DD239206A5 - Verfahren zur stabilisierung von bacampicillinhydrochlorid - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabilisierter Bacampicillinhydrochloridpraeparate fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren wird Bacampicillinhydrochlorid gegen den Abbau bei seiner Lagerung in Gegenwart von Wasserdampf stabilisiert, indem man es in Gegenwart von 3 bis 9 Gew.-% einer oder mehrerer geradkettiger Verbindungen mit einem Molekulargewicht zwischen 144 und 350 aus den Verbindungsklassen der Alkane, Alkene, Ester aliphatischer Alkohole mit aliphatischen Carbonsaeuren, aliphatischen Alkohole und aliphatischen Carbonsaeuren granuliert.
Description
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren stabilisierte Bacampicillinhydrochlorid kann für die Verwendung in der Humanmedizin und Veternärmedizin zu antibakteriellen Präparaten verarbeitet werden.
Bacampicillin ist das Freizeichen für i-Ethoxycarbonyloxyethyl-e-fD-aminophenylacetamidol-penicillant und gewann verbreitete Verwendung in der oralen Chemotherapie gegen eine Reihe gramnegativer und grampositiver Bakterien. Es wird gewöhnlich in der Form seines Hydrochlorids hergestellt, gereinigt und verabreicht, wie in der britischen Patentschrift 1363506 beschrieben ist.
Durch Lösungsmittelextraktion gereinigtes Bacampicillinhydrochlorid hat vom Standpunkt der Hersteller und Verbraucher unerwünschte Eigenschaften. Verbunden mit seiner hauptsächlich mikrokristallinen Natur in das Stauben, was industrielle Hygieneprobleme verursacht. Eine andere unerwünschte Eigenschaft ist seine geringe Stabilität bei der Lagerung bei mittlerer oder hoher Feuchtigkeit.
Das Stauben wurde durch Agglomerierung durch feuchtes Vermählen, wie in der britischen Patentschrift 1 293590 beschrieben ist, beseitigt. Feuchtes Vermählen ohne Notwendigkeit einer Isolierung des lösungsmittelextrahierten Bacampicillinhydrochlorids wurde in der schwedischen Patentanmeldung Nr.8202752-5 beschrieben. Eine Verminderung der Empfindlichkeit gegen Wasserdampf durch Vermischen von Bacampicillinhydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines später durch Destillation entfernten Lösungsmittels, mit 9,7 bis 52 Gew.-% wenigstens eines Stoffes aus der Gruppe der Fette und Öle, Fettsäuren und ihrer Ester, höheren Alkohole, Wasser und Paraffine wurde in der japanischen Patentanmeldung Nr. 161 830/78 demonstriert.
Die Zersetzung von Bacampicillinhydrochlorid durch längere Einwirkung von Feuchtigkeit scheint ein ziemlich komplexes Verfahren zu sein. Der Adsorption von Wasserdampf durch diese Substanz folgen hydrolytische Verfahren, wie sich durch die Bildung von Penicilloinsäure zeigt, doch folgen auch andere Reaktionstypen, die sich durch Verfärbung und Bildung eines komplexen Gemisches von Abbauprodukten zeigen. Chemische Veränderungen sind mit Verflüssigung bei einem fortgeschrittenen Zersetzungsstadium verbunden.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines stabilen Bacampicillinhydrochlorids.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Bacampicillinhydrochlorid gegen die Wirkung von Wasserdampf und gegen die Zersetzung bei der Lagerung. Diese Stabilisierung erhält man erfindungsgemäß, indem man das Bacampicillinhydrochlorid zum Zwecke einer Granulierung in Gegenwart von 3 bis 9Gew.-%, vorzugsweise 5 bis8Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 8Gew.-%, bezogen auf das trockene Bacampicillinhydrochlorid, einer Substanz oder eines Gemisches geradkettiger Verbindungen mit einem Molekulargewicht zwischen 144 und 350 aus den Klassen der Alkane, Alkene, Ester aliphatischer Alkohole mit aliphatischen Carbonsäuren, aliphatischen Alkohole und aliphatischen Carbonsäuren feucht zusammenballt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß ein Schutz von Bacampicillinhydrochlorid gegen die Wirkung von Wasserstoff durch kleinere Mengen dieser schützenden Verbindungen erzielt werden kann, als bisher gedacht wurde. Die Verwendung von weniger schützendem Material zur Gewährleistung des gleichen schützenden Effektes auf eine biologisch aktive Substanz ist vorteilhaft aus pharmakologischer und wirtschaftlicher Sicht. Auch ein Gemisch zweier oder mehrerer Verbindungen aus einer oder mehreren oder oben erwähnten Verbindungsklassen zeigt einen ähnlichen Effekt, wie für Cetostearylalkohol aufgzeigt wurde.
Es wurde nun auch überraschenderweise gefunden, daß die Affinität der schützenden Verbindungen für Bacampicillinhydrochlorid den Zusatz dieser schützenden Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Isopropanol, zu Bacampicillinhydrochlorid und die Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration oder Zentrifugieren ohne das Eluieren der schützenden Verbindungen gestattet. Die schützenden Verbindungen werden in Berührung mit Bacampicillinhydrochlorid gebracht, vorteilhafterweise durch feuchtes Anteigen oder Zusammenballen, wobei sowohl ein Schutz als auch eine Granulierung in einer einzigen Stufe erreicht wird. Die Verwendung eines bekannten hygroskopischen Granuliermittels, wie Polyvinylpyrrolidon, beeinträchtigt die Lagereigenschaften von Bacampicillinhydrochlorid nicht, noch ist die Zugabe eines Überzugsmittels, wie Ethylcellulose, erforderlich.
Es wurde festgestellt, daß wirksame schützende Verbindungen im wesentlichen geradkettig sein müssen. Es wurde auch gefunden, daß Ungesättigtheit und Isomerie an mehreren Bindungen keinen nachteiligen Effekt auf den Schutz haben. Verzweigung oder Einführung eines aromatischen Ringes ist trotzdem schädlich, obwohl solche uneffizienten schützenden Verbindungen auch von Bacampicillinhydrochlorid adsorbiert oder absorbiert werden. Die obere Grenze für das Molekulargewicht brauchbarer Verbindungen ergibt sich aus der Zugänglichkeit solcher Verbindungen in ihrer Löslichkeit in Butylacetat oder Isopropanol, was aus praktischen Gründen ein Molekulargewicht von etwa 350 bedeutet. Die untere Grenze im Molekulargwicht für brauchbare Verbindungen wird durch Butylbutyrat und Hexylacetat angezeigt. Eine Steigerung der Stabilisierung beobachtet man bis zu einer Kettenlänge von 12.
Bacampicillinhydrochlorid adsorbiert bis zu 12% (Gewicht/Gewicht) der schützenden Verbindungen gemäß der Erfindung. Nach dem Trocknen während 1 h bei 6O0C in einem Wirbelschichttrockner enthält stabilisiertes Bacampicillin mit 5% oder mehr der schützenden Verbindungen nur kleinere Mengen an Restlösungsmittel (Ethyl- und Butylacetat), typischerweise insgesamt etwa 1 % (Gewicht/Gewicht). Die Stabilisierung wächst mit der zugesetzten Menge an schützender Verbindung bis zu einem Gehalt von etwa 5% (Gewicht/Gewicht). Eine Steigerung dieses Gehaltes über 5% scheint die Stabilität nicht weiter zu verbessern. In derTabelle wird dieser wirksame überraschende und erwünschte Schutz für eine Reihe von Verbindungen demonstriert. Er kann erklärt werden, indem man die dreidimensionale Struktur von Bacampicillinhydrochlorid berücksichtigt, die im einzelnen erläutert wurde.
Bacampicillinhydrochlorid existiert bekanntermaßen in zwei diastereoisomeren Formen, als S-Epimeres und als R-Epimeres. Beide erhält man im Gemisch miteinander durch die derzeit bekannten industriellen Verfahren zu ihrer Herstellung. Das S-Epimere bildet trigonale Kristalle, doch das R-Epimere erhält man nur in amorpher Form.
Bacampicillinhydrochlorid wird industriell durch Ausfällung aus seiner wäßrigen Lösung durch Zugabe von Butylacetat und Natriumchlorid und anschließende Filtration und Waschen mit Ethylacetat gereinigt. Die Ausfällung besteht aus mikrokristallinem S-Epimerem, auf dessen Oberfläche R-Epimeres in unterschiedlichen Mengen mit ausgefällt wird. Die Ausfällung wird dann gegebenenfalls mit Ethylacetat aus Granulierflüssigkeit granuliert. Das Granulat wird luftgetrocknet, enthält aber dennoch wesentliche Mengen der beiden verwendeten Lösungsmittel, nämlich Ethyl- und Butylacetat (es sei festgestellt, das Ethylacetat und Butylacetat niedermolekulare Homologe einer Verbindungsklasse sind, die hier beansprucht ist, nämlich geradkettige Ester aliphatischer Alkohole, und daß ihr Verhalten gegenüber Bacampicillinhydrochlorid gut zu der nachfolgend gegebenen Erklärung des schützenden Verhaltens paßt). Sie können nur durch Trocknen unter Vakuum mit Erhitzen entfernt werden. Ethylacetat kann auch mit größerer Leichtigkeit als Butylacetat entfernt werden. Anfängliche Lösungsmittelgehalte entsprechen etwa einem Molekül Lösungsmittel, das je Kristalleinheitszelle adsorbiert wird. An S-Epimerem reiche Bacampicillinhydrochloridpräparate halten diese Lösungsmittel wirksamer zurück als an R-Epimerem reiche Präparate, wie durch Differentialthermoanalyse zu zeigen ist.
Es wurde weiterhin durch Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsanalyse gefunden, daß die trigonalen Kristalle des S-Epimeren Kanäle mit einem Durchmesser von etwa 7Ä entlang einer der kristallographischen Hauptachsen haben. Diese offenen Kanäle bieten Zugang für Wasser, das dadurch in der Lage ist, seine hydrolytische Aktivität nicht nur auf der Oberfläche der Bacampicillinhydrochloridkristalle, sondern überall in ihnen zu entwickeln. Geeignete inerte organische Verbindungen, wie sie hier beansprucht sind, können zum Blockieren dieser Kanäle und damit zum drastischen Herabsetzen der Geschwindigkeit des hydrolytischen Abbaues verwendet werden. Die gleiche Wirkung muß auch in der amorphen Phase des R-Epimeren auftreten, da an R-Epimeren reiche Präparate speziell die beanspruchten schützenden Verbindungen in etwa den gleichen Mengenverhältnissen adsorbieren und durch sie geschützt werden. Dies läßt sich durch die Tatsache erklären, daß R-Epimeres ausschließlich auf der Oberfläche von S-Epimerem mit ausgefällt wird und so eine Schicht von nicht mehr als 800Ä Dicke bildet. Das durch spezielle Adsorption auf dem geordneten S-Epimeren anhaftende R-Epimere dürfte wohl einen halbgeordneten Zustand annehmen, der in den physikalischen Eigenschaften letzterem ähnlich ist.
Nach der Erfindung stabilisiertes und granuliertes Bacampicillinhydrochlorid stellt einen wertvollen Bestandteil in pharmazeutischen Präparaten für orale Verabreichung dar und verleiht ihnen Beständigkeit gegen Zersetzung durch Feuchtigkeit. Diese pharmazeutischen Präparate werden in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe und dergleichen verabreicht und können auch andere Hilfsstoffe, Modifiziermittel, Trägerstoffe, Bindemittel und Schmiermittel enthalten.
Die bevorzugten Stabilisierungsmittel nach der Erfindung sind Cetylalkohl und Cetostearylalkohol. Besonders bevorzugt liegen sie in einer Menge von 6Gew.-%, berechnet auf das Trockengewicht von Bacampicillinhydrochlorid, vor.
Methode A
Ein Planetenmischer wurde mit 650g eines Gemisches von Bacampicillinhydrochlorid (500g), Butylacetat und Ethylacetat beschickt. Zu diesem Gemisch wurden 120g einer Lösung eines Gewichtsteiles einer der unter „Methode A" in der Tabelle aufgeführten Substanzen in zwei Teilen Isopropanol oder Ethylacetat zugegeben, worauf 5 min feucht zusammengeballt wurde. Das resultierende Granulat wurde in eine Naßmühle überführt, gemahlen und in einem Wirbelschichttrockner 1 h bei 600C getrocknet. Trockenmahlen in einer oszillierenden Granuliereinrichtung mit einer Siebweite von 1,2 mm führte zu einem weißen Granulat, das 5,3 bis 6,9 Gew.-% der stabilisierenden Substanz erhielt.
Methode B
Ein Planetenmischer wurde mit 140g eines Gemisches von Bacampicillinhydrochlorid (100g), Butylacetat und Ethylacetat beschickt. Zu diesem Gemisch wurden 26g einer Lösung zugesetzt, die durch Auflösen eines Gewichtsteiles einer der unter „Methode B" in derTabelle aufgeführten Substanzen in drei Teilen Ethylacetat hergestellt worden war, und das Gemisch wurde 5min feucht zusammengeballt. Das Granulat wurde dann durch ein 4mm-Sieb gesiebt und in einem Trockenofen bei 60°C 1 h getrocknet. Trockenmahlen in einer oszilierenden Granuliereinrichtung mit einer Siebweite von 1,0 mm führte zu einem Granulat, das etwa 6Gew.-% der stabilisierenden Substanz enthielt.
Ein Planetenmischer wurde mit 640g eines Gemisches von Bacampicillinhydrochlorid (500g), Butylacetat und Ethylacetat beschickt. Eine Lösung von Cetylalkohol in Isopropanol 1+2, Gewicht/Gewicht) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 5 bis 15min feucht zusammengeballt. Die in drei getrennten Experimenten zugesetzte Menge an Cetanollösung war 45g, 90g bzw. 135g. Nach dem Mahlen in einer Naßmühle (Alexanderwerk, Bundesrepublik Deutschland) wurde das grobe Granulat 60 min bei 600C in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und dann in einer oszillierenden Granuliereinrichtung (Frewitt) mit einer Siebweite von 1,2 mm trocken gemahlen. Die resultierenden Granulate enthielten 3,1, 6,1, und 8,8% Cetylalkohol.
Methode C
Die im Beispiel 3 mit 90g Cetanollösung erhaltenen Granalien wurden in einen Doppelkegelmischer überführt. Hierzu wurden 29g mikrokristallines Cellulosepulver, 29g Natriumcroscarmellose und 7,6g Magnesiumstearat zugemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 483 mg komprimiert. Vergleichstabletten wurden aus Bacampicillinhydrochlorid hergestellt, das anstelle von Cetanol mit Isopropanol behandelt worden war.
Ein Planetenmischer wurde mit 3200g eines Gemisches von Bacampicillinhydrochlorid (2368g), Butylacetat und Ethylacetat beschickt. Eine Lösung von Cetylalkohol (142g) und Polyvinylpyrrolidon (59g) in Isopropanol (270g) wurde zugesetzt. Nach dem feuchten Zusammenballen wurde der Inhalt in eine Naßmühle überführt, gemahlen und 1 h in einem Wirbelschichttrockner bei 60°C getrocknet. Die Granalien wurden in einer oszillierenden Granuliereinrichtung mit einer Siebweite von 1,2 mm gesiebt. Als Vergleich wurden zwei Anteile von 3200g des gleichen Gemisches von Bacampicillinhydrochlorid mit Butylacetat und Ethylacetat mit Isopropanol (400 g) und bzw. mit einer Lösung von Cetylalkohl (142 g) in Isopropanol (270g) granuliert. Es wurde das gleiche Verfahren wie oben angewendet. Diese drei Präparate wurden hinsichtlich der Stabilität bei 75% Feuchtigkeit und 250C getestet. Nach 35 Tagen Lagerung enthielten die Cetanol- und Cetanol-PVP-Präparate 71 bis 72% Bacampicillin, während das Bezugspräfarat dann vollständig zersetzt war
Beispiel 6 Methode D
Ein Planetenmischer wurde mit 550g eines Gemisches von Bacampicillinhydrochlorid (500g), Butylacetat und Ethylacetat beschickt. Eine Lösung einer der in derTabelle unter „Methode D" beschriebenen Verbindungen in Ethylacetat oder Isopropanol (1:3, Gewichtsverhältnis) wurde hergestellt, und von dieser Lösung wurden 120g zu dem feuchten Bacampicillinhydrochlorid zugegeben. Die weitere Verarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene Granulat enthielt 5,3 bis 6,7% (Gewicht/Gewicht) der betreffenden Verbindung.
In Butylacetat suspendiertes Bacampicillinhydrochlorid wurde in eine Zentrifuge gegeben. Die feuchte Pulverschicht ensprechend etwa 60 kg trockenem Bacampicillinhydrochlorid wurde mit 2001 Butylacetat (400C) in der Zentrifuge bei konstantem Zentrifugieren gewaschen. Danach wurden eine Lösung von 14% (Gewicht/Gewicht) Centanol in Butylacetat (400C) auf die feuchte Pulvermasse gesprüht. Das Besprühen wurde fortgesetzt, bis das die Zentrifuge verlassende Butylacetat 14% Cetanol enthielt. 175 kg Centanol wurden verwendet. Das zentrifugieren wurde dann 45 min fortgesetzt, bevor entnommen wurde. Die feuchte Pulvermasse wurde in einen Planentenmischer eingespeist und 10 min unter Zugabe weiterer 5,6kg der Cetanollösung feucht zusammengeballt. Das Naßmahlen erfolgte in einer Naßmühle des Alexanderwerkes, gefolgt von trockenen in einem Wirbelschichttrockner (Aeromatic) während 4h bei 600C. Die getrocknete Masse wurde schließlich in einer oszillierenden Granuliereinrichtung (Frewitt) mit einer Siebweite von 1,2 mm gesiebt.
Bacampicillinhydrochlorid und entsprechende Penicilloinsäure in Bacampicillinhydrochloridpräparaten, stabilisiert mit etwa 6% unterschiedlicher organischer Verbindungen, vor und nach der Lagerung während unterschiedlicher Zeitdauer bei 25 0C und 75% relativer Feuchtigkeit
| Verbindung | Herstellungs | Bacampicillin | 91,8 | 6 | hydrochloride | 18 | ) | 40 days | Penicilloinsäure (%) | 6 | 13 | 18 | 40Tac |
| methode | 91,2 | (12f | |||||||||||
| 0 | 91,8 | 88,6 | 13 | — | 71,1 | 0 | 2,5 | 6,7 | — | 21,0 | |||
| 89,3 | 89,6 | (12)* | 83,0 | 73,9 | 2,5 | 6,1 | 8,2 | 17,4 | |||||
| Myristyl alkohol 0 | A | 92,2 | 86,9 | 80,4 | — | 73,7 | 0,4 | 3,0 | 7,4 | — | 18,6 | ||
| Cetyl alkohol 0 | A | 91,9 | 86,7 | 83,7 | — | 68,7 | 0,7 | 3,4 | 6,9 | — | 20,9 | ||
| Stearyl alkohol 0 | A | 90,4 | 86,3 | 79,1 | — | 70,4 | 0,5 | 3,9 | 7,6 | — | 22,7 | ||
| Cetostearyl alkohol**) 0 | A | 95,5 | 85,8 | 81,3 | — | 70,8 | 1,2 | 3,7 | 7,6 | — | 21,9 | ||
| Myristinasäure0 | A | 91,2 | 86,6 | 77,9 | — | 75,2 | 0,6 | 3,0 | 5,1 | — | 16,3 | ||
| Palmitinsäure0 | A | 95,1 | 87,4 | 78,1 | 73,9 | 58,8 | 0,4 | 3,7 | 8,3 | 14,9 | 36,7 | ||
| Stearinsäure 0 | A | 92,8 | 88,2 | 82,0 | — | 50,8 | 0,5 | 3,0 | 8,3 | — | 40,0 | ||
| Hexyl acetat 0 | A | 91,2 | 89,9 | 82,0 | 84,8 | 0,6 | 0,4 | 3,8 | 4,8 | 13,8 | |||
| Ethyl hexanoat0 | A | 96,5 | 89,7 | 83,0 | 83,4 | 84,4 | 0,8 | 1,5 | 2,4 | 2,6 | 8,4 | ||
| Octyl acetat 0 | A | 95,3 | 89,5 | 87,4 | 84,5 | 82,5 | 2,1 | 1,0 | 2,7 | 5,4 | 8,7 | ||
| Dodecyl acetat 0 | A | 93,6 | 88,3 | 88,9 | — | 66,5 | 0,4 | 3,4 | 8,9 | — | 29,8 | ||
| Ethyl dodecylat0 | A | 91,0 | 91,1 | 87,4 | 83,2 | 84,7 | 0,3 | 1,5 | 3,4 | 6,0 | 10,6 | ||
| Butyl butyrat0 | A | 90,6 | 91,1 | 81,2 | 82,3 | 76,2 | 0,7 | 2,5 | 4,9 | 8,7 | 17,4 | ||
| Octyl butyrat0 | A | 90,3 | 89,0 | 86,1 | 85,1 | — | 0,6 | 1,0 | 2,8' | 4,8 | — | ||
| Allyl heptanoat0 | A | 89,5 | 88,6 | 87,9 | 85,5 | — | 0,6 | 0,8 | 2,4* | 4,3 | — | ||
| Dodecan 0 | B | 89,0 | 89,8 | 86,6* | 85,6 | — | 0,1 | 0,9 | 2,6* | 4,1 | — | ||
| Tetradecan 0 | B | 91,0 | 87,0 | 86,4·* | 84,4 | — | 0,1 | 1,3 | 3,2* | 5,4 | — | ||
| Hexadecan 0 | B | 90,2 | 85,6 | 86,2* | 80,3 | — | 0,4 | 2,2 | 5,0" | 7,6 | — | ||
| Octadecan0 | B | 87,8 | 86,1 | 85,8" | 79,3 | — | 0,4 | 2,6 | 6,6* | 9,2 | — | ||
| Ölsäure 0 | B | 89,2 | 84,8 | 82,1X | 76,1 | — | 0,3 | 3,3 | 7,2* | 12,8 | — | ||
| Elaidinsäure0 | B | 100 | 80,3 | 81,6* | 65,2 | — | 0,2 | 5,5 | 11,2* | 18,8 | — | ||
| 5-Eicosanol | B | 100 | 86,1 | 81,9* | 79,9 | — | 0,2 | 1,8 | 4,8* | 8,6 | — | ||
| 5-Butyl-5-eicosanol | B | — | 71, 5* | 99,5 | ****\ | 0,1 | — | — | 0,6 | ***** | |||
| Cetyl alkohol 0 | B | 89,0 | 76,0* | 83,3* | # | * | 0,4 | 7,7* | 14,1* | # | * | ||
| Cetylalkoholtabletten 0 | C | 79,9 | — | 0,1 | |||||||||
| Bezugstabletten*** | C | 94,9 | 72,1 | 51,3*" | # | — | 0,1 | 12,4 | # | # | — | ||
| 2'-Ethylhexyl 2-propyl- | 96,0 | # | * | — | * | # | # | — | |||||
| pentanoat | B | 85,1* | * | # | — | 0,2 | 4,9* | # | * | — | |||
| 2-Ethylhexyl acetat | D | 84,8* | 89,0 | * | # | — | 2,8 | 1,8 | 9,6 | # | — | ||
| Ethylphenylacetat | D | 93,6 | * | 0,4 | |||||||||
| ß-Phenylethyl acetat | D | # | 80,3 | 0,4 | 0,6 | * | * | —* | |||||
| ß-Phenylethyl phenyl- | 65,0 | # | — | 25,8 | 48,4* | * | |||||||
| acetat | D 93,9 | # | 4,7* | ||||||||||
| Bezugsprobe***) | A | 58,9 | 1,7 | ||||||||||
*) Zerfließend
*) Eine Reihe von Ansätzen mit einem Gehalt zwischen 92,9 und 95,8 % Cetanol und zwischen 4,0 und 7,0 %Tetradecanol + Octadecanol wurde mit ähnlichen Ergebnissen getestet.
Mit Isopropanol anstelle der schützenden Verbindungen behandeltes Bacampiciilinhydrochlorid 43 Tage 98,0 %, 67 Tage 94,9 %
43 Tage 1,1%, 67 Tage 1,6% χ χ) siehe unter den Beispielen 1,2,4 und 6 0 Schützende Verbindung nach der Erfindung
Claims (6)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zum Stabilisieren von Bacampicillinhydrochlorid gegen Abbau bei Lagerung in Gegenwart von Wasserdampf, gekennzeichnet dadurch, daß man das Bacampicillinhydrochlorid in Gegenwart von 3 bis 9Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 8Gew.-%, bezogen auf das trockene Bacampicillinhydrochlorid, einer Substanz oder eines Gemisches von Substanzen granuliert, die geradkettigen Verbindungen mit einem Molekulargewicht zwischen 144 und 350 und aus den Verbindungsklassen der Alkane, Alkene, Ester aliphatischer Alkohole mit aliphatischen Carbonsäuren, aliphatischen Alkohole und aliphatischen Carbonsäuren ausgewählt sind.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Bacampicillinhydrochlorid in Berührung mit einer Lösung des schützenden Mittels mit Bacampicillin bringt und das verwendete Lösungsmittel durch Filtration oder Zentrifugieren entfernt.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als schützendes Mittel eine oder mehrere geradkettige Verbindungen aus den Verbindungsklassen der Alkane, Alkene, Ester aliphatischer Alkohole mit Carbonsäuren, aliphatischen Alkohole und aliphatischen Carbonsäuren verwendet.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als schützende Verbindung Cetylalkohol und/oder Cetostearylalkohol verwendet.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man bekannte Granuliermittel, wie Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, zusetzt.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Gemisch des S-Epimeren und R-Epimeren von Bacampicillinhydrochlorid verwendet.
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