DD235867A5

DD235867A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen

Info

Publication number: DD235867A5
Application number: DD85276212A
Authority: DD
Inventors: David Alker; Simon F Campbell; Peter E Cross
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1984-05-12
Filing date: 1985-05-10
Publication date: 1986-05-21
Also published as: FI851857L; DK162982C; HUT37756A; ES550965A0; EP0161917A3; FI83308C; GB8412208D0; ATE50988T1; DK162982B; IL75165A0; ES8703429A1; IE57751B1; NZ212033A; PT80427B; CA1278573C; IL75165A; NO851886L; AU554257B2; EP0161917B1; EP0161917A2

Abstract

Verbindungen der Formel I, worin R eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, R1 und R2 jeweils unabhaengig C1-C4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind und Y-(CH2)n-, worin n 2, 3 oder 4 ist, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2- ist, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze. Die Verbindungen haben Brauchbarkeit als anti-ischaemische und antihypertensive Mittel und als Synthese-Zwischenstufen zu anderen Dihydropyridin-Calcium-Antagonisten. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte Dihydropyridine, speziell auf bestimmte 1,4-Dihydropyridine mit einem Hydroxy- oder Oxo-Substituenten in einer in 2-Stellung hängenden Seitenkette, die als antiischämische und antihypertensive Mittel und auch als Synthese-Zwischenstufen Brauchbarkeit haben.

Die Verbindungen der Erfindung reduzieren die Bewegung von Calcium in die Zelle und vermögen so die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie angenommen wird, von einer Ansammlung intrazellulären Calciums unter ischämischen Bedingungen verursacht wird. Überstarkes Einflies-

sen von Calcium während der Ischämie kann eine Reihe weiterer nachteiliger Wirkungen haben, die die ischämische Herzmuskulatur weiter gefährden würden. Diese umfassen weniger wirksame Sauerstoffnutzung für die ATP-Produktion, die Aktivierung der Fettsäureoxidation der Mitochondrien und möglicherweise die Förderung der Zellnekrose. So sind die Verbindungen brauchbar bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielfalt von Herzzuständen, wie Angina pectoris, Herzarrhythmien, Herzanfällen und Herz-Hypertrophie. Die Verbindungen besitzen auch gefäßerweiternde Aktivität, da sie das Einfließen von Calcium in Zellen von Gefäßgewebe hemmen können, und sie sind so auch brauchbar als antihypertensive Mittel und zur Behandlung von Coronar-Vasospasmen.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel

R 0OC

Il I

(I)

PH

3 "" CH .,0-Y-OH H 2

worin R eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist;

1 2 R und R jeweils unabhängig Cj-C^-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind; und Y -(CH₂J_n-, worin η 2, 3 oder 4 ist, -CH₂CH(CH₃)- oder -CH₂C(CH₃J₂- ist, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Verfügung gestellt.

Der Ausdruck "Aryl", wie in dieser Beschreibung verwendet, umfaßt unsubstituiertes Phenyl und durch z.B. einen oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl, jeder unabhängig ausgewählt unter Nitro, Halogen, C.-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.

"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J.

Der Begriff "Heteroaryl", wie in dieser Beschreibung für R verwendet, bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und umfaßt z.B. Benzofuranyl; Benzothienyl; Pyridyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Methyl, Thiomethyl, Halogen oder Cyano; Chinolyl; Benzoxazolyl; Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl; Thiazolyl; 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl; 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl; und Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder C, -C«-Alkyl.

Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein.

R ist bevorzugt Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und CFn, oder ist 2-Chlorpyrid-3-yl. R ist am meisten bevorzugt 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Chlor-3-trifluormethy!phenyl oder 2-Chlorpyrid-3-yl.

12 1

Bevorzugt ist entweder R CH., und R C₉H₁. oder R ist C₇Hj-

2 1 2

und R ist CH₃. Am meisten bevorzugt ist R CH₃ und R

Y ist vorzugsweise -(CH₂J₂-, -(CH₂J₄-, -CH₂CH(CH₃)- oder -CH₂C(CH₃)₂-.

Die Verbindungen der Formel (I), ein oder mehrere Asymmetriezentren enthaltend, existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelnen Isomeren können durch physikalische Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der Stammverbindungen oder ihrer geeigneten Derivate, wie dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Mischungen als racemische Gemische oder, als getrennte, optisch aktive isomere Formen.

Die Verbindungen der Erfindung können nach einer Reihe von Wegen hergestellt werden, darunter die folgenden:

(1) Verbindungen der Formel (I), worin Y -(CH₂)₂ ist, können wie folgt hergestellt werden:

CüOR

H-O-CH₂-COOH

(II)

Cyclisieren (z.B. mit Carbonyldiimidazol und N-Methylmorpholin)

R¹OO

COOR

(III)

Reduktion (z.B. mit

R¹OOC

COOR'

(IA)

CH -N- CH₃-O-(CH.)_-0H J _H 2 2 2

O).

Das Cyclisieren erfolgt typischerweise durch Rühren des Dihydropyridins (II), Carbonyldiimidazols und N-Methylmorpholins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bis die Reaktion vollständig ist. Das Produkt (III) kann dann nach herkömmlichen Maßnahmen gewonnen werden. Die Reduktion kann dann durch Reduzieren des Oxazins (III) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Natriumborhydrid in Ethanol bei Raumtemperatur, oder Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei etwa O⁰C, durchgeführt werden. Wenn nötig, kann das Reaktionsgemisch auf bis zu 8O⁰C erwärmt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Produkt kann wieder in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Zwischenstufen der Formel (III) bilden auch einen Teil dieser Erfindung.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog dem Stand der Technik hergestellt werden, siehe z.B. die veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 0100189. Eine typische Arbeitsweise ist wie folgt:

ο, · rt m

j! + RCHO +

CooR

CH

2 (Hantzsch-Synthese)

t·

Sm

^NH2

Rückfluß, Methanol

R¹OOC

_CH- -N^ CH OCH₂COOCH

Hydrolyse (z.B. mit 10 %igem NaOH)

H R

R¹OOC CH

(II)

₀OCH₀COOH 2-2

(2) Verbindungen, in denen Y -CH₂CH(CH₃)- oder -CH₂C(CH₃)₂-ist, können wie folgt hergestellt werden:

(z.B.

R¹OOC CH

COOR

(IV)

CH OCH₂COCH₃

/ W CH OCH CH(CH )OH ³H *

(IB)

MethylIiChium

-R 0OC

CH

0OR² ·

3 JJ CH₂OCH₂C(CH₃)^H (IC)

Die Reduktion wird typischerweise durch Reduzieren des Ketons (IV) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Natriumborhydrid in Ethanol bei Raumtemperatur oder Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei etwa O⁰C, durchgeführt. Wenn nötig, kann das Reaktionsgemisch auf bis zu etwa 8O⁰C erwärmt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Produkt (IB) kann dann in herkömmlicher Weise isoliert werden.

Die Reaktion mit Methyllithium erfolgt typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran,

bei -8O⁰C bis 0°C. Wieder kann das Produkt (IC) in herkömm licher Weise isoliert werden.

Die Ketone (IV) können aus den Säuren (II) hergestellt wer den. Diese Methode umfaßt typischerweise die Reaktion der Säure (II) mit Carbonyldiimidazol, z.B. in Dichlormethan, zur Bildung des Imidazolids. Dessen Umsetzung mit 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in Gegenwart von Pyridin in z.B Dichlormethan, gefolgt von einer Hydrolyse mit z.B. wässri ger Essigsäure unter Rückfluß, liefert die Ketone.

Die Ketone (IV) sind auch als antiischämische und antihypertensive Mittel aktiv, und diese Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.

(3) Verbindungen, in denen Y - (CEU) - ist, worin η 2, 3 oder 4 ist, können durch Reduktion der geeigneten Säure der Formel

(V)

CH ' ^^N^ CH _0 (CH.) COOH i u 2 2 n-i

hergestellt werden.

Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Boran, und die Reaktion wird typischerweise in Tetrahydrofuran durchgeführt. Temperaturen von 0° bis Raumtemperatur sind gewöhnlich geeignet, wenngleich Erwärmen auf bis zu 60°C vorgenommen werden kann, wenn nötig.

Die Ausgangsmaterialien (V) können nach der Hantzsch¹sehen Synthese (siehe Weg (1)) unter Einsatz des geeigneten 4-substituierten Acetoacetats hergestellt werden.

(4) Verbindungen, in denen Y ~(^CH2)_n~ ^ist' ^worin η 2, 3 oder 4 ist, können auch durch Reduktion der Alkylester (VI) hergestellt werden:

1 \/^Λ 2

R 0OC ^ >C ^ COOR

γη "-\ /^ ·» -,ν (^VI)

3 N CH 0(CH₉) COO(C--C-Alkyl)

Die Reduktion erfolgt bevorzugt unter Verwendung des Methyl-oder Ethylesters, und das bevorzugte Reduktionsmittel in diesem Falle ist Lithiumaluminiumhydrid. Typischerweise wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei etwa 0° bis Raumtemperatur durchgeführt, wenngleich Erwärmen auf bis zu 60°C, wenn nötig, erfolgen kann.

Obgleich die Ausgangsmaterialien (VI), wie die der Formel (V), nach der Hantzsch¹sehen Synthese hergestellt werden können, wenn η 4 ist, gibt es einen Weg über bestimmte Alkin-Zwischenstufen, wie im einzelnen in den späteren Herstellungen veranschaulicht ist. Schematisch kann dieser Weg wie folgt dargestellt werden:

R¹OOC ^X^ COOR

If Jl

Al

s- 2

CH₃ -N' CH₂OCH₂C=CH _iU) ^ __Q __Alkanol/_HC1 I H₂, Pd/BaSO

CH₂O(CH₉)

(erhältlich nach der Hantzsch¹sehen Synthese)

Die Reaktion der obigen Alkine mit Quecksilber(II)-Ionen (z.B. aus Quecksilber(II)sulfat stammend) mit wässriger Mineralsäure (z.B. H2SO, in wässrigem Dioxan) ist ein Alternativweg zu den Ketonen (IV). Typischerweise wird die Reaktion unter mäßigem Erwärmen, z.B. auf 50 bis 70°C, durchgeführt.

Das Vermögen der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) zur Hemmung der Bewegung von Calcium in die Zelle wird durch ihre Wirksamkeit beim Reduzieren der Kontraktion von Gefäßgewebe in vitro gezeigt, was die Folge des EinfHeßens von Calcium ist, verursacht durch die hohe extrazelluläre Konzentration an Kaliumionen· Der Test wird durchgeführt, indem spiralig geschnittene Streifen von Ratten-Aorta angebracht werden, wobei ein Ende fixiert und das andere an einem Kraftwandler angebracht ist. Das Gewebe wird in ein Bad physiologischer SaIz-

lösung, 2,5 mM Ca und 5,9 niM K enthaltend, eingetaucht. Kaliumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette zugegeben, um eine 45 mmolare K -Endkonzentration zu ergeben. Die Änderung der durch die sich ergebende Kontraktion des Gewebes verursachte Spannung wird verzeichnet. Das Bad kann abtropfen und wird durch frische Salzlösung ersetzt, und nach 45 min wird der- Test mit der in der Salzlösung vorhandenen speziellen Testverbindung wiederholt. Die Konzentration an Verbindung, die erforderlich.ist, um die Reaktion um 50 % zu reduzieren (IC₅₀), wird aufgezeichnet.

Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird nach oraler. Verabreichung durch Messen des Blutdruckabfalls in spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden ermittelt.

Zur Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen und Hypertension liegen orale Dosierungen der Verbindungen im Bereich von 5 bis 100 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), typischerweise bei 10

bis 60 mg täglich. So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder Kapseln im allgemeinen 5/ 10 oder 20 mg aktiver Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung liegen typischerweise im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis nach Erfordernis . In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten variieren Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, es kann natürlich aber Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen im Bereich dieser Erfindung.

Für die Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formeln(I) und (IV) alleine verabreicht werden, werden aber im.allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden,.die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder ovalen Pillen entweder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden .sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

So liefert in einem weiteren Aspekt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I) oder (IV) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.

Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung der Formel· . (I) oder (IV) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandiung von ischämischer Herzerkrankung, Angina oder Hypertension in einem Menschen.

Die Erfindung bietet auch eine Methode zum Schützen des Herzens vor den schädlichen Einfiüssen der Ischämie, die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (IV) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, umfaßt.

Die Erfidnung umfaßt auch eine Methode zum Behandeln von Hypertension, die das Verabreichen einer antihypertensiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (IV) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, umfaßt.

Neben ihrer. Verwendung als pharmazeutische Mittel haben sich viele der Verbindungen der Formel (I) als brauchbare Synthese-Zwischenstufen erwiesen, wie in unserer anhängigen UK-Patentanmeldung Nr. 8414520, eingereicht am 7. Juni 1984, beschrieben. Diese Anmeldung beschreibt antiischämische und antihypertensive Dihydropyridine der Formel

1 2

worin R, R und R wie in der vorliegenden Anmeldung definiert sind, Y-(CH₂J_n-/ worin η 2, 3 oder 4 ist, oder -CH₂CH(C^)- ist und Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, am benachbarten Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert.ist, der selbst gegebenen-

falls substituiert ist. Ein typisches Beispiel für "Het" ist gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl.

Allgemein ausgedrückt kann die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) wie folgt veranschaulicht werden:

i) starke Base(z.B. NaH)

Verbindung (I) Verbindung (VII)

ii) Het.Q

"Het" ist wie oben definiert und Q ist eine austretende Gruppe, vorzugsweise Cl.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in ⁰C sind, veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl^-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methoxycarbony 1-6-itiethy 1-1,4-dihydröpyridin

Eine 1 m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde über 10 min zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 2- { /4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yXjmethoxy } essigsäure (2,0 g siehe Herstellung 4 der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0100189) in Tetrahydrofuran (20 ml) getropft und das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser. (5 ml) abgeschreckt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rückstandsöl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel

(10 g) unter Verwendung von Hexan plus 20 —> 50% Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan plus 0 —*- 1% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und das anfallende öl aus Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,6 g), Schmp. 125-130°.

H-NMR (CHDl₃, 5"): 7,0 - 7,65 (5H, m) ; 5,48 (1H, s) ; 4,81 (2H, s); 4,12 (2H, q, J = 7Hz); 3,5-4,0 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,38 (3H, s) und 1~,21 (3H, t, J =7 Hz).

Beispiel 2

4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methoxycarbony1-6-methyl-I,4-dihydropyridin wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode unter Verwendung von 2- [ [A-(2,4-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy}-essigsäure (siehe Herstellung 5 der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0100189) und Boran als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 120-121⁰C. Analyse für C» H₂₃Cl₂NO₆, %:

gef.: C 54,30 H 5,49 N 3,13 ber.: C 54,06 H "5,22 N 3,15

Beispiel 3

(A) 7-(2,3-Dichlorphenyl)-e-ethoxycarbonyl-ö-methoxycarbonyl-5-methyl-3-oxo-2,3,7,9-tetrahydropyrido/1,2-c7~1 /4-oxazin

Eine Lösung von 2- \ /4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yiymethoxyjessigsäure (9,16 g), Carbonyldiimidazol (3,60 g) und

N-Methylrnorpholin (3,5 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 2 m Salzsäure, 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Umkristallisieren des Rückstands aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (4,70 g) Schmp. 172-173°.

Analyse für

gef.: C 53,27 H 4,27 N 3,15 ber.: C 53,27 H 4,44 N 3,27

(B) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3^ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin

Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (1,52 g) und 7-(2,3-Dichlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-ö-methoxycarbonyl-S-methyl-3-OXO-2,3,7,9-tetrahydropyrido/1 ,2-c/-1,4-oxazin (9,00 g) in Ethanol (100 ml) wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit Wasser, 2 m Salzsäure und Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, um die Titelverbindung (6,00 g), Schmp. 120-121°, zu ergeben. Dieses Material wurde spektroskopisch als identisch mit dem nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 erhaltenen bestätigt.

Beispiele 4 und 5

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels, Teile (A) und (B), aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:

CH₃OOC

CH₂OCH₂CH₂OH

	R	(⁰C)	C	H	N
4	2-Chlor -3- trifluor-methy 1- phenyl	123-4°	52,05 (52,77	4,80 4,82	2,96 2,93)
5	2-Chlor-pyrid-3-yl	76-8°	55,07" (55,54·	5,77 5,60	6,52 6,80)

Die subst.-Essigsäure-Ausgangsmaterialien, nämlich 2-{/4-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy } essigsäure, Schmp. 168-170°, und ihr 4-(2-Chlorpyrid-2-yl)-Analogon, als Schaum isoliert, wurden ähnlich der Arbeitsweise von Beispiel 4 der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0100189 hergestellt. Sie wurden direkt eingesetzt.

Beispiel 6

(A) 1- {/4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy}aceton

Eine Lösung von Carbonyldiimidazol (8,00 g) und 2-{/4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-1_f4-dihydropyrid-2-yl7methoxy } essigsäure (20,00 g) in Dichlormethan (400 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h unter Stickstoff gerührt und dann zu einer Lösung von Pyridin (3,60 g) und 2,2-Dimethyl-i,3-dioxan-4,6-dion (6,50 g) in Dichlormethan über 5 min gegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit eiskalter 2,5m Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) und Essigsäure (150 ml) gelöst und 5 h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde eingedampft und zwischen Diethylether (800 ml) und 10 %igem wässrigem Natriumcarbonat verteilt. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an "Kieselgel 60-H" (Warenzeichen)-Siliciumdioxid (50 g) unter Verwendung von 30%·Hexan in Dichlormethan chromatographiert. Fraktionen, die das Reinprodukt enthielten, wurden eingedampft, um die Titelverbindung (6,5 g), Schmp. 117-119°, zu ergeben.

Analyse für

gef.: C 55,41 HStO- N3,46 ber.: C 55,27 H 5,08 N 3,07

(B) 1-f/4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy}propan-2-ol

Eine Lösung von 1- f/4- (2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy}-aceton (0,46 g) und Natriumborhydrid (0,10 g) in Ethanol (40 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet' und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether/Hexan kristallisiert, um die

Titelverbindung (0,20 g), Schmp. 110-113°, zu ergeben.

Analyse für

gef.: C 55,01 H 5,36 N 3,09 ber.: C 55,03 H 5,50 N 3,06

Beispiel 7

1- { /4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxyearbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy?aceton

CH₃OOC

HgSO₄, H₂SO₄,

Cl wässr.Dioxan

COOC₂H₅

CH₂OCH₂C=CH

CH₃OOC

0OC₂H₅

CH₂OCH₂COCH₃

Eine Lösung von 1-{/4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy}- ^-pΊ:öpin (1 ,06 g), /siehe Herstellung 37, Quecksilber(II) sulfat .(0,10 g) und konzentrierter Schwefelsäure (0,2 ml) im Gemisch mit Wasser (20 ml) und Dioxan (20 ml) wurde 2 hauf 60° erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt und die organische Schicht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung (0,93 g), Schmp. 119-121°, zu ergeben. Dieses Material wurde spektroskopisch als mit dem Produkt von Beispiel 6 (A) identisch bestätigt.

Beispiel 8

4- { /"4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl7niethoxy } -1-hydroxybutan

CH_OOC

COOC₉H₅

CH₂O (CH₂) ₄0H

Eine Lösung von Methyl-4- {/4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy } butanoat (0,50 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde über 10 min zu einer gerührten, eiskalten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (76 mg) in Tetrahydrofuran (25 ml) getropft. Das Gemisch wurde 70 min bei 0° gerührt, durch Eingießen in überschüssiges eiskaltes Wasser abgeschreckt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (7 g) unter Verwendung von Dichlormethan

plus 0 >· 20 Vol./Vol.-% Ethylacetat als Elutionsmittel

chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,28g), Schmp. 103-104°.

Analyse für

gef.: ber. :

C 55,82 H 5,77 N 3,34 C 55,93 H 5,72 N 2,97

to»

Beispiel 9

1 - { /"4- (2 , 3-Dichlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy } -2-hydroxy-2-methylpropan-Hemihydrat

CH₃OOC

COOC₂H₅

MeLi,

THF.

CH₂OCH₂COCH₃

CH₃OOC

COOC₉H

²⁵CH₃

CH₀OCH₀C-OH

Eine 1,6 m Lösung von Methyllithium in Ether (1,3 ml) wurde über 5 min zu einer gerührten Lösung von 1 -{/"4- (2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-G-methyl-1_/4-dihydropyrid-2-yl7methoxy } aceton (0,46 g) (siehe Beispiel 6) in Tetrahydrofuran (30 ml) unter Kühlen in einem Isopropanol/festen Kohlendioxid-Bad getropft. Das Gemisch wurde 30 min unter.Kühlung gerührt, konnte sich auf 0° erwärmen, und wurde dann 20 min bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eingießen in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO₂ (6 g) unter Verwendung von Toluol plus 0—*-50 Vol./Vol.-% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,14 g), Schmp. 142-143°.

Analyse für

gef.: ber.:

C 55,14 C 55,11

H 5,64 H 5,43

-0,5 H₃O, %:

N 2,91 N 2,92

Beispiel IO

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung des Produkts von Beispiel 1 als Synthese-Zwischenstufe und ist das gleiche wie Beispiel 1 unserer anhängigen UK-Anmeldung Nr. 8414520.

4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-2-/~2-(2-pyrimidinyloxy)ethoxymethyl7~1,4-dihydropyridin

Natriumhydrid (90 mg einer 80 gew.-%igen Dispersion in öl) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl) -S-methoxycarbonyl-e-methyl-i , 4-dihydropyridin (0,60 ) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und das Gemisch 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-Chlorpyrimidin (0,17 g) gerührt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde:in Ethylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit 2 m Salzsäure, 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der. Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, um die Titelverbindung (90 mg), Schmp. 101°, zu ergeben.

Analyse für C₂₄H₂₆ClN₃Og, %:

gef.: C 58,77 H 5,52 N 8,50 ber.: C 59,07 H 5,37 N 8,61

Die folgenden Herstellungen, in denen alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien:

• 3 »

Herstellung 1

Methyl-4- {fA-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-i, 4-dihydropyrid-2-yl7methoxy } butanoat

CH 0OC

Eine Lösung von Methyl-4- ·[ /4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy } but-2-inoat (1,00 g) in Dioxan (30 ml) wurde

_2

unter einer Atmosphäre (1,0333 kg/cm ) Wasserstoff bei Raumtemperatur in Gegenwart von 5 % Palladium-auf-Bariumsulf at gerührt. Wenn die Wasserstoffaufnähme aufgehört hatte, wurde das Gemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (6 g) unter Verwendung von Toluol plus O —> 50% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert, um die Titelverbindung (0,40 g), Schmp. 78-80°, zu ergeben.

Analyse für

gef.: ber. :

C 55,32 H 5,42 N 2,80 C 55,42 H 5,42 N 2,81

Herstellung 2

Methyl-4-{/4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy } but-2-inoat

CH₃OOC

i) n-BuLi ii) CO₂

V,

iii) MeOH/HCl

CH₃OOC

COOC₂H

CH₀OCH₂C=C-CO CH₃

Eine 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (45 ml) wurde zu einer Lösung von 1- { /4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyrid-2-y17methoxy } -2-propin (132 g) in Tetrahydrofuran (1 1) unter Halten der Temperatur unter -40° getropft. Das Gemisch wurde 2 h bei -60° gerührt, und dann wurde Kohlendioxidgas 30 min unter Kühlen in einem Aceton/festen Kohlendioxidbad durch die Lösung geleitet. Das Gemisch konnte sich auf 0° erwärmen, wobei weiter Kohlendioxidgas durchgeleitet wurde, und dann wurde es mit Wasser (1 1) abgeschreckt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde in Ether (500 ml) extrahiert und die" vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 m HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt, mit kaltem (-20°) Methanol gewaschen und getrocknet, um 4-{/4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonal-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy}but-2-insäure (83,7 g), Schmp. 150-152°, zu ergeben .

Ein Gemisch dieser rohen Säure (14 g) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) in Methanol (100 ml) wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und mit Wasser (140 ml) und Chloroform (140 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Methanol verrieben und nach dem Kühlen der anfallende Feststoff gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um den Titel-Ester (9,0 g) Schmp. 111-113°, zu ergeben.

Herstellung 3

1~ {/4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1, 4-dihydropyrid-2-yl_7methoxy}-2-propin

CHO

Isopropanol

C COOC₂H

CH₂OCH₂C=CH

CH₃OOC

Piperidin (2,4 g) wurde über 10 min zu einem gerührten Gemisch von Ethyl-4-(prop-2-inoxy)acetoacetat (63 g) und 2,3-Dichlorbenzaldehyd (60 g) in Isopropanol (600 ml) getropft und das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Methyl-3-aminocrotonat (39 g) behandelt, bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und eingedampft. Das Rückstandsöl wurde in Methanol (300 ml) gelöst und die Lösung 2 Tage bei -20° gehalten. Der anfal-

lende Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (29,5 g) , Schmp. 104-105°, zu ergeben, die direkt eingesetzt wurde.

Herstellung 4 Ethyl-4-(prop-2-inoxy)acetoacetat

CICH₂COCh₂COOC₂H₅ + CH=CCH₂OH

Eine Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (294 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde über 3 h zu einer gerührten, eiskalten Suspension von Natriumhydrid (150 g einer O0%igen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (500 ml) mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß die Reaktionstemperatur « 20° blieb. Eine Lösung von Prop-2-inol (100 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde dann über 2 h dem obigen Gemisch unter Rühren und Eiskühlung mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur nie über +25° kam. Das Gemisch wurde dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt, in 2 m HCl (900 ml) gegossen und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde eingedampft und das anfallende rote öl wurde in einem Scheidetrichter vom Mineralöl abgetrennt. Das rote öl wurde in Dichlormethan aufgenommen und die anfallende Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung --(•313 g) als dunkles öl zu ergeben, das direkt in Herstellung 3 eingesetzt wurde.

Claims

Berlin, 6. 1. 1986 65 403 18 Erfindungsanspruch

1 2
worin R, R und R wie oben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, gegebenenfalls gefolgt von einer Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz·

1 2

Heteroarylgruppe ist, R und R jeweils unabhängig

C..-C.-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind und Y -(CHg)₂- ist, gekennzeichnet durch Reduzieren eines Oxazine der Formel

R
R¹OOC

(Ill)

1· Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridins der Formel

H
R¹OOC N^ ^COOR*

(D

""\ CH₂-O-Y-OH H

XX

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, worin R eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß

(a) "Aryl" ausgewählt ist unter unsubstituiertem Phenyl; Phenyl, substituiert durch einen oder zwei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter Nitro, Halogen, °i-Cjj-Alkyl, G₁-C,-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano; und 1- und 2-Naphthyl; und

(b) "Heteroaryl" ausgewählt ist unter Benzofuranyl; Benzothienyl; Pyridyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Methyl, Thiomethyl, Halogen oder Cyano; Chinolyl; Benzoxazolyl; Benzthiazolyl; Furyl; Pyrimidinyl; Thiazolyl ; 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl; 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl; und Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder Cj-C^-

4· Verfahren nach Punkt 3ι gekennzeichnet dadurch, daß R entweder Phenyl, substituiert durch einen oder zwei Sub stituenten, ausgewählt unter Halogen und CF₃» oder 2-Chlorpyrid-3-yl ist.

5· Verfahren nach Punkt 4» gekennzeichnet dadurch, daß R 2-Chlorphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl ist.

6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R 2-Chlor-3-trifluor-methylphenyl oder 2-Chlor-pyrid-3-yl ist.

7· Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R Methyl und R^c Ethyl ist.