind), oder für Cj ,-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus C1 ,-Alkoxy, Hydroxy, Naphthyl und
B6 B7 ·
fi 7 ft
(worin R , R' und R wie vorstehend definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus C|_g-Alkyl;
R? und R unabhängig für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C, y-Cycloalkyl, C1 ,-Alkoxy, n-Butoxy. i-Butoxy, sek. -Butoxy,R2^R N- (wobei R2^ und R2 unabhängig für Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl stehen), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy,Diphenyl-t-butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CH2J1OR1^ (worin R1^ Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeutet und 1 für 1, 2 oder 3 steht) stehen; odei·, falls R^ und R in ortho-Position zueinander stehen, sie gemeinsam -CH=CH-CH=CH- oder Methylendioxy bilden können;
Y für -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH- oder -CH=C(CH3) steht; Z für -Q-CH2WCH2-CO2R12,
oder
CO2R12
steht [wobei Q für -C(O)-, -C(OR13)2- oder -CH(OH)-steht; W für -C(O)-, -C(0R13)2- oder -C(R11)(OH)-steht; R Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeutet; R12
1U- ™ Λ U
Wasserstoff oder R wiedergibt (wobei R die Alkyleinheit von chemisch oder physiologisch hydrolysierbarem Alkylester oder M bedeutet (wobei M für NH^, Natrium, Kalium, 1/2 Calcium oder ein Wasserstoffadditionsprodukt an Stickstoff von niederem Alkylamin, Di-niederalkylamin oder "Tri-niederalkylamin steht));
A-X
zwei R J unabhängig für primäres oder sekundäres .C1 er Alkyl stehen; oder zwei R-7 gemeinsam -(CHO)O- oder
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[il~t-butyl-4l-(4"-fluorphenyl)-3'-methyl-6·-(1"-methylethyl)-pyrazolo-[3»4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i'-t-butyl-ö'-cyclopropyl-4 · - (4 "-f luorphenyl) -3' -methylpyrazolo [3,4-b ]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
• 9(- Λ9 (XVII) CH2CH(OR^)CH2CO2R' *
wobei R und R wie oben definiert sind; oder (D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IR24
(XX)
104
wobei R1, R2, B?, R und R^ wie bei der obigen Formel
(XVI) definiert sind, R26 für eine Hydroxyl-Schutz-
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i '-benzyl^1 -(4"-fluorphenyl)-3'-methyl-6'-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1-,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[i'-benzyl-ö'-cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-3'-methylpyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, odor ein Natriumsalz oder einen C1 _z-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
112
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4l-(4»-fluorphenyl)-1«-(4"-methoxyphenyl)-3l-methyl-6'-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3»4-b]pyridin-5t-yl]-hept-6~ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C^ ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
12
gruppe steht und R eine Alkyleinheit von chemisch oder physiologisch hydrolysierbarem Acetal, beispielsweise Cj^-Alkyl, ist, eine durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer starken Base gebildete Ylid-Verbindung mit einer Verbindung der folgenden Formel (XIX) umsetzt .
(XIX) H(O)C"
ρ/Γ -4 p
worin R und R wie oben definiert sind; oder (E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
R;
(I - I)
wobei Y die unten für die Formel IJ, 1-6 oder XV angegebene Bedeutung hat und R1, R2, R3, R , R5 und R12 wie bei Formel I definiert sind, eine Verbindung der Formel
CO2R'*
Π ((U-CH(OH)- : W-C(O)-; Y-CH = CH-) I -6(Q-C(O)- ; W-CH(OH)-; Y-CH=CH-) XV(Q-CH(OH)-; W-C(O)-; Y-CHfCHt-)
R2,
R3,
R5 und R12 wie oben definiert
wobei R1,
sind, reduziert\
und wobei.man gegebenenfalls die bei den obigen Verfahrensalternativen (A), (B), (C), (D) und (E) erhaltenen Produkte einer Reaktion zur Entfernung von Schutarruppen und/oder zur Überführung in ein physiologisch akzeptables Salz unterwirft.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, bei der in der Formel I, falls R für Wasserstoff steht, R^ Wasserstoff, 3-Fluor, 3-Chlor, 3-Methyl, 4-Methyl, 4-Chlor oder 4-Fluor bedeutet; oder R und R zusammen 3-Methyl-4-chlor, 3t5-Dichlor, 3,5-Difluor, 3,5-Dimethyl oder 3-Methyl-4-fluor darstellen; R für primäres oder sekundäres C1-6-Alkyl oder C,_6-Cycloalkyl steht; Y für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht; und Z für
R11
106
-CH(OH)CH2CH(OH)CH2COgR12, -CK(OH)CHgC(O)CHgCOgR12 oder -CH(OH)CHgC(OR13JgCHgCO9R12 steht (wobei R1^ und 13
C.
wie vorstehend definiert sind.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6'-cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-1'-(4"-methoxyphenyl)-3·-methylpyrazolo [3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen Cj ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-cyclopropyl-4l-(4"-fluorphenyl)-1!-methyl-6·-(1"-methylethyl)-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen Ci -z-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3f,6'-dicyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-1'-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy' an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4f-(4"-fluorpheny]>-1 '-methyl-6·-(1"-methylethyl)-3'-phenylpyrazoIo[3»4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
^ 16 17
oder Cj ,-Alkyl darstellen; oder R und R ' gemeinsam -(CH2)O- oder -(CH9),- bilden];
R-3 für Wasserstoff. Chlor, Brom, Hydroxy, C^-,-Alkoxy, R ^R N- (worin R ^ und R unabhängig Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeuten), C|_Q-Alkyl, C2^g-Alkenyl, C, 7-Cycloalkyl, Cc 7-Cycloalkenvi, Trifluormethyl oder
R2S
98
(wobei R-5 wie oben definiert ist) oder C1 ,-Alkyl steht, substituiert durch ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus
(worin R6, R7 und R8 wie oben definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1 ,-Alkyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(A)- zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CO2R12
(H)
wobei R1, R2, R·5, R und R5 wie oben bei Formel I defi-
17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6'-cyclopropyl-4f-(4"-fluorphenyl)-1·-methyl-3'-phenylpyrazolo[3,4-b]-pyridin-5!-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3f-(4»-chlorphenyl)-4'-(41^fluorphenyl)-1'-methyl-6'-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5!-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4"-chlorphenyl)-6·-cyclopropyl-4·-(4"-fluorphenyl)-1'-methylpyrazolo-[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen
C1-,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
20. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[il-ethyl-4l-(4"-fluorphenyl)-6'-(1"-methylethyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrldin-5·- yl]-hept~6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
21. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroy.y-7-[6'-cyclopropyi-1 ·- ethyl-4' -(4"-f luorphenyl) -pyrazolo [3,4-b ]pyridin-5! -yl ]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4f-(4»-fluorphenyl)-6'-(1»-methylethyl)-1'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
23. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[6t-cyclopropyl-4l-(4"-fluorphenyl)-1'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5' yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy' an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
24. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-3' -methyl-6 · - (1"-methyleth. !L)-I1 -phenylpyrazolo [3,4-b ]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-.Alkylester der Carbonsäure herstellt.
25. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E^^-Dihydroxy^-Cö'-cyclopropyl-^1-(4"-fluorphenyl)-3'-methyl-1·-phenylpyrazolo[3,4-b]-pyrid:Ln-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacto.i, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy rn der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
26. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-6l-(1"-methylethyl)-1'-phenylpyrazolo-[3,4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen
C1 ,-Arylester der Carbonsäure herstellt.
27. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3!,o'-dicyclopropyl-4»-(4"-fluorphenyl)-1·-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridxn-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
28. Verfahren gemäß Anspruch I^ dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-i.1 '-t-butyl-3»-cyclopropyl-4f-(4"-fluorphenyl)-6'-(1"-methvlethyl)-pyrazolo-[3»4-b]pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1 ,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
29. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-2,5-Dihydroxy-7-[1'-t-butyl-31,6«-dicyclopropyl-4' - (4"-f luorphenyl) -pyrazo Io [3,4-b jpyridin-5!-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure rait Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C. ,.-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
30. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7-[1«-t-butyl~4'-(4»- fluorphenyl)-6·-(1'-methylethyl)-3'-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5f-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C^_,-Alky!ester der Carbonsäure herstellt.
31. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3,5-Dihydroxy-7~[i'-t-butyl-6'-cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-3'-phenylpyrazolo[3,4-b]-pyridin-5'-yl]-hept-6-ensäure, ein Lacton, gebildet durch die Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position, oder ein Natriumsalz oder einen C1-,-Alkylester der Carbonsäure herstellt.
32· Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung entweder
A) 'eines Anti-Hyperlipidä'sjie-Mittels oder
B) eines Anti-Hyperlipoprotemänie-Mittels oder
0) eines Anti-Atherosklerose-Mittels eingesetzt wird.
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