DD242807A5

DD242807A5 - Verfahren zur herstellung von 3,5-diamino-1,2,4-triazol-derivaten

Info

Publication number: DD242807A5
Application number: DD86286590A
Authority: DD
Inventors: Jozsef Reiter; Laszlo Pongo; Frigyes Goergenyi; Peter Krajcsi; Jozsef Barkoczy
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1985-01-29
Filing date: 1986-01-29
Publication date: 1987-02-11
Also published as: HU193253B; CN86100724A; NO860324L; CN1015456B; DK42986A; PT81935A; HUT40632A; ES8704910A1; AT395149B; ATA21086A; JPH0524906B2; CA1285568C; PL146491B1; NO167091C; FI860432A; FI860432A0; CS253739B2; IT8619218A0; NO167091B; GB8602136D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-1H-1,2,4-triazol-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhaengig voneinander fuer Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt und ueben eine wertvolle verzoegerte Histamin H2-blockierende Wirkung aus. Der Vorteil des erfindungsgemaessen Verfahrens liegt darin, dass es wirtschaftlich durchfuehrbar ist, leicht zugaengliche Ausgangsstoffe verwendet und gute Ausbeuten liefert. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-1,2,4-triazol-Derivaten der allgemeinen Formel I

und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinanderfür Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oderzusammenmitdem

Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R₃ Wasserstoff oderAlkyl bedeutet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannte Derivate mit verzögerter Histamin H₂-blockierender Wirkung. Diese Verbindungen sind zur Antagonisierung der durch Histamin stimulierten Magensäuresekretion geeignet und können in der Ulkustherapie eingesetzt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der al !gemeinen Formel I sind mehrere Verfahren bekannt. Nach der belgischen Patentschrift Nr.875,846wird ein Amin der allgemeinen Formel V

worin R-, und R₂ die obige Bedeutung haben mit einem Cyaniminoderivat der allgemeinen Formel Vl

(VI)

NClT

umgesetzt (worin R₄ und R₆ für Alkylthio oder Alkoxy stehen). Der so erhaltene Isoharnstoff oder Isothioharnstoff der allgemeinen Formel VII

/VII/

(worin R₁, R₂ und R₄ die obige Bedeutung haben) wird mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VIII

R₃-NH-N=Z (VIII)

umgesetzt (worin R₃ die obige Bedeutung hat und Z für zwei Wasserstoffatome steht). In der Reaktion wird ein Gemisch der Isomere der allgemeinen Formeln I und IX

/IX/

gebildet (worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben). Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I wird durch Kristallisierung getrennt.

Der schwerwiegende Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die Isomere der allgemeinen Formeln I und IX — welche voneinander in der Stellung der R₃ Gruppe unterscheiden — im letzten Reaktionsschritt entstehen, so daß das gewünschte Isomer der allgemeinen Formel I nur mit erheblichen Verlusten erhalten wird; die Lage wird noch dadurch erschwert, daß diese Verluste nur am Ende der langen, aus mehreren Stufen bestehenden Reaktionsserie auftreten und dies die Synthese sehr kostspielig macht.

Zwecks Vermeidung der Bildung der isomeren Verbindung der allgemeinen Formel IX wird nach einer Modifizierung des obigen Verfa-hrens ein Isothioharnstoff der allgemeinen Formel VII (worin R-i und R₂ die obige Bedeutung haben und R₄Alkylthio ist) mit einem geschützten Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VIII verknüpft (worin R₃ die obige Bedeutung hat und Z eine Schutzgruppe bedeutet). Aus dem so erhaltenen geschützten Cyanoguanidinderivat der allgemeinen Formel X

(worin R₁, R₂, R₃ und Z die obige Bedeutung haben) wird die Schutzgruppe entfernt. Das so erhaltene Cyanoguanidinderivat der allgemeinen Formel Xl

/XI/

(worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben) cyclisiert spontan zur gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I. Nach der obigen Patentschrift kann das geschützte Cyanoguanidinschlüsselzwischenprodukt der allgemeinen Formel X auch so hergestellt werden, daß man ein geschütztes Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VIII mit einem Cyanoiminoderivat der allgemeinen Formel Vl umsetzt. Die Umsetzung des so erhaltenen Cyanoguanidinderivates der allgemeinen Formel XII

j,

N-N=Z

NCN

/XII/

(worin R₃ und R4 die obige Bedeutung haben und Z eine Schutzgruppe bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel V ergibt das geschützte Cyanoguanidinzwischenprodukt der allgemeinen Formel X. Der gemeinsame Nachteil derobigen Verfahren liegt in der Anwendung der Z Schutzgruppe, deren Zweck die Verhinderung der Bildung während des Triazolringschlusses der mit der Verbindung der allgemeinen Formel I isomeren Verbindung der allgemeinen Formel IX ist. Es ist nämlich bekannt (J. Org. Chem. 39,1522 [1974]), daß eine analoge Reaktion zwischen N-Cyanoimino-dithiocarbaminsäuredimethylester und N-Methylhydrazin zur Bildung einer Mischung der Isomere des Typs der allgemeinen Formel I und IX führt.

Nach einer anderen, in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 beschriebenen Verfahren wird ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel XIII

NH

(worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₈ eine 1-10 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet) mit einem Aminoguanidin, Semicarbazid oder Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel XIV

NH-NH

/XIV/

umgesetzt (worin Y-NH-, Sauerstoff oder Schwefel ist und R₃ die obige Bedeutung hat). Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV .

/XV/

(worin R₁, R₂, R₃ und Y die obige Bedeutung haben und Q-NH-ist) wird durch Ringschluß in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Nach einem weiteren, in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 offenbarten Verfahren wird auf ein Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel XVI

/XVI/

(worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und P für Sauerstoff oder Schwefel steht) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV (worin R3 die obige Bedeutung hat und Y-NH-ist) angelagert. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV wird durch Ringschluß auf die oben angegebene Weise in das Triazolderivat der allgemeinen Formel I überführt.

Der gemeinsame Nachteil der obigen beiden Verfahren besteht darin, daß die Herstellung der Reaktanten kompliziert, die letzte Kondensationsstufe zeit- und energieraubend ist und die erreichbaren Ausbeuten mittelmäßig sind.

Nach einem in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 offenbarten weiteren Verfahren wird ein Isothioharnstoff der allgemeinen Formel XIII mit einem geschützten Hydrazin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt, danach wird die Schutzgruppe entfernt. Das so erhaltene Aminoguanidin der allgemeinen Formel XVII

(worin R₁, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) wird mitCarbamoylchlorid umgesetzt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Das obige Verfahren ist mit dem Nachteil verbunden, daß zwecks Vermeidung der Bildung des isomeren Verbindung der allgemeinen Formel IX auch in diesem Falle ein geschütztes Hydrazin der allgemeinen Formel VIII (worin 2 eine Schutzgruppe ist) eingesetzt werden muß, die Herstellung der Reaktanten kompliziert und die letzte Kondensationsstufe zeit- und energieraubend

ist. '

Es sind in der belgischen Patentschrift Nr.-875,846 solche Verfahren beschrieben, welche sich von den obigen Methoden dadurch unterscheiden, daß anstatt der Aminoverbindung der allgemeinen Formel V ein Säureamid der allgemeinen Formel XVIII

/XVIII/

(worin Ri und R₂ die obige Bedeutung haben) oder ein Acetal oder cyclisches Acetal der allgemeinen Formel XIX

/XIX/

(worin R₆ Alkyl bedeutet oder die /R₆CV₂-CH Gruppe ein cyclisches Acetal darstellt) verwendet wird. In der letzten Stufe der Synthese wird in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XX

/XX/

bzw. XXI

R_R0

R₆O

/XXI/

die R₁R₂NCH₂-GrUpPe nach den bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen bekannten Methoden gebildet.

Nach in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 beschriebenen anderen Verfahren wird ein Benzylchloridschlüsselzwischenprodukt der allgemeinen Formel XXII

/XXIl/

(worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht) mit einem Amin der allgemeinen Formel RiR₂NH (worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben) kondensiert. Es werden die Triazolderivate der allgemeinen Formel I erhalten. Nach der europäischen Patentanmeldung Nr.29303 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch reduktive Aminierung eines Aldehyds der allgemeinen Formel XXIII

/XXIII/

(worin R₃ die obige Bedeutung hat) mit einem Amin der allgemeinen Formel RiR₂NH (worin Ri und R₂ die obige Bedeutung haben) hergestellt.

Nach einer in dieser Patentschrift beschriebenen weiteren IVlethode wird ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel XXIV

R₇N

/XXIV/

(worin R₂ und-R₃ die obige Bedeutung haben) entweder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R₇CHO (worin die durch Reduktion von R₇CHO erhaltene R₇-CH₂-Gruppe die R₁ Gruppe bedeutet) einer reduktiven Kondensation unterworfen oder mit

-7- 242 8C

einer Verbindung der allgemeinen Formel R₇CH₂X alkyliert (worin X Halogen ist und die R₇-CH₂-Gruppe die obige Bedeutung hat). Es wird das gewünschte Triazolderivat der allgemeinen Formel I erhalten.

Bei den letztgenannten vier Verfahrenstypen weren dieselben Reaktionsstufen verwendet wie bei den früher ausführlich beschriebenen Verfahren, mit dem Unterschied, daß die Reihenfolge der Stufen geändert wird. Darausfolgt, daß diese Verfahre mit denselben Nachteilen, wie die früher offenbarten Methoden verbunden sind.

In der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer engen Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben. Nach dieser Methode wird ein Phenoxyalkylderivat der allgemeinen Formel XXV

(worin R3 die obige Bedeutung hat) mit dem Ammoniumchlorid der Formel XXVI

Θ Θ

(CH₃I₂N=- CH₂Cl

/XXVl/

umgesetzt, Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in welcher R₁ und R₂ für Methyl stehen. Diese Method« weist mehrere Nachteile auf; sie ist nämlich für die Herstellung eines engen Verbindungskreises geeignet; außerdem sind sowohl die Herstellung des Ausgangsstoffes der Formel XXVI als auch die Reaktion selbst kompliziert und arbeitsraubend. Nach einem in dieser Patentschrift beschriebenen weiteren Verfahren wird ein Aminoguanidin der allgemeinen Formel XIV (worin R₃ die obige Bedeutung hatund Y eine Iminogruppe bedeutet) mit einem Carbamoyichiorid der allgemeinen Formel XXVII

R₈	0	\
\	//	Cl
N-	-C
/

/XXVIi/ ;

umgesetzt (worin R₈ und R₉ geeignete Schutzgruppen sind), das erhaltene 3,5-Diamino-1H-1,2,4-triazolderivat der allgemeiner Formel XXVIII

N N R₈

/XXVIII/

(worin R₃, R₈ und R₉ die obige Bedeutung haben) wird mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XXIX

/XXIX/

umgesetzt (worin Ri und R₂ die obige Bedeutung haben), die so erhaltene Schiffbase der allgemeinen Formel XXX

/ XXX /

(worin Ri, R₂, R3, Rs und Rg die obige Bedeutung haben) wird reduziert und schließlich werden die Schutzgruppen entfernt. Als Modifizierung des obigen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt, daß man Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII mit einem aktiven Säurederivat der allgemeinen Formel XXXI

/XXXI/

umsetzt (worin Ri und R₂ die obige Bedeutung haben und A Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy bedeutet) und das erhaltene Säureamid der allgemeinen Formel XXXII

reduziert (worin R₁, R₂, R₃, R₈ und Rg die obige Bedeutung haben).

Nach einer weiteren Modifizierung des obigen Verfahrens wird ein Aminotriazolderivat der allgemeinen Formel XXVIII mit einem aktiven Ester der allgemeinen Formel XXXIII

/XXXIII/

(worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und B Mesyloxy oder Tosyloxy bedeutet) umgesetzt. Es werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Die obigen Verfahren sind auch mit verschiedenen Nachteilen verbunden; die Synthese des Triazolrings ist — nach wie vor — kompliziert und die geeignete Auswahl und Entfernung der R₈ und Rg Schutzgruppen verursachen weitere Schwierigkeiten.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, die oben geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren zu beheben und ein wirtschaftliches, auch im Betrieb einfach durchführbares Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel I auszuarbeiten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I

R₁ und R₂ . unabhängig voneinanderfürWasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oderzusammenmitdem

Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R₃ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet

und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon hergestellt, indem man a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Il

/II/

worin R3 die obige Bedeutung hat in eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel I

R₃,

/III/

überführt (worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht), und die erhaltene Verbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV

umsetzt (worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben); oder b) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkali-oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV umsetzt.

und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Die Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Il wird in an sich bekannter Weise in die Halogenverbindung der allgemeinen Formel Il überführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel Il wird mit einem Halogenierungsmittel — vorteilhaft mit einem Thionylhalogenid, insbesondere mit Thionylchlorid — in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Ein Überschuß des Thionylchlorids kann auch —vorteilhaft — als Reaktionsmedium dienen. Als inertes Lösungsmittel kommen in erster Reihe aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol). Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen — vorteilhaft bei 20-80°C — durchgeführt werden.

Die Halogenverbindung der allgemeinen Formel III wird mit einem Alkalimetallsalz (z. B. Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdalkalimetallsalz (z. B. Calcium oder Magnesium) eines Phenols der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Reaktion wird in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) durchgeführt.

Das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz des Phenols der allgemeinen Formel IV kann im Reaktionsgemisch (z. B. Dimethylformamid) durch Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel IV mit dem Hydrid oder Alkoholat des entsprechenden Alkali- oder Erdalkalimetalls (z. B. Natriumhydrid, Calciumhydrid, Kalium-tert. butylat usw.) hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach bekannten Methoden isoliert.

Die Salzbildung wird nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure usw.) durchgeführt. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il und IV sind bekannt und leicht zugänglich.

Die Verbindung der allgemeinen Formel III sind neu.

Unter dem Ausdruck „Alkyl" sind gesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw.) Der Ausdruck „Alkenyl" betrifft geradkettige oder verzweigte olephinische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen (z.B. Allyl, Propenyl). Der Ausdruck „Aralkyl" bezieht sich auf durch eine Arylgruppe substituierte Alkylgruppen (z. B. Benzyl, ß-Phenyläthyl usw.). Unter dem Ausdruck „Cycloalkyl" sind gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.). Der Ausdruck „Halogen" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, ist vorteilhaft Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.

Die durch R₁ und R₂ und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Gruppe kann 5-oder 6gliedrig sein, enthält ein oder zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(e) und kann gegebenenfalls substituiert sein (z. B. Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-oder Piperazinylgruppe).

R₁ und R₂ können vorteilhaft je für Methyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden.

R₃ steht vorteilhaft für Methyl.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das 1-Methyl-N⁵-{3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und Salze davon hergestellt.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden:

a) Das Verfahren ist auch im Betrieb wirtschaftlich und leicht durchführbar.

b) Keine spezielle und aufwendige Einrichtungen sind erforderlich.

c) Die notwendigen Ausgangsstoffe sind auch in großen Mengen leicht zugänglich.

d) Weil die Bildung der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel IX eliminiert wurde und die Synthese der gewünschten Verbindungen nicht stufenweise, sondern durch Synthese von zwei Schlüsselzwischenprodukten beinahe derselben Größe durchgeführt wird, ist die Gesamtausbeute der Synthese der Gesamtausbeute der bekannten Methoden weit überlegen.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

N⁵-/3-Chlorpropyl/-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid '

5g (0,032 Mol) N⁵-(3-Hydroxypropyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin werden in 15 ml Benzol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden unter Kühlung und Rühren bei 10°C4,2g (0,035 Mol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nach halbstündigem Rühren werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Benzol gewaschen. Es werden 6,3 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer stark hygroskopischen, auf der Luft verfließenden, weißen kristallinen Substanz erhalten. F.: 130-132⁰C (in geschlossenem Rohr). Ausbeute 92,8%.

Beispiel 2 N⁵-(3-Chlorpropyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Reaktionsmedium anstatt Benzol ein Überschuß des Thionylchlorids (10,6 ml, 0,15 Mol) verwendet wird. Es werden 6,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten; Ausbeute 94,4%. Das erhaltene Produkt ist mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 3 i-Methyl-N^fS-chlorpropyll-IH-i^-triazol-diamin-hydrochlorid

Manverfährtwieim Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 8,6g (0,05MoI) 1-Methyl-N⁵-(3-hydroxypropyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin verwendet, das Reaktionsgemisch langsam auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang rührt. Es werden 10,7g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 94,7%, F.: 170-172°C (Zersetzung).

Beispiel 4

1-Methyl-N⁵-{3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Einer Lösung von 1,0g (0,033 Mol) 80%igem öligem Natriumhydrid (ölige Suspension) und 20ml wasserfreiem Dimethylformamid werden langsam 5,7 g (0,03 Mol) 3-(l-Piperidinylmethyl)-phenol zugegeben, worauf das Gemisch eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. In einem anderen Kolben wird einer Lösung von 8,1 g (0,036MoI) 1-Methyl-N⁵-(3-chlorpropyO-IH-I^Atriazol-S.ö-diamin-hydrochlorid und 15ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur 3,04g (0,03 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert, und mit wenig wasserfreiem Dimethylformamid gewaschen. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren der obigen, mit Dimethylformamid gebildeten Phenolatlösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird das Gemisch dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene braune Öl (9,6g) wird beim Stehenlassen langsam kristallin und wird aus einer 1:4 Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 5,6g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 54,4%. F.: 93-94°C.

Beispiel 5 1-Methyl-N⁵-{3-[3-[(I-piperidinyl)-methYl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-tria2ol-3,5-diamin-fumarat Das nach Beispiel 4 hergestellte ölige Rohprodukt wird in 30ml Methanol gelöst, wonach bei 50⁰C der Lösung 3,5g (0,03 Mol) Fumarsäure zugegeben werden. Nach Auflösen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Kühlschrank einen Tag stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit ein wenig Äthanol gewaschen. Es werden 7,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66,4%, F.: 142-145°C.

Beispiel 6 1-Methyl-N^s-{3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man das i-Methyl-N^S-chlorpropylJ-IH-i^^-triazol-Siö-diaminhydrochlorid in einer Menge von 10,2g (0,045 Mol) verwendet. Es werden 5,3g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 51,4%. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 7 1-Methyl-IM⁵-{3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man das i-Methyl-N^P-chlorpropylJ-IH-i^^-triazol-S^-diaminhydrochlorid in einer Menge von 6,8g (0,03 Mol) verwendet. Es werden 4,9g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 47,6%. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 8

1-Methyl-N⁵-{3-[3-[{l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin ;

Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man anstatt von Natriumhydrid 1,4g (0,033 Mol) Calciumhydrid verwendet. Es werden 5,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 49,5%. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 9

1-Methyl-N⁵-{3-[3-[(l-pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3;5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 3-(l-Piperidinylmethyl)-phenols 5,3g (0,03 Mol) 3-(l-Pyrrolidinyl-methyl)-phenol verwendet. Es werden 4,9g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 49,4%, F.: 94-95⁰C.

Beispiel 10 1-Methyl-IM⁵-{3-[3-[(l-pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-fumarat Man verfährt wie im Beispiel 5,"mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstofff das nach Beispiel 9 hergestellte Produkt verwendet. Es werden 7,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 53,7%, F.: 140-142⁰C.

Beispiel 11 1-Methyl-N^s-{3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff anstatt des 3-(l-Piperidinyl-methyl)-phenols 4,5g (0,03 Mol) 3-Dimethylaminomethyl-phenol verwendet. Es werden 4,1 g (44,9%) der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44,9%, F.: 95-96"C.

Beispiel 12 N⁵-{3-[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 7,6g (0,036MoI) N⁵-(3-Chlorpropyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid verwendet. Es werden 4,7g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 47,4%, F.: 100-101 °C.

Beispiel 13 N⁵-{3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 4,5 g (0,03 Mol) 3-Dimethylaminomethyl-phenol und 7,6g (0,036 Mol) N^O-ChlorpropyD-IH-I^Atriazol-S^-diamin-hydrochlorid verwendet. Es werden 4,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 48,2%, F.: 91-93°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-iH-1,2,4-triazol-Derivaten der allgemeinen Formel I

R₃.

/worin

Ri und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oder zusammen mit

dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R₃ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet/

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Il

/II/

(worin R3 die obige Bedeutung hat) in eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel III

¹N' H

N -N

^:N

/III/

NH-

überführt (worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht) und die erhaltene Verbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV

umsetzt (worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben); oder

b) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV umsetzt;

und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Thionylhalogenid — vorzugsweise mit Thionylchlorid — umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Überschuß des Thionylchlorids oder in einem inerten organischen Lösungsmittel als Medium durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aromatischen Kohlenwasserstoff—vorzugsweise Toluol, Benzol oder Xylol — als Lösungsmittel verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium-, Kalium-, Kalcium- oder Magnesiumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkali-oder Erdalkalimetallsalz der Verbindung der allgemeinen Formel IV im Reaktionsgemisch herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten dipoiaren organischen Lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung des 1-Methyl-N⁵-{3-[3-[(1-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamins und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und IV verwendet, in welchen R, und R₂ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden'und R₃ für Methyl steht.
10. Verfahren nacch Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Thionylchlorid verwendet.