DD223452A5

DD223452A5 - Verfahren zur herstellung von piperidinochinazolinen

Info

Publication number: DD223452A5
Application number: DD84265888A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; David A Roberts; Albert A Jaxa-Chamiec
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-08-03
Filing date: 1984-08-01
Publication date: 1985-06-12
Also published as: PT79001A; FI843047A; DK375584A; DK375584D0; NO158941C; AU555482B2; NZ209095A; ES8507536A1; JPS6069081A; NO843117L; EP0135318A1; ES534824A0; GB8320958D0; PH20835A; IL72562A0; KR870000905B1; YU135884A; FI843047A0; HUT37421A; KR850001746A

Abstract

Substituierte 4-Piperidino-chinazoline der Formelwerden als Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien beansprucht, brauchbar bei der Behandlung von Herzversagen, in denen X eine Alkylengruppe der Formel -CHR CH2- ist, worin R H, CH3 oder C2H5 und Y eine Isothiazolidin-1,1-dioxid-, Tetrahydrothiazin-1,1-dioxid-, 1,2,5-Thiadiazolidin-1,1-dioxid-, 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid- oder Tetrahydrothiadiazin-1,1-dioxid-Gruppe, mit X ueber ein Ring-Stickstoffatom verbunden und gegebenenfalls alkylsubstituiert, ist, und in denen entweder der Piperidinring ferner durch eine Hydroxygruppe in 3- oder 4-Stellung substituiert ist oder das Kohlenstoffatom von X, das am Piperidinring haengt, ferner durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Wenn der Piperidinring durch eine Hydroxygruppe in 3-Stellung substituiert ist, dann kann er auch in der gleichen Stellung durch eine Alkylgruppe substituiert sein. DD#AP

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Piperidinochinazolinen, die Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien sind, von denen eine bevorzugte Klasse die Kraft der Myokard-Kontraktion selektiv erhöht, ohne wesentliche Steigerungen der Herzgeschwindigkeit hervorzurufen. Die Verbindungen sind bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, insbesondere Herzversagen, brauchbar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Entsprechend der eigenen veröffentlichten Europäischen Anmel-

ό O O O O -3

dung Nr. 0094766 werden u.a. neue Chinazolin-Verbindungen der Formel .

(I)

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur. Verfügung gestellt, worin X eine Alkylengruppe der Formel

-CHCH₀- ist, wobei R H, CH., oder C₀H₁. ist, und Y eine

Gruppe der Formel

2 5

-N

-ο

so

SO.

oder

.1

worin R H oder C^-C^-Alkyl ist, und R und R jeweils unabhängig H oder CH^ sind,

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Wir haben nun gefunden, daß Derivate solcher Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe entweder am 3- oder 4-Kohlenstoff-

„ 1

atom des Piperidinrings oder am Kohlenstoffatom von X, das am Piperidinring hängt, besonders vorteilhafte Eigenschaften haben.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, in denen X und Y wie hier zuvor definiert sind, worin aber entweder der Piperidinring oder X weiter so mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist und in dem Falle, wo der Piperidinring mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung substituiert ist, er gegebenenfalls ferner in der gleichen Stellung mit einer C. -C^-Alkylgruppe substituiert sein kann.

So ist entweder die Piperidinogruppe mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung oder (gegebenenfalls mit einer C^-C^-Alkylgruppe) in 3-Stellung substituiert, oder X ist -CR-CH--, wobei R H, CH₃ oder C₃H₅ ist. OH

Vorzugsweise ist Y .^V J^^ _oder

und bevorzugt X -CR-CH₂- und R CH₃ oder C₉H₅.

OH Besonders bevorzugte-Verbindungen sind solche, in denen X

CH-, cn

C-CH₂- und Y -N ~ ) ^^ -N ²^_n ' , d.h. 2-{2-Hydroxy-

/ i

2-/*1 - (6 , 7-dimethoxy-chinazolin-4-yl) piperid-4-yl^3rop-1 -yl}-isothiazolidin-1., 1-dioxid und 2- {2-Hydroxy-2-/"1 - (6 , 7-dimethoxy-chinazolin-4-yl)piperid-4-ylj7prop-1-yl·}-5-methy1tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid.

_o ο ο " -> ο *

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt Säureadditionssalze, gebildet mit Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze, pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltend, bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat Oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat und p-Toluolsulfonat. Die Hydrochloride sind bevorzugt.

Die herzstimulierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests: (a) Erhöhung der Kontraktionskraft in den isolierten, spontan schlagenden Meerschweinchen-Doppel-Atria oder rechten und linken Atriumpräparaten von Kätzchen; (b) Steigerung der.Myokard-Kontraktivität (linksventrikuläres dp/dt max.) in der anästhesierten Katze oder dem anästhesierten Hund mit linksventrikulärem Katheter; (c) Erhöhung der Myokard-Kontraktivität im bewußten Hund- mit implantiertem linksventrikulärem Transducer (dp/ dt max.) oder einer exteriorisierten Karotis-Arterieschleife (systolische Zeitintervalle).

Im Test (a) werden die positiven inotropen und chronotropen Reaktionen der Atria auf Testverbindung bei verschiedenen Dosen gemessen und mit den von Isoprenalin ausgelösten Reaktionen, verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosisreaktionskurven gibt ein Maß für die Selektivität von Kraft gegen Geschwindigkeit der Testverbindung.

Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung.der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung bei der anästhesierten Katze oder dem anästhesierten Hund gemessen. Größe und.Dauer dieser Wirkung und die Selektivität zur Steigerung der Kraft gegen Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten, wie auch ihre peripheren Einflüsse, z.B. der Einfluß auf den Blutdruck.

Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einem bewußten Hund mit implantiertem linksventrikulärem Transducer (dp/dt max.) oder einer exteriorisierten Karotis-Arterienschleife (systolische Zeitintervalle) gemessen. Die Größe der inotropen Wirkung, die Selektivität der Steigerung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des inotropen Einflusses der Testverbindung werden erhalten.

Die Verbindungen der Formel (I) können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im. Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parentera-Ie Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten.

Zur Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, wie Kongestion erzeugendem Herzversagen, sollten orale Dosierungen der erfindungsgemäßen. Verbindungen typischerweise von 10 mg bis 1 g täglich, genommen in zwei bis vier unterteilten Dosen pro Tag, für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten, (70kg) sein. Dosierungen für intravenöse Verabreichung, typischerweise durch Infusion, sollten typischerweise von 1 bis 700 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen, sein. So werden

für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln typischerweise 10 bis 250 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthalten. ,

So bietet die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von. ihr, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren. Verdünnungsmittel oder Träger, aufweist.

Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Stimulieren des Herzens eines Tieres, ein menschliches Wesen eingeschlossen, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, wie oben definiert, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung,- wie oben definiert, an ein Tier in einer zum Stimulieren des Herzens des Tieres ausreichenden Menge umfaßt.

Die Erfindung bietet noch weiter eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von ihr zur Verwendung bei der Behandlung eines Tieres, ein. menschliches Wesen eingeschlossen, zum Stimulieren des Herzens des Tieres.

Die erfindungsgemäßen. Verbindungen können nach einer Reihe von Wegen hergestellt, werden:

Weg A

Dieses Verfahren zur Herstellung vieler erfindungsgemäßer Verbindungen Wird wie folgt veranschaulicht:

ο ο ο

HN y—X — Y * Verbindung (I)

1

worin X und Y zuvor definiert sind, wobei entweder der Piperidinoring oder X in der Verbindung (III) weiter durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist und der Piperidinoring gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe sowie eine Hydroxylgruppe in 3-Stellung, zuvor beschrieben, substituiert sein kann, und Q eine geeignete, leicht austretende Gruppe, wie Cl, Br oder J ist. Q ist vorzugsweise Cl.

Die Reaktion wird typischerweise in. einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, unter Erwärmen auf bis zur Rückflußtemperatur für 2 bis 15 Stunden durchgeführt. Wenn Q Cl, Br oder J ist, ist die Anwesenheit einer nicht-nukleophilen Base, z.B. einer tert.-Amin-Base, wie Triethylamin, von Vorteil. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Eine Säureadditionssalzform von (III) kann als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, wenngleich eine Base dann vorzugsweise zugegen ist, um die Säure zu neutralisieren.

Ausgangsmaterialien der Formel (III), worin X durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, typischerweise durch die Hydrierung der entsprechenden Pyridine unter Verwendung von Wasserstoff/ PtO- unter sauren Bedingungen bei 50 bis 60°C und 3,45 bis 4,14 bar (50 bis 60 psi), bis die Wasserstoffaufnähme aufhört, z.B. nach 4.bis 8 Stunden, oder durch N-Debenzylierung der entsprechenden N-Benzyl-piperidin-Derivate unter Anwen-.dung herkömmlicher Arbeitsweisen.

Typische Wege zu den Pyridinen, von denen viele im einzelnen

--, ο η 0 O O :

in den folgenden Herstellungen veranschaulicht sind, sind wie folgt:

(1) n-BuLi/Ether

(2) CH COCH₂Cl

C-CH₀Cl I ² OH

NaN

DMF

C-CH-N

OH

N" ^Ν>— COCH₂CH₃

_n-BuLi /

MaN

CH DMF

CH_nCH. I 2 : C-CH N

OH

3 (CH ) S^OI -/NaH

ry i__c

OH

CH

Die N-Benzy!piperidine können nach ähnlichen Wegen, z.B. wie folgt, hergestellt werden:

PhCH₂-N - \—COCH₃

(CH_)„S®0I⁹/NaH ^

CH,

NaF

so

DMF

CH,

CH

/ \ I SO₂^ NaBH₄

PhCH₂-N V- C-CH₂N"" *"'"' ^Z ^±

OH

¹EtOH PhCH-N

CH.

OH

SO,

} O O O

Ausgangsmaterialien der Formel (III) , in denen der Piperidinring durch eine Hydroxylgruppe in 3-Stellung substituiert ist, können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein typischer Weg zu solchen Verbindungen, der im einzelnen in den folgenden .Herstellungen veranschaulicht ist, ist wie folgt: . '

N VCH₀CH₀-N

W ^{2 2}

HN )>-CH₂CH₂-N

(1) PhCH₂Br/EtOH PhCH₂N

(2)

),S1I/ CH-OOC ^ -> 3 3

CHCl,

(1) BH₃. (CH₃) ₃N/ Toluol

(2) H₂-O₂/NaOH/H₂O

SO,

ClCOOCH / Toluol

SO

Wege zu den Pyridin- und N-Benzyl-piperidin-Ausgangsmateria- lien für dieses Verfahren kind in unserer hierin bereits erwähnten anhängigen Europäischen Anmeldung Nr. .83302529 beschrieben.

Weg B: .

Erfindungsgemäße. Verbindungen/ in denen X -CH(OH)CE^- ist, können auf diesem Wege hergestellt werden, der allgemein wie folgt veranschaulicht ist, worin "Q.uin" eine 6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl-Gruppe darstellt:

Qu in

(1) N-Brom-succinimid- N_

(2) Salz von YH

C-OSi(CH-) .,

CH „

NaBH,

Ethanol

:hoh

© θ

Vorzugsweise.hat das Salz von YH die Formel M Y , worin M Na, K, Li oder n-Bu.N ist. Die erste Stufe bei diesem Weg umfaßt das Bromieren des Silylethers zum »i-Bromketon, das nicht isoliert wird, gefolgt von einer. Verdrängung des Bromid-

ions durch das Anion Y . Typischerweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, und die Produkte können, nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder in herkömmlicher Weise erhältlich. Die Natriumsalze können z. B. durch Umsetzen der geeigneten heterocyclischen. Verbindung YH mit Natriumhydrid in Dimethylformamid erhalten werden. Wieder ist das Chinazolin-Ausgangsmaterial in. herkömmlicher Weise herstellbar, z.B. wie folgt:

Quin-Cl

Quin

- 12 -

+ HN V

V-V

CHCH,

C-OSi(CH₀).

It ^{3 3}

CH_n

OH

NaI/(CH_),SiCl ^{3 3}

Et₃N/CH₃CN

Quin-N YcHCH.

\ / I

OH

Pyridiniumc'hlor-chromat

Quin-N \-CO.CH₃

Die zweite Stufe bei diesem Weg umfaßt die Reduktion der Carbonylgruppe mit Natriumborhydrid. Diese Stufe reduziert auch bestimmte heterocyclische Gruppen Y, z.B. in der folgenden Darstellung:

Quin

NaBH,

EtOH

CO

so.

CH₂-N

CHOH

0 3

(worin R^z und R wie zuvor definiert sind). Die Umsetzung erfolgt typischerweise bei Raumtemperatur.

^ "%.? oo V

Weg C :

Die Verbindungen der Formel (I), worin Y

ist, können durch selektive Reduktion der entsprechenden Verbindungen, worin Y ^o ^

-N ^ N

ist, hergestellt werden.

Die Reduktion erfolgt typischerweise unter Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol bei Raumtemperatur.

Weg D:

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X -CH(OH)CHp- ist, können auch nach diesem Wege hergestellt werden, der wie folgt veranschaulicht wird:

Quin N

EtO CN=NCO Et/PPh

Quin M

ι CHOH

CH OH

CHOH

CH₂ -I

2 3

(worin R und R wie zuvor definiert sind). Die Reaktion kann in einem geeigneten organischen .Lösungsmittel, z.B. THF, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn nötig, kann Erwärmen bis auf Rückflußtemperatur angewandt werden, um die Reaktion zu beschleunigen.

ο ~Ό ο οο, co

Das Ausgangsmaterial für diesen Weg wird nach der Methodevon Weg A aus der Verbindung der Formel (Ii) μηα dem geeigneten substituierten Piperidin hergestellt.

Weg E: '

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X -CR(OH)CEU- ist, wobei R H, CH-. oder C₃H₅. ist, können auch nach diesem Weg hergestellt werden, der allgemein wie folgt veranschaulicht wird:

Salz von YH

Bevorzugt hat das Salz die Formel M Y , wobei M Na, K, Li oder n-Bu.N ist.

So ist zu sehen, daß bei dieser Reaktion die nucleophile öff-

Θ nung des Epoxids durch das Anion Y beteiligt ist.

Typischerweise erfolgen die Umsetzungen bei 100°C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. DMF, und sind typischerweise in 6 h oder weniger beendet. Die Produkte können nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder in herkömmlicher Weise erhältlich. Die Natriumsalze, können z.B. durch Umsetzen der geeigneten heterocyclischen Verbindung .YH- mit Natriumhydrid in DMF-Lösungsmittel erhalten werden.. Die Kaliumsalze werden in situ durch Umsetzen des geeigneten Heterocyclus mit Kaliumfluorid gebil-

η Ί -· τ

det. Wieder sind die Chinazolin-Ausgangsinaterialien in herkömmlicher Weise herstellbar, z.B. wie folgt:"

(a) Quin-Cl

[N N-CH(OH) C-H₆. —*. Quin-N

H₂/.Pt0₂/Ac0H

Pyridinium chlor—ehr otaat ./

Quin

C₂H₅-C. CH

(CH ) S⁶OI⁹ Quin-N

DMSO/NaH

COC₂H₅

(b) Quin

CO.CH,

DMSO/NaH

„, .-, -1 O .-, T O -ι

l-N Vc

(c) Quin-Cl + HN )-CR(0H)CH OH Quin-N VCR(OH)CH OH

Iosylchlorid / Pyridin

NaH

THF

Quin-N >-CR(0H)CH_o0Ibsyl

Weg F:

Dieser Weg zu Verbindungen, in denen die Piperidinogruppe durch eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung substituiert ist, wird allgemein wie folgt veranschaulicht:

Salz einer Verbinduncr ß der Formel YH

HO

X-Y

worin Q eine leicht austretende Gruppe, z.B. Cl, Br, J oder -O-Tosyl ist. Bevorzugt hat das Salz die Formel M Y , worin M Na, K, Li oder n-B.u.N ist.

η O ~ ^r- -. O S ? „ -

So ist zu sehen, daß diese Reaktion im wesentlichen die Verdrängung einer leicht austretenden Gruppe durch das Anion Υ^θ umfaßt.

Typische Reaktionen, können wie folgt dargestellt werden:

©9

Na N

Qyin

HO CHCH_nI ^Η0 CHCH-N

(b) Quin ™ " N

Quin

KF

HO CH₂CH₂I

Typischerweise können die Reaktionen, bei 8O⁰C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel·, z.B. Dimethylformamid/ durchgeführt, werden, und die Produkte können dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder sind in herkömmlicher Weise erhältlich. Die Natrium-

© θ

salze Na Y können z.B. durch Umsetzen der geeigneten heterocyclischen Verbindung YH mit Natriumhydrid erhalten werden. Die Chinazölin-Ausgangsmaterialien sind in herkömmlicher Weise herstellbar, z.B. wie folgt:

γ. οο

I O 0

- 18 -

Quinr-Cl

HO CH CH OH

Quin

HO CH

Tosyl-chlorid / Pyridin.

Quin .N.

Nal/'Rückfluß

Butar.-2-on

HO CH CH I

Quin N

HO CH CH OTosyl

Die Piperidin-Ausgangsmaterialen für die Wege B, D, E und F sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden aus den entsprechenden Pyridinen hergestellt werden.

Weg G:

Dieser Weg zu Verbindungen, in denen die Piperidinogruppe durch eine Hydroxygruppe in 3-Stellung substituiert ist, wird allgemein wie folgt veranschaulicht:

T-O

Quin-N >CHCH₂-Y HF/CH^CN/^O Quin-N VCHCH₂-Y

iin-N V

HO

wobei T eine t-Butyl-dimethylsilyl- oder eine gleichwertige Schutzgruppe ist.

Typischerweise wird die gewünschte Verbindung,mit der 3-Hydroxygruppe am Piperidinring geeignet geschützt durch eine t-Butyl-dimethylsilyl-Gruppe, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, mit 40 %iger wässriger Fluorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur lange genug behandelt, um die Schutzgruppe zu entfernen, dann mit wässriger gesättigter Natriumcarbonatlösung behandelt und nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt.

Die Ausgangsmaterialxen werden nach den Methoden der vorhergehenden Wege D oder F, z.B. wie folgt, hergestellt:

Quin ( Weg- D)

N ^ EtO₂CN=NCO₂Et/PPh₃

T-O

(Weg .· F) Salz von YH

T-O

Die Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren werden selbst nach der Methode von Weg A aus der. Verbindung der Formel (II) und dem geeigneten geschützten 3-Hydroxypiperidin oder nach bereits für die Herstellung von Ausgangsmaterialien für den Weg F beschriebenen Methoden, z.B. wie folgt, hergestellt:

Quin-Cl + HN V

T-O

Quin-N

T-O

CHCH₂OH

Tosyl-Chlorid / Pyridin:

_y NaI/Rückfluß Quin-N YcHCH OTosyl

Butan-2-on

T-O

Die 3-(T-geschützten Hydroxy)piperidine werden nach den folgenden Methoden hergestellt:

PhCH₀-]

(EtO) POCHCOOEt PhCH₂-N N^C-COOEt

EtONa/EtOH

(1) Lithiumdiisopropylamid / THF, -70°

(2) Essigsäure -

PhCH₂-N

HCH₂OH LiAlH₄/

PhCH₂-N

Ether

(1) BH₃.(CH₃)"₂S/THF

(2) NaOH/H₂O₂

OH

PhCH₀-N >-.CHCH₀OH Ph_CCl/Et N PhCH₀-N 2 \ / ^ ^{J J} ν ^z \

4-Dimethylaminopyridin

PhCH₉-N

CHCOOEt

CHCH₂OCPh₃

T-Cl/

Imidazol / THF

CHCH₂OCPh₃

H₂/Pd/C EtOH

HN

(CHCH₂OH

0-T

O₀₀CC

Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder meh- . rere AsymmetrieZentren, umfaßt die Erfindung die getrennten Enantiomeren und Diastereomeren oder deren Gemische. Die getrennten Formen können nach herkömmlichen Maßnahmen erhalten werden". -

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung (alle Temperaturen in ⁰C):

Ausführungsbeispiel-e Beispiel 1

Et N

EtOH

₃\ /

HO

CH₃CH₂

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,224 g), 2-/2-Hydroxy-2-(piperid-4-yl)but-1-yl_/isothiazolidin-1,1-dioxid (0,274 g) und Triethylamin· (1 cm ) wurden unter Rückfluß in Ethanol (10 cm ) 4 h erhitzt. Nach dem Kühlen wurde flüchtiges Material im. Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Chloroform (30 cm ) und Wasser (10 cm ) verteilt und die wässrige Phase weiter mit Chloroform (2x20 cm ) extrahiert. Die ver-

einigten , (über MgSO₄) getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" /Warenzeichen/ 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/ Chloroform, 1:49 Volumina, chromatographiert,· um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristall'isiert wurde, um 2-{2-Hydroxy-2-/1-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/but-1-yl}isothiazolidin-1,1-dioxid, Schmp. 1.71,5-173,5° (0,25 g), zu ergeben.

Analyse,%:

gef. : ber. für

C 56,5 H 6,9 N 11,7 C 56,-9 H 6,9 N 12,1

Beispiele 2 bis 5

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, Triethylamin und dem geeigneten Piperidin (entweder als freie Base oder Hydrochlorid oder Acetat, entsprechend der Form, in der die Piperidine hergestellt wurden - siehe Herstellungen 4, 5 und 8). In Fällen, wo ein Salz des Piperidins verwendet wird, wird überschüssiges Triethylamin eingesetzt.

B X-Y

Beispiel	j	A	B	X-Y	I	^CH3 SO₀	isolierte Form und Schmp.	Analyse, (theoretisch in C H	6, "9	b Klannmerr) ' N
2		-11	-H	CH₃ -CCH₂N ²^	—C	freie Base	56,0	6,7	12,3
	y			OH ^-!	(	173-174°	(56.0	6,6	12,4)
3		-OH	-H	-CH₂CH₂N 1	:CH„/ NH J	freie Base	55,0	6,5	13,2
				\ /		149-152°	(55,0	7,1	12,8)
4					freie Base	54,7	6,9	14,4
(Diastereomer A)				188-190°	(55,1		14,6)
	-H	-H
						6,9
5				freie Base	54,9	6,9	14,5
(Diastereonier B)			219-222.5°	(55,1	14,6)

Beispiel 6

Stufe (1)

- 25 -

OSl(CH )

Q. Q

n-Bu^NF

Eine Lösung von 6 , 7-Dimethoxy-4-/"4- (1 -trimethylsilyloxy) ethenylpiperid-1-yiychinazolin (3,87 g) in THF (20 cm ) wurde bei' 0 C mit N-Bromsuccinimid (1,78 g) behandelt. Die Lösung wurde nach 20 min mit einer Lösung von 2H-5-Methyl-1,2, 6-thiadiazin-1,1-dioxid (2,2 g) in THF (20 cm ), dann mit Tetrabutylammoniumfluorid (15,0 cm einer 1 m Lösung in THF) behandelt und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtiges Material, wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 cm ) und Wasser (50 cm ) verteilt. Die über (MgSO.) getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert, um einen Schaum zu ergeben, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 2-{2-Oxo-2-/1 - (6 , 7-diinethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yiyethyl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid, Schmp. 172-175° (2,0 g), zu ergeben.

Analyse, %:

gef. :

ber. für C„

C 54,7 H 5,5 N 15,3 C 54,9 H 5,5 N 15,2

ί η ο ο

Stufe (2)

- 26 -

Natriumborhydrid (40 mg) wurde bei 0 zu einer gerührten Lösung von 2- { 2-Oxo-2-/"1- (6 ,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/ethyl} -5-methyl-1,2,6-thiadiazin-l,1-dioxid (0,4 g) in Ethanol (10 cm ) gegeben. Nach 2 h wurde das flüchtige Material im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (10 cm ) und Dichlormethan (20 cm ) verteilt. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:1-9, chromatogr.aphiert wurde, um einen Schaum zu ergeben, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 2-f 2-Hydroxy-2-/"1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/ethyl}-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid als Mikrokristalle, Schmp. 189-193° (0,30 g), zu ergeben.

Analyse, %:

gef. :

her. für ^C2i^H3i^N5°5^S

C 53,9 H 6,9 N 15,0 C 54,2 H 6,7 N 15,0

ΓΙ · O .-, -J O O

Beispiel 7

Die folgende .Verbindung wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von. 6 , 7-Dimethoxy-4-/"4-(1-trimethylsilyloxy) -ethenylpiperid-1-yl/chinazolin und dem Tetra-'butyl-ammonium-Derivat des geeigneten Heterocyclus.

Stufe (1)-Produkt: '

Y	isolierte Form	Analyse, J	H	N
	und Schmp.	h	5,3	15,3
		(theoretisch, in Klammern)	5,3	15,6)
	0.25-Hydrat·, ,	C
	184-187°	53,5
	(53,4

c, a

- 28 -

Stufe (2)-Produkt:

Y	isolierte Form und Schmp. ·	Analyse, % (theoretisch -in Klammern) C H N
-^⁰ 2^ NH U.	Monohydrat 114°	51,2 6,2 14,5 (51,2 6,6 14,.9)

Beispiel

CH 0

8

N

HN ι

SO

Il

CH₃

/ THF

CH

.0 ^,

3°

/

CH-O ^.

I

3 >

3 \,

/EtO

Λ

1 N

CH

ίΓ Ί

CN=NCO

L

PPh

₂Et

^N

OH

HO

Ein Gemisch aus 1-[Λ -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/ethan-1,2-diol (1,33 g) , Triphenylphosphin (1,26 g) und 2H-5-Methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (0,70 g) wurde in THF (10 cm ) bei Raumtemperatur während der Zugabe von-Diethylazodicarboxylat (0,7 5 cm ) gerührt. Nach dem Erwärmen unter Rückfluß für 2 h wurde das flüchtige Material im Va^ kuum entfernt und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:19, chromatographiert, um ein Öl zu ergeben, das aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 2-{2-Hydroxy-2-/"1 - (6 ,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/ethyl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-Hemihydrat, Schmp. 183-185° (0,158 g), zu ergeben.

Analyse, %:

gef. : ber. für

C 53 , 6. H 5, 8 N 1 4 , 8 C 53,6 H 6,0 N 14,9

Beispiel 9

DMF

CH.

Natriumhydrid (1,25 g einer 50%igen Dispersion in Öl) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von Isothiazolidin-1,1-dioxid (2,42 g) in DMF (15 cm^) gegeben. Nach 0,5 h Rühren wurde 2-Methyl-2-/"1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl) -

piperid-4-yl/oxiran (5,0 g) zugesetzt und das Geraisch 4 h bei 100 gerührt- Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Chloroform (100 cm^) und Wasser (50 an ) verteilt und die Chloroformschicht (über MgSO^) getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) . unter Eluieren mit Methanol/Ethylacetat, 1:4, chromatographiert, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, um 2- { 2-Hydroxy-2-/1 -(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/prop-1-yl} isothiazolidin-1,1-dioxid, Schmp. 173-174° (4,15 g), zu ergeben. ...

Analyse, %:

gef.: C 55,6 H 6,8 N 12,4

ber. für ^c ₂t^H3o^N4°5^S: C 56,0 H 6,7 N 12,4

Beispiele 10 bis 13

Die folgenden Beispiele wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel, ausgehend von dem geeigneten Oxiran, und dem geeigneten Heterocyclus, in Gegenwart von Kaliumfluorid (Beispiele 10 und 12) oder Natriumhydrid (Beispiele 11 und 13) als Base hergestellt.

N.

CH₃O

O .

Beispiel	R	OH	Λ CH₃	isolierte Form . und Schmp.	Analyse, % (theoretisch in Klam	H	1	14	,5
		-CCH₂/	o		C	6,15	14	,7)
10	CH₃ ^s-		freie Base	55,3	6,15
	OH		225-227°	(55,6 ·		13	,2
				6,3	-12	,8)
11	I I Et	freie Base.	55,1	6,5	11	,7 I
	; -cch₂n^/	129-132°	(55,0	. 7,0	12	,1) [
12	(	freie Base	56,9	6,9
		²^J . ^: 170-172°	(56,9
		J

13

Et

-CCH₂N OH

CH.

freie Base ' 166,5-170,5°

56,7 6,5 14,0 : (56,4 6,4 14,3) |

Beispiel 14

NaBH,

EtOH

Natriumborhydrid (0,070 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2-{2-Hydroxy-2-/1 -(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/prop-1-yl } -5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (0,46 g) in Ethanol (TO cm ) gegeben. Nach

einer Stunde wurde 2m Salzsäure (1 cm ) zugesetzt, flüchtiges Material im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (20 cm ) und 1 m Natriumhydroxidlösung (IO cm ) verteilt. Die wässrige'Phase wurde ferner mit Chloroform (2 χ 10 cm ) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9835) unter Elution mit Methanol/Ethylacetat, 1:9, ergab einen Feststoff (0,45 g), der aus Ethylacetat umkristallisiert, wurde, um 2-.{ 2-Hydroxy-2-/*1 - (6 , 7-dimethöxychinazolin-4-yl) piperid-4-yl/prop-1~yl}-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid, Schmp. 207-209° (0,11 g) , zu ergeben. Prüfung des

H-NMR-Spektrums bei 250 MHz zeigte, daß die Verbindung ein Gemisch von Diastereomeren war.

Analyse, %:

gef.: C 54 , 7 H 6,9 N 14 ,4

ber. für ^C ₂2^H33^N5°5^{S: C 55}'^{1 H 6}'^{9 N 14}'⁶

Beispiele 15 bis 20

Die folgenden Beispiele wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel, ausgehend vom geeigneten 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-Derivat, hergestellt.

X-Y

Beispiel	A	B	-X-Y	9^ ^λ NH I	isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse, (theoretisch in C H	6,7	% Klammern), N	ι
15	-H	-OH	β -CH₀CH₀N I	^CH₃	freie Base	54,3	6,7	14,9	U)
			k		229,5-231°	(54,2		15,0)	ι I
			\|^H3 so	NH			6,9
16	-H	-OH	-CHCH₂N	-^CH₃	0,5 H₂O,	54,1	7,0	14,0
					JLO8-115⁰	(54,1		14,3)

			Et I cn	NH I			7.5
17	-H	-H	I ßo -CCH₀N j 2i	A_CH	freie Base	56,0	7,2	14,3
			OH \/	NH	197-202°	(56,0	6,6	14.2)
J ί.(	-OH	Il	S -CH₂CH₂/	-^CH₃	freie Base	53,8	6,7	15 ,1
			k	194-195°	(54,2	15.0)

Beispiel

19

DiiisCereomer A)

20

'Diastereomer B)

-OH

Ii

^CH

-CHCH₂N

CIL

isolierte Form u.Schmp.(°c)

freie Base

220-223'

roher Feststoff, Schaum

Analyse, % (thepr et i schein Klammern)

C H- N

54,7 -6,8 IA,3

(55,1

6,9 14,6)

KF/DMF.

Ein Gemisch aus 6 , 7-Dimethoxy-4-/"4-hydroxy-4-(2-jodethyl)-piperid-1-yl/chinazolin (O₇22 g), Kaliumfluorid (0,06 g) und 2H-5-Methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (0,15 g) wurde unter 4-stündigem Rühren in DMF auf 80° erwärmt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser (10 cm ) und Chloroform (50 cm ) verteilt und die (über MgSO^) getrocknete organische Phase zu einem Öl eingeengt- Chromatographie an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:50, ergab einen Schaum, der aus Ethylacetat kristallisierte, um 2- {2-/"1 -6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl/ethyl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1 ,Ί-dioxid, Schmp. 203-204° (0,13 g), zu ergeben.

Analyse, %:

gef. : ber. ,. für

C 54,5 H 5,9 N 14,5 C 54,6 H 5,9 N 15,2

Beispiele 22 bis 24

Die folgenden Beispiele wurden ähnlich Beispiel 21, ausgehend vom geeigneten 6,7-Dimethoxy-4-(4-hydroxy-4-jodalkyl-piperid-

O ": O OO

yl)chinazolin und unter Verwendung des Natriumsalzes des geeigneten Heterocyclus, hergestellt.

Beispiel	R	isolierte Form und Schmp.	Analyse, (theoret. in	C	H	% Klamm..);
				,4	6,1	N
22	• Γ³ j° -CHCH₂N'' ²^i	freie Base	55	,6	6,1	14,7
	kAcH₃	184-186.5°	(55	,9	6,4	14,7)
23	/SO -CH₂CH₂N ²V	freie Base	54	.0	6,5	12,7
	\ I	175-177°	(55	.7	6,6	12,8)
24	CH₃ .' -CHCH₂N ² ^	freie Base	55	,0	6,7	j 12,3
	\ /	165-168°	(56	12,4)

Beispiel	τ-ο ν^Λ	25
CH₃O
	H

V-.
(Diastereomer A]

"hf/ch₃cn/h₂o _ch " T

HO

CH (Diastereomer A)

40%ige wässrige Fluorwasserstoffsäure (0,5 cm ) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung .von trans-2- {2-/*1 - . (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyldimethylsilyloxypiperid-4-yl/prop-1-yl}isothiazolidin-1,1-dioxid (Diastereomer A; 0,64 g) in Acetonitril (7,0 era ) gegeben. Nach 16 h Rühren wurde wässrige gesättigte Natriumcarbonatlösung (5 cm ) zugegeben und der Rückstand zwischen Wasser (10 cm ) und Chloroform (60.cm ) verteilt. Die (über MgSO^) getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Chloroform chromatographiert, um einen Schaum zu !liefern, der aus Ethylacetat kristallisierte, um trans-2-{2-(1-/6 ,7-Dimethoxychinazolin-4-yl/-3-hydroxypiperid-4-yl)prop-1-yl}isothiazolidin-1,1-dioxid .als Mikrokristalle (Diastereomer A), Schrnp. 173-174° (0,394 g) , zu ergeben.

Analyse, %:

gef. :

her. für ^C21^H3O^N4°5^S

C 55,9 H 6,7 N 12,6 C 56,0 H 6,7 N 12,4

Beispiele 26 bis 29

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 25 herge-

_n ο η \< - ο " ο ? ο ο ο

stellt, ausgehend von

trans-2-{2-/1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyl-dimethylsilyloxypiperid-4-yl/prop-1-yl}isothiazolidin-l,1-dioxid (Diastereomer B) (Beispiel 26);

trans-2-{2-/1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyldimethyl-silyloxypiperid-4-yiyethyl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1 dioxid (Beispiel 27);

trans-2- { 2-/1-(6,7-Dimethyoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyldimethyl-silyloxypiperid-4-yl/prop-1-yl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (Diastereomer A, Beispiel 28; Diastereomer .B, Beispiel 29).

Beispiel

26

(DJasteroemer B)

27

28

(DJüstereomer A)

29

(Diastereomer B)

so.

VJ

so

CH.

-N

CH.

isolierte Form und Schmo.t ^)

roher Feststoff, Schaum >75°

Monohydrochlorid 131-133°

Monohydrochlorid-Hemihydrat

147-150°-

freie Base 207-209°

... Analyse;, %

(theoretisch in^

CH

50,A (50,6

50,5 (50,7

55,4 (55,6

5,7 5,7

13,7 14,1)

5,8 13,5

6,0 13,4)

6,3 14,7

6,2 14,7)

J ' ^} J .J

U)

CH,O	EtOH	^CH3°V^ CH₃O "V^^	+
	Et N
		r^H>i

HO

Diastereomer A

Ein Gemisch aus 2-/2-(4-Piperidyl)-2-hydroxy/prop-i-yl-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid, Diastereomer A (1,28 g) , 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,99 g) und Tri-

3 "\

ethylamin (2,1 cm ) in Ethanol (21 cm ) wurde 4 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in Chloroform (5 cm ) gelöst und an Merck-Kieselgel 60 von 210-62 um (70-230 mesh) (100 g) unter Eluieren mit Chloroform-Methanol, 19:1, chromatographiert. Eindampfen der vereinigten erforderlichen Fraktionen ergab 2-[2-Hydroxy-2-{1- (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperidin-4-yl}-prop-1-yl/-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1_;, 1-dioxid, Diastereomer A (1,90 g, 90,2 %) als nahezu weiße Kristalle, Schmp. .186-188⁰C, identisch mit dem Produkt von Beispiel 4.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Synthese bestimmter Ausgangsmaterialien. Alle Temperaturen a-ind in C.

Herstellung 1

MgSO,/Aceton

Eine Lösung-von Kaliumpermanganat (10,6 g) und Magnesiumsulfat (4,0 g) in Wasser (250 cm ) wurde bei 0° zu einer mechanisch gerührten Lösung von 4-Isopropenylpyridin (14,8 g) in Aceton (150 cm ) über 0,5 h gegeben. Nach einer weiteren halben Stunde bei O wurde das Gemisch über 1 h auf Raumtemperatur erwärmt, Hydrochinon (0,01 g) wurde zugesetzt und das Gemisch durch "Avicel" (Warenzeichen) filtriert, um Mangandioxid zu entfernen. Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, was ein viskoses öl lieferte, das an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:19, chromatographiert wurde, um 2-(4-Pyridyl)propan-1,2-diol als Öl (6,0 g) zu ergeben.

Herstellung 2

.HCl

(1) KOH/Ether

(2) n-BuLi

(3) CH₃COCH₂Cl

HO

Ein Gemisch aus 4-Brompyridin-Hydrochlorid (3,8 g) und Kaliumhydroxid (1,1 g) wurde bei Raumtemperatur in wasserfreiem Ether (20 cm ) 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf -70° gekühlt, n-BuLi (12,2 cm einer 1,6 m Lösung in Hexan) wurde zugegeben, das Gemisch eine Stunde gerührt und Chloraceton (1,39 g) in Ether (10 cm ) zugesetzt. Das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt, Essigsäure (1,2 g) wurde zugegeben und das Gemisch zwischen Natriumcarbonatlösung und Ether verteilt. Die organische Phase wurde (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-80°), 2:3, chromatographiert, um 2-(4-Pyridyl)-2-hydroxypropylchlorid als wachsartigen Feststoff (0,6 g) zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in DMF (5 cm ) genommen und dies wur-

O O O ο

de dann zu einer Lösung von 2-Natriumisothiazolidin-1,1-dioxid (hergestellt aus Isothiazolidin-1,1-dioxid (0,65 g) und'Natriumhydrid (0,5 g einer 50%igen Dispersion in öl) in DMF (10 cm^)) gegeben und'das Gemisch 3 .h auf 130° erwärmt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 25 cm ) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid ("Merck"' 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:19, ergab 2-/2- (4-Pyridyl.) -2-hydroxy/prop-i -ylisothiazolidin-1,1-dioxid als Öl (0,48 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellung 3

(CH ) S⁹OI⁹/n-BuLi _N

TKF

HO CH₀CHi /

2 3

n-Butyllithium (7,3 cm einer 1,6 m Lösung in Hexan) wurde bei 0 zu einer gerührten Suspension von Trimethylsulfoniumjodid (2,45 g) in THF (40 cm³) unter Stickstoff geg_eben

Nach 5 min wurde 4-Propionylpyridin (1,35 g) in THF (5 cm ) zugesetzt, das Gemisch konnte sich auf .Raumtemperatur über 1,5 h erwärmen, Wasser (20 cm^) wurde zugesetzt und flüchtiges Material im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt, die etherische Schicht wurde (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt und der Rückstand an

Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Methanol/ Chloroform, 1:49, chromatographiert, um 2-Ethyl-2-(4-pyridyl)-oxiran als Öl (0,6 g) zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in DMF (5 cm ) aufgenommen und mit einer Lösung von 2-Natriumisothiazolidin-i,1-dioxid (hergestellt aus Isothiazolidin-1,1-dioxid (0,6 g) und Natriumhydrid (0,30g einer 50%igen Dispersion in Öl))in DMF (2 cm ) bei 100 für 4 h behandelt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (20 cm ) und Wasser (10 cm ) verteilt und die wässrige Phase wurde weiter.mit Ethylacetat (2 χ 20 cm ) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:49, chromatographiert, um 2-/2-(4-Pyridyl)-2-hydroxy/but-1-ylisothiazolidin-1,1-dioxid als Öl zu liefern.

Herstellung 4

AcOH

Eine Lösung von 4-Propionylpyridin (10,0 g) in Essigsäure (100 cm ) wurde über Platinoxid (0,5 g) bei 60° und 4,14 bar (60 psi) Druck 6 h hydriert. Das Gemisch wurde durch "Avicel" filtriert und flüchtiges Material im Vakuum entfernt, um das rohe Acetat (12,0 g) zu ergeben. Eine Portion (1 g) wurde in Chloroform (20 »cm ) aufgenommen, mit 1 m Natriumhydroxidlösung (10 cm ) gewaschen/ getrocknet und eingedampft, um 1-(4-Piperidyl)propanol, Schmp. 50° (0,70 g), zu liefern.

Analyse_r %:

gef·.:.

ber. für- C₀H₁-NO: ο 1/

C 66,5 H 11,9 N 9,7 C 67,1 H 12,0 N 9,7

Herstellung 5

V^Pt°2

AcOH

Eine Lösung von 2-(4-Pyridyl)propan-1,2-diol (2,0 g) in Essigsäure (30 cm ) wurde über Platinoxid (0,10 g) bei 60° und 4,14 bar (60 psi) Druck 16h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch "Avicel" entfernt und flüchtiges Material im Vakuum entfernt, um 2-(4-Piperidyl)propan-1,2-diol (2,1 g) zu liefern (rohes Acetat, öl).

Nach-einer ähnlichen Methode wurde aus den geeigneten Pyridin-Ausgangsmaterialien auch hergestellt:

2-/2-(4-Piperidyl)-2-hydroxy/prop-i-yl-isothiazolidin-1,1-dioxid (rohes Acetat, öl); .

2-/2- (4-Piperidyl)-2-hydroxy7but-1-yl-isothiazolidin-1,1-dioxid (rohes Acetat, öl);

2-/2-(4-Piperidyl)-2-hydroxy/prop-i-yl-5-methyltetrahydro-1 , 2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (Diastereomer A, rohes Acetat, Öl); und ·

2-/2-(4-Piperidyl)-2-hydroxyyprop-i-yl-5-methyl-tetrahydro-1 ,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (Diastereomer B, rohes Acetat, Öl) .

Herstellung 6

PhCH Br/EtOH

NaBH /H₀O 4 2

Benzylbromid (3,1 cm ) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2-/"2- (4-Pyridyl) ethyl/isothiazolidin-1 ,1 dioxid (4,9 g) in Ethanol (30 cm ) gegeben und das Gemisch 3 h auf Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (30 cm ), dann Natriumborhydrid (1,2 g) zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 m Salzsäure bis pH 1 behandelt, worauf mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und anschließend mit Chloroform (3 χ 100 cm ) extrahiert wurde. Der (über MgSO₄) getrocknete Chloroformextrakt wurde zu einem Öl eingedampft, das an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:49, chromatographiert wurde, um 2-/"2-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)ethyl7isothiazolidin-1,1-dioxid als öl' (4,5 g) zu ergeben.

Herstellung 7

PhCH N

(1) ClCO CH,,/To Iu Ol

(2) (CH₃)₃SiI/CHCl₃

Methylchlorformiat (3,3 cm ) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2-f2-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)ethyl7isothiazolidin-1,1-dioxid (4,,5'g) in Toluol

(20 cm ) gegeben und das Gemisch 16 h auf Rückfluß erwärmt, Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, um das rohe 2-/2-d-Methoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)ethyl7-isothiazolidin-1/1-dioxid als öl (5,0 g) zu ergeben.

Eine Portion (4,6 g) dieses Materials wurde ohne weitere Reinigung in Chloroform. (10 cm ) aufgenommen und mit Jodtrimethylsilan (2,4 cm ) bei Raumtemperatur behandelt, dann 2 h auf 50° erwärmt. Methanol (20 cm ) wurde zugesetzt, Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (50 cm ) und 2 m Salzsäure (100 cm ) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 m Natriumhydroxidlösung auf pH 12 basisch gemacht und die Lösung mit Chloroform (5 χ 30 cm ) extrahiert. Die (über MgSO^) getrockneten Extrakte wurden eingeengt, um 2-/2-(1,2,3,6-Tetrahydropyrid-4-yl)ethyiyisothiazölidin-1,1-dioxid als öl (2,0 g) zu ergeben. ' ·

Herstellung 8

(1) BH₃.N(CH₃)

Toluol

(2) H₂O₂/NaOH/H 0 J \ /

OM ' '

Eine gerührte Suspension von 2-/2-(1,2,3,6-Tetrahydropyrid^- 4-yl)ethyl7isothiazolidin-1,1-dioxid (1,13 g) in Toluol (.10 cm ) wurde mit Boran-Trimethylamin-Komplex (0,52 g) behandelt und.das Gemisch 24 h auf Rückfluß erwärmt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in THF (15 cm ) aufgenommen, mit 5 m Natriumhydroxid (10 cm³) und 30%igem Wasserstoffperoxid (10 cm ) behandelt. Nach 3 h wurde Chloroform (50 cm ) zugesetzt und die wässrige Phase dann mit Chloroform (2 χ 50 cm ) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und eingeengt, um träns-2-/"2- (3-Hydroxypiperid-4-yl) ethyl/isothiazol-

idin-1,1-dioxid als Öl (O₇35 g) zu ergeben. Herstellungen 9 bis 14

Die folgenden Zwischenstufen wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Chlor-6 , 7-dimetho'xychinazolin, Triethylamin und dem geeignet substituierten "Piperidin:

A B

- ο O O O

ο _O0 o

- 48 -

Beispiel	A	'B	C . -(	-{	isolierte Form cind Schmp.(°C)	Analyse, ί (theoret. in	H	* Klairm.)	0
			:ηοη	.H₃ :hch₂oh		C	7,4	N	2)
9	-H		-CH₂CH₂OH	freie Base	64,3	7,3	13,
		Et -CHOH		147,5-149°	(64,3		13,	7 j
		-	( -(			7,6		5)
10	-H	( -<	freie Base	65,2	7,6	12,	,1 ,1)
		3Η ZHCH₂OH	135°	(65,0	7,3 7,3	12,	,8
11	-OH	DH :cH₂0H	freie Base 173-175°	62,0 (62,2	6,9'	12 12	,6)
12	-OH	CH₃	freie Base	60,8	6,9	12	,4 ,6)
		140°	(61,2	6.9 6,9	12	,1 ,1)
13	-H	freie Base - 154-156° :	61,0 (61,2·	7,3 7,3	12 12
14	-H	freie Base 122-124°	62,2 (62,2		12 12

Herstellung 15

Pyridinium chlor-chromat CH₂Cl₂

Pyridinium-chlorchormat (6,2 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 6 , 7-Dimethoxy-/4- (1 -hydroxyethyl) piperid-i-y^chinazölin (7,6O g) in Dichlormethan (150 cm )' gegeben und das Gemisch 24 h gerührt. Das Gemisch wurde durch "Avicel" (Warenzeichen) filtriert und die Lösung mit 2 m Natriumhydroxid (3 χ 50 cm ) gewaschen. Die (über MgSO^) getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert/ um den Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 6,7 Dirnethoxy-4-/4-(1-oxoethyl)piperid-1-yljchinazolin, Schmp. 116-117° (3,05 g) , zu ergeben.

Analyse,%:

gef. :

ber. für C₁₇H₂₁N₃O₃

C 64,7 H 6,6 N 13,4 C 64,7 H 6,7 N 13,3

Herstellung 16

Die folgende Verbindung wurde ähnlich Herstellung 15 hergestellt, ausgehend von 6,7-Dirnethoxy-4-/4-(1-hydroxypropyl) · piperid-1-yl/chinazolin.

- 5Ο -

isolierte Form land Schmp. (°r)

Analyse, $ (theor. in Klammern)

-CCH₂CH₃

freie	Base	64	.3	6	.8	.12.	5
100°		(65	.6	7	.0	12.	8)

Herstellung 17

(CH,),SiCl/NaI

—

Et N/CH.CN

OSi(CH )

Triethylamin (2,25 cm³) wurde bei O°C zu einer gerührten Lösung von 6, 7-Dimethoxy-4-/"4-(1-oxoethyl) piperid-1-yI7chinazolin (4,1 g) in Acetonitril (1OO cm ) gegeben, gefolgt von Chlortrimethyl-silan (2,0 cm ) und Natriumjodid (2,40 g). Das Gemisch wurde 4 .h auf Rückfluß erwärmt, flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (100 cm³) und Wasser (30 cm ) verteilt. Die (über MgSO₄) getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.938 5) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:49, chromatographiert, um einen Fest-

stoff (4,3g) zu ergeben, wovon eine kleine Portion mit Ether verrieben wurde, um 6 , 7-Dimethoxy-4-/"4-(1-trimethylsilyloxy)ethenylpiperid-1-yl^chinazolin, Schmp. 122-124°, zu liefern.

Analyse, %:

gef. :

ber. für C_2QH -N₃O₃Si:

C 62,0 H 7,6 N 10,8 C 62,0 H 7,5 N 10,8

Herstellung 18

Trimethylsulf-oxoniumjodid (2,25 g) wurde portionsweise, zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,5 g einer 50%igen Dispersion in öl) in Dimethylsulfoxid (20 cm ) gegeben und das Gemisch 1 h gerührt, worauf 6,7-Dimethoxy-4-/*4-

3 (1-oxoethyl) piper id-1 -yl_7chinazolin (3,15 g) in DMSO (10 cm ) zugesetzt wurde. Nach 1 h wurde das Gemisch in Wasser (50 cm ) gegossen, mit Dichlormethan (3 χ 50 cm ) extrahiert und die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte wurden eingedampft, um ein öl zu ergeben, das an Siliciumdioxiid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Chloroform chromatographiert wurde, um ein viskoses Öl zu ergeien. Verreiben mit Ether ergab 2-Methyl-2-/"1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/oxiran, das mit Ausgangsketon leicht verunreinigt war (2,0 g).

Nach einer ähnlichen Methode wurde aus dem geeigneten Keton-

Ausgangsmaterial auch hergestellt: 2-Ethyl-2-/1 - (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/oxiran, als Hemihydrat isoliert, Schmp. 138-139°.

Analyse, %: · '-

gef. :

ber. für C

C 65,2 H 7/1 N 11,9 _gH ₅N 0 -1/2H₂O: C 64-,8' H 7,4 N 11,9

Herstellung 19

CH 0

Tosylchlorid CH 0 Pyridin

HO

Toluol-4-sulfonyl-chlorid (0,285 g) wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung von 2-/1 - (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/propan-1,2-diol (0,35 g) in Pyridin (3 cm ) gegeben und das Gemisch 3 h gerührt. Es wurde in ein Gemisch aus Chloroform (20 cm ) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 cm ) gegossen und die (über MgSO.) getrocknete Chloroformschicht eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:49, chromatographiert, um ein öl zu ergeben, das aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 1 -/"4-Toluolsulfonyloxyj^2-hydroxy-2-/"1 . (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yiypropan, Schmp. 120-124° (0,285 g), zu liefern.

Analyse, %: gef. :

ber. für C₀₁-H, .,N, 0_cS: ZO Jl Jb

C 59,7 H 6,3 N 8,2 C 59,9 H 6,2 N 8,4

Nach einer ähnlichen Methode wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auch synthetisiert:'

1 - /4-Toluolsulf onyloxy_/-2- hydroxy-2/"1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl/ethan, Schmp. 135-137°. Gef.: C 59,4 H 6,1 N 8,6. Ber. für C₃₄H₂₉N₃O₆S: C 59,1 H 6,0 N 8,6 %.

1 -/"4-Toluolsulf onyloxy_-7-2-/1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl) 4-hydroxypiperid-4-yl7ethan-Hemihydrat, Schmp. 157-160°. Gef.: C 57,9 H 5,9 N 8,6. Ber. für C₂₄H₂₉N₃OgS·1/2H₂O: C 58,0 H 6,1 N 8,5 %.

1-/4-Toluolsulfonyloxy./-2-/1 -(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-4-hydroxypiperid-4-yiypropan (freie Base, Schaum).

trans-1 -/"4-Toluolsulf onyloxy/-2-/'1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyldimethylsilyloxy-piperid-4-yl·7propan (rohe Feststoffe), Diastereomere A und B.

Herstellung 20

NaH THF

Natriumhydrid (2,5 g einer 50%igen Dispersion in öl) wurde zu einer gerührten Suspension von 1 -/"4-Toluolsulfonyloxy/-2-/1 - (6/7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid~4-yl/-2-hydroxypro-.pan (8,6 g) in THF (20 cm ) 'gegeben und das Gemisch 16 h auf Rückfluß erwärmt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen Chloroform (50 cm ) und Wasser (50 cm ) verteilt und die wässrige Phase weiter mit Chloroform (2 χ 50 cm ) extrahiert. Die vereinigte, (über MgSQ^)' getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, um 2-Methyl-2-/"1-(6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yIjoxiran, Schmp. 125-127,5° (5,0 g), zu liefern. · -

Analyse, %:

gef. :

ber. für ^cia^H23^N3^O3

C 65,0 H 7,0 N 12,6 C 65,6 H 7,0 N 12,8

Nach einer ähnlichen Methode wurde aus dem geeigneten Tosyl-· oxy-Ausgangsmaterial auch synthetisiert:

2-/~1 - (6 , 7~Dimethoxychinazolin-4-yl) piperid-4-yl/oxiran (freie Base, öl).

Herstellung 21

NaI

Butan-2-on

Ein Gemisch aus 1 -/"4-Toluolsulf onyloxy7-2-/"1 - (6 , 7-dimethoxychinazolin-4-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl_7ethan (0,6 g) und Natriumjodid (1,84 g) in Butan-2-on (10 cm ) wurde 2,5 h.auf Rückfluß erwärmt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (20 cm ) und Wasser (20 cm ) verteilt. Die (über MgSO.) getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, um 6 , 7-Dimethoxy-4-/"4-hydroxy-4-( 2-jodethyl) piperid-1-yl7chinazolin, Schmp. 179-181° (0,3 g), zu liefern.

Analyse, %:

gef.: C46,2H5,ON9,4

ber. für C₁₇H₂₂N₃O₃I: C 46,0 H 5,0 N 9,5

Nach einer ähnlichen Methode wurden aus dem geeigneten Tosyloxy-Ausgangsmaterial auch synthetisiert:

6 , 7-Dimethoxy-4-/*4-hydroxy-4- (1 - jodprop-2-yl) piperid-1 -yljchinazolin (freie Base, Feststoff) und

trans-6,7-Dimethoxy-4-/3-t-butyldimethylsilyloxy-4-(1-jodprop-2-yl)piperid-1-yl/chinazolin (rohe Feststoffe), Diastereomere A (Schmp. 127-129°) und B.

Herstellung 22

Die folgenden Zwischenstufen wurden ähnlich Beispiel 19 hergestellt, ausgehend vom geeigneten Diastereomer von trans-1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyldimethylsilyloxy-4-(1-jodprop-2-yl)piperidin und 2-Natriumisothiazolidin-1,1-dioxid:

trans-2-{2-/i-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)3-t-butyldimethylsilyloxypiperid-4-yl7prop-1-yl}-isothiazolidin-1,1-dioxid (roher Feststoff; Diastereomer A); und

trans-2-J2-/1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyl-dimethylsilyloxypiperid-4-yl/prop-1-yl]-isothiazolidin-1,1-dioxid (roher Feststoff; Diastereomer B).

Herstellung 23 PhCH N

(EtO)₂POCH(CH₃)CO₂Et PhCH₉N

NaOEt/EtOK

Triethyl-2-phosphonopropionat (71 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von Natriumethylat (hergestellt aus Natrium (5,98 g) und Ethanol (500 cm³)) gegeben, und nach 10 min wurde N-Benzyl-4-piperidon (38,0 g) zugesetzt. Nach 16 h Erwärmen unter Rückfluß wurde flüchtiges Material im Vakuum entfernt, Wasser (100 cm³) und Chloroform (200 cm³) wurden zugesetzt und die organische Phase wurde (über MgSO.) getrocknet und eingedampft. Das verbleibende öl wurde destilliert, um 1-Benzyl-4-(1-ethoxycarbonyl-ethyliden)-piperidin, Schmp. 154-156°, 0,4 mm (46 g) zu ergeben.

Herstellung 24

PhCH

CO₂Et(I) Lithium-diisopropylamid (2) AcOH

PhCH N

OH

Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(1-ethoxycarbonylethyliden)-piperidin (18,78 g) in THF (50 cm³) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus n-BuLi (65 cm einer 1,6m Lösung in Hexan) und Diisopropylamin

(14,4 cm³) in THF (50 cm³)) bei -70° unter Stickstoff getropft. Nach 10 min wurde Essigsäure (5,9 cm ) bei -70° zugesetzt, und nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde Wasser (10 cm ) zugegeben. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 cm ) und Chloroform (100 cm ) verteilt. Die (über MgSO^ getrocknete organische Schicht wurde eingeengt, um 1-Benzyl-4-(1-ethoxycarbonyl)ethyl-1,2,3 , 6-tetrahydropyridin als öl (18,0 g), zu ergeben.

Herstellung 25

PhCH

LiAlH^/Ether

1-Benzyl-4-(1-ethoxycarbonyl)ethyl-1> 2,3,6-tetrahydropyridin (18,0 g) in trockenem Ether (70 cm ) wurde bei 0° zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,7 g) in Ether (70 cm ) über 0,5 h getropft. Nach 1 h wurde 1 m Natriumhydroxid-Lösung (15 cm ) über 0,5 h zugetropft, und nach einer weiteren Stunde Rühren wurde Magnesiumsulfat (10 g) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert, um 1-Benzyl-4-(1-hydroxyprop-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin als ein öl, Sdp. 200°, 0,05 mm (Kugelrohr) (12,43 g) zu liefern.

Nach einer ähnlichen Methode wurde aus 1-Benzyl-4-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin auch 1-Benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-Ί,2,3,6-tetrahydropiperidin, ein öl, Sdp. 200° 0,05 mm (Kugelrohr) synthetisiert.

Herstellung 26

PhCH₀N

(1) BH₃.(CH₃)₂S/THF

OH' CH.

Eine Lösung von Boran/Dimethylsulfoxid-Komplex (120 cm einer 2 m Lösung in THF) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1-Benzyl-4-(1-hydroxy-prop-2-yl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin (18 g) in THF (300 cm ) unter Stickstoff gegeben. Nach dem Erwärmen auf 50° für 4 h wurde das Gemisch auf 0° gekühlt und Natriumhydroxidlösung (160 cm einer 10%igen Lösung) vorsichtig über 0,5 h zugetropft. Wasserstoffperoxid (150 cm ,30 Volumina) wurde langsam zugegeben, das Gemisch 4 h auf 60° erwärmt,und dann wurde flüchtiges Material im Vakuum entfernt. D.er Rückstand wurde zwischen Wasser (100 cm ) und Chloroform (250 cm ) verteilt und der organische Extrakt (über MgSO^) getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben. Chromatographie an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:49, ergab trans-1-Benzyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyprop-2-yl)-piperidin als Diastereomeren-Gemisch (ca. 2:1 It. H-NMR) (15,5 g).

Nach einer ähnlichen Methode wurde aus dem geeigneten Ausgangsmaterial auch synthetisiert:

trans-1-Benzyl-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidin, rohe freie Base, öl.

_η D " - 'Ι ·": O "

Herstellung 27

- 59 -

PhCH N 4

OH CH

PhCH N 4

'^0H ·

4-Dimethylamlnopyridin

OCPh.

OH CH-

Ein Gemisch aus trans-1-Benzyl-S-hydroxy-'l-(1-hydroxyprop-2-yl)piperidin (2:1-Gemisch von Diastereorneren)(15,0 g), Triphenylmethylchlorid (16,8 g), Triethylamin (12,2 cm ) und 4-Dimethylamino-pyridin (0,35 g) wurde in Dichlormethan (120 cm^) 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt und die organische Phase (über MgSO₄) getrocknet und eingedampft, um ein öl (24 g) zu ergeben, das an Siliciumdioxid ("Merck" 6Ό.9385) unter Eluieren mit Ether chromatographiert wurde, um zuerst (R 0,50)

trans-1-Benzyl-3-hydroxy-4-(1-triphenylmethoxy-prop-2-yl)-piperidin als Schaum (7,0 g, Diastereomer A) und sodann (R_F 0,40)

trans-1-Benzyl-3-hydroxy-4-(1-triphenyl-methoxyprop-2-yl)-piperidin als Schaum (4,7 g, Diastereomer B) zu liefern.

trans-1-Benzyl-3-hydroxy-4-(2-triphenylmethoxyethyl)piperidin, rohe freie Base, Schaum.

Herstellung 28

PhCH_nN

CH,

t-BuCyldimethylsilylchlorid Imidazol /DMF

PhCS N

OCPh

Ein Gemisch aus trans-1-Benzyl-S-hydroxy-^-(1-triphenylmethoxyprop-2-yl)piperidin (4,0 g, Diastereomer A), t-Butyldi-'methylsilylchlorid (1,35 g) und Imidazol (0,61 g) wurde in ^DMF (15 cm ) 3 h bei 80° gerührt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (20 cm ) und Ethylacetat (40 cm ) verteilt. Die organische Phase wurde (über MgSO₄) getrocknet und zu einem öl eingeengt, das an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Ether chromatographiert wurde, um trans-1~Benzyl-3-t-butyldimethylsilyloxy-4-(i-triphenylmethoxyprop-2-yl)piperidin als Schaum (4,5 g; Diastereomer A) zu liefern.

Nach einer ähnlichen Methode wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auch synthetisiert:

trans-1-Benzyl-3-t-butyldimethylsilyloxy-4-(1-triphenylmethoxy-prop-2-yl)piperidin, rohes Öl (Diastereomer B) und

trans-1-Benzyl-3-t-butyldimethylsilyloxy 4-(2-triphenylmethoxyethyl)piperidin, rohes öl.

Herstellung 29 -

PhCH₂N

H./Pd/C/EtOH OCPh 2

T-O CH

trans-1 -Benzyl-S-t-butyldimethylsilyloxy^- (1 -triphenylmethoxyprop-2-yl)piperidin (4,5 g; Diastereomor A) wurde in Ethanol (60 cm ) bei 60 ° und 4,14 bar (60 psi) Druck über 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (0,9 g) 5 h hydriert- Die Lösung wurde gekühlt, durch "Avicel" filtriert, um den Kataly-" sator' zu entfernen, und im Vakuum eingedampft, um trans-3-t-

" O TT ^^ ">T

- 61 -

Butyldimethylsilyloxy-4-(1-hydroxyprop-2-yl)piperidin als rohes öl zu liefern (Diastereomer A).

Nach einer ähnlichen: Methode wurden aus den geeigneten Aüsgangsmaterialien auch synthetisiert:

trans-3-t-Butyldimethyl'silyloxy-4-(1-hydroxyprop-2-yl)-piperidin, rohes öl (Diastereomer B) und

trans-3-t-Butyldimethylsilyloxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidin, rohes öl.

Herstellungen 30 bis 32

Die folgenden Zwischenstufen wurden ähnlich Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin, Triethylamin und dem geeignet substituierten Piperidin hergestellt:

R-CHCH OH

O O QO O.

Herstellung	. R	J	f	isolierte Fqrm land Schmp. ^ ^c)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N
30	H	LCH ι	j	freie Base 131-133°	61,6 8,3 9,6 (61,7 . 8,3 9,4)
31 (Diastereo- mer A)	j	freie Base 156-157°	-62', 2 8,5 9,1 (62,4 8,5 9,1)
32 (Diastereo- - mer B)	rohe freie Base, Schaum	I 1 ϊ

Herstellung 33

T-O

EtO₂CN=NCO₂Et/PPh CH₃O

. SO

THF/

T-O

Diethylazodicarboxylat (0,28 cm ) wurde zu einer gerührten Lösung von trans-1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-t-butyldimethylsilyloxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidin (0,67 g), Triphenyl-phosphin (0,47 g) und 2H-5-Methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (0,26 g) in THF (5 cm³) gegeben. Nach einstündigem Erwärmen unter Rückfluß wurde flüchtiges Material im Vakuum entfernt und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Ethylacetat, 1:19, chromatographiert, um trans-2-f-/"1 - (6 , 7-Dimethoxychinazolin-

4-yl)-3-t-butyldimethylsilyloxypiperid-4-yl7ethyl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid als Schaum (0,80 g) zu liefern.

Nach einer ähnlichen Methode wurden aus den geeigneten' Ausgangsmaterialien auch synthetisiert:

trans-2-{2-/~1 - (6, 7-Dimethoxychinazolin-4-yl) -3-t-butyldimethyl-silyloxypiperid-4-y X7p.rop-1-yl}-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (Schäume) Diastereomere A und B.

Herstellung 34

,9 ft

ί^Ο NaH/THF

CH₃

Natriumhydrid (5,0 g einer 50%igen Dispersion in öl) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid (22,0 g) in THF (150 cm ) gegeben und das Gemisch 3 h auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen auf 40° wurde 4-Acetyl-pyridin (10,0 g) zugesetzt und das Gemisch wieder 1 h auf Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, zwischen Ether (100 cm ) und Wasser (50 cm ) verteilt und die wässrige Phase weiter mit Ether (2 χ 50 cm ) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden eingedampft, um 2-Methyl-2-/"4-pyridyl_7oxiran als rohes öl zu liefern.

OO O O . 0 -?

Herstellung 35

SO

ΗΝ"

CH₃ OH

CH.

Ein Gemisch aus 2-Methyl-2-/4-pyridyIJoxiran (13,72 g) 2H-5-Methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (17,8 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (12,2 cm^; 1 m Lösung in THF) wurde unter Rühren unter Stickstoff 48 h auf. 50° erwärmt. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert, um ein öl zu liefern, das beim Verreiben mit Ethylacetat kristallisierte, um 2-/"2-"(4-Pyridyl)-2-hydroxy/prop-1-yl-5-methyl-2H-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid als Mikrokristalle, Schmp." 167-169° (5,21 g) zu ergeben.

Analyse, %:

gef. : ber. für

C 51,1 H 5,4 N 14,9 C 51,2 H 5,4 N 14,9

Herstellung 36

SO,

NaBH.

CH

(1:1-Diastereomeren-Gemisch) ^-

Eine gerührte Suspension von 2-/"2-(4-Pyridyl)-2-hydroxy/-prop-1-yl-5-methyl-2H-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (3,59 g) in Ethanol (50 cm ) würde mit Natriumborhydrid (0,5 g) behandelt. Nach 1 h wurde 2 m Salzsäure (20 cm ) zugesetzt, flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen wässriger Natriumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 χ 100 cm ) weiter extrahiert und die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, um ein öl zu ergeben, das mit Ethylacetat verrieben wurde, um einen Feststoff zu liefern, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 2-/~2-(4-Pyridyl)-2-hydroxy/prop-1-yl-5-methyltetrahydrothiadiazin-1,1-dioxid, Schmp. 188.-191° (1,057 g, Diastereomer A, R 0,60 (2 Elutionen); Cylohexan/Dioxan 1:2) zu ergeben. Die Mutterlaugen wurden an Siliciumdioxid ("Merck" 60.9385) unter Eluieren mit Cyclohexan/Dioxan, 1:2, chromatographiert,.um ein öl zu ergeben, das aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 2-/"2- (4-Pyridyl) ^-hydroxy/prop-1-yl-5-methyl-tetrahydrothiadiazin-1,1-dioxid, Schmp. 170,5-172,5° /"1,295 g; Diastereomer B, R„ 0,65 (2 Elutionen); Cyclohexan/Dioxan, 1:2/ zu ergeben.

Chromatographie und Kristallisieren der Mutterlaugen lieferte weitere reine Proben beider Isomerer, was Gesamtausbeuten von zuerst Diastereomer A von 1 ,476 g,

Analyse, %:

gef.: C5O,7H6,6N14,7

ber.für C₁₃H₁₉N₃O₃S: C 50,5 H 6,7 N 14,7

und dann von Diastereomer B von 1,46 3 g,

Analyse, %:

gef.: C 50,5 H 7,1 N 14,6

ber.für C₁₃H₁₉N₃O₃S: C 50,5 H 6,7 N 14,7 ergab.

, ' r,' - 0 0 OO

Herstellung 3 7

NaH/THF

Eine Suspension von Trimethylsulfoxoniuinjodid (44 g) in THF (193 cm ) wurde mit Natriumhydrid (10,1 g einer 57%igen Dispersion in öl) behandelt und 3,5 h unter Stickstoff auf Rückfluß erwärmt. Das .Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und gerührt, wenn 4-Acetyl-1-benzylpiperidin (45,4g, hergestellt, wie von A.T. Nielsen et al. in J. Org. Chem. 29, 2989-2903, 1964, beschrieben) über 15 min zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und mit Ethanol (3 cm ) und dann mit Wasser (60 cm') behandelt. Das THF wurde destilliert und das anfallende Konzentrat mit Ethylacetat (3 χ 60 ml) extrahiert. Die (über MgSO.) getrockneten organischen Extrakte wurden filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt als öl (51,9 g, 98,6 % Ausbeute, korrigiert wegen der Gegenwart von öl aus Natriumhydrid) von 93,4 %iger Reinheit (GLC-Normalisiertest) zu ergeben.

Eine 5 g-Probe des" Rohprodukts wurde in Diethylether (50 cm ) gelöst, durch Filtrieren durch "Avicel" geklärt und mit einer Lösung von Maleinsäure (2,51 g) in Methanol (12,5 cm ) behandelt. 45 min Rühren bei 5°C, anschließendes Filtrieren und Umkristallisieren aus Isopropanol (13 cm ) ergab 2-Methyl-2-/"4-(1-benzyl)-piperidyl7oxiran-Maleat (3,39 g) als weiße Kristalle, Schmp. 1.41-145°C.

Analyse, %:

gef. :

ber. für C₁

C 6 5,7 H 7,3 N 4,1 C 65,7 H 7,25 N 4,0

-; > DO

Herstellung 38

- 67 -

NaF/DMF

Ein Gemisch aus 2-Methyl-2-/"4- (1 -benzyl) -piperidyljoxiran (158,4 g) , 5-Methyl-2H-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (100 g) und wasserfreiem Natriumfluorid (19,9 g) in DMF (555 cm ) wurde 7 h auf 105⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand in Chloroform (1,6 1)gelöst und die Lösung durch Filtrieren durch "Avicel" (Warenzeichen) geklärt. Die Chloroformlösung wurde auf eine Säule mit Merck Kieselgel von 210 - 62 μΐη (70-230 mesh) (1,5 kg) gebracht und die Säule mit Chloroform/Methanol, 19:1, eluiert. Vereinigen und Eindampfen der nötigen Fraktionen im Vakuum ergab das Rohprodukt (90,9 g), das aus Ethylacetat (230 cm³) kristallisiert wurde, um 2-/2- { 4- (1 -Benzyl) piperidylj--2-hydroxy/prop-1-yl-5-methyl-2H-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (59,7 g, 23,1 %) als lederfarbene Kristalle zu liefern, Schmp. 14 9-151⁰C.

Analyse,' %: gef. :

ber. für C H₂₇N₃O₃S

C 60,7 H 7,3 N 10,9 S 8,4 C 60,5 H 7,2 N .11,1 S 8,5

OC OO

Herstellung 39

- 68 -

NaBH./EtOH

(1:1 Diastereomerengemisch)

(A) Eine Suspension von 2-/2-^4-(1-Benzyl) piper'idyl}-2-hydroxy/prop-1-yl-5-methyl-2H-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (163 g) in Ethanol (535 cm ) wurde mit Natriumborhydrid (11,9 g) behandelt. Nach 2 h Erwärmen auf.Rückfluß wurde die gekühlte Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1,5 1) und Chloroform (1,5 1) gerührt und die Schichten "getrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Chloroform (0,75 1 .und 0,25 1) extrahiert und die vereinigten getrockneten Chloroformextrakte wurden eingedampft, um 2-/"2-{4-(1-Benzyl) piperidyl } -2-hy-. droxy/prop-i-yl-5-methyl-tetrahydro-1,2,6—thiadiazine1,1-dioxid (165,6 g;100 %) als glasartigen Feststoff zu ergeben, der ein 50:50-Gemisch von zwei Diastereomeren It. Protonen-NMR war.

(B) Zu einer Lösung des obigen Gemischs (165 g) in I sopropanol (660 cm ).wurde eine 5,6 η Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (85 cm ) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank gehalten und der filtrierte Feststoff aus Ethanol (500 cm ) umkristallisiert und 4 h bei 5°C granuliert. Filtrieren ergab 2-/2- {"4- (1 -Benzyl) piperidyl} -2-hydroxy/prop-1-yl-5-methyltetrahydro-i,2,6-thiadiazin-1,1 dioxid-Monohydrochlorid, Diastereomer A (55,5 g, 30,7 %) als weiße Kristalle, Schmp. 239-24O°C.

Analyse, %:

gef. :

- 69 -

C 54,2 Ή 7,7 N 9,9

ber. für C₉H₃₂ClN₃O S: C 54,6 H7,7 N 9,9

Herstellung 40

/Pd-C

(1:1-Diastereomerengemisch)

Eine Lösung von 2-/"2- { 4- (1 -Benzyl) piperidyl}-2-hydroxy_/-prop-1-yl-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (41,1 g) in Ethanol (400 cm ) wurde mit 5 % palladisierter Aktivkohle (12 g eines zu 50 % wasserfeuchten Katalysators) behandelt und bei 50⁰C und 3,45 bar (50 psi) 6 h hydriert. Filtrieren und Eindampfen ergab das Rohprodukt als Feststoff (30,4 g, 99,3 % als 1:1-Gemisch von zwei. Diastereomeren). Eine Probe dieses Materials (6,26 g) wurde aus entionisiertem Wasser (13,5 cm ) umkristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Wasser (4 cm ) filtriert und gewaschen wurde, um 2-/2-(4-Piperidyl)-2-hydroxy_/prop-1-yl-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid, Diastereomer A (1,40 g, 22,4 %) als weiße Kristalle, Schmp. 189-196°C, zu ergeben.

Claims

Q OO ^O OO 0 ο ο ο σ ο - > 10- PLC 380 (PC 6734) Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-

(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin X eine Alkylengruppe der Formel

-CHCH₂- ist, wobei R H, CH₃ oder C₃H₅ ist, Y eine Gruppe der Formel

1Λ

so.

-N

SO.

oder

R*

-ι 2 3

ist, worin R' H oder C -C.-Alkyl ist und R und R jeweils unabhängig H oder CH^ sind, und entweder der Piperidinring weiter durch eine Hydroxylgruppe in 3- oder 4-Stellung substituiert ist, in welchem Falle, wenn in 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert, er in der gleichen Stellung durch eine C. -C.-Alkylgruppe weiter substituiert sein kann, oder das am Piperidinring hängende Kohlenstoffatom von X weiter durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, gekennzeichnet dadurch, daß

(A) eine Verbindung der Formel

.N,

worin Q eine leicht austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel

HN Vx-Y
umgesetzt wird oder

ο ο ο ο ο

(B) eine Verbindung der Formel

CO.

zu einer Verbindung der Formel I, worin X -CH(OH)CH-- ist, reduziert wird oder

(C) eine Verbindung der Formel I, worin Y

SO.

r

.3

ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin Y

SO.

ist, reduziert.wird oder

(D) eine Verbindung .der Formel

CH(OH)CH OH

mit einer Verbindung YH in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels zu einer Verbindung der Formel I, worin X -C .ist, umgesetzt wird oder

(E) eine Verbindung der Formel

mit einem Salz einer Verbindung YH zu dem Anion Y zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin X -CR(OH)CH₂-ist, umgesetzt wird oder

(F) eine Verbindung der Formel

HO

worin Q eine leicht austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung YH zu dem Anion Y zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin die Piperidinogruppe durch eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung substituiert ist, umgesetzt wird oder

(G) die Schutzgruppe T aus einer Verbindung der Formel

O O O O ί? Ο OO OO OO

worin T eine t-Butyl-dimethylsilyl- oder eine äquivalente Schutzgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (I) abgespalten wird, in der die Piperidinogruppe durch eine Hydroxylgruppe in 3-Stellung substituiert ist, und, wenn gewünscht·, die -Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Punkt 1 (A), worin Y

^S02 SO₀ SO₉

^oder

CH₃ \^^ CH₃

3. Verfahren nach Punkt 1 (A), (C) oder (E), worin X -C(R)CH₂- und R CH₃ oder C₃H₅ ist.

4. Verfahren nach Punkt 3, worin Y -N und X C(CH₃)CH₂- ist.

OH

5. Verfahren nach Punkt 3, worin Y-N NH

und X C(CH₃)CH₂- ist. - \^^ CH₃

OH