DD269852A5

DD269852A5 - Verfahren zur herstellung neuer beta-d- phenyl-thio-xyloside

Info

Publication number: DD269852A5
Application number: DD88315327A
Authority: DD
Inventors: Soth Samreth; Francois Bellamy; Jean Millet
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1987-05-04
Filing date: 1988-05-03
Publication date: 1989-07-12
Also published as: AU602210B2; JPS63280092A; MA21260A1; DE3865230D1; FR2614893B1; CZ278365B6; OA08840A; SK297988A3; HUT46923A; AU1521988A; FI882043A0; ATE68000T1; IE881324L; PT87382B; PT87382A; CA1323373C; SU1567124A3; YU46711B; US4996347A; US4877808A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer b-D-Phenyl-thioxyloside der Formel 1, bei dem eine Verbindung der Formel II mit einem Thioxylose-Derivat, ausgewaehlt aus der die Haloacylthioxyloside und die Acylthioxyloside der Formeln VIII a und VIII b umfassenden Gruppe in einem inerten Loesungsmittel zur Reaktion bringt und wenn erforderlich, eine Deacylierungs-Reaktion durchfuehrt. Die erfindungsgemaessen Verbindungen sind in der Therapeutik als antithrombotische Mittel anwendbar. Sie sind insbesondere nuetzlich bei der Vorbeugung und Behandlung von venoesen Kreislaufstoerungen.

Description

zu erhalten, in der R und B wie oben angegeben definiert sind,

b) Umlagerung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel V durch Erhitzung, um eine Verbindung der Formel Vl

(Vl)

zu erhalten, in der R und B wie oben angegeben definiert sind,

c) Behandlung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel Vl mit einem Metall-Alkoholat, vorzugsweise Natrium- oder Magnesium-Methanolat, in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, um ein Thiophenol der Formel VII

(VII) "

zu erhalten, worin R und B wie oben angegeben definiert sind.

7. Verwendung einer Substanz aus der Gruppe der ß-D-Phenylthioxyloside der Formel I und ihren Epimeren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines antithrombotischen Medikamentes, das für die therapeutische Anwendung gegenüber venösen Kreislaufstörungen vorgesehen ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung Die vorliegende Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie angewandt. Die erfindungsgemäßen Verbindi ngen werden in derTherapeutik als antithrombotische Mittel, insbesondere als Venen- Antithrombotika verwendet. Charakteristik des bekannten Sta ndes der Technik

In der EP-B-0051023 wurden bereits Benzoyl-und a-Hydroxybenzyl-phenyl-osid-Derivate als Anti-Ulcusmittel, Anti-Plättchenaggregationsmittel, Antithrombotika und cerebrale Oxygenatcren vorgeschlagen. Ebenfalls bekannt sind aus dem EP-A-0133103 Benzyl-phenyloside, die nützliche als hypocholesterolämische und hypolipidämisohe Mittel sind, wobei einige dieser Verbinungen, insbesondere das Produkt von Beispiel 1, außerdem antithrombotische Wirkungen aufweisen.

Ziel uir Erfindung

Die Erfindung stellt ß-D-Phenylthioxylosid-Derivate zur Verfügung, die strukturell von den Produkten des Standes der Technik unterschiedlich sind, bei der Behandlung und Vorbeugung Von Erkrankungen verwendet werden können, die mit Kreislaufströmungen einhergehen, insbesondere sind sie als Venen-Antithrombotika einsetzbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ausgezeichnete antithrombotische Eigenschaften auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ß-D- Phenylthioxylosid-Derivate bereitzustellen.

Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen in unerwarteter Art und Weise weitaus bessere antithrombotische Eigenschaften als die bekannten Produkte des Standes der Technik, wie aus den in der folgenden Tabelle III aufgeführten Untersuchungsergebnissen zu dieser Wirkung ersichtlich ist.

Die neuen Produkte gemäß der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden, die umfaßt:

(i) die ß-D-Phenyl-thioxyloside der Formel I

in der

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, A ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet,

B eine Gruppe CH₂, CHOH oder CO ist, und

Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, und

(ii) ihre Epimeren, wenn B CHOH ist.

Die Hydroxylfunktionen des ß-D-Thioxylose-Restes sind geeignet acyliert zu werden, insbesondere acetyliert. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher die Derivate der Formel I, bei denen die Hydroxylfunktionen des ß-D-Thioxylose-Restes acyliert, insbesondere acetyliert sind.

Unter den Halogenatomen, die in die Definition der Gruppe R einbezogen sind, kann man die Atome von Fluor, Chlor und Brom nennen, wobei das bevorzugte Halogenatom das Chloratom ist.

Unter den Acylgruppen, die erfindungsgemäß empfohlen werden, kann man diejenigen erwähnen, die insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die bevorzugte Acylgruppe CH₃CO ist.

Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden acylierten Verbindungen können gemäß einer Glykosidierungs-Reaktion hergestellt werden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(i) eine Verbindung der Formel Il

worin A, B und R wie oben definiert sind, mit einem Thioxylose-Derivat, ausgewählt aus der die Haloacylthioxyloside und die Acylthioxyloside der Formeln VIII a und VIII b

YO

YO Hal

(Villa)

(VlIIb)

worin Hai ein Halogenatom wie Chlor oder Brom (das Bromatom ist hier das bevorzugte Halogenatom) und Y eine Acylgruppe, insbesondere eine aliphatische Acylgruppe mit einer Gesamtanzahl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und bevorzugt die Actylgruppe darstellen, umfassenden Gruppe zur Reaktion bringt, und zwar in einem inerten Lösungsmittel, im Verhältnis von 1 Mol der Verbindung Il zu etwa 1,1 bis 1,2 Mol des Thioxylose-Derivates und in Anwesenheit eines Säureakzeptors oder einer Lewis-Säure, und

(ii) wenn erforderlich, eine Deacylierungs-Reaktion bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur (15-2O⁰C) und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methanol) in Anwesenheit eines Metall-Alkoholates (vorzugsweise Magnesiummethylat oder Natrium-methylat) durchführt.

Bei diesem Verfahren ist es in Stufe (i) wichtig, daß die Verbindung Villa die α-Konfiguration aufweist. Dagegen kann die Verbindung VIIIb von α- oder ß-Konfiguration sein oder auch aus einer Mischung von beiden bestehen.

Man kann auch die acylierten oder nicht acylierten Verbindungen der Formel I, worin B entweder CHOH oder CH₂ ist, durch Reduktion gemäß einer an sich bekannten Methode aus den acylierten oder nicht acylierten Verbindungen der Formel I herstellen, worin B CO oder CHOH darstellt.

Man kann auch die acylierten oder nicht acylierten Verbindungen der Formel I, worin B CO ist, durch Oxydation gemäß einer an sich bekannten Methode aus den acylierten oder nicht acylierten Verbindungen der Formel I herstellen, worin B CH₂ oder CHOH darstellt.

Unter den dem Fachmann bekannten Glykosidierungsmethoden wurden empfohlen:

— die Methode von KÖNIGS-KNORR (beschrieben in „The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry", 2nd Edition, New York and London: Academic Press [1972], tome IA, S.295-301), durch Kondensation eines Phenols oder eines Thiophenols der Formel Il mit einem Haloacylthioxylodid VIII a in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den polaren und apolaren Lösungsmitteln (beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Nitromethan, Benzen, Toluen, die Xylene und ihre Mischungen), in Anwesenheit eines Protonenakzeptors wie Quecksilbercyanid oder Silbertriflat (Silbertrifluormethyl-sulfonat); und

— die Methode von HELFERICH (ebenda, S. 292-294), durch Kondensation eines Acylthioxylosids der Formel VIII b mit einem Phenol oder einem Thiophenol der Formel Il in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den aromatischen Lösungsmitteln, den chlorierten Lösungsmitteln, den Ethern undihren Mischungen, in Anwesenheit der Lewis-Säur».

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird empfohlen, wenn A ein Schwefelatom in der Verbindung der Formel Il darstellt, in Stufe (i) des Verfahrens 1 Mol des Thiols Ilmitungefähr1,1 bis 1,2 Mol Haloacylthioxylosid der Formel Villa in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den polaren und apolaren Lösungsmitteln, in Anwesenheit von Quecksilbercyanid zu kondensieren.

Man wird vorteilhafterweioe das 2,3,4-Tri-0-acetyl-1-brom-a-D-5-thioxylpyranosid in einer Mischung von Benzen/Nitromethan i1:1, v/v) einsetzen, und zwar in Anwesenheit von 1,1 bis 1,3 Mol Quecksilbercyanid bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Rückflußtemoeratur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei etwa 40-5O⁰C während 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise innerhalb von etwa 2 Stunden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird empfohlen, wenn A ein Sauerstoffatom darstellt und B die Methylengruppe in der Verbindung der Formel Il ist, in Stufe (1) des Verfahrens 1 Mol des Phenols Il mit ungefähr 1,1 bis 1,2 Mol Haloacylthioxylosid der Formel VIII a in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den aromatischen Lösungsmitteln, den chlorierten Lösungsmitteln, den Ethern und ihren Mischungen, in Anwesenheit von Silbertriflat zu kondensieren.

Man wird vorteilhafterweise das 2,3,4-Tri-0-acetyl-1-brom-a-D-5-thioxylpyranosid in einer wasserfreien Mischung von Toluen/ Nitromethan (1:1, v/v) einsetzen, und zwar in Anwesenheit von 1,1 bis 1,3 Mol Silbertriflat, wobei die Reaktion unter Lichtausschluß bei einer Temperatur zwischen 0°C und 15⁰C, vorzugsweise bei etwa 30°C, während 5 bis 24 Stunden, vorzugsweie innerhalb von etwa 12 Stunden, durchgeführt wird.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ebenfalls empfohlen, wenn A ein Schwefelatom in der Verbindung der Formel Il darstellt, in Stufe (i) des Verfahrens 1 Mol des Thiols Il mit ungefähr 1,1 bis 1,3 MolAcylthioxyl-osidder Formel VIII b in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den aromatischen Lösungsmittel, den chlorierten Lösungsmitteln und ihren Mischungen, in Anwesenheit von Zinntetrachlorid zu kondensieren.

Man wird vorteilhafterweiso das 1,2,3,4-TetraO-acetyl-a- oder ß-D-5-thioxylpyrancsid in Methylenchlorid und in Anwesenheit von 1,1 bis 1,2 Mol SuCI₄ einsetzen, und zwar bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei etwa 20°C, während 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise innerhalb von etwa 3 Stunden.

Die Glykosidierungs-Reaktion führt in allen Fällen zu einer Mischung der Isomeren α und β in variablen Verhältnissen.

Das ß-lsomere wird nach dem Fachmann bekannten Methoden isoliert, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, insbesondere durch „Flash-Chromatograpie": Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne unter Druck, gemäß der von W. C. STILL et al. in J. Org. Chem. (1978), 42 (Nr. 14), 2923 beschriebenen Technik.

Die Reduktionsreaktionen, die die Herstellung der acylierten oder nicht acylierten Verbindungen der Formel I ermöglichen, in der B CHOH ist, werden, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, worin B CO ist, unter Verwendung von klassischen Reaktionspartnern durchgeführt, wie Metallhydriden, beispielsweise LiAIH₄, KBH₄ oder NaBH₄, in inerten Lösungsmitteln wie Ether, Tetrahydrofuran oder den niederen Alkoholen, insbesondere Methanol und Ethanol, und bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Umgebungstemperatur (15-2O⁰C) während 1 bis 12 Stunden, wobei das bevorzugte Metallhydrid NaBH₄ ist und die Rtaktion vorzugsweise in Methanol bei einer Temperatur von 20⁰C erfolgt.

Hie Reduktionsreaktionen, Jie die Herstellung der acylierten oder nicht acylierten Verbindungen der Formel I ermöglichen, in der B CH₂ ist, werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, worin B CO oder CHOH ist, unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie Metallhydriden, beispielsweise NaBH₄ oder KBH₄, vorzugsweise NaBhI₄, in Trifluoressigsäure durchgeführt. Die beste Ausführungsform besteht hierbei darin, das Reduktionsmittel in die Mischung einzutragen, die die zu reduzierende Verbindung und Trifluores igsäure enthält, und zwar bei einer Temperatur zwischen der Verfestigungstemperatur der Reaktionsmischung und O⁰C, vorzug weise bei O⁰C, und mit einem Überschuß an Reduktionsmittel in bezug auf die zu reduzierende Verbindung, und, wenn die Zugabe des Reduktionsmittels beendet ist, man unter Rühren während 0,5 bis 12 Stunden bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 20⁰C ausreagieren läßt. In der Praxis ist es vorteilhaft, die Trifluoressigsäure in Verb .dung mit einem chlorierten Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid, zu verwenden, damit sich die zu reduzierende Verbindung auflöst.

Die Oxydationsreaktion, die die Herstellung der acyücrten oder nicht acylierten Verbindungen der Formol I ermöglichen, in der B CO ist, werden, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, worin B CH₂ ist, unter Verwendung von klassischen Oxydationsmitteln wie CuSO₄ZK₂SjO₈ oder Cr₂Oj, in Anwesenheit einer organischen Base wie Pyridin sowie in einem polaren oder apolaren Lösungsmittel, wie den Ethern, den aromatischen Lösungsmitteln, den chlorierten Lösungsmitteln und ihren Mischungen, vorzugsweise der Mischung Wasser (Acetonitril (1:1 v/v]), wenn man CuSO₄/K₂S₂Oe verwendet, und Methylenchlorid, wenn man Cr₂O₃ einsetzt, durchgeführt.

Die erhaltenen Derivate werden gegebenenfalls einer Desacylierung, im besonderen einer Desacetylierung unterzogen, die bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ur J in Anwesenheit eines entsprechenden Metall-Alkoholats realisiert wird.

Vorzugsweise wird man Methanol als niederen Alkohol auswählen und Magnesium- oder Natrium-Methanolat als Metall-Alkoholat.

Die Reaktionen der Desacylierung und der Reduktion (insbesondere beim Übergang von CO zu CHOH) können gegebenenfalls nacheinander durchgeführt werden, ohne die gebildete Zwischenverbindung zu isolieren.

Die Zwischenverbindungen der Formel II, worin A ein Schwefelatom darstellt, sind neue Verbindungen, mit Ausnahmen der Verbindungen, bei denen B CO ist, wenn R H oder 4-CI darstellt und B CH₂ ist, wenn R H oder 4-CI bedeutet.

Um zu diesen Thiophenolen zu gelangen, wird empfohlen: (i) das Dimethylamino-thiocarbamoylchlorid der Formel III

In - σ - σι

mit einem Phenol der Formel IV

(IV)

worin R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im stark basischen Medium zu kondensieren, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten:

^H3°\ H,C

N -

(V)

worin R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

(ii) die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel V mittels Erhitzens einer Umlagerung nach Newmann (J. Org. Chem.

[1966], 31, S.3980) zu unterziehen, um eine Verbindung der Formel Vl zu erhalten:

(Vl)

worin R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

(iii) die auf diese Weise erhaltene Verbindung dor Formel Vl mit einem Metall-Alkoholat zu behandeln, insbesondere mit Natriumoder Magnesium-Methanolat in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, um ein Thiophenol der Formel VII zu erhalten:

(VII)₁

worin R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in Verbindung mit einer physiologisch akzeptablen Grundmasse mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gesamtheit der durch die Produkte der Formel I und ihre Epimeren gebildeten Gruppe ausgewählt wurde. Selbstverständlich liegt in einer derartigen Zusammensetzung der aktive Bestandteil in therapeutisch wirksamer Menge vor.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Therapeutik als antithrombotische Mittel brauchbar. Sie sind insbesondere nützlich bei der Vorbeugung und Behandlung von venösen Kreislaufstörungen.

Erfindungsgemäß empfohlen wird die Verwendung einer Substanz, die aus der Gesamtheit der Verbindungen der Formel I und ihrer Epimeren stammt, zur Herstellung eines antithrombotischen Medikamentes, das für eine therapeutische Verwendung gegenüber Störungen des venösen Kreislaufs vo-gesehen ist.

Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden besser beim Lesen der folgenden Herstellungsbeispiele, die keinesfalls einschränkend, jedoch zur Veranschaulichung angegeben werden, und der Resultate der pharamkologischen Untersuchungen verstanden. Die Winkel des Drehvermögens [α)ο° sind in Grad ausgedrückt und wurden bei einer Temperatur von 2O⁰C gemessen.

Ausführungsbeispiele

Präparation 1

Herstellung von 0-4-(4-Nitrobenzoy!)-dlmethylthiocarbamat

Zu einer Suspension von 5,4g (0,0224 Mol) (4-Hydroxy-phenyl)-(4-nitrophenyl)-methanol in 60ml Wasser gibt man 1,4g (0,025 Mol) Kaliumhydroxid in Pastillen. Dann erhitzt man die Reaktionsmisc'iung zwei Stunden lang unter kräftigem Rühren auf eine Temperatur von 50°C. Anschließend wird die Mischung auf O⁰C abgekühlt, und dann setzt man tropfenwäise eine Lösung

von 3,5g (0,029 Mol) Demethylthiocarbamoylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran (THF) hinzu. Nach Beendigung der Zugabe wird

die Mischung 15 Minuten lang bei oiner Temperatur von O⁰C und dann eine Stunde lang bei 20⁰C gerührt.

Anschließend wird die Reaktionsmischung in 25 ml 1 N-NaOH bei einer Temperatur von O⁰C hydrolysiert. Der erhaltene Niederschlag w'rd filtriert und mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen. Nach Trocknung wird er in einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan rekristallisiort. Man erhält 5,9g (Ausbeute: 84%) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 168⁰C.

Preparation Il He.stellung vonS-4-(4-Nitrohenzoyl)-phenyl-dimethylthlocarbamat

5 g des nach Präparation I erhaltenen Produktes werden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren drei Stunden lang a jf eine

Temperatur von 200-210°C erhitzt. Das Verschwinden des Ausgangsproduktes u-ird durch Dünnschichtchromatographie mittels Eluieren mit einer Mischung von Toluen/Ethylacetat (4:9, v/v) kontrolliert. Man erhält !Sg (Ausbeute quantitativ) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 198-199⁰C. Präparation III Herstellung von (4-Mercaptophenyl)-(4-nltrophenyl)-methanon Man löst 9,5g (0,030 Mol) des nach Präparation Ii erhaltenen Produktes unter Stickstoffatmosphäre in 90ml Dioxan. Dann gibt

man 0,039 Mol Natriummethylat (8%ige Lösung in Methanol) hinzu und kontrolliert das Verschwinden des Ausgangsproduktesmittels Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat (1:1 v/v). Nach einer Stunde Rührenbei Umgebungstemperatur säuert man die Reaktionsmischung an, indem man sie mit einer 1 N-Salzsäure-Lösung bei einer

Temperatur von O⁰C hydrolysiert. Das erwartete Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird bis

zum neutralen pH-Wert mit Wasser gewaschen, über Mageneriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft.

Man erhält 7,3g (Ausbeute: 93%) des erwarteten Produkts vom Schmelzpunkt 116-117°C. Präparation IV

Herstellung von W-W-NitrobenzoylO-phenyO^S^-tri-O-acetyl-I.S-dithlo-ß-D-xylopyranosid Beispiel 1 a

Eine Mischung von 150ml wasserfreiem Benzen, 150ml Nitromethanund30g Molekularsieb 0,4nm (gehandelt von der Fa. Merck) wird bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang gerührt, und anschließend gibt man 14,2g (0,0553 Mol) Quecksilbercyanid (Hg (CN)₂) hinzu. Nachdem die entstandene Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, setzt man 19,6g (0,0552 Mol) 2,3,4-tri-O-Acetyl-1 -brom-5-thio-a-D-xylopyranosid unddann13g (0,050 Mol) (4-Mercaptophenyl)-(4-nitrophenyl)-methanon in kleinen Portionen hinzu. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung vier Stunden lang auf eine Temperatur von 40-50°C erhitzt und dann über Celite® (Diatomeen-Erde zur Filtration) filtriert. Der Rückstand wird mehrmals mit Ethylacetat gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, mit einer 1 N-NaOH-Lösung, mit einer Natriumchlorid-Lösung und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Das erhaltene gelbliche Öl wird in 50ml Ether gelöst und 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 4"C aufbewahrt. Das Produkt kristallisiert. Nach Filtration erhält man 17,2g des erwarteten Produktes der Konfiguration ß. Die Mutterlaugen werden dann eingedampft und die darin enthaltenen Produkte durch „Flash-Chromatographie" mittels Eluieren mit einer Mischung Toiuen/Ethylacetat (8:1, v/v) getrennt. Man erhält schließlich 18,6 des ß-lsomeren (Ausbeute 70%) vom Schmelzpunkt 166-169°C Ha]I⁰ = +92; C = 0,5 (CHCL₃) und 3,9 des α-Isomeren (Ausbeute 15%) in Form von Schaum ([α)έ° = +286; C = 0,5 (CHCL₃]).

Präparation V Herstellung von (4-(4-Nitrobenzoyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid Beispiel 1

18g (0,0337 Mol) des nach Präparation IV (Beispiel 1 a) erhaltenen Produktes werden unter Stickstoffatrnosphäre in einer

Mischung von 100ml Etgylacetat und 300ml Methanol gelöst, und anschließend setzt man 8,5ml Natriummethylat (in 8%iger Methanollösung) hinzu. Nach zwei Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur filtriert man den gebildeten Niederschlag ab und

wäscht zweimal mit 50 ml Methanol. Das erhaltene Filtrat wird mit Hilfe von Harz Arnberlite® IR120 (H⁺) bis zu einem pH-Wert von4-5 neutralisiert, und anschließend wird das Lösungsmittel nach Filtration verdampft und der auf diese Weise erhaltene

Verdampfungsrückstand mit dem zuvor erhaltenen Niederschlag vereinigt. Man erhält 13,8g des erwarteten Produktes

(Ausbeute qantitativ) vom Schmelzpunkt 183⁰C. ([a]J° = +60; c = 0,5 {DM 5O)).

Präparation Vl Herstellung von (4-((4-Nitrophenyl)-hydroxy-methyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosld Beispiel 3 Man gibt 1,2g (0,0315 Mol) Natriumtetraborhydrid in kleinen Portionen unter Stickstoffatmosphäre zu eil.er S ispension von

11,2g (0,0275 Mol) des nach Präparation V (Beispiel 1) erhaltenen Produktes. Die Lösung wird nach zwei S.'unden Rühren beieiner Temperatur von O⁰C homogen. Man neutralisiert die Reaktionsmischung mit HiIVe von Harz Amberlite® IR120 (H⁺) bis zumpH-Wert von 4-5 und verdampft das Lösungsmittel nach Filtration. Der auf diese Weise erhaltene Verdampfungsrückstand wirdüber eine Kieselerde-Kolonne gereinigt, indem man mit Ethylenacetat eluiert. Man erhält 11,2g (Ausbeute quantitativ) deserwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 8O⁰C). ([α]" = +8; c = 0,5 (Methanol)).

Präparation VII Herstellung von (4-((4-Nitr>phenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid Beispiel 3 a

7g (0,0131 Mol) (4-(4-Nitrobenzoyl)-phenyl)-2,3,4-tr!-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid, erhalten nach Präparation IV(Beispiel 1 a), werden unter Stickstoffatmosphäre in 70ml Methanol gelöst, und anschließend gibt man bei

Umgebungstemperatur0,5g (0,0131 Mol) Natriumtetraborhydrid zu der Reaktionsmischung. Dann rührt man 30 Minuten lang

und säuert die Reaktionsmischung durch Zugabe von Harz Amberlite®IR 120 (H⁺) bis zum pH-Wert4-5 an. Nach der Filtration dampft man das gesammelte Filtrat ein. Man erhält 6,3g des erwarteten Produktes (Ausbeute: 90%) in Form eines gelben Schaumes ([a)oⁿ = +29; c = 0,15 (Methanol)).

Präparation VIII Herstellung von (4-(4-Nitrobenzyl)-phenyl)-2₍3,4-trl-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosld

3,3g (0,00616 Mol) (4-(4-Nitrophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-2,3,4-tr:-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 3a), erhalten nach Präparation VII, werden unter SticKstoffatmosphäre in 17 ml Methylenchlorid in Suspension gebracht. Die Reaktionsmischung \ /ird dann auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt, und es werden 17 ml Trifluoressigsäure auf einmal und 470mg (0,0123 Mol· 'Jatriumtetraborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Das Kühren des Reaktionsmediums bei 0"C wird noch für 1,5 Stundet, 'jrtgesetzt. Dif.· Reaktionsmischung wird auf Eis hydrolysiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit einer gesättigten Bicarbonat-Lösung und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet, filtriert uiid anschließend eingedampft. Man erhält 2,77 g (Ausbeute:

87%) des erwarteten Pro "ukts in Form von Schaum.

Präparation IX Herstellung von (4-(4-Nitrobenzyl)-phenyl)-1,5-dithlo-ß-D-xylopyranosld Beispiel 4

2,79g (0,00537 Mol) (4-(4-NiUoOonzyl)-phenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid, erhalten nach Präparation VIII, werden in 40ml Methanol in Suspension gebracht, und anschließend fügt man unter Rühren bei Umgebungstemperatur 0,15ml Natriummethylat (8%ige Lösung in Methanol) hinzu. Nach 12 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Natriummethylat mit Hilfe von Har«. Amberlite®IR 120 (H*) neutralisiert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, eingedampft und der auf diess Weise erhaltene Verdampfungsrückstand mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid'Methanol (95:5, v/v) eluiert. Man erhält 1,3g des erwarteten Produktes (Ausbeute: 60%) vom Schmelzpunkt 163⁰C ([al§° = +10; c = 0,5 (Methanol]).

Präparation X

Herstellung von (4-(4-Ni'.robenzyl)-phenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid Beispiel 2a

4,5g (0,01965 Mol) 4-(4Nitrobenzyl)-phenol, 3ml 2,4,6-Trimethylpyridin, 70ml einer Mischung Toluen/Nitromethan (1:1, v/v) und 10g Molekularsieb 0,4 nm werden nacheinander unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 3⁰C gemischt. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten lang kräftig gerührt, dann trägt man 5,8g (0,0225 Mol) Silbertriflat ein und setzt anschließend 8,7g (0,0245 Mol) 1-Brom-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosid in Portionen von 2,17g alle 30 Minuten hinzu. Man rührt 20 Stunden lang unter Lichtausschluß bei einer Temperatur von 3°C. Die Reaktionsmischung wird dann über Celite® filtriert und der Niederschlag dreimal mit 200ml Ethylacetat gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird mit 1 N-Salzsäure und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen.'. .'ach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wird das gebildete Öl mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat eluiert. Man erhält 3g (Ausbeute: 30%) des ß-lsomeren vom Schmelzpunkt 134°C (|a)o° = -25; c = 0,5 (CHCIi) und 3g des α-Isomeren ((a]g° = +284; c = 0,4 [CHCI₃]).

Präparation Xl Herstellung von (4-(4-Nitrobenzyl)-phenyl)-5-thio-ß-D-xylopyranosid Beispiel 2

Man bringt 2,5g (0,005 Mol) des nach Präparation X erhaltenen Produktes (Beispiel 2a) unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 0°C in 150ml Methanol in Suspension und fügt anschließend 0,5ml Natriummethylat (8%ige Lösung in Methanol) hinzu. Dann rührt man die Reaktionsmischung zwei Stunden lang und setzt Harz Amberlite®IR 120 (H⁺) hinzu. Wenn der neutrale pH-Wert erreicht ist, verdampft man das Methanol unter vermindertem Druck und lyophilisiert den auf diese Weise erhaltenen Verdampfungsrückstand. Man erhält 1,9g (Ausbeute quantitativ) des erwarteten Produktes vom Schmelzpun'-.t 166⁰C ([a]g° = -21; c = 0,5 (Methanol]).

Präparation XII

Herstellung von (4-(4-Nitrobenzoyl)phenyl)-2,3,4-trl-O-acetyl-5-thlo-ß-D-xylopyranosld

Beispiel 10a

1,1 g (0,0028 Mol) des nach Präparation X erhaltenen Produktes (Beispiel 2a), 50ml wasserfreies Methylenchlorid, 0,66g (0,043 Mol) Chromoxid (Cr₂O₈) und 12 ml Pyridin werden nacheinander unter Stickstoffatmosphäre gemischt. Die entstandene Mischung wird 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 60°C erhitzt, dann setzt man nochmals 0,66g Chromoxid hinzu und setzt das Erhitzen für weitere 24 Stunden fort. Die organische Phase wird vom unlöslichen Rückstand durch Dekantieren abgetrennt.

Der unlösliche Rückstand wird in einer Natriumcarbonat-Lösung und Isopropylalkchol aufgenommen und anschließend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit Natriumcarbonat-L* :ung, mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert, mit 1 N-Salzsäure und dann wieder mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Der auf diese Weise erhaltene rohe Verdampfungsrückstand wird durch „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Mischung Chloroform/Ethylacetat (1:1, v/v) eluiert. Manerhält0,720g

des Ausgangsproduktes und 0,260g (Ausbeute: 24%) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 152°C ([a]" = -47; c = 0,3 (CHCI₃]).

Präparation XIII Herstellung von (4-(4-Nitrophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid Beispiel 3

Man löst 5,33g (0,01 Mol) des nach Präparation IV erhaltenen Produktes (Beispiel 1 a) unter Stickstoffatmosphäre in 50ml

Methanol und gibt anschließend 0,5ml Nntriummethylat-Lösung (8%ig In Methanol) hinzu. Die Mischung wird eine Stunde lang gerührt, wobei man das Verschwinden des Ausgangsproduktes mitteis Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Wenn das Ausgangsproclukt vollständig verschwunden ist, werden 0,4mg (0,0105 Mol) Natriumtetraborhydrid (NuBH₄) in kleinen Portionen zugegeben, und das Verschwinden des gebildeten acetyliei ten Zwiuchenproduktes wird wie zuvor kontrolliert. Schließlich gibt mim zu der entstandenen Mischung Harz Amberlite^lR 120 (H^x) um die Mischung zu neutralisieren. Nach Filtration dampft man das Filtrat bis zur Trockne ein. Der in Form von Schaum erhaltene Verdampfungsrückstand wird in bidestilliertem Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhält 4g des erwarteten Produktes (Ausbeute quantitativ) vom Schmelzpunkt 80°C ([a]J° = +8; c = 0,5 (Methanol)).

Präparation XIV Herstellung von (4-((4-Nitrophenyl)-hydroxymethyf)-phenyl)-5-thlo-ß-D-xylopyranosid Beispiel 8 Geir.äß der in Präparation XIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend vo^ (4-(4-Nitrober>iy!)-phcny!)-2,3,4-Ui-0-

acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid (erhalten nach Präparation XII) mit quantitativer Ausbeute das erwartete Produkt vom

Schmelzpunkt 108-118⁰C (JaJg⁰ = -7; c= 0,5[Methanol]). Präparation XV Herstellung von (4-Mercaptophfinyl)-(3-nitrophenyl)-mothanon Gemäß der in Präparation I beschriebenen Verfahren.!weise erhält man ausgehend von 18g (0,07407 Mol) (4-Hydroxyphenyl)-(3-

nitrophenyO-methanon und 12,3g (0,0992 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 20,5g (Ausbeute 84%) O-4-(3-Nitrobenzoyl)-phenyl-dimethylthiocarliamat.

Gemäß der in Präparation Il beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 20,5g (0,062 Mol) 0-4-(3-NitrobenzoyU-

phenyl-dimethylthiocarbama'i 20,5g (0,062 Mol) (Ausbeute quantitativ) S-4-(3-nitrobenzoyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat.

Gemäß der in Präparation II! beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 20,5g (0,062 Mol) S-4-(3-Nitrobenzoyl)-

phenyl-dimethylthiocarbamat 15,6g (Ausbeute: 96%) (4-Mercapto-phenyl)-\3-nitrophenyl)-methanon vom Schmelzpunkt

Präparation XVI Herstellung von (4-Cyanophenyl)-(4-mercaptophenyl)-methanon Gemäß der in Präparation I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgohend von 5g (0,0224 Mol) (4-Hydroxyphenyl)-(3-

nitrophenyD-methanon und 3,6g (0,0312 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 5,6g (Ausbeute: 76%) O-4-(4-Cyanobenzoyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat vorn Schmelzpunkt 162⁰C.

Gemäß der in Präparation Il beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 5,2g (0,0167 Mol) O-4-(4-Cyanobenzoyl)-

phenyl-dimethylthiocarbamat 5,2g (Ausbeute quantitativ) S^-M-Cyarobenzoy'l-phenyl-dimethylthiocarbamat vom

Schmelzpunkt 174⁰C. Gemäß der in Präparation III beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 18,6g (0,059 Mol) S-4-(4- CyanobenzoyD-phenyl-dimethylthiocarbamat 12,5g (Ausbeute: 92%) (4-Mercapto-phenyl)-(4-cyanophenyl)-methanon vom Schmelzpunkt 156⁰C. Präparation XVII Herstellung von (4-(4-Cyanobenzoyl)-phenyl)-2,3,4-tri-0-ucetyl-1,5-dith'j-ß-D-xylopyranosid Beispiel 12a Gemäß der in Präparation IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 6g (0,0251 Mol) (4-Mercaptophenyl)-(4-

cyanophenyO-methanon (erhalten nach Präparation XVi), 9,8g (0,027t Mol) 2,3,4-tri-O-Acetyl-1-brom-5-thio-a-D-xylopyranosidund 7,1 g (0,0276 Mol) Üuecksilbercyanid 7,3g (Ausbeute: 52%) des ß-lsomeren vom Schmelzpunki 172⁰C.

((a]g° =+50; c = 0,15 (CHCI₃]).

Präparation XVIII Herstellung von (4-(4-Cyanohenzoyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-xylopyranos.d Beispiel 12 Gemäß der in Präparation V beschriebenen Verfahrensweise ernält man ausgehend von 2 g (0,0356 Mol) des nach Präparation XVII erhaltenen Produktes (Beispiel 12a) und 0,75ml Natriummethylat(8%ige Lösung) 1,38g (Ausbeutequantitativ)

des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 1 ->4°C.

(|a]g° = +53; c = 0,197 (CH₃OH]).

Präparation XIX Herstellung von (4-((4-Cyanophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-1,5-dithlo-ß-D-xylopyranosid Beispiel 13 Gemäß der in Präparation Vl beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 3,7 g (0,0095 Mol) des nach Präparation XVIII erhaltenen Produktes (Beispie! 12) und 0,370g (<VQ097 MnI) Natriumtetraborhydrid 3g (Ausbeute: 81 %) des

erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 70-85⁰C ((a)o° = +2,8; c = 0,598 (CH₃OH]).

Präparation XX Trennung der zwei Empimeren von (4((4-Nitrophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid

1. Herstellung von (+)-(4-((4-Nitrophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosld

Beispiel 16

11,2g der nach Präparation Vl erhaltenen Epimeren-Mischung ((α)" = +8; c = 0,5 (Methanol)) weiden in 80ml Ethylacetat, das

mit Wasser gesättigt ist, rekristallisiert. Man erhält 7,85g Kristalle (C,) ([a]g° = +4; C = 0,4 (Methanol)) und ein Filtrat (F₁).

Die Kristalle (C₁) werden in !5OmI Ethylacetat, das 1 % (v/v) Wasser enthält, rekristallisiert. Man erhält 3,15g Kristalle (C₂) (|a]g° = +17,6; c = 0,45 !Methanol]).

Die Kristalle (C₂) werden in 4OnI Ethylacetat, das mit Wasser gesättigt ist, rekristallisiert. Man erhält 1,78g Kristalle (C₃) (|a]ä° = +23,2; c = 0,45 [Methanol]).

Die Kristalle (C₃) werden von neuem in 16ml Ethylacetat, das mit Wasser gesättigt ist, rekristallisiert. Man erhält 1,43g Kristalle (|α]ο° = +25; c = 0,4 (Methanol) des (+Hsomeren vom Schmelzpunkt 141⁰C.

2. Herstellung von (-)-(4--((4-Nitrophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-1,5-dlthlo-ß-D-xylopyranosld

Beispiel 17

Das Filtrat (F₁) wird unter Vakuum eingedampft und in Ethylacetat aufgenommen, las mindestens lOOppm Wasser enthält. Nach Kristallisation erhält man 3,9g Kristalle (C₂) ([α]§° = -4,6; c = 0,45 (Methanol]).

Die Kristalle (C₂) werden in 130ml Ethylacetat rekristallisiert, das mindestens 100 ppm Wasser enthält. Man erhält 1,44g Kristalle (C₃).

(la]g° = -10,4; c = 0,35 [Methanol]).

Die Kristalle (C₃) werden in 60ml Ethylacetat rekristallisiert, das mindestens lOOppm Wasser enthält. Man erhält 0,96g Kristalle ([a]o° = -15; c = 0,4 (Methanol]) des (-)-lsomeren vom Schmelzpunkt 157-163°C.

Präparation XXI

Herstellung von (2-Cyenophenyl)-(4-mercaptophenyl)-methanon

Gemäß der in Präparation I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 13,3g (0,059 Mol) (2-Cyanophenyl)-(4-hydroxyphenyD-methanon und 8,5g (0,068 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 16,5g (Ausbeute: 89%) O-4-(2-Cyanobenzoyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat vom Schmelzpunkt 138⁰C.

Gemäß der in Präparation Il beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 16g (0,05:2 Mol) 0-4-(2-Cyanobenzoyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat 10,9g (Ausbeute: 68%) S-4-(2-Cyanobenzoyl)-phenyl-dimetiiylthiocarbamat vom Schmelzpunkt 112°C.

Gemäß der in Präparation III beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 10,6g (0,034 Mol) S-4-(2-CyanobenzoyO-phenyl-dimethylthiocarbamat 9g (Ausbeute: 80%) (2-Cyanophenyl)-(4-mercaptophenyl)-methanon vom Schmelzpunkt 102°C.

Präparation XXII

Herstellung von (3-Cyanophenyl)-(4-mercaptophenyl)-methanon

Gemäß der in Präparation I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 27g (0,121 Mol) (3-Cyanophenyl)-(4-hydroxyphenyD-methanon und 17,2g (0,138 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 35g (Ausbeute: 88%) O-4-(3-Cyanobenzoyl)-phenyldimethylthiocarbamat vom Schmelzpunkt 16O⁰C.

Gemäß der in Präparation Il beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 33g (0/.06 Mol) O-4-(3-Cyanobenzoyl)· phenyl-dimethylthiocarbamat25g (Ausbeute: 79%) S^-O-CyanobenzoyD-phenyldimethylthiocarbamat vom Schmelzpunkt 150⁰C.

Gemäß der in Präparation III beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 22,6g (0,073 Mol) S-4-(3-CyanobenzoyD-phenyl-dimethylthiocarbamat 16,5g (Ausbeute: 94,8%) (3-Cyanophenyl)-(4-mercaptophenyl)-methanon vom Schmelzpunkt 126⁰C.

In nicht einschränkender Weise wurde in der nachstehenden Tabelle I eine gewisse Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aufgeführt und in der nachstehenden Tabelle Il eine Anzahl ihrer acetylierten Derivate. In den Tabellen I und Il wurden die physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt. Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde durch das folgende Operationsprotokoll der Venen-Thrombose herausgestellt:

Man nimmt eine Venenstauung unter Hyperkoagulation gemäß der von WESSLER et al. (J. Applied Physiol. 1959, S. 943-946) beschriebenen Technik vor. Das verwendete hyperkoagulieronde Mittel ist, wie in der von J. HAUPMAN et al. (Thrombosis and Heamostasis 43 [2], 1980, S. 118) beschriebenen Technik, eine aktive Lösung des Faktors X, geliefert von der Fa. Flow Laboratories (71 Knat pro 12,5ml physiologisches Serum).

Der Versuch wird an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 280g vorgenommen, die nicht nüchtern sind (Gruppen von 10 Tieren). Die zu untersuchenden Produkte werden per os in Suspension von PEG 400 verabreicht. Eine Thrombose wird 4 Stunden nach dieser Beiiariuiung induziert und der gebildete Thrombus entfernt und gewogen. Die erhaltenen Ergebnisse bei einer Dosierung von 12,5 mg/kg p.o. (außer bei gegenteiliger Angabe) wurden in der Tabelle III aufgeführt. Ebenso verzeichnet wurden in dieser Tabelle die mit den Produkten des vorgenannten Standes der Technik erhaltenen Resultate.

Die erfindungsgemäßen Produkte weisen eine 2- bis 16 mal höhere venöse antithrombotische Wirkung als die Produkte des bekannten Standes der Technik auf.

Tabelle I

Bsp.	A	B	igsmittel:2,5%H₂O	Tabelle Il	Ac(T \	.S	R	FCC)	[a]ä°(C:%p/v)	•	a
1	S	CO	(3) lyophilisiertes Produkt		AcO "^*	,^U-A-	4-NO,	183	+60 (0,5)		b
2	O	CHj	(4) Epimeren-Mischung			AcO	4-NOj	166	-21 (0,5)		b
3	S	CHOH	(a) Lösungsmittel DMSO		A	B	4-NO₂	65 bis 80 (3) (4)	+8 (0,5)		b
4	S	CHj	(b) Lösungsmittel CHjOH		S	CO	4-NO₂	16313)	+10 (0,5)		b
5	S	CHOH	(c) Lösungmittel ThF	Bsp.	0	CH₂	H	160 bis 190(4)	+ 11,5 (0,1)	[a\|_D°(C:%p/v)	b
6	S	CHOH	1a	S	CHOH	4-CI	169 (3) (4)	+ 15,5 (0,1)	+92 (0,5)	b
7	S	CHOH	2a	S	CO	3-NO₂	60 bis 88 (3) (4)	+20,3 (0,5)	-25 (0,52)	b
8	O	CHOH	3a	S	CO	4-NOj	108bis118{1)(3)(4)	-7 (0,7)	+29 (0,15)	b
9	O	CO	5a	0	CO	4-c:	110 bis 135 (3) (4)	-26 (0,18)	+93 (0,1)	B
10	O	CO	7a	0	CO	4-NOj	196	-51 (0,15)	+62 (0,5)	b
11	O	CO	10a	S	CO	4-CI	214	-56 (0,15)	-47 (0,3)	b
12	S	CO	11a	O	CH₂	4-CN	164	+53 (0,197)	-50 (0,17)	b
.	S	CHOH	12a	S	CO	4-CN	70 bis 85 (4)	+2,8 (0,598)	+50 (0,15)	b
14	O	CH₂	14a	S	CO	4-CI	184	-45 (0,154)	-40 (0,5)	b
15	S	CO	15a	S	CO	4-CI	160(2)	+50 (0,26)	+105 (0,1)	b
16	S	CHOH	18a		4-MO₂	141	+25 (0,4)	+50,5 (0,54)	b
17	S	CHOH	19a	4-NOj	157 bis 133	-15 (0,4)	+ 110,4 (0,5)	C
18	S	CO		3-CN	210	+41,2 (0,5)		b
19	S	. CO	2-CN	195	+59,5 (0,4)
Anmerkungen: (1) Ftestlösungsmittel: 2,3% H₁O






(2) Restlösu
	r^\ ^R
-/ V

VaMMMf
R	FCC)	a
4-NOj	166 bis 169	a
4-NOj	134	b
4-NO₂	74 bis 98(1)	b
H	151	a
3-NOj	142 bis 144	a
4-NOj	152	a
4-CI	146	a
4-CN	172	a
4-C!	112	b
4-CI	164	a
3-CN	144	b
2-CN	100 bis 110

Anmerkungen: (1) Mischung der Oiastereoisomeren

(a) Lösungsmittel CHCL]

(b) Lösungsmittel CH₃OH

Produkt	% Inhibierung
Bsp. 1	48
Bsp. 2	76
Bsp. 3	87
Bsp. 3a	63
Bsp. 4	72
Bsp. 5	44
Bsp. 6	61
Bsp. 7	68
Bsp. 8	80
Bsp. 9	57
Bsp. 10	65
Bsp. 11	69
Bsp. 12	69
Bsp. 13	83
Bsp. 14	30
Bsp. 15	56
Bsp. 16	72(1)
Bsp. 17	66(1)
Bsp. 18	31
Bsp. 19	54
A	14
B	5,5

Anmerkungen: A: Vergleichsprodukt, beschrieben in Beispiel 1 des EP-A-0133103 B: Vergleichsprodukt, beschrieben in Beispiel 97 des EP-B-0051023 (1): bei einer Dosis von 7,5mg/kg p.o.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer ß-D-Phenyl-thio-xyloside aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden, die umfaßt

(i) die ß-D-Phenyl-thioxyloside der Formel I S

YO

OY

in der

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, Λ ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet,

B eine Gruppe CH₂, CHOH oder CO ist, und

Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt; und

(ii) ihre Epimeren, wenn B CHOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man (i) eine Verbindung der Formel Il

worin A, FJ und R wie oben difiniert sind, mit einem Thioxylose-Derivat, ausgewählt aus der die Hsioacy'^niocyloside und die Acylthiocyloside der Formeln VIIIa und VIIIb

'S
YO /\^ V YO

YO

(Villa)

YO

Hai

OY

(VIIIb)

worin Hai ein Halogenatom wie Chlor oder Brom (das Bromatom ist hier das bevorzugte Halogenatom) und Y eine Acylgruppe, insbesondere eine aliphatische Acylgruppe mit einer Gesamtanzahl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und bevorzugt die Actylgruppe darstellen, umfassenden Gruppe zur Reaktion bringt, und zwar in einem inerten Lösungsmittel, im Verhältnis von 1 Mol der Verbindung Il zu etwa 1,1 bis 1,2 MoldesThioxylose-Derivatesund in Anwesenheit eines Säureakzeptors oder einer Lewis-Säure, und

(ii) wenn erforderlich, eine Deacylierungs-Reaktion bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur (15-2O⁰C) und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methanol) in Anwesenheit eines Metall-Alkoholats (vorzugsweise Magnesiummethylat oder Natriummethylat) durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Osid-Derivat hergestellt wird, in dem die Acylgruppe Y 2-5 Kohlenstoffatome umfaßt und insbesondere die Gruppe CH₃CO darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4-((4-Nitrophenyl)-hydroxymethyl)-phenyl)-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4-(4-Cyanobenzoyl)-phenyl)-1,5-dithioß-D-xylopyranosid, hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch '., dadurch gekennzeichnet, daß (4-((4-Cyanophenyl)-hydroxymethyl)-phenyD-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II, worin A Schwefel ist und die in Stufe (i) eingreift, gemäß den folgenden Stufen hergestellt wird:

a) Kondensation von Dimethylaminothiocarbamoylchlorid der Formel III

H₃C

(III)

im stark basischen Medium mit einem Phenol der Formel IV

(IV),

worin R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um eine Verbindung der Formel V

(V)