DD261158A1

DD261158A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen

Info

Publication number: DD261158A1
Application number: DD29914487A
Authority: DD
Inventors: Ralf Boehm; Lutz Henkel; Reinhard Pech
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1987-01-08
Filing date: 1987-01-08
Publication date: 1988-10-19

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidinen der allgemeinen Formel I,worin R1 alkyl,R2 und R3 H, alkyl, heteroalkylen, arylbedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar. Sie sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1H-pyrrolen der allgemeinen Formel IV,worin R1 alkylbedeutet, 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!-pyrimidine der allgemeinen Formel I darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch schrittweise Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit a-Halogenacylhalogeniden und Aminen zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln II und III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, die anschliessend unter basischen Bedingungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I cyclisiert werden.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

R¹ = alkyl, R² und R³ = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten.

Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der-Fachliteratur beschrieben. Damit werden erstmals 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinderivate mit obigem Substitutionsmuster hergestellt, während bisher vor allem 4-Aminopyrroio[2.3-d]yprimidine (DE 3036390; DE 3111155; DE 2818676; EP 5205; US 3988338; Chem. Ber. 1976,109 [9], 2983-95; J. Amer. Chem. Soc. 87 [9], 1995-2003,1965) und 2-Amino-5-aminomethylpyrrolo [2.3-d]pyrimidine (EP 79447; EP 119591) hergestellt und getestet worden sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-0X0-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten zu entwickeln, um damit die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.

Darstellung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

R¹ = alkyl, R² und R³ = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel IV, worin R¹ = alkyl bedeutet,

mita-Halogenacylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Die hierbei entstehenden 5-Alkylthio-2-(a-halogenacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel II,

R¹ = alkyl bedeutet, werden mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die auf diese Weise gewonnenen substituierten 5-Alkylthio-2-(a-aminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel III,

R¹ = alkyl, R² und R³ = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten, werden unter basischen Bedingungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I cyclisiert. Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden.

Beispiel 1 Darstellung von 2-(Chloracetylamino)-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 H-pyrrol

C₉H₁₁CIN₄O₃S (290,70)

0,01 mol 2-Amino-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 Η-pyrrol wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wird 0,01 mol Chloracetylchlorid zugetropft und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man auf Wasser und saugt den gebildeten Niederschlag ab.

Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 243-245⁰C '

Ausbeute: 79% In analoger Weise wurde hergestellt:

2-(Chloracetylamino)-3,4-dicarbamoyl-5-ethylthio-1 Η-pyrrol, C₁₀H₁₃CIN₄O₃S (304,75) Schmelzpunkt: 197-199°C, Ausbeute: 84%

Beispiel 2 Darstellung von 3,4-Dicarbamoyl-5-methylthio-2-(morpholinoacetylamino)-1 H-pyrrol

C₁₃H₁₉N₅O₄S (341,39)

Zu 0,01 mol 2-(Chloracetylamino)-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 H-pyrrol werden in 20 ml Dimethylformamid 0,02 mol Morpholin zugesetzt. Es wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten gießt man den Reaktionsansatz auf Wasser und saugt den Niederschlag ab.

Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 272-275°C Ausbeute: 74% In analoger Weise werden die in Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen dargestellt.

Tabeüe 1:	FormelHI	R²	Molmasse	R³	Schmelzpunkt (⁰C)
Verbindungen gemäß	R¹	H	347,39	C₆H₆	228-30
Nr.	CH₃	H	361,42	0-CH₃C₆H₄	233-35
1	CH₃'	H	377,42	0-CH₃OC₆H₄	157-59
2	CH₃	H	375,45	o,m-(CH₃)2-C₆H₃	210-13
3	CH₃	H	361,42	m-CH₃C₆H₄	205-07
4	CH₃	H	381,84	m-CIC₆H₄	182-84
5	CH₃	H	381,84	0-ClC₆H₄	231-32
6	CH₃			Ausbeute (%)
7	Summenformel			75
Nr.	C₁₅H₁₇N₅O₃S		84
1	C₁₆H₁₉N₅O₃S		72
2	C₁₆Hi₉N₅O₄S		87
3	C₁₇H₂₁N₅O₃S		82
4	C₁₆H₁₉N₅O₃S		• 75
5	C₁₅H₁₆CIN₅O₃S		65
6	C₁₅H₁₆CIN₅O₃S
7

In analoger Weise wurden des weiteren folgende Derivate dargestellt: 3,4-Dicarbamoyl-5-ethylthio-2-(morpholinoacetylamino)-1 H-pyrrol, C₁₄H₂iN₅O₄S (355,41) Schmelzpunkt: 239-4O⁰C Ausbeute: 79%

3,4-Dicarbamoyl-5-ethylthio-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoacetylamino)-1 Η-pyrrol, CigH₂3N₅O3S (401,50) Schmelzpunkt: 235-36°C Ausbeute: 82% SADicarbamoyl-B-methylthio^-d^^Atetrahydroisochinolinoacetylaminol-i Η-pyrrol, Ci₈H₂IN₅O₃S (387,46) Schmelzpunkt: 278-80°C Ausbeute: 87%

Beispiel 3 Darstellung von S-Carbamoyl-S-methylthio^-morpholinomethyl-SAdihydro^-oxo^H-pyrrolo^.S-dl-pyrimidin,

C₁₃H₁₇N₅O₃S (323,37)

0,01 mol S^-Dicarbamoyl-B-methylthio^-fmorpholinoacetylaminol-i Η-pyrrol wird in 25ml Natronlauge (4mol/l) gelöst und für 2min zum Kochen gebracht. Nach Erkalten der Lösung wird mit HCI (2mol/l) neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt.

Schmelzpunkt: 355-57°C Ausbeute: 70% In analoger Weise werden die in Tabelle 2 zusammengefaßten Verbindungen dargestellt.

Tabelle 2:	gemäß Formel I	R²	Molmasse	R³	Schmelzpunkt (⁰C)
Verbindungen	R¹	H	329,38	C₆H₅	253-55
Nr.	CH₃ .	H	343,41	0-CH₃C₆H₄	210-12
1	CH₃	H	359,41	0-CH₃OC₆H₄	201-02
2	CH₃	H	357,44	o,m-(CH₃)₂-C₆H₃	190-92
3	CH₃	H	343,41	Pn-CH₃C₆H₄	178-79
4	CH₃	H	363,82	m-CIC₆H₄	240-41
5	CH₃	H	363,82	0-ClC₆H₄	271-72
6	CH₃			Ausbeute (%)
7	Summenformel			77
Nr.	C₁₅H₁₅N₅O₂S		81
1	C₁₆H₁₇N₅O₂S		79
2	C₁₆H₁₇N₆O₃S		80
3	C₁₇H₁₉N₆O₂S		75
4	C₁₆H₁₇N₅O₂S		72
5	C₁₆H₁₄CIN₆O₂S		60
6	C₁₆H₁₄CIN₅O₂S
7

In analoger Weise wurden des weiteren folgende Derivate dargestellt:

5-Carbamoyl-6-ethylthio-2-(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin C₁₄H₁₉N₅O₃S (337,39) Schmelzpunkt: 210-12°C Ausbeute: 75% 5-Carbomoyl-6-ethylthio-2-(1,2_/3,4-tetrahydroisochinolinomethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo-[2.3-d]pyrimidin C₁₉H₂IN₅O₂S (383,46) Schmelzpunkt: 220-21⁰C Ausbeute: 72% 5-Carbamoyl-6-methylthio-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinomethyl)3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin C₁₈H₁₉N₅O₂S (369,44) Schmelzpunkt: 238-4O⁰C Ausbeute: 73%

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-^:4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

R¹ = alkyl, R² und R³ = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel IV, worin R¹ = alkyl bedeutet, mita-Halogenacylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel zu B-Alkylthio-S^-dicarbamoyl^- (a-halogenacylamino)-i H-pyrrolen der allgemeinen Formel II, worin R¹ = alkyl bedeutet, umgesetzt werden, die anschließend in einer Reaktion mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zu 5-Alkylthio-2-(a-aminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 H-pyrrolen der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, reagieren, die in einer letzten Stufe unter basischen Bedingungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I cyclisieren.