DD283630A5 - Verfahren zur herstellung substituierter propylphosphinsaeureverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Propylphosphinsaeureverbindungen der Formel * worin die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Salze, die als GABAb-Antagonisten verwendet werden koennen. Diese Verbindungen werden erhalten, indem bei einer Verbindung * worin R, R1, R2 und R3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, ZNH2 bedeutet und R4 eine Hydroxy-Schutzgruppe R5 bedeutet oder, wenn R1 und R3 Wasserstoff bedeuten und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, ein Alkalimetall- oder Ammonium R6 bedeutet, oder Z eine geschuetzte oder latente Aminogruppe Z bedeutet und R4 Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe R5 bedeutet, jegliche Gruppe R5 oder R6 durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder jegliche Gruppe Z in NH2 umgewandelt wird. Formeln * (II){Herstellungsverfahren; substituierte Propylphosphinsaeureverbindungen; GABAb-Antagonisten}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Propylphosphinsäureverbindungen und deren Salze, die als GABAß-Antagonisten verwendet werden können.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Gegenwärtig liegt kein bekannter Stand der Technik vor.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung substituierter Propylphosphinsäureverbindungen, die GABA₈-antagonistische Wirkungen aufweisen, zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Störungen durch selektive GABA_B-Rezeptorblockung, speziell Wahrnehmungs- und Gedächtnisstörungen sowie Depressionen und Angstzuständen bei Säugetieren, eingesetzt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitzustellen, die als GABAi₅-Antagonisten verwendet werden können

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I

0 R¹ R² R³

MtIt

"-CH-CH-CH-HH_n ^(l)'

worin R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy bedeutet und die letzte der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff bedeutet, vorausgesetzt, daß R nicht 1,1 -Di-(Ci-C₄-alkoxy)-C2-C₅-alkyl ist, wenn eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, C₁-C₈-AIkYl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Phenyl, welches mit Halogen, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Cy-Cm-Phenylalkyl, welches im Phenylteii mit Halogen, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, ist und die anderen beiden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, sowie ihre Salze, vorausgesetzt, daß Salze von Verbindungen der Formel I, worin R einen unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² Wasserstoff oder Alkyl ist, mit Basen von Alkalimetall-und Ammoniumsalzen verschieden sind, hergestellt. Aliphatische Reste sind z. B. Alkylgruppen, die durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome unterbrocMen werden, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, und/oder substituiert sind mit Halogen oder Hydroxy, wie z. B. Alkyl, mit Halogen und/oder Hydroxy mono-, di-oder polysubstituiertes Alkyl, durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochenes Alkyl oder mit Halogen und/oder Hydroxy substituiertes Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, Alkenylgruppen,die mit Halogen und/oder Hydroxy mono-, di-oder polysubstituiert sein können, wie z.B. niederes Alkenyl oder mit Halogen und/oder Hydroxy substituiertes niederes Alkenyl, oder Alkinylgruppen wiez. B. niederes Alkinyl. Aliphatische Reste R¹, R² oder R³ sind z. B. niedere Alkylgruppen.

Cycloaliphatische Reste R sind ζ. B. Cycloalkylgruppen, die durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen und/oder mit Hydroxy substituiert sind, wie Cycloalkyl, durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochenes Cycloalkyl oder mit Hydroxy substituiertes Cycloalkyl. Cycloaliphatische Reste R¹, R² oder R³ sind z. B. Cycloalkylgruppen.

Cycloaliphatisch-aliphatische Reste R sind z. B. Cycloalkyl-niedere Alkylgruppen, die unterbrochen sein können durch ein oder mehrere nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, und/oder substituiert sein können mit Hydroxy und/oder niederem Alkylthio, wie Cycloalkyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, das unterbrochen ist durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, oder Cycloalkyl-niederes Alkyl, das im Cycloalkylteil mit Hydroxy oder niederem Alkylthio und/oder im Alkylenteil mit Hydroxy substituiert ist. Araliphatische Reste R und/oder R¹, R² oder R³ sind z.B. Phenyl-niedere Alkylreste oder Naphthyl-niedere Alkylreste, die im Arylring mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl und/oder im niederen Alkylenteil mit Hydroxy substituiert sein können, wie Phenyl-niederes Alkyl, Phenyl-1 -hydroxy-niederes Alkyl, Naphthyl-niederes Alkyl oder Phenylniederes Alkyl, das im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiert ist. Aromatische Reste R¹, R² oder R³ sind z.B. Phenyl, Naphthyl oder mit Halogenen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl.

In den Verbindungen der Formel I ist die Gruppe R über ein Kohlenstoffatom an das P-Atom gebunden.

Wenn Reine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, kann diese bis zu 14, vorzugsweise 12 Kohlenstoffatome enthalten, und ist z. B. niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl. Wenn R eine Alkylgruppe ist, kann diese auch eine C₈-Ci₄-, z. B. eine Ce-Ci2-Alkylgruppe sein wie Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl, z. B. eine Decyl- oder Dodecylgruppe. Mit Halogen und/oder Hydroxy mono-, di- oder polysubstituiertes Alkyl ist z. B. Mono- oder Dihydro-niederes Alkyl, Hydroxyniederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Hydroxyalkyl und Mono-, Di-oder Polyhalogen-niederes Hydroxyalkenyl.

Alkyl, das durch ein oder zwei Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, ist z. B. niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfinyl-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfonyl-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl und niederes Alkoxy-niederes Alkylthio-niederes Alkyl.

Alkyl, das durch ein oder zwei Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist und mit Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist, ist z.B. niederes Alkoxy-(hydroxy)niederes Alkyl und niederes Alkoxy-(halögen)niederes Alkyl. Cycloalkyl ist ζ. В. Сз-Са-СусІоаІкуІ.

Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl ist ζ. B. i-Hydroxy-Cj-Ce-cycloalkyl.

Beispiele für Cycloalkyl und Cycloalkyl-niederes Alkyl, bei denen die Cycloalkylgruppe durch ein oder zwei Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, sind Oxa-Cj-Ca-cycloalkyl, Thia-Cr-C₈-cycloalkyl, DiOXa-C₃-C₈-CyClOa I ky I, Dithia-Cr-C₈-cycloalkyl und Oxathia-Ca-Cg-cycloalkyl.

Cycloalkyl-niederes Alkyl, das im Cycloalkylteil mit Hydroxy und/oder niederem Alkylthio und/oder im Alkylenteil mit Hydroxy substituiert ist, ist z. B. niederes Alkylthiocycloalkyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl und niederes Alkylthiocycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl.

Die hier benutzten allgemeinen Definitionen haben im Rahmen der vorliegenden Erfindung folgende Bedeutung. Der oben und im folgenden benutzte Begriff „niederes" in Verbindung mit organischen Resten oder Verbindungen definiert, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, solche mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Wenn R niederes Alkyl ist, ist es C₂-C₇-A^yI, z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Methyl-butyl, Hexyl oder Heptyl. In den anderen Fällen bedeutet niederes Alkyl ζ. B. C-|-C₄-Alkyl, ζ. Β. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert-Butyl.

Niederes Alkenyl bedeutet z.B. C₂-C₇-Alkenyl, vorzugsweise C₃-C₅-AI keny I, bei dem die Doppelbindung höher als in 1-Stellung ist, ζ. B. Allyl, But-3-enyl, 2-Methyl-prop-2-enyl (Methallyl) oder 3-Methyl-but-2-enyl, jedoch kann die Doppelbindung auch in 1-Stellung liegen, ζ. B. Vinyl, Prop-1-enyl oder But-1-enyl, öderes kann eine C₆-oder C₇-Alkeny !gruppe sein, wie Hexenyl oder Heptenyl.

Niederes Alkinyl bedeutet ζ. B. C₂-C₇-AlkinyI, vorzugsweise Сз-Св-Alkinyl, bei dem die Dreifachbindung höher als in 1-Stellung liegt, z. B. Prop-2-inyl (Propargyl), But-3-inyl, But-2-inyl oder Pent-3-inyl.

Сз-Св-СусІоаІкуІ hat vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome und ist somit Cj-Ce-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Сз-Ce-Cycloalkyl-niederes Alkyl hat vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette und ist z.B. Су-Сб-Cycloalkyl-Ci-C^-aikyl wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclohexylmethyl.

Mono-oder Dihydro-niederes Alkyl trägt vorzugsweise eine der Hydroxygruppen in 1-Stellungundistz. B. 1-Hydroxy-C₂-C₇-alkyl wie i-Hydroxy-C^Ci-Alkyl.z. B. 1-Hydroxy-ethyl, 1-Hydroxy-i-methyl-ethyl, 1-Hydroxy-butyl, 1-Hydroxy-i-methyl-propyl oder i-Hydroxy-2-methyl-propyl, oder i^-Dihydroxy-C^C^alkyl, wie 1,2-Dihydroxy-1-methyl-ethyl, kann jedoch auch eine einzelne Hydroxygruppe in höherer als 1-Stellung tragen und z.B. 2-, 3- оаег4-Нуагоху-Сг-С₇-аІкуІ sein, z. B. 3-Hydroxypropyl oder 2-, 3- oder 4-Hydroxy-butyl.

Hydroxy-niederes Alkenyl trägt die Hydroxygruppe vorzugsweise in 1-Stellung und die Doppelbindung in höherer als 1-Stellung und ist z. B. 1 -Hydroxy-Cj-Cs-Alkenyl, z. B. 1 -Hydroxy-but-2-enyl.

Mono-, Di-oder Polyhalogen-niederes Alkyl ist ζ. B. Mono-, Di- oder Trifluor-C^Ce-alkyl, z.B. 3,3,3-Trifluor-propyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 1-oder2-Fluor-butyl oder 1,1-Difluorbutyl.

Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkyl ist z. B. Mono-, Di- oder Trifluor-Ca-Cs-alkenyl, z. B. 2-Fluor-but-2-enyI. Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Hydroxyalkyl und Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Hydroxyalkenyl trägt die Hydroxygruppe vorzugsweise in 1-Stellung und das Halogenatom bzw. die Halogenatome in höherer als 1-Stellung und ist z.B. Mono-, Di-oderTrifluor-I-Hydroxy^-Cralkyl oder Mono-, Di-oderTrifluor-Cj-C^alkenyl,z.B. 2-Fluor-1-hydroxy-butyl,2-Fluor-1-hydroxy-but-2-enyl oder4,4,4-Trifluor-1-hydroxy-butyl.

Niederes Alkoxy-niederes Alkyl hat vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist z. B. C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, wie z. B. Сі-Сз-alkyl, ζ. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxy-ethyl, 2-Ethoxy-ethyl, 3-Methoxy-propyl oder 1 - oder 2-Methoxybutyl.

Niederes Alkoxy ist ζ. B. C₁-C₄-AIkOXy^₁B. Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Propoxy, Butoxy, sec-Butoxy odertert-Butoxy.

Niederes Alkoxy-niederesAlkoxy-niederes Alkyl istz.В. С^С^АІкоху-Сг-С^аікоху-С-і-Сд-аІкуІ,z.B.2-Methoxy-ethoxymethyl.

Niederes Alkylthio-niederes Alkyl hat vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist z.B. C^Ct-Alkylthio-^-Gt-alkyl wie C,-C3-alkylthio-Ci-C₃-alkyl,z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, 2-Methylthio-ethyl, 2-Ethylthio-ethyl und 3-Methylthiopropyl.

Niederes Alkylsulfinyl-niederes Alkyl und niederes Alkylsulfonyl-niederes Alkyl hat vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist z.B. Cr-d-Alkylsulfinyl- oder Cr-Ct-Alkylsulfonyl-Cr-C-alkyl, z.B. Ethylsulfinylmethyl oderEthylsulfonylmethyl.

Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl hat vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und ist z.B. Оі-Сі-С^аІкоху-Сі-Сз-аІкуІ wie Оі-С^Сз-аІкоху-Сі-Сз-аІкуі, z.B. Dimethoxymethyl, Diethoxy-methyl, Dipropoxymethyl, 1,1- oder 2,2-Diethoxy-ethyl, Diisopropoxymethyl, Dibutoxymethyl oder3,3-Dimethoxy-propyl.

Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl hat vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und ist z. B. Di-Q-Q-alkylthio-Ci-Cralkyl wie Di-C^Ca-alkylthio-C-H^-alkyl, z.B. Dimethyithiomethyl, Diethylthiomethyl oder 1,1- oder 2,2-Dimethylthio-ethyl.

Niederes Alkoxy-(hydroxy)niederes Alkyl ist z. B. Ci-C₄-Alkoxy-Ci-C7-(hydroxy)alkyl, z. B. 2-Hydroxy-3-methoxy-propyl.

Niederes Alkoxy-(halogen)niederes Alkyl ist z. B. Ci-C₄-alkoxy-C₁-C7-(halogen)alkyl, z. B. 2-Fluor-1 -methoxy-butyl.

Hydroxy-Ca-Ce-Cycloalkyl ist z.B. і-Нуагоху-Сз-Сб-сусІоаІкуІ, ζ. Β. 1-Hydroxy-cyclobutyl.

Оха-оаегТЫа-Сз-Св-сусІоаІкуІ hat vorzugsweise 2-6 Ringkohlenstoffatome und ist z.B. 2-Oxacyclopropyl (Oxiranyl), 2-oder 3-Oxacyclobutyl (Oxethanyl), 2- oder 3-Thiacyclobutyl (Thietanyl), 2- oder 3-Oxacyclopentyl (Tetrahydrofuryl), 2- oder 3-Thiacyclopentyl (Tetrahydrothienyl) oder 2-Oxacyclohexyl (Tetrahydropyran-2-yl).

Dioxa-Ca-Cs-Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-5 Ringkohlenstoffatome und hat diese 2 Sauerstoffatome in 1,3-Stellung und ist z.B.

1,3-Dioxolan-2-yl oder 1,3-Dioxan-2-yl.

Dithia-Cs-Ce-Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-5 Ringkohlenstoffatome und hat diese 2 Schwefelatome in 1,3-Stellung und ist z.B.

1,3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl. Oxathio-Ca-Cs-cycloalkyl ist z.B. 1,3-Oxathiolan-2-yl oder 1,3-Oxathian-2-yl.

C₃-C₈-Cycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl hat vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette und ist z.B. C₃-C₆-Cycloalkyl-C,-C₄-alkyl, z.B. i-Cyclopropyl-i-hydroxy-methyloder i-Hydroxy-i-cyclobutyl-methyl. Niederes Alkylthiocycloalkyl-fhydroxylniederes Alkyl ist ζ. B. i-Hydroxy-2-methylthio-cyclopropyl.

Halogen als Substituent aromatischer oder/und araliphatischer Rest R¹, R² oder R³ ist vorzugsweise Chlor, kann jedoch auch Fluor, Brom oder Iod sein.

Eine Phenyl- oder Naphthylgruppe kann einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten gemäß obiger Definition haben. Phenyl- oder Naphthyl-niederes Alkyl ist z. B. Benzyl, Naphth-2-ylmethyl, 1- oder 2-Phenyl-ethyl oder 2-oder 3-Phenyl-propyl, die jeweils wie oben beschrieben substituiert sein können.

Salze von Verbindungen der Formel I sind speziell pharmazeutisch verträgliche Salze wie die entsprechenden Additionssalze mit Säuren als auch Salze mit Basen. Geeignete Säuren für die Bildung von Additionssalzen sind z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie organische Sulfonsäuren, z. B.

Benzensulfonsäure, Toluen-4-sulfonsäure oder Methansulfonsäure, und organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Milchsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure. Salze mit Basen sind z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze oder Ammoniumsalze wie Salze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, z. B. Diethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)amin oder Tris-(2-hydroxy-ethyUamin. Die Verbindungen der Formel I können auch innere Salze bilden.

Beim Vorhandensein asymmetrischer Kohlenstoffatome können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Isomerengemischen, speziell als Racemate, oder in Form reiner Isomere, speziell von optischen Antipoden, vorliegen.

Verbindungen der Formel I, worin R eine i.i-Di-ld-C^alkoxyJ-Ci-Cs-alkylgruppe bezeichnet und eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, C₁-C₈-AIlCyI, Cj-Ce-Cycloalkyl, Phenyl, das mit Halogen, C,-C₄-Alkyl, Ci-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Ст-Сю-Phenylalkyl, das im Phenylteil mit Halogen, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, bezeichnet und die anderen zwei Gruppen Wasserstoff sind, sind als Zwischenprodukte zur Darstellung der entsprechenden Verbindungen, in denen R Wasserstoff bezeichnet, und ihrer Salze bekannt. Auch Salze von Verbindungen der Formel !,worin Reinen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, R¹ und R³ Wasserstoff bezeichnen und R² Wasserstoff oder Alkyl bezeichnet, sind bekannt und wurden als Flammenschutzmittel und oberflächenaktive Stoffe vorgeschlagen.

Jedoch sind Verbindungen der Formel I, worin R 1,1-Di-(C,-C₄-alkoxy)-Ci-C₅-alkyl bezeichnet, R¹ oder R² Hydroxy bedeutet und R³ und der verbleibende Rest R² oder R¹ Wasserstoff sind, die speziellen Verbindungen der Formel I, worin R Diethoxymethyl ist, R¹ oder R² p-Chlor-phenyl oder Methyl ist und der verbleibende Rest R² oder R¹ und R³ Wasserstoff sind, und Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -CH(OR'h ist, worin R' C₁-C₄-A^yI ist, wie Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, und ihre Salze sind bisher nicht beschrieben und werden daher als neu angesehen.

Die Erfindung betrifft daher auch diejenigen allgemein und speziell neuen Verbindungen, die allgemein als Zwischenprodukte bekannt sind, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten, sowie Verbindungen der Formel I, worin R Diethoxymethyl ist, R¹ oder R² p-Chlor-phenyl oder Methyl ist und der verbleibende Rest R² oder R¹ sowie R³ Wasserstoff sind, oder worin Reine Gruppe der Formel -CH(OR'b ist, worin R' C₁-C₄-A^yI bedeutet, wie Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, und R¹, R² und R³ Wasserstoff bezeichnen, sowie ihre Salze.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen eine wirksame Bindung an den GABAB-Rezeptor und erweisen sich als Antagonisten des genannten Rezeptors. Mechanistisch gesehen kann Antagonismus an GABAa-Rezeptoren die Freisetzung von schnellen Reiz-Aminosäure-Überträgern, d.h. Glutamat und Asparagat, steigern und so die Informationsverarbeitung im Gßhirn verbessern. Damit stimmt die Erkenntnis überein, daß das späte postsynaptische Inhibitionspotential im Hippocampus, das einem GABAe-Mechanismus zugeschrieben wird, durch die Antagonisten abgebaut wird und damit eine schnellere Nervenimpulsübertragungsfolge ermöglicht.

Andererseits zeigte sich, daß die chronische Behandlung mit Antidepressantien und wiederholte Elektroschocks die Zahl der GABAa-Rezeptoren in der Hirnrinde bei Ratten erhöht. In Übereinstimmung mit Rezeptortheorien sollte die chronische Behandlung mit GABAe-Antagonisten zu derselben Wirkung führen. Aus diesen und anderen Gründen können GABA₃-Antagonisten deshalb als Antidepressantien wirken.

Die erfindungsgemäßen GABA_B-Antagonisten wechselwirken am GABAg-Rezeptormit IC₅₀-Werten ab etwa 1CT⁷M (Mol/I) an Rattenhirnrindenmembranen. Im Gegensatz zu GABAa-Antagonisten wie Baclofen potenzieren sie nicht die Stimulierung von Adenylatcyclase an Rattenhirnrindenschnitten durch Noradrenalin, sondern wirken als Antagonist der Bacolfen-Wirkung. Die Antagonistwirkung gegen Baclofen wurden auch an elektrophysiologischen Modellen in vitro gezeigt, wie z. B. am Penicillininduzierten „epileptischen" Hippocampus-Schnittpräparat, wo Baclofen bei einer Konzentration von 6μΜ „epilepsieartige" Entladungen von Pyramidenzellen inhibiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonist der Baclofen-Wirkung bei Konzentrationen von etwa 10 bis etwa ΙΟΟμπι. In vivo wird der Antagonismus durch lonophoresvon Baclofen an Rattenhirnrinde und durch systemische Anwendung von Antagonisten in Dosen von 10-100mg/kg bewiesen. Bei Dosen von etwa 30mg/kg tritt Antagonistwirkung gegen die Muskelrelaxanswirkung von Bacolfen ein, die im Rotarod-Modell gemessen wird.

Die Antagonisten zeigen nicht nur Antagonistwirkung gegen Bacoflen, sondern haben, wie theoretisch erwartet (siehe oben), auch selbständige Wirkung als Antagonisten von endogenem GABA. So sind die Antagonisten aktiv bei herkömmlichen Verhaltensmodellen, die charakteristisch sind für antidepressive, anxiolytische und/oder nootrope Eigenschaften. Verbindungen der Formel I erweisen sich bei oraler Anwendung aktiv im Schwimmtest nach Porsolt, im Geller-Test, dem verzögerten passiven Einversuchs-Meidungstest (Einversuchs-Modifizierung) in Vorversuchs- und Nachversuchs-Situationen, im Zweikammertest und im komplexen Labyrinth. Außerdem wurde bei Untersuchungen an Rhesusaffen ein gesteigerter Spieltrieb, Neugierde, soziales Pflegeverhalten und eine Verminderung von Angstmerkmalen beobachtet. Demnach können die Verbindungen der Formel I als nootrope, antidepressive und anxiolytische Mittel angewendet werden. Natürlich können sie auch als Baclofen-Gegenmittel verwendet werden.

Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel I, worin R mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält und bedeutet Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, mit Halogen und/oder Hydroxy mono-, di- oder polysubstituiertes Alkyl oder Alkenyl, Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist und mit Halogen und/oder Hydroxy substituiert ist. Cycloalkyl, hydroxy-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Cycloalkylniederes Alkyl, das im Cycloalkylteil durch Hydroxy oder niederes Alkylthio und/oder im Alkylenteil durch Hydroxy substituiert ist, Cycloalkyl-niederes Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene und aus Sauerstoff und Schwefel gewählte Atome im Cycloalkylteil unterbrochen ist, Phenyl-niederes Alkyl, Naphthyl-niederes Alkyl oder Phenyl- oder Naphthylniederes Alkyl, das im Ring mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiert ist oder Naphthyl-niederes Alkyl, das mit Hydroxy ring- und/oder kettensubstituiert ist, und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylring mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist und die letzte der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze, mit den oben angegebenen Bedingungen.

Die Erfindung betrifft z.B. Verbindungen der Formel I, worin R 2 oder mehr Kohlenstoff atome hat und niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene und aus Sauerstoff und Schwefel gewählte Atome unterbrochen ist, Cycloalkyl, Cycloalkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene und aus Sauerstoff und Schwefel gewählte Atome unterbrochen ist, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederes Alkyl, das im Cycloalkylteil durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene und aus Sauerstoff und Schwefel gewählte Atome unterbrochen ist, bedeutet, und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist und die beiden übrigen Gruppen R¹, R² oder R³ Wasserstoff sind, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze, mit den oben angegebenen Bedingungen.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R 2 oder mehr Kohlenstoffatome hat und niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl oder niederes Alkylthiocycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, Mono- oder Dihydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkenyl, Mono- Di- oder Polyhalogen-(hydroxy)niederes Alkyl, Mono- Di- oder Polyhalogen-(hydroxy)niederes Alkenyl, niederes Alkoxy-. niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfinyl-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfonyl-niederes Alkyl, Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkoxy- (hydroxy)-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-(halogen)niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Naphthyl-niederes Alkyl, Oxa- oder Thiacycloalkyl mit 2-6 Ringkohlenstoffatomen oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit

3—5 Ringkohlenstoffatomen ist und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist, und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze, mit den oben angegebenen Bedingungen.

Eine Verkörperung der Erfindung wird als Untergruppe A bezeichnet und umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R 2 oder mehr Kohlenstoffatome hat und niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-niedere Alkyl-, Cycloalkyl-(hydroxy)-niedere Alkyl- oder niedere Alkylthio-cycloalkyl-(hydroxy)niedere*Alky!gruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, Hydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(hydroxy)niederes Alkyl, Mono-, Di- odT Polyhalogen-(hydroxy)-niederes Alkenyl, Phenyl-niederes Alkyl, im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl oder Naphthyl-niederes Alkyl ist und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, halogen-, niederes alkyl-, niederes alkoxy- und/oder trifluor-methyl-substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy

und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist, und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze.

Verbindungen der Untergruppe A sind z. B. solche, worin R 2 oder mehr Kohlenstoffatome hat und niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl ist und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist und die anderen beiden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Verkörperung der Erfindung wird als Untergruppe B bezeichnet und umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfinyl-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfonylniederes Alkyl, Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-(hydroxy)niederes Alkyl, Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-(halogen)niederes Alkyl, Oxa-oderThiacycloalkyl mit 2-6 Ringkohlenstoffatomen oder Dioxa-oder Dithiacycloalkylmit3-5 Ringkohlenstoffatomen bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenylniederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederes Alkyl bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der Gruppen R¹ und R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist und die beiden anderen der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, R nicht 1,1 -Di-(C₁-C₄-BIkOXy)-C₁-C₅-alkyl ist, und ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze, mit den oben angegebenen Bedingungen. Verbindungen der Untergruppe B sind z.B. solche, in denen R niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkylthio-niederes Alkyl, Oxacycloalkyl, Thiacycloalkyl, Dioxacycloalkyl und Di-thiacycloalkyl bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist und die verbleibenden beiden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, und ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze, mit den oben angegebenen Bedingungen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und die verbleibenden beiden der Gruppen R¹, R² und R³ sind, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkyl mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl ist, R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze derselben.

Gleichermaßen bevorzugt ist die Untergruppe B' von Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkoxy-niederes Alkyl oder Mono- oder Dihydroxy-niederes Alkyl ist, R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind, mit den oben angegebenen Bedingungen sowie pharmazeutisch verträgliche Salze derselben.

Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel I, worin R Сг-Сіг-АІкуІ, wie Ethyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Isopentyl, Cr-Ce-Alkenyl wie But-3-enyl, C₂-C₇-Alkinyl wie Pent-3-inyl, Mono- oder Dihydroxy-C₂-C₇-alkyl wie 1-Hydroxy-i-methyl-ethyl, 1,2-Dihydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxy-i-methyl-propyloder 1-Hydroxy-butyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-i-hydroxy-Сз-С^ alkyl wie 1 -Hydroxy^A-i-trifluor-butyl, 1 -gesättigte Mono-, Di- oder Trihalogen-1 -hydroxy-C₃-C₇-alkenyl wie 1 -Hydroxy-2-fluorbut-2-e'nyl, C₁-C₄-Alkoxy-Ci-C₄-aIkyI wie 2-Ethoxy-ethyl, Di-Ci-C^alkoxy-C^C-alkyl wie Diethoxymethyl, 1-Hydroxy-Cr-Cecycloalkyl wie 1-Hydroxy-cyclobutyl, C₃-C₆-CyClOaIkYl-C₁- C₄-alkyl wie Cyclopropylmethyl, Cs-Ce-Cycloalkyl-I-Hydroxy-Cr-Csalkyl wie Cyclobutyl(hydroxy)methyl, oder i-C^C^AIkylthio-cycloalkyl-i-hydroxy-Q-C^alkyl wie (1-Methylthiocyclopropyl)(hydroxy)methyl bedeutet, R² Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-A^yI wie Methyl, Phenyl oder mit Halogen wie Chlor oder C₁-C₄-AIkYl wie Methyl substituiertes Phenyl und R¹ und R³ Wasserstoff sind oder R¹ oder R² Hydroxy ist und das verbleibende R² oder R¹ sowie R³ Wasserstoff sind, sowie deren Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze mit den oben gegebenen Bedingungen.

Noch mehr bevorzugt sind die Untergruppen A' und/oder B' von Verbindungen der Formel I, worin R entweder C₂-C₇-Alkyl, C2-C₇-Alkenyl oder Сг-С₇-АІкіпуІ bedeutet oder C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-aIkyI oder Di-Ci-C-alkoxy-Ci-C^alkyl bedeutet oder 1 -, 2-, З-оаег^Нуагоху-Сг-С^аІкуІ oder 1,2-Dihydroxy-C2-C₇-alkyl bedeutet, R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind, mit den oben angegebenen Bedingungen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze derselben, mit den oben angegebenen Bedingungen.

Speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R C₂-C₇-AIkYl wie Ethyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Isopentyl, !-gesättigtes Сз-CrAlkenyl wie But-3-enyl, 1-gesättigtes Сз-CrAlkinyl wie Pent-3-inyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Hydroxy-C₂-C₇-alkyl wie 1-Hydroxy-1 -methyl-ethyl oder 1-Hydroxy-butyl, i^-Dihydroxy-Cr-C-alkyl wie 1,2-Dihydroxy-1 -methyl-ethyl. Mono-, Di- oder TrifluoM-hydroxy-Cj-C^alkyl wie 1-Hydroxy-4,4,4-trifluorbutyl, 1-gesättigtes Mono-, Di-oder Trihalogen-1-hydroxy-Сз-С?- alkenyl wie i-Hydroxy^-fluor-but^-enyl, d-C-alkoxy-d-C-alkyl wie 2-Ethoxy-ethyl, Di-d-C-alkoxy-d-C-alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-d-Q-alkyl wie Cyclopropylmethyl, i-Hydroxy-Cj-Ce-cycloalkyl wie 1-Hydroxy-cyclobutyl oder Сз-Сб-СусІоаІкуІ-1-hydroxy-Ci-Ci-alkyl wie Cyclopropyl(hydroxy)methyl bedeutet und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze.

Sehr speziell bevorzugt sind die Untergruppen A und/oder B von Verbindungen der Formel I, worin R Сг-С₇-АІкуІ, Cr-C^AIkenyl oder Сг-С₇-АІкіпуІ oder d-d-Alkoxy-d-C^alkyl oder Di-d-Gt-alkoxy-d-C-alkyl ist und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze derselben mit den oben angegebenen Bedingungen.

Meist bevorzugt sind die Untergruppen A und/oder B von Verbindungen der Formel I, worin R C₃-C₇-Alkyl ist und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze derselben.

Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel I, die in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind, sowie ihre Salze, speziell pharmazeutisch verträgliche Salze.

Obwohl Salze von Verbindungen der Formel I in den obigen Definitionen bevorzugter Verbindungen enthalten sind, betrifft die Erfindung vorzüglich die freien Verbindungen der Formel I.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß

a) in einer Verbindung der Formel Il

-GH-GH-Z <">,

worin R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, Z-NH₂ bedeutet und R⁴ eine Hydroxy-Schutzgruppe R^s bedeutet oder, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, ein Alkalimetall-oder Ammoniumion R⁶ bedeutet, oderZeine geschützte oder latente Aminogruppe Z⁰ bedeutet und R⁴ Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe R⁵ bedeutet, jede vorhandene Gruppe R^s oder R^e durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder jede vorhandene Gruppe Z⁰ in -NH₂ umgewandelt wird; oder

b) in einer Verbindung der Formel III

O Ϊ¹ R² if—CH-CH-Z '

worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Gruppe ist, die in eine Gruppe der Formel -CH(R³)NH₂ umgewandelt werden kann, die Gruppe X in eine Gruppe der Formel

І (la)

-CII-HH₂

umgewandelt wird, worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat; oder

c) eine Verbindung der Formel I', die ihrerseits mit einer Verbindung der Formel I identisch ist, jedoch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen hat, zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird, und, wenn gewünscht, ein bei dieser Reaktion gebildetes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird und/oder, wenn gewünscht, eine gebildete freie Verbindung in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt wird und/oder, wenn gewünscht, ein gebildetes Isomerengemisch in die Einzelisomere getrennt wird.

Die geschützten Hydroxygruppen OR⁵ in den Ausgangsmaterialien der Formel Il sind z.B. veretherte Hydroxygruppen wie Hydroxygruppen, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verethert sind, z. B. mit einem niederen Alkenol, einem Cycloalkanol oder einenvPhenyl- oder Diphenyl-niederen Akanol, oder Hydroxygruppen, die mit einem aliphatischen Silanol verethert sind, z. B. mit einem Tri-niederes Alkylsilanol. Als Gruppen R⁵O- sind niederes Alkoxy, ζ. Β. C₁-C₄-AIkOXy, Mono- oder Diphenyl-niederes Alkoxy, ζ. В. 1 -Phenyl- oder 1,1 -Diphenyl-Ci-C^alkoxy, und Tri-niederes Alkylsiloxy, ζ. B. Тгі-Сі-Сд-аІкуІ- wie Trimethylsiloxy speziell bevorzugt.

Geschützte Aminogruppen Z⁰ in den Ausgangsmaterialien der Formel Il sind z. B. Acylaminogruppen wie niederes Alkanoylamino, z.B. Acetylarnino, oder Phthalimido, niederes Alkoxycarbonylamino, das unsubstituiert oder mit Phenyl substituiert ist,z. B. Benzyloxycarbonylamino odertert-Butoxycarbonylamino, oder 1-Aryl-methylamino,z. B. Benzylamino, oder 1 -Phenyl-niederes Alkylamino, silylierte Aminogruppen wie Tri-niederes Alkylsilylamino oder speziell Bisftri-niederes AlkylsilyOamino, z. B. Bis(rimethylsilyl)amino. Eine latente Aminogruppe Z° kann z. B. Nitro oder Azido sein. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen der Formel Ha

-ш-сй-% ^(lla)'

worin R^s eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, z. B. C₁-C₄-A^yI oder mit niederem Alkanoyloxy oder mit einer oder zwei gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen substituiertes C₁-C₄-AIkYl, wie z. B. 1 -{C₂-C7-Alkanoyloxy)-C₁-C₄-alkyl, z. B. Pivaloyloxymethyl, oder 1-Phenyl- oder 1,1-Diphenyl-Cv-Cralkyl, z. B. Benzyl, oder der Formel Il b

ßj_rt || j . I j

^p-ru-rtt-m.eö ^(llb)'

worin R^s eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, z. B. C₁-Ci-AIlCyI, mit 1 oder 2 gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen substituiertes Ci-C₄-AIlCyI wie 1-Phenyl- oder 1,1-Diphenyl-C-C^alkyl, ζ. B. Benzyl, oder eine Silylgruppe wie Tri-d-Cvalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, und 2° seine obige Bedeutung hat und z. B. Ci-C7-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, Phthalimides oder Bis(silyl)amino, z. B. Bis-ttri^-C^alkylsilyDamino, z. B. Bis(trimethylsilyl)amino bedeutet, oder der Formel Ilс

OR

1 ?

¹ IT

R IT R /M \ I

Р-СЧ-СЧ-СЧ-Z

worin Z° die obige Bedeutung hat und z. B. C₁-C₇-AIlOnOylamino, z. B. Acetylamino, C₁-C₄-Alkoxycarbonylamino, z. B. tert-Butoxycarbonylamino, oder Phenyl-C^C^alkoxycarbonylamino bedeutet, oder der Formel Il d

с O R¹ R² R³

Я -O I/ / I I (Hd),

^ Ό_/-ι^τα·_ρτ.τ_ρττ _t.ttj as *-

worin R* ein Alkalimetall- oder Ammoniumion bedeutet, und wobei in den Formeln Ma, Il b und Hc R, R¹, R² und R³ ihre obige Bedeutung haben oder in Formel MdR einen unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet. Der Ersatz der Schutzgruppe R⁵ in den Verbindungen der Formel II, Ha oder Il b durch Wasserstoff kann erfolgen durch Behandlung mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, einem Alkalimetallhalogenid, speziell -bromid oder -iodid wie Lithiumbromid oder Natriumiodid, Thioharnstoff, einem Alkalimetallthiophenolat wie Natriumthiophenolat. Die Austauschreaktion kann in Abwesenheit der Gegenwart eines Lösungsmittels und erforderlichenfalls unter Erhitzen oder unter Kühlung in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Wenn R⁶ in 1-Stellung mit einer oder zwei Phenylgruppen substituiertes Ci-C₄-Alkyl bedeutet, z. B. wenn R⁵ Benzyl ist, kann der Austausch einer solchen Gruppe in Verbindungen der Formel II, Ha oder Hb durch Wasserstoff durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators oder nach einem anderen geeigneten Verfahren erfolgen. Andererseits kann auch der Ersatz der Schutzgruppe, z. B. einer SiIyI- oder Alkylgruppe R⁶ in Verbindungen der Formel II, Il a oder Il b oder eines Alkalimetall- oder Ammoniumions R⁶ in Verbindungen der Formel Il oder Hd durch Wasserstoff durch Behandeln mit einer Säure unter hydrolytischen Bedingungen bewirkt werden, speziell mit einer Mineralsäure wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, die in verdünnter oder konzentrierter wäßriger Form verwendet wird, oder durch Behandlung mit einem organischen Silylhalogenid, wie Trimethylsilyliodid oder -bromid und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß und gegebenenfalls unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter einer Inertgasatmosphäre. Die Art und Weise des Ersatzes der Schutzgruppe R⁵ hängt beispielsweise von dem Substituenten R ab, der in der Verbindung der Formel Il enthalten ist und bei der Umwandlung in eine Verbindung der Formel I erhalten bleiben muß. Die genannte Umwandlung kann z.B. wie in den Erläuterungsbeispielen erfolgen. Geschützte Aminogruppen oder latente Aminogruppen Z⁰ in Verbindungen der Formel II, Il b oder Hc können nach bekannten Methoden, die je nach der Art der in Aminogruppen umzuwandelnden geschützten oder latenten Aminogruppe gewählt werden, in freie Aminogruppen umgewandelt werden, z. B. durch solvolytische oder hydrogenolytische Verfahren, z. B. Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base, Acidolyse, z. B. Behandlung mit Trifluoressigsäure, Behandlung mit Hydrazin oder ' Hydrogenolyse in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators, oder durch irgendein anderes geeignetes Verfahren.

Je nach den beteiligten Gruppen kann der Austausch und die Umwandlung nacheinander oder gleichzeitig nach bekannten Methoden erfolgen.

Vorzugsweise werden alle Schutzgruppen umgewandelt, R⁵ oder R⁶ in H und Z° in NHj, durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, speziell Salzsäure unter hydrolytischen Bedingungen. Die Verbindungen der Formel Il können beispielsweise je nach der Art der Gruppe X in der unten angegebenen Formel V nach verschiedenen Verfahren dargestellt werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

Ϊ⁴-Ο.

worin R und R⁴die oben angegebene Bedeutung haben und die dargestellt werden kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel RPHaI₂ (IVa; Hai = Halogen) mit einem Alkohol R^S-OH in Gegenwart eines Tri(niederes AlkyOamins oder vorteilhafterweise durch Reaktion von wäßriger Hypophosphoriger Säure mit einem Orthoester der Formel C(C,-C₄-alkyl)(C?-R⁵)3 (IVb), die im letzteren Falle zu einer Verbindung IV führt, worin R C(Ci-C₄-Alkyl)(O-R⁵)₂ bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators oder eines Radikalbildners mit einer Verbindung der Formel V

r' r-I І

K-G=G-X (V),

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Gruppe ist, die in eine Grupppe der Formel -CH(R³K-Z umgewandelt werden kann, worin R³ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel Vl

1 P

_L on' ir

R^X

worin R¹, R², R⁴, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließende Umwandlung der Gruppe X in eine Gruppeder Formel-CH(RVZ.

Eine Gruppe X ist in erster Linie Cyan, kann jedoch auch sein Carbamoyl, eine Gruppe der Formel -CH(R³I-Z⁰ (Vl a), worin R³ und Z⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, oder eine Gruppe der Formel -C(R³J=Y, worin R³ die oben angegebene Bedeutung

hat und-C=Yeine gegebenenfalls funktionell modifizierte Carbonylgruppe wie eine entsprechende Ketal-oderThioketalgruppe,einschließlich einer entsprechenden cyclischen Gruppe.

Wenn in einer Verbindung der Formel IV R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat und in der Verbindung der Formel V X eine Aktivatorgruppe Xa ist wie Cyan oder-C(R³)—O, kann entweder ein basischer Katalysator oder ein Radialkatalysator verwendet

werden. Wenn jedoch die gleichen Verbindungen IV mit Verbindungen der Formel V umgesetzt werden, in denen X z. B. ein Restder Formel -CH(R³K-Z⁰ ist, sind Radikalkatalysatoren erforderlich.

Ein in der ersten Stufe verwendeter basischer Katalysator kann z. B. ein Alkalimetall-Ct-C^alkanolat sein, z. B. ein Natrium- oder Kalium-C,-C4-alkanolat, speziell Natrium-methanolat, Natrium-ethanolat oder Kalium-tert-butanolat, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallfluorid wie Kaliumfluorid oder Caesiumfluorid, oder ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid. Die Reaktion kann

mit oder ohne Lösungsmittelzusatz erfolgen. Wird ein Lösungsmittel zugesetzt, ist dieses vorzugsweise ein Alkohol, speziell ein

C₁-C₄-AIlOnOl entsprechend dem als basischer Katalysator verwendeten Alkanolat. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0°C

und dem Siedepunkt des jeweils zugesetzten Lösungsmittels variieren.

Radikalbildner sind z. B. Verbindungen, die durch ionisierende oder ultraviolette Strahlen in freie Radikale umgewandelt werden

können, wie anorganische Peroxyverbindungen, z.B. Wasserstoffperoxid oder Ammoniumpersulfat, oder organische Peroxide,z.B. Benzoylperoxid odertert-Butylperoxid, oder organische Azoverbindungen, z. B. Azoisobutyronitril. Reaktionen mit

Radikalbildnern können gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln und erforderlichenfalls unter Kühlung oder unter Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlung einer Gruppe X in die Gruppe -CH(R³HZ erfolgt nach bekannten Methoden. Cyan und Carbamoyl werden

durch Reduktion in Aminoethyl umgewandelt. Cyan beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten

Katalysators, z. B. Raney-Nickel, und eines Lösungsmittels wie Ethanol, das vorzugsweise Ammoniak enthalten kann, und Carbamoyl beispielsweise mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel wie Boran in Tetrahydrofuran. Die Umwandlung einer Gruppe X in den Verbindungen der Formel Vl, worin X eine Gruppe -C(R³)=Y ist, worin Y Sauerstoff ist,

in eine Gruppe der Formel -CH(R³)-Z erfolgt nach bekannten reduktiven Aminierungsverfahren, z. B. Behandlung mit

Natriumcyanotrihydroberat in Gegenwart von Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan und unter Kühlung, z. B. auf etwa O⁰C. Die Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt

werden. Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind Isopropyl-ethylphosphonit, Isopropyl-propylphosphonit,

Isobutyl-butylphosphonit, Isobutyl-isopropylphosphonit, Isobutyl-isobutylphosphonit und Isobutyl-sec-butylphosphonit. Ebenso sind die Verbindungen der Formel V entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel VII

worin R⁶-Ci-C4-Alkyl oder mit ein oder zwei Phenylresten oder einer weiteren Gruppe-Si(R⁷>3 substituiertes C₁-C₄-A^yI ist und jedes R⁷ unabhängig voneinander Ci-Ce-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₂-AIkYl, speziell Methyl ist und die Gruppen R⁵ und R⁷ gleich oder verschieden sind, mit einer Verbindung der Formel

R¹ R² R³

HaI-GH-CH-GH-Z⁰

(Villa),

XL

GH₂-CH-GH-Z⁰ (VIiIb),

R¹ f HaI-GH-GH-X

(VIlIc) oder _Ä1 _R2

нс==с-х _(v)i

worin R¹, R², R³, Z° und X wie oben definiert sind und X in erster Linie Cyan oder eine Gruppe der Formel -C(R³J=Y ist und Hai Halogen bedeutet, wie Iod, Brom oder Chlor, umgesetzt werden. Die Reaktion mit einem Epoxid der Formel VIII b wird vorteilhaft in Gegenwart einer milden Lewis-Säure wie wasserfreiem Zinkchlorid durchgeführt, während die Reaktionen mit Halogeniden der Formel Villa oder VIIIc vorzugsweise unter den Bedingungen der Arbusow-Reaktion durchgeführt werden, z. B. bei einer Temperatur zwischen Raumtemperaturen und einer erhöhten Temperatur, z.B. 160°C, wobei das bei der Reaktion gebildete Trialkylsilylhalogenid entfernt wird.

Die Verbindungen der Formel Ub und/oder Mc können auch hergestellt werden durch Umsetzung, z.B. Acylierung einer Verbindung der Formel IX

HO ^ OR¹ R² R³

:р-сн-сн-сн*-ш_л ^{IX)'

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel X

0 R¹ R² R³

,P-GH-CH-OH-Z^{0 (X)}'

но ° ^{r1 r2 r3}

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und Z° z. B. eine acylierte Aminogruppe ist, und anschließenden Schutz der (sauren) Hydroxygruppe in der Verbindung X unter Bildung einer Verbindung der Formel Xl

C U 4.L Ii. П.

- -<4> IiI₀ (_Xl),

worin R¹, R², R³ und Z⁰ wie oben definiert sind und R^s-0 geschütztes, z. B. verestertes Hydroxy bedeutet. Alternativ kann das Ausgangsmaterial der Formel IX mit einem Steuerungsmittel wie Hexa(niederes AlkyDsilazan oder einem Tri(niederes Alkyl)halogensilan, z. B. mit Hexamethyldisailazan oder mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Triethylamin zu einer Verbindung der Formel

10-5

ρ ' n- η J

O"⁰N- „_T, jL Atj rrO (Xl'),

worinR⁶ ₀eineGruppeR⁵bedeutet,dieTri(niederesAlkyl)silylist,z.B.Trimethylsilyl, undZ°Bis[tri(niederesAlkyl)silyl]aminowie Bis(trimethylsilyl)amino bedeutet, umgesetzt werden.

Das Zwischenprodukt der Formel Xl oder ХГ wird dann mit einer Verbindung umgesetzt, die die

,-O r- .- 0

j P- oder _r yP-Grr.'w ' e in eir:e

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umwandeln kann, wobei eine Verbindung der Formel Il b gebildet wird, in der R⁵ dieoben angegebene Bedeutung hat. So kann das Zwischenprodukt der Formel Xl mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Aldehyd oder Keton, z.B. der Formel R'-C(R")=O (XIIa), die der Gruppe R der Formel R'-CH(R")(OHbentspricht, mit einer terminal ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Verbindung R"'-H (XII b), worin R"' eine sonst mit R identische Gruppe ist, die jedoch mindestens eine zusätzliche terminale Doppelbindung hat, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Trifniederes AlkyUamin, z.B. N-Ethyl-N.N-diisopropyl-amin, mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. einem niederen Alkylhalogenid der Formel R-HaI (XIIc, Hai = Halogen), vorzugsweise Unter basischen Bedingungen, umgesetzt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel IX und ihre Darstellung sind im US-Patent 4656298 beschrieben, worin in einer Verbindung der Formel XIII'

ü5_₀ и Ya Ya j'a

^a N,ii_l _TJU l._TT_„o' (XiIi'),

worin eine der Gruppen Rj, Rj und Rj Wasserstoff, C₁-C₈-AIkYl, Сз-Ce-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy und/oder CF₃ substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls im Phenylteil mit Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy und/oder CF₃ substituiertes Ст-Cw-Phenylalkyl ist und die anderen beiden Gruppen Wasserstoff sind, Z⁰' eine geschützte Aminogruppe ist, H\ Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI oder ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation ist und Q Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, folgende Substitutionen beschrieben werden:

Austausch der Gruppe R,, wenn diese Alkyl ist, durch Wasserstoff oder ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation; Austausch der Gruppe Q, wenn diese eine Schutzgruppe ist, durch Wasserstoff und Umwandlung von Z⁰' in NH₂ unter Bildung einer Verbindung der Formel IX.

Im US^Patent 4656298 können Schutzgruppen Q, z.B. -C(C₁-C₄-AIkYl)(OR^(OR"), vorzugsweise-CH(OR")(OR^b), worin R" und R^b C₁-C₄-AIlCyI sind, speziell CH(OC₂H₆)₂ und/oder eine CHVAIkylgruppe Rt durch Behandeln der Verbindung der Formel XIII' mit einer Säure unter hydrolytischen Bedingungen durch Wasserstoff ersetzt werden; das gleiche Ergebnis wird durch Behandeln mit einem organischen Silylhalogenid wie Trimethylsilyliodid oder -bromid und anschließende Hydrolyse erreicht.

Vorzugsweise werden im US-Patent 4656298 in einem einzigen Schritt die Schutzgruppen Q und R, durch Wasserstoff ersetzt und Zj in NH₂ umgewandelt, indem die Verbindungen der Formel XHI' mit Säuren unter hydrolytischen Bedingungen behandelt werden.

Dieses bekannte Verfahren hat den Nachteil, daß unter den beschriebenen scharfen Reaktionsbedingungen die Hydroxy-Schutzgruppe R* und die Amino-Schutzgruppe gleichzeitig mit der Schutzgruppe Q entfernt werden.

Es wurde jetzt gefunden, daß in einer Verbindung der Formel XIII oder XIV

ς O R¹ R² R³

R^-O. Jl I \ I _n

^E-CH-CH-CH-Z (XIII)

^R °

I) Л l'i

Γ"

worin R¹, R², R³, R⁵, Q, X und Z⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, die jeweiligen Schutzgruppen R⁶ und Z⁰ bzw. R^s und X erhalten bleiben, wenn die Verbindung der Formel XIII oder XIV mit einem protischen wasserfreiem Medium behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel Xl oder eine Verbindung der Formel

_π1 t,2

ς V -л Ά

^R'~°\!J_H_L_,, (XV)

ti/^{1 U}'^X °" ^Λ

erhalten wird.

Beispiele solcher protischen wasserfreien Medien sind wasserfreies Chlorwasserstoffgas, oder ein wasserfreies Medium kann in situ aus einer organischen Verbindung mit einer oder mehreren Si-Cl-Bindungen und einem Reagens, z. B. einem Alkanol, das die Si-Cl-Bindung spalten kann, erzeugt werden.

Bevorzugte wasserfreie protische Medien enthalten daher Trimethylsilylchlorid in technischem Chloroform, welches Ethanol enthält.

Dieses neuartige Verfahren hat den Vorteil, daß erneute Schutzreaktionen, z. B. IX —> X und X —* Xl, die bei bekannten Verfahren erforderlich sind, unnötig werden.

Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel

1 O R¹

(XV),

worin X bedeutet Cyan, Carbamoyl oder eine Gruppe der Formel-CH(R³)-Z° (XVa) oder-C(R³)=Y (XV b), worin Z⁰ eine geschützte oder latente Aminogruppe entsprechend obiger Beschreibung bedeutet, Y eine gegebenenfalls acetalisierte oder thioacetalisierte Oxogruppe bedeutet, eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₈-AIkYl, Сз-Сб-Cycloalkyl,

gegebenenfalls mit Halogen, C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder im Phenylteil gegebenenfalls mit Halogen, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiertes C₇-C₁₀-Phenylalkyl ist und die beiden anderen der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind und die RJj einen C₁-C₄-A^yIrCSt bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

1 2

О Я

worin R¹, R², R³, Rb und X die oben angegebene Bedeutung haben und Q' eine Gruppe der Formel -C(R⁸)-C(OR⁹)(OR¹⁰) (XIVa)bedeutet, worin R* niederes Alkyl bedeutet und R⁸ und R¹⁰ unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes

Alkylen bedeuten, mit einem wasserfreien protischen Medium behandelt wird, sowie Verbindungen der Formel XV, wenn sie

nach diesem Verfahren oder einem offenbaren chemischen Äquivalent desselben dargestellt werden.

Das neue Verfahren wird in einem Temperaturbereich zwischen -80⁰C und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 0°C und 5O⁰C

durchgeführt.

Obwohl das relative Molverhältnis der Reaktionspartner, d.h. der Verbindung XIV und des organischen Silylchlorids, in weiten Grenzen schwanken kann, so wird doch ein Molverhältnis von 1 bis2 Moläquivalenten des letzteren zu einem Äquivalent XIV

bevorzugt.

In einer bevorzugten Verkörperung der Verfahrensvariante a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird eine Verbindung der Formel Ma

г- O J.I Al. i\

% !LLL τ" (Ha),

J ОЛі1 Ol ^!

worin R⁵ niederes Alkyl bedeutet und R, R¹, R², R³ die oben angegebene Bedeutung haben, die z. B. nach den folgenden Reaktionsfolgen erhalten werden kann

IV+ V-»VI-* Ha;

VII+ VIIIc-»VI-* la; VII +VIIIb-* (lib)-» Il a oder XIV-* XV -» Vl -»II a

der basischen oder sauren Hydrolyse unterworfen oder mit einem Tri(niederes AlkyDhalogensilan behandelt. Das kombinierte Verfahren, daß durch die Reaktionsfolge

charakterisiert ist, ist ein neuartiger und vorteilhafter Weg.zu Verbindungen der Formel I.

Die Erfindung betrifft daher ebenfalls ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel I

0 -¹ -² P³

по υ Ϊ \ X

^* ~штг^(ттг^тт~^тг;

worin R einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R² Hydroxy ist, und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

л τ,Ι ^2

-'""!-ι Ov ρ I I (XIVi

r, ι'

worin Rb einen C₁-C₄-Al kyl rest bedeutet, X Cyan, Carbamoyl oder eine Gruppe der Formel -CHfRVZ⁰ (XVa) oder-C(R³)=Y (XVb) bedeutet, worin Z° eine geschützte oder latente Aminogruppe gemäß obiger Beschreibung bedeutet, Y eine gegebenenfalls acetalisierte oderthioacetalisierte Oxogruppe bedeutet und Q' eine Gruppe der Formel -C(R⁸HOR⁹I(OR¹⁰) (XIVa) bedeutet, worin R³ niederes Alkyl bedeutet und R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen bedeuten und R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserfreiem protischen Medium behandelt wird, die entstehende Verbindung der Formel

R,⁵-О І\ J" \ (XV).

worin R¹, R², Rb und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R'(CR")=O (XII a), R"'-H (XII b) oder R-HaI (XIIc), worin R, R', R" und R"' die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, in der entstehenden Verbindung der Formel Vl

1 °_ OR R¹-

^Rb"°\l і_ТТ_Лтт__Ѵ (Vl),

worin R¹, R², Rb, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, die Gruppe X in eine Gruppe der Formel -CH(R³I-NH₂ (Il a') umgewandelt wird und die entstehende Verbindung der Formel Il а

ρ. Ό ' TT- P -^

¹ Li. il JA

f, м^ rtrr ли τγττ ("^a)'

C ~ V-/J.1" Oil— Wiχ—ii .μ

worin R, R¹, R², R³ und R| die oben angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt wird.

In diesem Zusammenhang ist X vorzugsweise Cyan, das wasserfreie protische Medium wird vorzugsweise aus Trimethylsilylchlorid und technischem Chloroform erzeugt, das Zwischenprodukt XV wird vorzugsweise mit einer Verbindung XIIc umgesetzt und/oder die Umwandlung der Cyangruppe in die-CH₂-NH₂-GrUpPe erfolgt vorzugsweise durch

Hydrogenolyse.

Bei einer anderen bevorzugten Verkörperung der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der Formel Il b

12 3

j- O ii i\ i\

/y: TTT ^TT H^rT ^? \"D/,

l" — Uli—WiI"- u__—L

worin R, R¹, R², R³, R^s und Z⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, die beispielsweise nach den folgenden Reaktionsfolgen erhalten werden kann

IX-» X-»XI-»Mb oder IX-»ΧΓ-»Mb,

basischer oder saurer Hydrolyse unterworfen oder wird mit einem Tri(niederesAlkyl)halogensilan mit anschließender wäßriger Aufarbeitung behandelt. Vorteilhaft wird eine Verbindung Il b, worin R⁶ Tri(niederes AlkyDsilyl bedeutet, Z⁰ Bisfniederes AlkylsilyOamino bedeutet und R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in situ gebildet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

0 R¹ R² V?

ⁱ⁰4-!_JL_i, ~_ju_—, (ix»

mit einem Steuerungsmittel und anschließend, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, mit einer Verbindung der Formel R-HaI (XII b; Hai = Halogen) und gemäß der Erfindung durch Aufarbeitung unter protischen, z. B. wäßrigen oder wäßrigalkoholischen Bedingungen, entschützt.

Die Umwandlung der Gruppe X in eine Gruppe der Formel -CH(R³HNH₂ gemäß der Verfahrensvariante b) kann nach einer beliebigen der oben beschriebenen Methoden erfolgen, z.B. nach einer Variante der Umwandlung von Verbindungen der Formel Vl in Verbindungen der Formel II.

Die Reaktion erfolgt nach bekannten Verfahren, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, das auch als Reagens dienen kann, bei Bedarf unter Kühlung oder unter Erhitzen, im geschlossenen Gefäß und/oder unter Inertgasatmosphäre. Die Ausgangsmaterialen der Formel III können z. B. dargestellt werden aus Verbindungen der Formel Vl durch Umwandlung der Gruppe R⁶-O- in Hydroxy, wobei die Reaktion nach dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführt wird, z. B. durch saure Hydrolyse wie durch Behandlung mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder durch Behandlung mit einem nucleophilen Reagenz.

Bei der Verfahrensvariante c) kann die Verbindung der Formel Γ ihren ungesättigten Charakter innerhalb des Substituenten R haben, so daß sie z. B. die Formel Γ hat.

OR¹

I і )

г,

In diesem Falle kann R^w gewählt werden aus niederem Alkenyl, niederem Alkadienyl oder niederem Alkinyl, zur Umsetzung zu

einer Verbindung der Formel I, worin R niederes Alkyl ist, oder Phenyl sein zur Umsetzung zu einer Verbindung der Formel I,worin R Cyclohexyl ist.

Die Reduktion kann mit Hilfe jedes geeigneten Reduktionsmittels erfolgen, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, für

die Reduktion von Aryl z.B. Nishimura-Katalysator und zur Reduktion von aliphatischen Mehrfachbindungen z. B. Palladium auf

Aktivkohle, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Die Verbindungen Г können nach irgendeinem der oben beschriebenen Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel I dargestellt werden, wobei von Materialien ausgegangen wird, die die entsprechenden ungesättigten Substituenten

haben. Außerdem können Verbindungen Г auch aus dem entsprechenden R^-Dichlorphosphin durch Reaktion mit einemniederen Alkanol wie Ethanol und einem Trifniederen AlkyDamin wie Triethylamin und Umsetzung des entstehenden R^IV-

Phosphonigsäureesters mit einer Verbindung der Formel HC(R¹)=C(R²)-X (V; X = z.B. CN) und Umwandlung der Gruppe X in

die entsprechende Gruppe-CH(R³)-NH2 erhalten werden.

Die obengenannten Reaktionen erfolgen nach Standardverfahren in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln,

vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reagenzien inert sind und Lösungsmittel derselben darstellen, von Katalysatoren,

Kondensationsmitteln oder genannten anderen Reagenzien und/oder Inertatmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen vorzugsweise nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei Atmosphärendruck oder Überdruck. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I können ineinander umgewandelt

werden.

So können Verbindungen der Formel I, worin R mit Hydroxy substituiert ist und/oder R¹ oder R² Hydroxy sind, in die

entsprechenden hydroxy-freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung mit Thiocarbonyldiimidazol und

Behandlung des entstehenden Imidazolylthiourethans in Gegenwart eines Radikalbildners wie Azoisobutyronitril mit einem Tri(niederen Alkyl) stannan,z.B. mit (C₄Hg)₃SnHrZ-B. in Benzen bei 60-80°C. Ebenso können Doppel- und/oder Dreifachbindungen, die in der Gruppe R vorhanden sind, zu Einfachbindungen reduziert

werden, auch Dreifachbindungen zu Doppelbindungen, so daß die entsprechend weniger ungesättigten Verbindungen der

Formel I erhalten werden. Die Erfindung umfaßt ferner jede Variante des vorliegenden Verfahrens, bei der ein in jeder beliebigen Stufe desselben

erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Stufen ausgeführt werden, oder beider das Ausgangsmatertal unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei der die Reaktionspartner als Salze oder alsoptisch reine Antipoden eingesetzt werden. Wo immer wünschenswert, werden die obigen Verfahren nach vorherigergeeigneter Schützung eventuell störender reaktiver funktioneller Gruppen, z. B. wie hier illustriert, durchgeführt.

Vorteilhaft sollten bei den genannten Reaktionen diejenigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, die zur Bildung derjenigen Verbindungen führen, die oben als bevorzugt angegeben sind. Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien und Verfahren zu ihrer Darstellung. So sind Verbindungen der Formel Il a

ила lic mit Ausnahme derjenigen, worin R¹ und R³ Wasserstoff sind, R² Wasserstoff oder Alkyl ist und R einen unsubstituiertenaliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Rest bezeichnet oder einer der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff oder einenaliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und die beiden anderen der Reste R¹, R² und

R³ Wasserstoff sind und R-CH(O-C₁-CvAIlCyI)₂ oder-C(Ci-C₄-AIkYl)(O-C₁-C₄-AIlCyI)I ist, sowie Verbindungen der Formel Mb, mit Ausnahme derjenigen, bei denen einer der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen,

araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und die beiden anderen der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff sind und R-CH(O-

Ci-C₄-Alkyl)₂ oder-C(C₁-C₄-Alkyl)(O-C₁-C₄-Alkyl)₂ bedeutet, neu. Diese neuen Verbindungen stellen weitere Aspekte der Erfindung dar. Je nachdem, welche Ausgangsmaterialien und Verfahren gewählt werden, können die neuen Verbindungen in Form eines oder

mehrerer möglicher Isomere, z. B. als Diastereomere, als optische Isomere (Antipoden), als Racemate oder als Gemischederselben vorliegen.

Sofern Diastereomerengemische der obigen Verbindungen oder Zwischenprodukte erhalten werden, können diese nach

bekannten Verfahren in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomeren aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte

Destillation, Kristallisation oder Chromatographie. Die racemischen Produkte der Formel I oder basische Zwischenprodukte können z.B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-Tartraten, -Dibenzoyltartraten, -Mandelaten oder -Camphersulfonaten

in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Vorteilhaft wird der aktivere der Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindung isoliert. Weiterhin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier (Zwitterion-)Form oder als Salze erhalten. Beispielsweise kann jede entstehende freie Verbindung in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden,

vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder durch Anionenaustauschreaktion, Salze mit

Basen durch Behandlung der freien Verbindungen mit Basen oder durch geeignete Kationenaustauschverfahren, oder gebildete Salze können in die entsprechenden freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. die Säureadditionssalze unter Verwendung

einer stärkeren Base wie einem Metall- oder Ammoniumhydroxid oder irgendeinem basischen Salz, ζ. Β. einem

Alkalimetallhydroxid oder durch Kationenaustauschreaktion, und die Salze mit Basen können durch Behandlung mit geeigneten

sauren Reagenzien in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese oder andere Salze, z. B. die Picrate, können auch zur

Reinigung der erhaltenen Verbindungen benutzt werden; die Verbindungen werden dann zuerst in Salze umgewandelt. Wegen

der engen Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist immer, wenn eine

Verbindung in diesem Zusammenhang genannt wird, auch das entsprechende Salz mit gemeint, vorausgesetzt, daß ein solches möglich und unter den entsprechenden Umständen geeignet ist, und der Begriff „Salze" soll gegebenenfalls auch die freien Verbindungen mit einschließen, wo das entsprechend dem Sinn und Zweck angebracht ist.

Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch als Hydrate erhalten werden oder andere Lösungsmittel zur Kristallisation einschließen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, speziell pharmazeutischer Präparate mit selektiver GABA_B-Antagonistwirkung, die zur Behandlung

z. B. von Wahrnehmungs- und Gedächtnisstörungen, depressiven Geisteszuständen und Angstzuständen verwendet werden kann.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind solche, die zur enteralen, z. B. oralen oder rektalen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung bei Säugetieren einschließlich Menschen zur Behandlung von Krankheiten, die auf GABA_B-Rezeptorblockung wie oben angegeben reagieren, geeignet sind und eine wirksame GABAB-Rezeptorblockermenge einer erfindungsgemäßen Verbindung, allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen werden zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, die eine wirksame Menge derselben in Verbindung oder im Gemisch mit Bindemitteln oder Trägern, die für enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten.

Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin; b) Gleitmitteln, z. B. Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat und/oder Polyethylenglycol; bei Tabletten auch c) Bindemitteln, z. B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkebrei, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidin; auf Wunsch auch d) Trennmittel, z. B. Stärken, Agar-Agar, Alginsäure oder Natriumalginat oder Brausepulver und/oder e) Absorptionsmittel, Farbstoffe, Aromen und Süßungsmittel enthalten. Injizierbare Zubereitungen sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Zäpfchen werden vorzugsweise aus Fettemulsionen und -suspensionen hergestellt. Die genannten Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Außerdem können die Zubereitungen auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die genannten Zubereitungen werden durch herkömmliches Mischen, Granulieren oder Überziehen hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% Wirkstoff.

Geeignete Formulierungen für transdermale Anwendung enthalten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Träger. Vorteilhafte Träger sind absorbierbare pharmakologisch verträgliche Lösungsmittel, die das Durchdringen der Haut des Wirts unterstützen. Charakteristisch sind transdermale Vorrichtungen in Form eines Verbandes, der aus einem Trägerglied, einem Behälter, der die Verbindung enthält, gegebenenfalls mit Trägern, gegebenenfalls eine geschwindigkeitskontrollierende Barriere, die die Verbindung über einen längeren Zeitraum in einer kontrollierten und vorherbestimmten Geschwindigkeit an die Haut des Wirts abgibt und einem Mittel zur Befestigung der Vorrichtung auf der Haut besteht.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit GABA_B-Antagonisteigenschaften und pharmazeutischen Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, zur Behandlung von Störungen durch selektive GABA_a-Rezeptorblockung, speziell Wahrnehmungs- und Gedächtnisstörungen sowie Depressionen und Angstzuständen bei Säugetieren.

Ein Aspekt betrifft vorteilhaft die Methode zur Behandlung nootroper Störungen bei Säugetieren, die in der Anwendung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise in Form einer der obengenannten pharmazeutischen Zubereitungen besteht.

Die verabreichte Wirkstoffdosis hängt von der Art des warmblütigen Tieres (Säugetiers), dem Körpergewicht, Alter und individuellen Zustand und der Art der Verabreichung ab.

Eine Dosiseinheit für ein Säugetier von etwa 50-70 kg kann etwai 0-500 mg Wirkstoff enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren und sind nicht einschränkend zu verstehen. Wenn nicht anders erwähnt, erfolgt das Eindampfen stets unter vermindertem Druck, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 13kPa. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wird durch analytische Verfahren bestätigt, z. B. Mikroanalyse und spektroskopische Daten (z. B. Massenspektrum, IR, NMR). Die Verbindungen der Formel I werden im folgenden als З-Атіпо-1-R¹-2-R²-3-R³-propyl(R)phosphinsäuren bezeichnet.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

Zu einer Lösung von 1,0g Ethyl-3-amino-2-(p-chlor-phenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinat in 5 ml Methanol werden 2,5 ml einer 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch 5 h auf 60⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand über ein Ionenaustauschharz (DOWEX® 50W-X8 H⁺) mit deinonisiertem Wasser als Elutionsmittel gegeben. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinsäure, F. 175-185°C (Zers.), ³¹L-NMR: δ = +31,6ppm (D₂O).

Beispiel 2:

0,5g Ethyl-3-amino-2-hydroxy-propyl(diethoxymethyl)phosphinat werden in 5 ml Ethanol gelöst. Diese Lösung wird zu einerLösung von 0,14g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser zugegeben. Dieses Gemisch wird 3 h auf 60°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird über ein lonenaustauscherharz (DOWEX® 50W-X8 H⁺) mit deionisiertem Wasser als Elutionsmittel gegeben. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern 3-Amino-2-hydroxy-propyl(diethoxymethyl)phosphinsäure, F. 214-215T (Zers.), ³¹P-NMR: δ = +30,9ppm (D₂O).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen dargestellt werden: Zu einer Lösung von 25,0g Ethyl-(trimethylsilyl)diethoxymethylphosphonit in 200ml trockenem Tetrahydrofuran werden 19,2g N-(2,3-Epoxy-propyl)phthalimid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren eine katalytische Menge trockenes Zinkchlorid zugegeben, und das Gemisch wird dann 2 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst und 0,5h mit 50 ml Wasser heftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird bei 6Pa 1 h auf 100⁰C erhitzt, wonach Ethyl-2-hydroxy-3-phthalimido-propyl(diethoxymethyl)phosphinat als öliger Rückstand verbleibt; ³¹P-NMR: δ = +42,0 und +41,6ppm (CDCI₃).

Zu einer Lösung von 1,0g Ethyl-2-hydroxy-3-phthalimido-propyl(diethoxymethyl)phosphinat in 23ml Isopropylalkohol werden 4ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch werden 0,47g Natriumborhydrid zugegeben und das Ganze 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2,6ml Eisessig vorsichtig zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h auf 80°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gegeben, wobei ein 1:1-Gemisch von Essigester und Ethanol als Elutionsmittel benutzt wird. Ethyl-3-amino-2-hydroxypropyl(diethoxymethyl)phosphinat wird als farbloses Öl erhalten, ³¹P-NMR: δ = +45,8 und +45,2 ppm (CDCI₃).

Beispiel 3:

Eine Lösung von 6,7g [S-Benzyloxycarbonylamino-propylHbutyOphosphinsäure in 125ml 36%iger Salzsäure wird 1,5h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zu einem Öl eingedampft, welches zusammen mit Wasser (2x 50ml) verdampft wird und einen weißen Feststoff liefert. Dieser Feststoff wird dann in 50 ml trockenem Methanol gelöst, 1-3 ml Propylenoxid zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet und liefert 3-Aminopropyl(butyl)phosphinsäure, F. 231-234°C (Zers.), ³¹P-NMR: δ = +44,6ppm (D₂O).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen dargestellt werden: Eine Lösung von 5,0g 3-Amino-propylphosphinsäure in 200 ml Wasser wird auf 5°C gekühlt und der pH-Wert mit einer 2 M Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Zu diesem Gemisch werden unter Beibehaltung des pH-Wertes und der Temperatur 6,8 gChlorameisensäurebenzylester zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei pH 9 und Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 100ml Ether extrahiert und die wäßrige Phase mit einem gleichen Volumen Chloroform bei 5°C gerührt. Das Gemisch wird aufpH 2 angesäuert, die Chloroformschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das ölige Produkt wird mit Ether verrieben und liefert einen weißen Feststoff, 3-Benzyloxycarbonylamino-propylphosphinsäure, F. 53-55°C, ³¹P-NMR: δ = +36,6ppm (CDCI₃).

Zu einer Lösung von 3,0g 3-Benzyloxycarbonylamino-propylphosphinsäure in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2,3g Triethylamin zugegeben. Dieses Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 0,5 gerührt, dann werden 2,5 g Trimethylchlorsilan zugegeben. Diese Lösung wird 1 h gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Danach werden 7,6 g 1-Brombutan zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, 50 ml Wasser zugesetzt und das Ganze 1 h gerührt. Das Gemisch wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das ölige Produkt wird mit Ether verrieben und liefert einen weißen Feststoff, 3-Benzyloxycarbonylamino-propyl(butyl)phosphinsäure, F. 116-118°C, ³¹P-NMR: δ= +58,6 ppm (CDCI₃).

Beispiel 4:

Eine Lösung von 3,3g Lithiumhydroxid-monohydrat in 40ml Wasser wird zu einer Lösung von 20g Ethyl-3-aminopropyKdiethoxymethyDphosphinat in 75 ml Ethanol zugesetzt. Unter Rühren werden dem Gemisch weitere etwa 25 ml Wasser zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion nach etwa 48 h vollständig ist. Dieses kann mit Hilfe von ³¹P-NMR überwacht werden. Dann wird die Lösung eingedampft und ergibt ein wolkiges Öl, dem 50ml Ethanol zugesetzt werden. Der unlösliche anorganische Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das verbleibende ölige Produkt, das eine geringe Menge Feststoff enthält, wird mit Aceton verrieben und der entstehende Feststoff abfiltriert (³¹P-NMR: δ = 33,98ppm; D₂O).

Das Filtrat wird eingedampft und erneut mit wenig Aceton verrieben, wobei eine zweite Produktfraktion erhalten wird. Beide Fraktionen werden vereinigt und in Wasser gelöst. Die Lösung wird konzentriert und zur Entfernung von Spuren von Ausgangsmaterial mit Chloroform extrahiert und dann mit Aktivkohle behandelt. Zur Entfernung der Aktivkohle wird die Lösung filtriert und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Rohprodukt wird dann der lonenaustauschchromatographie (DOWEX® 50W-X8H⁺-Form) mit deionisiertem Wasser als Elutionsmittel unterworfen. Es werden Fraktionen von 150 ml aufgefangen. Fraktion 44 und folgende enthalten die 3-Amino-propyl(diethoxymethyl)phosphinsäure, die nach dem Eindampfen in reiner Form erhalten wird; F. 209⁰C bis 210⁰C (Zers.).

Beispiel 5:

Zu einer Lösung von 8,0g lsopropyl-3-amino-propyl(tert-butyl)phosphinat in 80 ml Chloroform werden 11,7 ml Trimethylsylylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4h bei 50⁰C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms und des überschüssigen Trimethylsilylbromids im Vakuum wird ein Öl erhalten, das in Ethanol aufgenommen wird. Dann wird Propylenoxid zugesetzt und der weiße Feststoff abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 3-Amino-propyl(tert-butyl)phosphinsäure χ 0,15H₂O erhalten wird, F. 253-255°C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen dargestellt:

Ein Gemisch von 24,7 g Isopropylalkohol und 17,2 g Triethylamin in 35ml Diethylether wird tropfenweise zu 30 g tert-Butyldichlorphosphin in 100 ml Diethylether zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 5 und 1O⁰C gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das rohe Öl wird durch Destillation gereinigt und liefert Isopropyl-tert-butylphosphonit als Öl, Kp. 82°C/2kPa, ng⁰ = 1,4222.

Zu 15,7g Isopropyl-tert-butylphosphonit in 6,3 ml Acrylnitril werden 21 ml Natrium-isopropylat (0,25 molar) zugegeben. Nach der exothermen Reaktion (die Temperatur steigt bis 100⁰C) wird die Suspension filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei lsopropyl-2-cyan-ethyl(tert-butyl)phosphinat erhalten wird. Öl, Kp. 121°C/8Pa, n§° = 1,4480. Ein Gemisch von 11,0g lsopropyl-2-cyan-ethyl(tert-butyl)phosphinat, 17,0g Ammoniak und 1,7g Raney-Nickel in 110ml Ethanol wird 5h hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe Öl wird durch Kugelrohr-Destillation gereinigt und liefert lsopropyl-3-amino-propyl(tert-butyl)phosphinat als Öl, Kp. 155°C/1 Pa, п§⁰ = 1,4600.

Beispiel 6:

7,0g lsopropyl-3-amino-propyl(propyl)phosphinat und 40ml 20%ige Salzsäure werden unter Rühren über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zurTrockne eingedampft, in Methanol aufgenommen und mit Propylenoxid behandelt. Der weiße Feststoff wird abfiltriert und getrocknet über Phosphorpentoxid und liefert 3-Aminopropyl(propyl)phosphinsäure x 0,1 H₂O als weiße Kristalle, F.210-213°C.

3-Amino-propyl(propyl)phosphinsäure kann auch aus dem gleichen Ausgangsmaterial durch Silylierung mit Trimethylsilylbromid und anschließende Behandlung mit Propylenoxid in Ethanol erhalten werden, F.213-215°C. Die Ausgangsmaterialien ISOPrOPyI-S-BmJnO-PrOPyI-(PrOPyI)PhOSPhInBtKp-ISS⁰CZePa, По⁰ = 1,4571; lsopropyl-2-cyanethyKpropyOphosphinat, Kp.132°C/40Pa, ng⁰ = 1,4470 und Isopropylpropylphosphonit, Kp.93°C/2,8kPa, ng⁰ = 1,4241 werden ähnlich wie im vorangehenden Beispiel aus Propyldichlorphosphin dargestellt.

Beispiel 7:

Ein Gemisch von 7,73g lsopropyl-3-amino-propyl(ethyl)phosphinatund40ml 20%iger Salzsäure wird unter Rühren 14h unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird zurTrockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Propylenoxid umkristallisiert, wobei 3-Amino-propyl(ethyl)phosphinsäure als weißer Feststoff erhalten wird, F.233-239°C; ¹H-NMR (D₂O):

0,4-1,8 (m, 9H, PCH₂CH₂ und PCH₂CH₃); 2,7 (t, 2H, NCH₂); 4,55 (s, 3H, OH, NH₂).

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen dargestellt:

Zu einer Lösung von 262gEthyldichlorphosphin in 1 200ml Diethylether wird unter Rühren und Eiskühlung bei 5-10°C eine Lösung von 370 ml Isopropylalkohol und 280 ml Triethylamin in 400 ml Diethylether zugegeben. Die Reaktion ist exotherm. Nach 12h Rühren bei 20⁰C wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat fraktioniert destalliert. Es wird Isopropylethylphosphonit als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp. 80-85°C/26kPa.

Zu 34g Isopropyl-ethylphosphonit und 16,45ml Acrylnitril werden unter Rühren 40ml Isoproylalkohol, die 0,25Mol Natriumisopropylat enthalten, zugegeben. Die Reaktion ist exotherm. Nach 1 h Rühren bei 2O⁰C wird das Gemisch fraktioniert.

lsopropyl-2-cyan-ethyl(ethyl)phosphinat wird als farbloses Öl erhalten, Kp. 102-104°C/10 Pa.

Zu 34,1 g lsopropyl-2-cyan-ethyl(ethyl)phosphinat in 500ml Isopropylalkohol werden 60ml flüssiges Ammoniak und 6,8g Raney-Nickel zugegeben. Das Gemisch wird auf 80⁰C erhitzt und bei lOObar mit Wasserstoff behandelt. Nach 1,5h hört die Wasserstoffaufnahme auf. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat destilliert, wobei lsopropyl-3-aminopropyl(ethyl)phosphinat als farbloses Öl erhalten wird, Kp.75°C/13Pa.

Beispiel 8:

Ein Gemisch von 1,5g 3-Amino-propyl(phenyl)phosphinsäure in 10 ml Wasser und 7,9 ml 1 N Salzsäure wird bei 25⁰C in Gegenwart von 0,2g Nishimura-Katalysator (Rh/PtO₂) hydriert. Nach 1,2 h hört die Wasserstoffaufnahme auf. Das Reaktionsgemsich wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Propylenoxid umkristallisiert und liefert 1,2g 3-Amino-propyl(cyclohexyl)phosphinsäure x 0,4MoI HCI als weißen Feststoff, F.202-203°C.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen dargestellt:

Zu einer Lösung von 270ml Phenyldichlorphosphin in 100ml Diethylether wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 280ml Ethanol und 280 ml Triethylamin in 500ml Diethylether zugegeben. Nach 14h Rühren bei 20°C wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat fraktioniert destilliert. Es wird Ethyl-phenylphosphonit als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp.83-85°C/

Zu 42,45 g Ethyl-phenylphosphonit und 16,45 ml Acrylnitril werden unter Rühren 5 ml Natrium-ethylat(1 molar) zugegeben. Die Reaktion ist exotherm. Nach 1 h Rühren bei 20⁰C wird das Gemisch fraktioniert destilliert. Es wird Ethyl-2-cyanethyl(phenyl)phosphinat als farbloses Öl erhalten, Kp.134-136°C/7Pa.

Zu 22,72g Ethyl-2-cyan-ethyl(phenyl)phosphinat in 400ml Ethanol werden 34g flüssiges Ammoniak und 4,5g Raney-Nickel zugegeben. Das Gemisch wird auf 8O⁰C erhitzt und mit Wasserstoff bei 100 bar behandelt. Nach 30min hört die Wasserstoffaufnahme auf. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat destilliert, wobei Ethyl-3-aminopropyl(phenyl)phosphinat als farbloses Öl erhalten wird, Kp. 110°C/13 Pa.

Ein Gemisch von 6,83g Ethyl-3-amino-propyl(phenyl)phosphinat und 30 ml 20%iger Salzsäure wird 4h unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Propylenoxid umkristallisiert, wobei 3-Amino-propyl(phenyl)phosphinsäure als weißer Feststoff erhalten wird, F. 298-300⁰C.

Beispiel 9:

Ein Gemisch von 14,76g (0,12MoI) 3-Amino-propyl-phosphonigsäure und 96,72g (0,6Mol7 Hexamethyldisilazen wird unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren 16h unter Rückfluß gekocht, wobei eine Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung werden unter Rückfluß 60ml Diethylenglycoldimethylether zugegeben und die Lösung weitere 2 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 12O⁰C gekühlt und 38,75 g (0,3 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin innerhalb von 20 min z-ugesetzt und anschließend 54,06g (0,3 Mol) Isobutyliodid innerhalb von 20min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 22 h unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen auf 10⁰C wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 300ml Dichlormethan verdünnt und mit 3 x 100ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten

Salzsäureextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und noch zweimal mit je 100 ml Wasser eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der in 600ml Aceton suspendiert wird und 1 h bei 2O⁰C gerührt wird. Durch Filtration wird 3-Amino-propyl(isobutyl)phosphinsäure-hydrochlorid (25,3g) erhalten, F.149-155°C.

Nach Urnkristallisation aus Propylalkohol/Aceton (200/10OmI) wird reines 3-Amino-propyl(isobutyl)phosphinsäurehydrochlorid vom F. 154-156°Cerhalten. 14,5g S-Amino-propyHisobutyOphosphinsäure-hydrochlorid werden in 75ml Methanol gelöst und unter Rühren 300 ml Propylenoxid zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei 4⁰C fällt ein weißer Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Propylalkohol umkristallisiert, wobei reine 3-Amino-propyl(isobutyl)phosphinsäure, F. 250-253⁰C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 10:

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl(hexyl)phosphinsäure, F. 242-246⁰C, Hydrochlorid: F. 196-198°C, aus 1-Bromhexan in 22h bei 130⁰C dargestellt.

Beispiel 11

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl(allyl)phosphinsäure, F. 230-234⁰C (Zers.), Hydrochlorid: F. 140 bis 142⁰C, durch Reaktion mit Allylbromid bei 6O⁰C in 16h dargestellt.

Beispiel 12

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl(pentyl)phosphinsäure, F.232-236°C, Hydrochlorid: F. 192-194⁰C, durch Reaktion mit 1-Brom-pentanbei 120°Cin 16h dargestellt.

Beispiel 13

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl(heptyl)phosphinsäure, F.232-236°C (Zers.), Hydrochlorid: F. 190-192⁰C, durch Reaktion mit 1-Brom-heptan bei 12O⁰C in 16h dargestellt.

Beispiel 14

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl(but-3-enyl)phosphinsäure, F.215-220⁰C, Hydrochlorid: F. 170-172⁰C, durch Reaktion mit4-Brom-but-1-en bei95°Cin 16h dargestellt.

Beispiel 15

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl(decyl)phosphinsäure, F.225-230⁰C, Hydrochlorid: F. 185-19O⁰C, durch Reaktion mit 1-Brom-decan bei 120⁰C in 20 h erhalten.

Beispiel 16

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl(isopentyl)phosphinsäure, F.238-240⁰C (Zers.), Hydrochlorid: F. 159-161 °C, durch Reaktion mit i-Brom-3-methyl-butan bei 120°C in 22h erhalten..

Beispiel 17

Analog wie in Beispiel 9 wird S-Amino-propylfcyclopropylmethyllphosphinsäure x 0,16H₂O, F. 235-238°C (Zers.), Hydrochlorid: F. 144-146°C, durch Reaktion mit Brommethylcyclopropan bei 100⁰C in 22 h erhalten.

Beispiel 18

Analog wie in Beispiel 9 wird 1-Methyl-3-amino-propyl(butyl)phosphinsäure x 0,2H₂O, F.212-215°C, Hydrochlorid: F.137-139°C, durch Reaktion von i-Methyl-2-amino-propylphosphonigsäure mit Butylbromid bei 100⁰C in 48h erhalten.

Beispiel 19

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl(pent-3-inyl)phosphinsäure χ 0,2 H₂O, F. 220-224⁰C (Zers.), Hydrochlorid: F.174-176°C, durch Reaktion mit 5-lod-pent-2-in bei 60°C in 16h erhalten.

Beispiel 20

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl(but-3-inyl)phosphinsäure, F.214-218°C, Hydrochlorid: F. 148 bis 150⁰C, durch Reaktion mit4-lod-but-1-in bei 90°C in 16h erhalten.

Beispiel 21

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl-(2-ethoxy-ethyl)phosphinsäure χ 0,14 H₂O, F. 202-208⁰C, durch Reaktion mit 1-Brom-2-ethoxy-ethan bei 100⁰C in 16h erhalten.

Beispiel 22

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl-(2-methyl-butyl)phosphinsäure x 0,1 H₂O, F. 248-254⁰C durch Reaktion mit 2-Methyl-butyliodid bei 100°C in 16h erhalten.

2-Methyl-butyliodid kann folgendermaßen dargestellt werden.

17,63g (0,20 Mol) 2-Methyl-butan-1 -öl wird unter Rühren langsam innerhalb von 20 min zu einem Gemisch von 43,3 g (0,227 Mol) p-Toluensulfonylchlorid in 20ml trockenem Pyridin zugegeben, wobei die Temperatur durch äußere Kühlung unterhalb von 25°C gehalten wird. Nach 2 h Rühren bei 20⁰C wird das Gemisch in Eiswassergegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherplfase wird dann mit 2 N Schwefelsäure gewaschen, danach mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wird 2-Methyl-butyl-p-toluensulfonat als gelbes Öl erhalten.

45,99g (0,189MoI) 2-Methyl-butyl-p-toluensulfonat werden in 290ml Acceton gelöst, 34,7g (0,23MoI) Natriumiodid bei 20X zugegeben und das Gemisch 2 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf O⁰C wird das abgesetzte Natrium-p-toluensulfonat abfiltriert und das Lösungsmittel über eine 15cm-Vigreux-Kolonne bei Atmosphärendruck abdestilliert.

Das Rohprodukt wird in Ether gelöst und mit einer 10%igen Natrium-thiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels über eine 15cm-Vigreux-Kolonneund anschließender fraktionierter Destillation wird 2-Methyl-butyliodid erhalten; Kp.93°C/220mbar.

Beispiel 23

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl-(3-ethoxy-propyl)phosphinsäure χ 0,1 H₂O, F.21O-218°C; Hydrochlorid:

F. 161-165⁰C, durch Reaktion mit 2-Ethoxy-propyliodid bei 130⁰C in 16h erhalten.

3-Ethoxy-propyliodid kann folgendermaßen dargestellt werden:

20,8 g (0,20 Mol) 2-Ethoxy-propan-1 -öl wird unter Rühren innerhalb von 20 min langsam zu einem Gemisch von 43,3 g (0,227 Mol) p-Toluensulfonylchlorid und 20 ml trockenem Pyridin zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird durch äußere Kühlung bei 20°C gehalten. Nach 2h Rühren bei 20⁰C wird das Gemisch in Eiswassergegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit 2 N Schwefelsäure, Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wird 2-Ethoxy-propyl-p-toluensulfonat als gelbes Öl erhalten.

Eine Lösung von 51,5g (0,199MoI) 2-Ethoxy-propyl-p-toluensulfonat und 36,5g (0,243MoI) Natriumiodid in 250ml Aceton wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf 10⁰C wird das abgesetzte Natrium-p-toluensulfonat abfiltriert und das Lösungsmittel über eine 15cm-Vigreux-Kolonne bei Atmosphärendruck abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Ether gelöst und mit einer 10Gew.-%igen Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels über eine 15cm-Vigreux-Kolonne mit anschließender fraktionierter Destillation wird 3-Ethoxy-propyliodid, Kp.97°C/40mbar erhalten.

Beispiel 24

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl-(3-methoxy-propyl)phosphinsäure χ 0,25H₂O, F. 197-203°C, Hydrochlorid: F.146-148X, durch Reaktion mit 2-Methoxy-propyliodid bei 115°C in 40h erhalten.

Beispiel 25

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl(but-3-inyl)phosphinsäure χ 1,2H₂O, F. 110-115°C, Hydrochlorid: F. 154-158⁰C, durch Reaktion mit i-Brom-but-2-in bei 90⁰C in 16h erhalten.

Beispiel 26

Analog wie in Beispiel 9wird3-Amino-propyl-[2-(2-ethoxy-ethoxy)ethyl]phosphinsäure χ 0,16H₂O, F. 215-225⁰C, durch Reaktion mit 2-(2-Ethoxy-ethoxy)ethyliodid erhalten.

Beispiel 27

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl-(4,4,4-trifluor-butyl)phosphinsäure, F. 237-241 °C (Zers.), Hydrochlorid: F. 144-146⁰C, durch Reaktion mit4,4,4-Trifluorbutyliodid bei 95⁰C in 16h erhalten.

Beispiel 28

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl-(2-methylthio-ethyl)phosphinsäure durch Reaktion mit i-Chlor-2-methylthio-ethan bei 100⁰C in 16h erhalten.

Beispiel 29

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl-(methylthiomethyl)phosphinsäure durch Reaktion mit Methylthiomethylchlorid bei 75°C in 16h erhalten.

Beispiel 30

Analog wie in Beispiel 9 wird 3-Amino-propyl-(2-phenyl-ethyl)phosphinsäure, F.265-270°C, durch Reaktion mit 2-Phenylethylbromid bei 12O⁰C in 16 h erhalten.

Beispiel 31

Analog wie in Beispie! 9 wird 3-Amino-propyl-(2-methyl-allyl)phosphinsäure, F. 140-143⁰C, durch Reaktion mit Methallylchlorid bei 63⁰C in 24 h dargestellt.

Beispiel 32

Eine Lösung von 2,4g S-Benzyloxycarbonylamino-propylldodecylJphosphinsäure in 50 ml 36%iger Salzsäure wird 3 h unter Rückfluß gekocht. Dabei bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach Abkühlenauf RaumtemperaturwirddieSäure zusammen mit 6x 50 ml Wasser im Rotationsverdampfer abdestilliert.

Das Rohprodukt wird dann in 50ml Ethanol gelöst und mit 5 ml Propylenoxid gerührt. Nach Filtrieren und Trocknen wird 3-Amino-propyl(dodecyl)phosphinsaure als weißer Feststoff erhalten. F. 175-177"C³¹P-NMR: δ = 43,0 ppm (NaOD). Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen dargestellt werden:

Eine Lösung von 1,3Og Dodecen in 6 ml trockenem Toluen wird unter einer Argonatmosphäre auf 80⁰C erhitzt. Zu dieser Lösung wird eine Suspension von 2,0g 2-Benzyloxycarbonylamino-propylphosphonigsäure in 30ml trockenem Toluen, die 0,6g tert-Butyl-cyclohexyl-peroxydicarbonat innerhalb von 15min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 h bei 80⁰C gerührt. Danach werden weitere 0,6g des Radikalstarters zugegeben und weitere 2 h bei 80°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Petrolether (60-80⁰C) verrieben, filtriert und getrocknet und liefert S-Benzyloxycarbonylamino-propylfdodecyDphosphinsäure als weißen Feststoff, F. 115-116⁰C; ³¹P-NMR: δ = +58,7ppm (CDCI₃).

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 5,7g (0,0224MoI) lsopropyl-3-amino-propyl(benzyl)phosphinat in 50 ml Chloroform werden 9,91 ml (0,0922 Mol) Trimethylsilylbromid unter Erhöhung der Temperatur auf 44 ⁰C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4h bei 50⁰C und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur erhitzt.

Nach Abtrennung des Chloroforms und des überschüssigen Trimethylsilylbromids im Vakuum erhält man ein Öl, das in Isopropylalkohol und 20ml Propylenoxid aufgenommen wird. Nach 10min Rühren fällt ein weißer Niederschlag aus. Der Feststoff wird abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 3-Amino-propyl(benzyl)phosphinsäure, F. 278-280°C, erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial kann aus Benzyldichlorphosphin über Benzylphosphonigsäureisopropylester, Kp.113°C/l mbar, Isopropyl^-cyan-ethyKbenzyOphosphinat, F.69-72⁰C und lsopropyl-3-amino-propyl(benzyl)phosphinat, Kp. 113°C/1 mbar erhalten werden.

Beispiel 34

Eine Suspension von 1,23g (1OmMoI) 3-Amino-propylphosphonigsäure in 10,4ml (5OmMoI) Hexamethyldisilazan wird unter Argon 24h unter Rückfluß gekocht. Zu der erhaltenen klaren Lösung werden 5 ml Diethylenglycoldimethylether zugegeben und das Gemisch weitere 2 h erhitzt und danach auf O⁰C gekühlt. Dann werden 8,5 ml (5OmMoI) Ethyldiisopropylamin zugegeben und anschließend langsam innerhalb von 40min 3,8 ml (50 mMol) Propargylbromid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei 0⁰C und 4h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10ml Dichlormethan gelöst und mit3x 10 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Hochvakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand bei O⁰C in 4ml Methanol gelöst. Innerhalb von 1 h werden 20ml Propylenoxid zugesetzt, wonach ein Rohprodukt ausfällt. Chromatographie (Silicagel Merck 230—400ASTM, Methanol) und anschließende Umkristallisation (Methanol/Ether) liefert 3-Amino-propyl(propargyl)phosphinsäure, F. 172-173⁰C.

Beispiel 35

Zu einer Lösung von 0,90g (4,OmMoI) 3-Amino-propyl-(diethoxymethyl)phosphinsäure in 100ml Eisessig werden bei O⁰C 0,38ml (4,4mMol) Ethan-1,2-dithiol und anschließend innerhalb 5min 2ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und wird dann 18h gerührt. Nach Abtrennung von Essigsäure und Salzsäure im Hochvakuum wird der Rückstand Chromatographien (Opti-Up® C₁₂50%, Wasser) und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3-Amino-propyl-(1,3-dithiolan-2-yl)phosphinsäure, F.272-274°C, erhalten wird.

Beispiel 36

Zu 590mg (2,2OmMoI) Lithiumhydroxid-monohydrat in 1,1 ml Wasser wird eine Lösung von 2 mMol Ethyl-3-aminobuty!(diethoxymethyl)phosphinsäure in 2,1 ml Ethanol und anschließend 1 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Zur Lösung des gebildeten Niederschlags werden 3 ml Wasser zugegeben. Dann werden langsam 85mg 84Gew.-%iger Phosphorsäure zugegeben und die Suspension 18h bei Raumtemperaturgerührt. Nach Filtration des Niederschlages über Celite, Eindampfen zur Trockne, Chromatographie (Opti-Up^lf" Ci₂ 50%, H₂O) und Umkristallisieren aus Ethanol wird 3-Amino-butyl(diethoxymethyl)phosphinsäure, F. 225-228^cC erhalten. Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:

Ein Gemisch von 2,7 g Ethyl-trimethylsilyldiethoxymethylphosphnit und 0,7g But-3-en-2-on wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50⁰C erwärmt. Dann werden 10ml Wasser zugegeben und das Gemisch weitere 30min gerührt. Der Rückstand wird mit 3x 50 ml Chloroform extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann destilliert und liefert Ethyl-3-oxo-butyl(diethoxymethyl)phosphinat, Kp.130-135°C/13,6mbar.

Ein Gemisch von 1,0g Ethyl-3-oxo-butyl(diethoxymethyl)phosphinsäure, 2,85g Ammoniumacetat und 0,16g Natriumcyanotrihydroborat in 20 ml Methanol wird 2,5 h gerührt. Nach Stehen über Nacht wird der pH-Wert mit 2 N Salzsäure auf 5,6 eingestellt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft. Danach werden 20ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit 3x 20ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumhydroxid auf pH 12 eingestellt und mit4x 25 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei Ethyl-3-amino-butyl(diethoxymethyl)phosphinat erhalten wird. ³¹P-NMR: δ = +46,0ppm (CDCI₃).

Beispiel 37

Analog wird durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in wäßrigem Ethanol 3-Amino-1-(p-chlorphenyOpropyKdiethoxymethyOphosphinsäure als gelbes Öl erhalten; ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 7,2-7,4 (m, 4), 4,1 (d, 1, J = (,5Hz), 3,7 (m, 2), 3,6, (m, 2), 3,3 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,1 (m, 2), 3,0 (m, 4), 2,7 (m, 2), 2,2 (breit, 2), 1,2 (m, 6).

Das Ausgangsmaterial, Ethyl-S-amino-i-tp-chlor-phenyDpropyKdiethoxymethyDphosphinat, kann folgendermaßen erhalten werden:

Ein Gemisch von 25,8g Ethyl-diethoxymethylphosphinat, 18g4-Chlor-cinnamonitril und 100ml Ethanol wird bei 0-5°C unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 1,2g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) in 30 ml Ethanol zugegeben.

Dann wird das Ethanol abgedampft, der Rückstand in 100ml Chloroform gelöst und mit 2 x 25ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 20g Ethyl-1-(p-chior-phenyl)-2-cyanethyl(diethoxymethyl)phosphinat als Öl erhalten werden. ³¹P-NMR: δ = +37,8 und +37,9ppm (CDCI₃).

Eine Lösung von 20,0g Ethyl-i-ip-chlor-phenyD^-cyan-ethyKdiethoxymethyUphosphinat in 131 g einer 8Gew.-%igen ethanolischen Ammoniaklösung wird mit 8,5ml Raney-Nickel in 85ml Ethanol gerührt und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man Ethyl-3-amino-1-(p-chlorphenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinat als Öl.

Beispiel 38

Zu einer gerührten Lösung von 0,05 g Lithiumhydroxid-monohydrat in 7,7 ml Wasser wird eine Lösung von 4,37g Ethyl-3-aminopropyl(dipropoxymethyl)phosphinat in 16,2 ml Ethanol zugegeben. Es tritt eine leicht exotherme Reaktion ein und das Reaktionsgemisch wird trübe. Weitere 2 ml Wasser werden zugesetzt und die klare Lösung 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch bei 55°C im Vakuum eingedampft, der Rückstand erneut in Wasser gelöst und mit3 χ 10ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird erneut zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und mit 0,51 ml 85%iger Phosphorsäure behandelt. Nach Rühren über Nacht wird der Feststoff abfiltriert. Eindampfen des Filtrats und Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol/Ether liefert 3-Amino-propyl(dipropoxymethyl)phosphinsäure, F.223-225°Cals weißen Feststoff.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen dargestellt werden:

Ein Gemisch von 6,6g unterphosphoriger Säure (95%ige wäßrige Lösung) und 86g Orthoameisensäuretripropylester wird mit 0,77 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Zweiphasengemisch wird 48-72 h bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig ist. Das kann durch ³¹P-NMR oder Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und mit 2 x 150 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Dichlormethanphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels

im Vakuum wird ein farbloses Öl erhalten, das nach Destillation Propyl-dipropoxymethylphosphonit, Kp.45°C/2 χ 10⁴mbar, ergibt.

Eine Lösung von Natrium-ethylat in absolutem Ethanol (0,48g metallisches Natrium in 15 ml absolutem Ethanol) wird unter Stickstoff oder Argon auf 0⁰C gekühlt. Eine Lösung von 2,72 g Acrylnitril und ^^gPropyl-dipropoxymethylphosphonitinSOml absolutem Ethanol wird so zugegeben, daß die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 1,22 g Eisessig wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt und die organische Phase abgetrennt. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und liefert ein Öl. Chromatographie an Kieselgel liefert Ethyl-2-cyan-ethyl(dipropoxymethyl)phosphinat als farbloses Öl.

Ein Gemisch von 4,35g Ethyl-2-cyan-ethyl(dipropoxymethyl)phosphinat, 10g Ammoniak und 2,3g Raney-Nickel in 170 ml Ethanol wird 10,5h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe Öl wird durch Destillation gereinigt und liefert Ethyl-3-amino-propyl(dipropoxymethyl)phosphinat als farbloses Öl.

Beispiel 39

Analog wie in Beispiel 38 kann 3-Amino-propyl-(diisopropoxymethyl)phosphinsäure, F. 175°C (Zers.), erhalten werden. Ausgangsmaterialien: Isopropyl-diisopropoxymethylphosphonit, Kp.48°C, 2 x 10~⁴mbar; Ethyl-2-cyanethyl(diisopropoxymethyl)phosphinat und Ethyl-3-amino-propyl(diisopropoxyrnethyl)phosphinat werden wie in Beispiel 38 beschrieben aus hypophosphoriger Säure und Orthoameisensäuretriisopropylester dargestellt.

Beispiel 40

Analog wie in Beispiel 38 kann 3-Amino-propyl(dibutoxymethyl)phosphinsäure, F.221-224°C, dargestellt werden. Ausgangsmaterialien: Butyl-dibutoxymethylphosphonit, Kp.75°C/2,0 χ 10~⁴mbar, Ethyl-2-cyanethyl(dibutoxymethyl)phosphinat und Ethyl-3-amino-propyl(dibutoxymethyl)phosphinat werden wie in Beispiel 38 beschrieben aus hypophosphoriger Säure und Orthoameisensäuretributylester dargestellt.

Beispiel 41

Zu einer Lösung von 0,57g Lithiumhydroxid-monohydrat in 10 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 2,0g Ethyl-3-amino-propyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinatin20ml Ethanol zugegeben. Es tritt eine leicht exotherme Reaktion ein, und das Reaktionsgemisch wird trübe. Weitere 5 ml Wasser werden zugesetzt, und die jetzt klare Lösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 55°C eingedampft. Der Rückstand wird wieder in Wasser gelöst und mit3 χ 10ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird erneut zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und mit 0,65 ml 85%iger Phosphorsäure in 2 ml Wasser behandelt. Nach Rühren über Nacht wird der Feststoff abfiltriert. Eindampfen des Filtrats und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol/Ether liefert 3-Aminopropyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinsäure, F.222-223°C (Zers.), als weißen Feststoff.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen aus Diethoxymethyl- oder Diethoxyethylphosphonigsäure dargestellt werden: Eine Lösung von 12,7g Ethyl-dietoxymethylphosphonit und 6,95g 4-Chlor-butanal in 10ml absolutem Ethanol wird unter Inertgas auf 0°C gekühlt. Ethanolisches Natrium-ethylat (aus 1,5g metallischem Natrium und 20ml absolutem Ethanol) wird tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur nicht über 5°C steigt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 20 h gerührt. Danach entsteht eine Suspension und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan/Wasser gelöst und die organische Phase abgetrennt und mit weiteren 20ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird Ethyl-diethoxymethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat, Kp. 125°C/10"²mbar, erhalten.

Eine Suspension von 5,32g Ethyl-diethoxymethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat in 50ml 6,OM wäßriger Salzsäure wird 16h auf 100°C erhitzt. Danach wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Vakuum zusammen mit 5 χ 20ml Wasser und danach mit 5 χ 20ml absolutem Ethanol verdampft. Trocknen des Rückstandes über Phosphorpentoxid im Hochvakuum bei Raumtemperatur liefert Tetrahydrofur-2-ylphosphonige Säure, ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 11,24(1 H,s, mit D₂O austauschbar), 6,97 (1 H, d, J = 557 Hz), 4,07 (1 H, s), 3,90 (2 H, t, CH₂O), 2,15 (2 H, m), 1,99 (2 H, m).

Eine Lösung von 2,6g Tetrahydrofur-2-ylphosphonigsäure in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter Inertgas auf 5°C gekühlt und mit 2,03g Triethylamin behandelt. Eine Lösung von 2,17g Chlorameisensäureethylester in Dichlormethan wird tropfenweise zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion unter Gasentwicklung erfolgt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert Ethyl-tetrahydrofur-2-ylphosphonit, Kp.90°C/8 x 10~²mbar.

Ein Gemisch von 0,68g Acrylnitril und 2,11g Ethyl-tetrahydrofur-2-ylphosphonit in 5 ml absolutem Ethanol wird unter Argon auf 0⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer ethanolischen Lösung von Natriumethylat (aus 0,15 metallischem Natrium und 15 ml absolutem Ethanol) so versetzt, daß die Temperatur 5⁰C nicht überschreitet (extrem exotherme Reaktion). Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt und 0,4g Eisessig zugesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei Ethyl-2-cyanethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat erhalten wird. ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 4,15 (3H,m),3,90(2H,m), 2,72 (2 H, m, CH₂N), 2,34-1,87 (6H, m), 1,32 (3H,m, CH₃).

Eine Lösung von Ethyl-2-cyan-ethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat in absolutem Ethanol, das 10Gew.-% Ammoniak enthält, wird 2,5 h über Raney-Nickel hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei Ethyl-3-amino-propyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat erhalten wird. ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 4,24 (4H, m), 3,95 (1 H, m), 2,88 (2 H, wird bei D₂O-Zugäbe schärfer: CH₂NH₂), 2,40-1,75 (6H, m), 1,32 (3H,t).

Eine Lösung von 2,10g 1,1-Diethoxy-ethylphosphonigsäureethylester und 1,06g 4-Chlor-butanal in 10ml absolutem Ethanol wird unter Inertgas auf 0⁰C gekühlt. Ethanolisches Natriumethylat (aus 0,23g metallischem Natrium und 20 ml absolutem Ethanol) wird tropfenweise so zugesetzt, daß die Temperatur 5⁰C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 20 h gerührt. Danach entsteht eine Suspension, und das Lösungsmittel

wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan/Wasser gelöst und die organische Phase abgetrennt und mit weiteren 20ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird Ethyl-1,1-diethoxy-ethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat als klares Öl erhalten, Kp. 110°C/10~²mbar.

Eine Lösung von 1 g Ethyl-1,1-diethoxy-ethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat in 10 ml Dichlormethan, die 1 Vol.-% Ethanol enthält, wird mit 0,71 g Trimethylsilylchlorid versetzt. Die schwach getrübte Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Dünnschichtchromatographie die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein farbloses Öl erhalten, das nach Destillation Ethyl-tetrahydrofur-2-ylphosphonit, Kp.90°C/8x 10~²mbar, ergibt.

Die weitere Umsetzung von Ethyl-tetrahydrofur-2-ylphosphonit zu Ethyl-2-cyan-ethyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat und Ethyl-3-amino-propyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinat erfolgt in gleicherweise wie in Beispiel 41 beschrieben.

Beispiel 42

Eine Suspension von 2,46g 3-Amino-propyl-phosphonigsäure in 20 ml Hexamethyldisilazan wird unter Inertgas 24h unter Rückfluß erhitzt. Die gebildete klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 14,8 g frisch destillierter Butyraldehyd wird zugesetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, bei der die Temperatur auf etwa 60°C steigt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 10-60⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die flüchtigen Materialien im Vakuum abgedampft, und ein farbloses Öl bleibt übrig. Dieses Öl wird in Wasser gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die wäßrige Phase bei 55°C zur Trockne eingedampft. Es wird ein halbfester Rückstand erhalten, der in 50 ml 2,0 M wäßriger Salzsäure gelöst wird und mit3x 100ml Dichlormethan und 1x 100 ml Ether gewaschen wird. Nach Entfernung des Wassers wird der weiße Feststoff zusammen mit 10x 50ml Wasser und anschließend mitlOx 50ml absolutem Ethanol verdampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethanol liefert 3-Amino-propyl-(1 -hydroxy-butyOphosphinsäure-hydrochlorid, F. 154-160°C. Behandlung des Hydrochlorids mit Propylenoxid/Ethanol oder Durchleiten durch eine DOWEX® 50Wx 8 (14—40mesh) lonenaustauschersäure liefert3-Amino-propyl-(1-hydroxy-butyl)phosphinsäure, F.187-188°C, als weißen Feststoff.

Beispiel 43

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, werden 3-Amino-propyl-(1-hydroxy-2-methyl-propyl)phosphinsäure-hydrochlorid, F. 105⁰C (Zers.) und3-Amino-propyl-(1-hydroxy-2-methyl-propyl)phosphinsäure, F. 122-123°C durch Reaktion mit Isobutyraldehyd bei 40-60⁰C in 1 h erhalten.

Beispiel 44

Analog wie in Beispiel 41 beschrieben, können 3-Amino-propyl-(1-hydroxy-ethyl)phosphinsäure-hydrochlorid, F. 153-154⁰C, und 3-Amino-propyl-(1-hydroxy-ethyl)phosphinsäure, F.255-256°C, durch Reaktion mit Acetaldehyd bei 0-15⁰C in 1 h erhalten werden.

Beispiel 45

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, werden S-Amino-propyl-fa-hydroxy-benzyllphosphinsäure-hydrochlorid, F. 173-174⁰C, und 3-Amino-propyl-(a-hydroxy-benzyl)phosphinsäure, F. 139-140⁰C, durch Reaktion mit frisch destilliertem Benzaldehyd bei 40-60X in 1 h erhalten.

Beispiel 46

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, werden S-Amino-propyl-fi-hydroxy^^^-trifluor-butylJphosphinsäure-hydrochlorid, F. 139,5-140°C, und 3-Ammo-propyl-(1-hydroxy-4,4,4-trifluor-butyl)phosphinsäure, F.226-227°C, durch Reaktion mit4,4,4-Trifluor-butanal bei 20⁰C in 1 h erhalten.

Beispiel 47

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, werden S-Amino-propyl-ffZJ-i-hydrox^-fluor-but^-enylJphosphinsäurehydrochlorid, F. 110-112⁰C, und 3-Amino-propyl-[(Z)-1-hydroxy-2-flour-but-2-enyl]phosphinsäure, F.121-122°C, durch Reaktion mit (Z)-2-Fluor-crotonaldehyd bei 0⁰C (sehr exotherm) in 1 h erhalten.

Beispiel 48

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, werden S-Amino-propyl-fi-hydroxy-i-cyclopropyl-methyllphosphinsäurehydrochlorid, F.135-136°C, und S-Amino-propyl-fi-hydroxy-i-cyclopropyl-methyOphosphinsäure, Glas; ¹H-NMR: (D₂O): δ = 2,90 (3H, d und t, CHOH, CH₂NH₂), 1,77 (4H, m), 0,89 (2H, m, CH) durch Reaktion mit 1-Formyl-cyclopropan bei 20°C in 1 h erhalten.

Beispiel 49

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, können 3-Amino-propyl-[1-hydroxy-1-(2-methylthio-cyclopropyl)methyl]-phophinsäurehydrochlorid, F.100°C (Zers.), und 3-Amino-propyl—[1-hydroxy-1-(2-methylthio-cyclopropyl)methyl]phosphinsäure, F. 105-106⁰C, durch Reaktion mit 1 -Formyl-1 -methylthiocyclopropan bei 40-60⁰C in 1 h erhalten werden.

Beispiel 50

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, werden S-Amino-propyMI-hydroxy-i-cyclobutyl-methyOphosphinsäure-hydrochlorid, F. 167-168⁰C, und S-Amino-propyl-d-hydroxy-i-cyclobutyl-methyDphosphinsäure, F.225-226°C, durch Reaktion mit 1-F»rmylcyclobutan bei 40-60⁰C in 1 h erhalten.

Beispiel 51

Eine Suspension von 2,46g 3-Amino-propylphosphonigsäure in 20ml Hexamethyldisilazan wird unter Inertgas 24h unter Rückfluß gekocht, wobei eine klare Lösung entsteht. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wird unter leichtem Überdruck des Inertgases unter Atmosphärendruck abdestilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Das Öl wird auf etwa 40⁰C abgekühlt und mit 0,64g wasserfreiem Zinkiodid und 25 ml 1,2-Epoxybutan behandelt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und das Epoxybutan

kommt zum Rückfluß. Das Kochen unter Rückfluß wird 6 h fortgesetzt. Danach zeigt die Dünnschichtchromatographie die Vollständigkeit der Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei 40⁰C im Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Wasser im Vakuum abgedampft, wobei ein öliger Feststoff verbleibt. Dieser wird in wenig 2,0 M wäßriger Salzsäure gelöst und mit Dichlormethan und Ether gewaschen. Abdampfen des Wassers im Vakuum bei 40⁰C liefert einen braunen Feststoff, der durch lonenaustauschchromatographie an DOWEX®50W χ 8 (14~40mesh) gereinigt wird, wobei 3-Aminopropyl-(2-hydroxy-butyl)phosphinsäure, F.184-185°C, als weißer Feststoff erhalten wird.

Beispiel 52

Analog wie in Beispiel 51 beschrieben, wird 3-Amino-propyl-[(R)-2-hydroxy-3-methy!-butyl]phosphinsäure, F. 187 bis 189°C, durch Reaktion mit (-)-(R)-1,2-Epoxy-3-methyl-butan bei 70⁰C erhalten.

Beispiel 53

Eine Suspension von 2,46g 3-Amino-propylphosphonigsäure in 20 ml Hexamethyldisilazan wird unter Inertgas 24h unter Rückfluß gekocht. Die entstehende klare Lösung wird auf 15⁰C gekühlt und 2,0 ml Cyclobutanon zugesetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur gefallen ist (etwa 1 h). Dann wird Wasser zugesetzt, und die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgedampft, wobei ein halbfester Stoff verbleibt. Dieser wird in 2,0M wäßriger Salzsäure gelöst und mit 2χ 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft und liefert einen Feststoff, der über eine lonenaustauschersäule mit DOWEX® 50W χ 8 (14-40 mesh) gegeben wird, wobei S-Amino-propyl-d-hydroxy-cyclobutyDphosphinsäure, F. 174-175⁰C (Zers.), erhalten wird.

Beispiel 54

Ein Gemisch von 3,0g 3-Amino-propyl(benzyl)phosphinsäure-hydrochlorid und 0,6g Nishimura-Katalysator in 30 ml Methanol wird 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und der Lösung 10ml Propylenoxid zugesetzt. 3h Rühren liefert einen weißen Feststoff, der abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet wird und S-Amino-propyKcyclohexylmethyDphosphinsäure, F. 230⁰C (Zers.), ergibt.

Beispiel 55

Eine Lösung von 1g3-Amino-propyl(but-3-enyl)phosphinsäure in 25 ml Wasser wird mit 0,1g 5%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird über Celite vom Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei 3-Amino-propyl(butyl)phosphinsäure, F. 231 bis 234°C (Zers.), erhalten wird. ³¹P-NMR (D₂O): δ = +44,6ppm.

Beispiel 56

Eine Suspension von 25,7g 3-Benzyloxycarbonylamino-propylphosphonigsäure in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter Inertgas auf 5°C gekühlt und 11,1 g Triethylamin zugesetzt. Es tritt eine leicht exotherme Reaktion auf, und alle Feststoffe gehen in Lösung. Die Lösung wird erneut auf O⁰C gekühlt und eine Lösung von 11,94g Chlorameisensäureethylester in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wird tropfenweise innerhalb von 30 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei 10⁰C gehalten wird. Die Reaktion ist exotherm, und es tritt gleichzeitig Gasentwicklung und Bildung eines weißen Niederschlages ein. Die weiße Suspension wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Dichlormethan verdünnt und mit 2x 200ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird Ethyl-3-benzyloxycarbonylamino-propylphosphonit als farbloses viskoses Öl erhalten; ¹H-NMR: δ (CDCI₃): 7,35 (5 H, m, Ph), 7,13 (1 H, d, J = 530Hz, P-H), 5,08 (2H, m, CH₂Ph),4,13 (2H, m, P-OCH₂),3,27 (2H, breit, wird bei D₂O-Zugabe schärfer, CH₂, NH₂), 1,82 (4H, m, 2x CH₂), 1,35 (3H,t, CH₃).

Eine Lösung von 2,85 g 3-Benzyloxycarbonylamino-propylphosphonigsäureethylester in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Inertgas auf 0⁰C gekühlt und 2,22 g Triethylamin und anschließend tropfenweise innerhalb 15min eine Lösung von 2,39g Trimethylsilylchlorid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Es tritt eine leicht exotherme Reaktion ein, und ein weißer Niederschlag fällt aus. Die Suspension wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und unter Inertgas filtriert. Der Feststoff wird mit weiteren 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Inertgas gewaschen und die vereinigten organischen Filtrate im Vakuum zurTrockne eingedampft, wobei ein leicht trübes farbloses Öl erhalten wird. Dieses Öl wird unter Beibehaltung der Inertgasatmosphäre mit 10-15ml frisch destilliertem Butyraldehyd behandelt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, in deren Verlauf die Temperatur auf etwa 35°C steigt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, 0,1 ml wäßriger Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung und Abdampfen des Dichlormethans im Vakuum wird Ethyl-3-benzyloxycarbonylamino-propyi-(1-hydroxybutyDphosphinat alsDiastereomerengemischerhalten; ¹H-NMR: δ (CDCI₃): 7,35 (5H, m), 5,10 (1 H, m),4,25-3,98 (1 H,m,CHOH), 3,28 (2H, t, CH₂NH₂), 1,97-1,44 (4H, m), 1,40-1,21 (4H, m), 0,95 (3H, t, CH₃).

Eine Lösung von 0,714g Ethyl-S-benzyloxycarbonylamino-propyl-fi-hydroxy-butyOphosphinat in 10ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 0,712g IJ'-Thiocarbonyl-diimidazol versetzt. Die rote Lösung wird 20h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 x 30 ml kalter 1,0M wäßriger Salzsäure, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei Ethyl-S-benzyloxycarbonylamino-propyl-II-fimidazol-i-ylthiocarbonyloxyl-butylJphosphinat als hellgelbes Öl erhalten wird: ¹H-NMR: δ (CHCI₃): 8,46 (1 H, d, t), 7,47 (1 H, d, t), 7,35 (5H, m, Ph), 7,07 (1 H, m), 6,12, (1 H, m, CHO), 5,10 (2H, CH₂Ph), 4,25-3,98 (2H, m, CH₂OP), 3,25 (2H, t, CH₂NH₂), 1,97-1,44 (2H, m, 2x CH₂), 1,42-1,20 (4H, m), 0,96 (3H, t, CH₃). Eine Lösung von Ethyl-S-benzyloxycarbonylamino-propyl-ti-fimidazol-i-ylthiocarbonyloxylphosphinat in 10 ml wasserfreiem entgastem Benzen wird mit 0,291 g Tributylzinnhydrid versetzt. Die klare Lösung wird unter Rückfluß zum Sieden gebracht und 0,08g Azoisobutyronitril zugesetzt. Es wird 1 h weiter unter Rückfluß gekocht. Dann weist die Dünnschichtchromatographie die Vollständigkeit der Reaktion aus. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das flüchtige Material im Vakuum abgedampft, wobei ein blaßgelbes Öl verbleibt. Das Öl wird zwischen Acetonitril und Hexan verteilt, die Acetonitrilphase abgetrennt und mit weiteren 2x 20 ml Hexan gewaschen. Nach Abdampfen des Acetonitrils im Vakuum und Chromatographie

des zurückbleibenden Öls an Kieselgel wird Ethyl-S-benzyloxycarbonylamino-propyKbutyDphosphinat als Öl erhalten; Verseifen dieses Öls mit Lithiumhydroxid und anschließendes Ansäuern mit Phosphorsäure liefert 3-BenzyloxycarbonylaminopropyKbutyO-phosphinsäure, F. 116-118°C, die in Beispiel 3 beschrieben ist und aus welcher 3-Aminopropyl(butyl)phosphinsäure, F. 231-234X (Zers.) dargestellt wird.

Beispiel 57

Ein Gemisch von 2,0g Ethyl-3-amino-propyl-(1-hydroxy-butyl)phosphinat und 20,0 ml 2 M wäßriger Salzsäure wird 2 h unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 10 ml Wasser gelöst und erneut eingedampft.

Der Rückstand wird in 20ml Ethanol gelöst und mit Propylenoxid versetzt und liefert 1,5g 3-Amino-propyl-(1-hydroxybutyDphosphinsäure, F. 188⁰C.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen dargestellt:

Ein Gemisch von 24,5g Ethyl-(1,1-diethoxy-ethyl)phosphinat und 40g Hexamethyldisilazan wird unter Intertgas 3h auf 148⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 6g Acrylnitril zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in wäßrigem Methanol gelöst und erneut eingedampft und liefert 25,7g Ethyl-2-cyanethyl-(1,1-diethoxy-ethyl)phosphinat. ³¹P-NMR: δ = 44ppm).

Dieses Öl wird mit 25,7g Trimethylsilylchlorid in 150 ml technischem Chloroform (das 1-5 Gew.-% Ethanol enthält) unter Argon 6 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, das Öl in Methanol gelöst und erneut eingedampft und liefert Ethyl-2-cyan-ethylphosphinat.

Ein Gemisch von 2,5g Ethyl-2-cyan-ethylphosphinat und 4,96g Hexamethyldisilazan wird 1 h auf 140⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch auf 50°C abgekühlt und 2,45g Butyraldehyd zugesetzt. Nach 15min wird das Lösungsmittel abgezogen und das verbleibende Öl zusammen mit 10 ml Ethanol verdampft, wobei 3,7g Ethyl-2-cyan-ethyl-(1-hydroxy-butyl)phosphinat erhalten werden. Dieses Öl wird in 50ml Ethanol, welches 0,58g Ammoniak und 0,5g Raney-Nickel enthält, gelöst und 10 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 2,0g Ethyl-3-amino-propyl-(1-hydroxy-butyl)phosphinat erhalten werden.

Beispiel 58

Eine Suspension von 1,23g 3-Amino-propylphosphonigsäure in 25ml Hexamethyldisilazan wird unter Inertgas 20h unter Rückfluß erhitzt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wird unter Inertgas auf Raumtemperatur abgekühlt und 50ml wasserfreies Aceton zugesetzt. Dabei tritt eine exotherme Reaktion auf. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abgedampft, wobei ein klares Öl verbleibt. Dieses Öl wird in 50ml 2,OM wäßriger Salzsäure gelöst und mit2x 100 ml Dichlormethan und 1x 100 ml Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand verbleibt, der zusammen mit 10x 20 ml Wasser und 10x 20ml absolutem Ethanol verdampft wird, wobei S-Amino-propyl-O-hydroxy-i-methyl-ethyOphosphinsäure-hydrochlorid, F. 159-161 "CaIs weißer Feststoff erhalten wird. Dieser wird in absolutem Ethanol suspendiert und mit Propylenoxid versetzt. Nach Abfiltrieren und Trocknen des Feststoffs wird 3-Amino-propyl-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phosphinsäure, F.243-244°C, erhalten.

Beispiel 59

Analog wie in Beispiel 58 beschrieben, können S-Amino-propyl-d^-dihydroxy-i-methyl-ethyDphosphinsäure-hydrochlorid, F;175-179°C, und 3-Amino-propyl-(1,2-dihydroxy-1-methyl-ethyl)phosphinsäure, F.209-210°C (Zers.) durch Reaktion mit i-tert-Butyldimethylsilyloxymethoxy-propan-2-οπ bei 7O⁰C in 20h erhalten werden. Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:

Zu einer Lösung von 6,8g Imidazol in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 7,5g tert-Butyldimethylsilylchlorid in dem gleichen Lösungsmittel bei 10⁰C unter Inertgas zugegeben. Die klare Lösung wird 15min bei 10⁰C gerührt und dann 3,7g Hydroxyaceton, gelöst in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid, zugegeben. Es tritt eine leicht exotherme Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Ethers im Vakuum wird das klare Öl destilliert und ergibt i-tert-Butyldimethylsilyloxymethoxy-propan-2-on, Kp.84-85°C/18mm Hg.

Beispiel 60

Analog wie in Beispiel 51 beschrieben, kann 3-Amino-2-hydroxy-propyl(propyl)phosphinsäure und deren Hydrochlorid durch Reaktion von Ethyl-propylphosphonit mit Epoxypropylphthalimid dargestellt werden.

Beispiel 61

Analog wie in Beispiel 9 beschrieben, kann 3-Amino-2-(p-chlor-phenyl)propyl(propyl)phosphinsäure und ihr Hydrochlorid durch Reaktion von Ethyl-propylphosphonit mit 1-Phthalimido-2-(p-chlor-phenyl)-3-brom-propan dargestellt werden.

Beispiel 62

Analog wie in Beispiel 42 beschrieben, kann 3-Amino-1-hydroxy-propyl(propyl)phosphinsäure und ihr Hydrochlorid durch Reaktion von 3-Benzyloxycarbonylamino-propano! mit Ethylpropylphosphonit dargestellt werden.

Beispiel 63

Analog wie in Beispiel 32 beschrieben, kann 3-Amino-propy)-(4-hydroxy-butyl)phosphinsäure und ihr Hydrochlorid durch Reaktion von 3-Amino-propylphosphonigsäure und 4-HydroxybuM -en dargestellt werden. Nach der gleichen Methode kann auch 3-Amino-propyl-(3-hydroxy-butyl)phosphinsäure und ihr Hydrochlorid durch Reaktion von 3-Aminopropylphosphonigsäure und 3-Hydroxy-but-1-en dargestellt werden.

Beispiel 64

Anlaog wie in Beispiel 9 beschrieben, wird 3-Amino-propyl-[(S)-2-methyl-butyl]phosphinsäure, F.252-255 (Zers.), [a]i₅nm = +20,5°; [a&_nm = +13,8°; [a]|S_6nm = +8°; [a]l%_nm = +6,6°; und [a!i°89nm = 6,1° (с = 0,95 in Wasser) durch Reaktion mit (+)-(S)-2-Methyl-butyliodid bei 120°C in 16h erhalten.

Beispiel 65

Herstellung von 10000 Tabletten zu je 100 mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung:

3-Amino-2-hydroxy-propyl(diethoxymethyl)-phosphinsäure 1 000,00 g Lactose 257,00 g

Maisstärke 75,00 g

Polyethylenglycol 6000 75,00 g

Magnesiumstearat 18,00g

reines Wassernach Bedarf

Verfahren: Alle Pulver werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6mm gegeben. Dann werden Wirkstoff, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension der siedenden Lösung des Polyethylenglycols in 150 ml Wasser zugesetzt. Die gebildete Paste wird den Pulvern zugesetzt, die bei Bedarf mit einer zusätzlichen Menge Wasser granuliert werden. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, über ein Sieb von 1,2mm Maschenweite gebrochen und zu Tabletten von 12,8mm Durchmesser mit einer Teilkerbe an der Oberseite verpreßt.

Beispiel 66

Herstellung von 10000 Kapseln zu je 25 mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung:

3-Amino-2-hydroxy-propyl(diethoxymethyl)-phosphinsäure 250,0 g Lactose 1 750,0 g

Verfahren: Alle Pulver werden durch ein Sieb mit 0,6mm Maschenweite gegeben. Dann wird der Wirkstoff mit der Lactose in einem geeigneten Mixer homogen vermischt. Mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine werden Kapseln Nr. 3 mit je 200 mg gefüllt.

Beipsiel 67

Analog wie in Beispiel 65 und 66 beschrieben, die als Wirkstoff 10-100 mg anderer erfindungsgemäßer Verbindungen enthalten, z.B. der in den Beispielen 1-64 beschriebenen.

Claims (73)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
HO. O R¹ R² R³

worin R einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, vorausgesetzt, daß R nicht 1,1-Di(Ct-C₄-alkoxY)-C2-C5-alkYl ist, wenn eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder ein aliphatischer, cyclvaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist und die beiden anderen der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, sowie ihrer Salze, vorausgesetzt, daß Salze von Verbindungen der Formel I, worin R einen unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² Wasserstoff oder Alkyl ist, mit Basen keine Alkalimetall-oder Ammoniumsalze sind, dadurch gekennzeichnet, daß
a) in einer Verbindung der Formel Il

R⁴-0 0 R² H³

0 _P1

w ψ » · (II)

P-CH-CH-CH-Z *"'

worin R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, Z-NH₂ bedeutet und R⁴ eine Hydroxy-SchutzgruppeR⁵oder,wennR¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, ein Alkalimetall- oder Ammoniumion R⁶ bedeutet, oder Z eine geschützte oder latente Aminogruppe Z° bedeutet und R⁴ Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe R⁵ bedeutet, jede vorhandene Gruppe R⁵ und R⁶ gegen Wasserstoff ausgetauscht wird und/oder jede vorhandene Gruppe Z⁰ in -NH₂ umgewandelt wird; oder b) in einer Verbindung der Formel III

° ^r1 a²

⁴^P-CH-CH-X ^(lll)'

R^

worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und X eine Gruppe ist, die sich in eine Gruppe der Formel -CH(R³JNH₂ umwandeln läßt, die Gruppe X in eine Gruppe der Formel

umgewandelt wird, worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat; oder

c) eine Verbindung der Formel Γ, die sonst identisch miteinerVerbindung derFormel list, jedoch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung(en) enthält, zu einer Verbindung derFormel I reduziert wird, oder

d) eine Verbindung der Formel

5 O R¹ R²

worin Rb eine C₁-C₄-AIkyIrest, bedeutet, X Cyan, Carbamoyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R³I-Z⁰ (XVa) oder-C(R³)=Y (XYb) bedeutet, worin Z° eine geschützte oder latente

Aminogruppe wie oben angegeben bedeutet, Y eine gegebenenfalls acotalisierte oder thioacetalisierte Oxogruppe bedeutet und Q' eine Gruppe der Formel -C(R⁸)-C(OR⁹)(OR¹⁰) (XIVa) bedeutet, worin R⁸ Wasserstoff oderniederes Alkyl bedeutetund R⁹und R¹⁰unabhängig voneinander niederes Alkyl bedeuten oder zusammen niederes Alkylen bilden und R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem anionischen protischen Medium behandelt wird, die gebildete Verbindung der Formel

r£c о r¹ r²

Xn ι ι
P-CH-CH-X

(XV),у/

worin R¹, R², Rb und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R'(CR")=0 (XII a), R"'-H (XII b) oder R-HaI (XII c) umgesetzt wird, worin R, R', R" und R"' die oben angegebene Bedeutung haben, in der gebildeten Verbindung der Formel Vl

R5 л R R

^ P-CH-CH-X

worin R¹, R², Rb, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, die Gruppe X in eine Gruppe der Formel -CH(R³)-Z° umgewandelt wird und die gebildete Verbindung der Formel Na

^Rb~° _χ 0 R¹ R² R³

Р-6н-ОН-СН-Ш₂ dia),

worin R, R¹, R², R³ und Rb die oben angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt wird, und, wenn gewünscht, ein bei diesem Verfahren erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt werden kann und/oder, wenn gewünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomere getrennt wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Trägersystem gemischtwird.

2. Verfahren gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I worin R mindestens 2 Kohlenstoffatome hat, und Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, halogen- und/oder hydroxysubstituiertes Alkyl oder Alkenyl, Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundenen Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen wird, Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist und mit Halogen und/oder Hydroxy substituiert ist, Cycloalkyl, hydroxy-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Cycloalkyj-niederes Alkyl, das im Cycloalkylteil mit Hydroxy oder niederem Alkylthio und/oder im Alkylenteil mit Hydroxy substituiert ist, Cycloalkyl-niederes Alkyl, das im Cycloalkylteil durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, Phenyl- oder Naphthyl-niederes Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-niederes Alkyl, das im Ring halogensubstituiert und/oder in der Kette mit Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiert ist, bedeutet, und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Phenyl-niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl, das im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiert ist, bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy bedeutet und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, oder ihre Salze dargestellt werden.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R mindestens 2 Kohlenstoffatome hat und niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist. Cycloalkyl, Cycloalkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederes Alkyl, das im Cycloaikylteil durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, die gewählt werden aus Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen ist, bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet oder einederGruppen R¹ und R² Hydroxy ist; und dieverbleibenden beidenderGruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R mindestens 2 Kohlenstoffatome hat und niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-niederes Alkyl-, Cycloalkyl(hydroxy)niederes Alkyl- oder niederes Alkylthio-cycloalkyl(hydroxy)niederes Alkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Mono- oder Dihydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkenyl, Mono-, Di-oder Polyhalogen-niederes Alkyl, Mono-, Di-oder Polyhalogen-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen(hydroxy)niederes Alkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen(hydroxy)niederes Alkenyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfinylniederes Alkyl, niederes Alkylsulfonyl-niederes Alkyl, Di(niederes Alkoxy)niederes Alkyl, Di-(niederes Alkylthio)niederes Alkyl, niederes Alkoxy-(hydroxy)niederes Alkyl, niederes AIkoxy(halogen)niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, Phenyl-niederes Hydroxyalkyl, im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Hydroxyalkyl, Naphtyl-niederes Alkyl, Oxa- oderThiacycloaikyl mit 2-6 Ringkohlenstoffatomen oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit 3-5 Ringkohlenstoffatomen bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, oder ihre Salze dargestellt werden.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R mindestens 2 Kohlenstoff atome hat und niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-niederes Alkyl-, Cycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl- oder niederes Alkylthio-cycloalkyl-(hydroxy)niederes Alkyl-Gruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, Mono- oder Dihydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-niederes Alkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen(hydroxy)niederes Alkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen(hydroxy)niederes Alkenyl, Phenyl-niederes Alkyl, Phenylniederes Hydroxyphenyl, im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl oder Naphthyl-niederes Alkyl bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist, und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, oder ihre Salze dargestellt werden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R mindestens 2 Kohlenstoffatome hat und niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl ist und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenylniederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist und die verbleibenden beiden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfinyl-niederes Alkyl, niederes Alkylsulfonyl-niederes Alkyl, Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl, niederes Alkoxy(hydroxy)niederes Alkyl, niederes Alkoxy(halogen)niederes Alkyl, Oxa- oder Thiacycloalkyl mit 2-6 Ringkohlenstoffatomen, oder Dioxa- oder Dithiacycloalkyl mit 3-5 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, eine weitere der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, oder, im Falle von R¹ und R², Hydroxy ist und die verbleibende der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der Gruppen R¹ und R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl ist und die anderen beiden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, R nicht Hydroxy und nicht eine 1,1-Di-(C₁-C₄-alkoxy)-Ci-C₅-alky!gruppe ist, oder ihre Salze dargestellt werden.

8. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylthio-niederes Alkyl, Di-niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylthio-niederes Alkyl, Oxacycloalkyl, Thiacycloalkyl, Dioxacycloalkyl und Dithiacycloalkyl bedeutet und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder im Phenylteil mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und/oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl-niederes Alkyl bedeutet oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist, und die beiden verbleibenden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und worin eine der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und die verbleibenden beiden der Gruppen R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl ist. R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl ist und R¹ und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkoxy-niederes Alkyl oder Mono- oder Dihydroxy-niederes Alkyl ist, R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind, und ihre Salze dargestellt werden.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R C₂-C₁₂-AIkYl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-AIkJnYI, Mono- oder Dihydroxy-C₂-C₇-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-1-hydroxy-CHValkyl, 1-gesättigtes Mono-, Di- oder Trihalogen-i-hydroxy-Ca-Q?- alkenyl, Cr-d-Alkoxy-Ci-Cj-alkyl, Di-Cr-Cralkoxy-^-Q-alkyl, i-Hydroxy-Cr-Ce-cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C-i-C^alkyl, Сз-Се-СусІоаІкуН-гіуагоху-^-Сз-аІкуІ oder (2-C₁-C₄-Al kylthiocycloalkyO-i-hydroxy-C^Ct-alkyl ist, R² Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-AIkYl, Phenyl oder mit Halogen oder С_я-С₄-А1ку1 substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist und die andere der beiden Gruppen sowie R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R 1-, 2-, 3- oder 4-Hydroxy- oder 1,2-Dihydroxy-C;r-C₇-alkyl ist, R² Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-AIkYl, Phenyl oder mit Halogen oder C₁-C₄-AIkYl substituiertes Phenyl ist und R¹ und R³ Wasserstoff sind oder eine der Gruppen R¹ und R² Hydroxy ist und die andere der beiden Gruppen sowie R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

14. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R C₂-C₇-AIkYl, Сг-С₇-АІкепуІ oder Сг-С₇-АІкіпуІ ist, R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

15. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R C₁-C₄-AlIcOXy-C₁-C₁TaIkyl bedeutet, R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder mit Halogen oder niederem Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet und R¹ und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R C₂-C₇-Alkyl 1-gesättigtes C₃-C₇-Alkeny1,1-gesättigtes C₃-C₇-Alkinyl, 1-, 2-, 3- oder4-Hydroxy-C₂-C₇-alkyl, 1,2-Dihydroxy-C₂-C₇-alkyl, Mono-, Di-oder Trifluor-i-hydroxy-Сз-С^аІкуІ, 1-gesättigtes Mono-, Di- oderTrifluor-i-hydroxy-Ca-Gj-alkenyl, С^С^АІкоху-С-і-Сд-аІкуІ, C₃-C₆-CyClOaIkYl-C₁-C₄-alkyl, i-Hydroxy-Сэ-Сб-сусІоаІкуі oderC₃-C₆-Cycloalkyl-1-hydroxy-C₁-C₄-alkyl bedeutet und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

17. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R C₂-C₇-AIIc/!, Cr-Cy-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl oder^-Q-Alkoxy-^-d-alkyl ist und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

18. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R Сэ-С₇-АІкуІ ist und R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, oder ihre Salze dargestellt werden.

19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(diethoxymethylphosphinsäure oder ein Salz der selben hergestellt wird.

20. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(butyl)phospinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-AminopropyKethyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(isobutyl)phosphinsäure-hydrochlorid oder ein Salz davon herrgestellt wird.

23. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(allyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

24. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-AminopropyKpentyDphosphinsäure oder ein Salz derselben dargestellt wird.

25. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(but-3-enyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

26. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(isopentyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

27. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(cyclopropylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

28. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß З-Атіпо-1-methylpropyl(butyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

29. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(pent-3-inyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

30. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(but-3-inyljphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

31. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(2-methylallyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

32. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(2-ethoxyethyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

33. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(2-methylbutyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

34. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(3-ethoxypropyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

35. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(3-methoxypropyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

36. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(but-2-inyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

37. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

38. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(4,4,4-trifluorbutyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

39. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(benzyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

40. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(heptyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

41. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(2-phenylethyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

42. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(docecyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

43. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(propargyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben dargestellt wird.

44. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(1,3-dithiolan-2-yOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

45. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(tetrahydrofur-2-yl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

46. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(1-hydroxybutyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

47. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propy!-(1-hydroxy-2-methyl-propyOphosphinsäure oder ein Salz derselben dargestellt wird.

48. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(1-hydroxyethyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

49. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(a-hydroxybenzyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

50. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(4,4,4-trifluor-1-hydroxy-butyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

51. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-[(Z)-2-fluor-1-hydroxy-but-2-enyl]phosphinsäure oder ein Salz derselben dargestellt wird.

52. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(a-cyclo-propyl-ahydroxy-methyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

53. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-[a-hydroxy-a-(2-methylthio-cyclopropyljmethyllphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

54. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl(cyclohexylmethyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

55. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(a-cyclobutyl-ahydroxy-methyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

56. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (R)-3-Amino-propyl-(2-hydroxy-3-methyl-butyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

57. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(1-hydroxy-1-methyl-ethyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

58. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(1,2-dihydroxy-1-methyl-ethyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

59. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(2-hydroxybutyDphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

60. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß З-Атіпо-2-hydroxypropyKpropyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

61. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß З-Атіпо-1-hydroxypropyHpropyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

62. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(4-hydroxybutyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

63. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-propyl-(4-hydroxybutyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

64. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (s)-3-Amino-propyl-(2-methylbutyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

65. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R Diethoxymethyl ist, eine der Gruppen R¹ und R² p-Chlor-phenyl oder Methyl ist und R³ und die andere der Gruppen R¹ und R² Wasserstoff sind, oder worin Rein Gruppe der Formel-CH(OR')₂ ist, worin R' С-і-Сд-АІкуІ ist, und R¹, R² und R³ Wasserstoff bedeuten, oder ihre Salze hergestellt werden.

66. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-2-(p-chlorphenyl)propyl(diethoxymethy!)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

67. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(diethoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

68. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-1-(p-chlorphenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

69. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(dipropoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

70. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(diisopropoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

71. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß3-Amino-butyl(diethoxymethyOphosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

72. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aminopropyl(dibutoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz derselben hergestellt wird.

73. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -CH(OR')₂ ist worin R' C₁-CrAlKyI bedeutet, eine der Gruppen R¹ und R² p-Chlor-phenyl ist oder R¹ Methyl und die andere Wasserstoff ist und R³ Wasserstoff ist oder R¹, R² und R³ Wasserstoff sind, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze dargestellt werden.