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DD223451A5 - Verfahren zur herstellung von chinolonen - Google Patents

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DD223451A5
DD223451A5 DD84266334A DD26633484A DD223451A5 DD 223451 A5 DD223451 A5 DD 223451A5 DD 84266334 A DD84266334 A DD 84266334A DD 26633484 A DD26633484 A DD 26633484A DD 223451 A5 DD223451 A5 DD 223451A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
methyl
formula
give
compound
mixture
Prior art date
Application number
DD84266334A
Other languages
English (en)
Inventor
Roy V Davies
Richard D Green
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838322470A external-priority patent/GB8322470D0/en
Priority claimed from GB848413535A external-priority patent/GB8413535D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of DD223451A5 publication Critical patent/DD223451A5/de

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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Chinolone mit therapeutischer Wirksamkeit. Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer antihypertensiver Mittel fuer die Medizin. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung von Herstellungsverfahren neuer Chinolone. Erfindungsgemaess werden mehrere Verfahrensvarianten zur Herstellung von Chinolonen der Formel Ibeschrieben, worin die gestrichelte Linie in 2,3-Stellung des Chinolonringes eine wahlweise Bindung darstellt und R H, 1-CH3 oder 2-Niederalkyl; R1 Niederalkyl; R2 H, Hal, Niederalkyl, Niederalkoxy, CF3, CN, Difluormethoxy, Niederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder NR4R5 oder ein davon abgeleitetes N-Oxid darstellen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Hersteilungsverfahren neuer Chinolone, die wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit in der Medizin als antihypertensive Mittel eingesetzt werden können.
Bekannte technische Lösungen
Aus der JP-Anmeldung 75/106975 sind 4-Oxychinolinderivate mit antiallergischer Wirkung bekannt geworden. Aus der US-PS 4035368 sind substituierte 4-Hydroxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-chinoline bekannt, die ebenfalls antiallergisch wirken. In der Veröffentlichung von Gilis, Haemers und Bollaert im European J.Med.Chem. 1980, Bd. 15, Nr.6, S.409-502 werden neue 1-H-Tetrazol-5-yl-Derivate des Nalidixsäuretyps vorgestellt und deren antibakterielle Eigenschaften untersucht. Untersuchungen des Reaktionsmechanismus werden im J. Heterocyclic Chem. 1981, Bd. 18, S. 1393-1397 beschrieben, wobei die Nützlichkeit von 5-H-Benzoxazol(3,2-a)chinolin-5-onen als Synthese für die Herstellung anderweitig schwierig herstellbarer Chinolin-5-one demonstriert wird. Eine weitere Veröffentlichung im J. Med. Chem. 1979, Bd. 22, Nr.7, S. 816-823 betrifft substituierte 3-(Tetrazol-5-yl)-chinoline, die ebenfalls antiallergisch wirken.
Alle diese Substanzen in den genannten Veröffentlichungen unterscheiden sich sowohl strukturell als auch wirkungsmäßig von den erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue antihypertensiv wirkende Therapeutika aufzufinden.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Chinolone bereitzustellen.
Srfindungsgemäß hergestellt werden Chinolone der allgemeinen Formel I
wobei die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 2 und 3 des Chinolonringes eine wahlweise Bindung darstellt, R steht für Wasserstoff, 1-Methyl oder 2-Niederalkyl; R1 ist Niederalkyl; R2 ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Triftuormethyl, Cyan, Difluormethoxy, Niederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder die Gruppe -NR4R5 oder ein davon abgeleitetes N-Oxid, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Niederalkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest bilden; und R3 ist Wasserstoff, Fluor, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit der Maßgabe, daß, wenn R3 für eine Niederalkoxy steht, R2 keine Niederalkoxy-Gruppe ist.
Der Begriff „Nieder" oder „niederes" bezeichnet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Jede Alkylkette in den obengenannten Resten kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele für derartige Rest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl und Isopropylsulfinyl. Der Rest R ist vorzugsweise Methyl in 1-Stellung des Tetrazol-5-yl-Restes. Bei dem Rest R1 handelt es sich vorzugsweise um Methyl. Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor oder Brom. Für den Fachmann sollte klar sein, daß die Komponente
in der Formel I einen 5-Tetrazolyl-Ring darstellt, in welchem R an ein Stickstoffatom gebunden ist, d.h. R befindet sich an der 1- oder 2-Stellung des Ringes.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle bluthochdrucksenkende Wirksamkeit auf. Die Verbindungen reduzieren den Blutdruck bei Verabreichung an hypertensive Säugetiere.
Die Verbindungen der Formel I, in welcher R einer 1-Methyl- oder einer 2-Niederalkyl-Gruppe entspricht und in welcher die wahlweise 2,3-Bindung vorliegt, können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel Il
II
hergestellt werden, in welcher R, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben. Die Alkylierung kann durch Reagieren der Verbindung der Formel Il mit einem alkylierenden Agens, wie beispielsweise einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid wie etwa einem Alkyliödid, in der für derartige Reaktionen herkömmlichen Weise vorgenommen werden. Handelt es sich bei R um Wasserstoff, dann ist das Reaktionsprodukt im allgemeinen ein Gemisch aus einer Verbindung mit einem Alkylrest in 1-Stellung des Tetrazol-Ringes und der entsprechenden Verbindung mit einem Alkylrest in 2-Stellung des Tetrazol-Ringes. Ein derartiges Produktgemisch kann in konventioneller Weise — beispielsweise vermittels Hqchleistungs-Flüssigchromatografie — getrennt werden
Die Verbindungen der Formel Il können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III
III
in welcher R, R2 und R3 den obengenannten Bedeutungen entsprechen, mit einem Tri(niederalkyl)orthoformiat — vorzugsweise Trimethylorthoformiat oderTriethylorthoformiat — hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, in welcher R Wasserstoff ist, können darüberhinaus hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV
OH
CN
IV
in welcher R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen tragen außer, daß R2 Cyano ist, mit Natriumazid in Anwesenheit von Ammoniumchlorid zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktion ist in der US-PS 4035368 beschrieben, wobei dort eine Anzahl substituierter 4-Hydroxychinoline innerhalb der Formel Il nennt, in welcher R für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der Formel I, in denen die wahlweise 2,3-Bindung vorliegt, können desgleichen hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel V
in welcher R, R1, R2 und R3 den bereits genannten Bedeutungen entsprechen, mit einem Tri(niederalkyl)orthoformiat — vorzugsweise Trimethylorthoformiat oderTriethylorthoformiat — umgesetzt wird.
Die oben beschriebenen ringbildenden Reaktionen mit Trialkylorthoformiat werden durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen.
Die Reaktion wird durch Anwesenheit einer Säure — beispielsweise einer organischen Karbonsäure wie etwa Essigsäure oder Propionsäure —, einer organischen Base wie beispielsweise eines sekundären Amins wie etwa Piperidin oder eines daraus hergestellten Gemisches katalysiert.
Die Verbindungen der Formel I, in welcher die wahlweise 2,3-Bindung vorliegt, können darüberhinaus durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einem formylierenden Agens hergestellt werden. Zu geeigneten formylierenden Agenzien gehören Ameisensäure, das gemischte Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure, Formamid sowie Ameisensäureester wie beispielsweise ein niederer Alkylester wie etwa Methylformiat oder Ethylformiat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure oder Base bei einer Temperatur von zwischen 10°C und 1000C vorgenommen.
Die Zwischenprodukte der Formeln III und V worin R2 kein Cyano ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV
VI
in weicner n2 una R3 den obengenannten Bedeutungen entsprechen außer, daß R2 Cyano ist, und R6 für Wasserstoff oder R1 steht, mit einer organometallischen Verbindung der Formel VII
in welcher R2 und R3
M CH
VII
in welcher M einem Alkalimetall — speziell Natrium oder Lithium — und R niederem Alkyl oder dem M-Ion entspricht, umgesetzt wird. Die Reaktion der resultierenden Verbindungen, worin R2 Fluor ist, mit dem Cyanid-Ion ergibt das Zwischenprodukt der Formel III, worin R2 Cyano ist.
Die 1,2-Dihydro-4H-3,1-benzoxazine der Formel Vl können gemäß Beschreibung in der GB-PS 2047691 hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formeln III und V worin R2 kein Cyano ist, können desgleichen hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII
COOR.,
VIII
NHR,
umgesetzt wird, wobei in der letztgenannten Formel R2, R3 und R6 die bereits genannten Bedeutungen haben außer, daß R2 Cyano ist, und R7 für eine niedere Alkyl-Gruppe — vorzugsweise Methyl oder Ethyl — steht.
Von den oben beschriebenen Zwischenverbindungen der Formeln II, in welcher R für 1-Methyl oder 2-Niederalkyl steht, sowie III und V wird angenommen, daß es sich um neuartige Verbindungen handelt.
Die Verbindungen der weiter oben definierten Formel I, die einen unter Cyan, niederem Alkoxy und der Amino-Gruppe -NR4R5 ausgewählten 7-Substituenten enthalten, können desgleichen hergestellt werden, indem die entsprechenden 7-Fluor-Verbindungen mit Cyanid-Ion, niederem Alkoxid-Ion oder dem Amin HNR4R5 zur Reaktion gebracht werden. Die Oxydation der 7-Arnino-Gruppe — beispielsweise mit einer organischen Perkarbonsäure — ergibt deren N-Oxid.
Die Verbindungen der weiter oben definierten Formel I, in welchen die wahlweise 2,3-Bindung vorliegt und welche einen 7-Alkylsulfinyl- oder 7-Phenylsulfinyl-Substituenten enthalten, können desgleichen durch Oxydation der entsprechenden 7-Alkylthio- oder 7-Phenylthio-Verbindungen unter Verwendung beispielsweise einer organischen Perkarbonsäure als Oxydationsmittel hergestellt werden. Diese 7-Alkylthio- oder 7-Phenylthio-Verbindungen können durch Umsetzen-der entsprechenden 7-F)uor-Verbidungen mit dem geeigneten Alkylsulfid- oder Phenylsulfid-Ion hergestellt werden.
Die einen 7-Difluormethoxy-Substituenten enthaltenden Verbindungen der weiter oben definierten allgemeinen Formel I können desweiteren hergestellt werden, indem die entsprechende 7-Fluor-Verbindung mit Hydroxid-Ion zur Reaktion gebracht wird, um auf diese Weise die entsprechende 7-Hydroxy-Verbindung zu ergeben, welche sodann mit Chlordifluormethan umgesetzt wird, um die 7-Difluormethoxy-Verbindung zu ergeben.
Die oben beschriebenen Reaktionen zur Herstellung verschiedener 7-substituierter Verbindungen der Formel I können unter Einsatz von Verfahren durchgeführt werden, die im Fachgebiet für analoge Reaktionen bekannt sind. So kann beispielsweise in der Reaktion zwischen einer 7-Fluor-Verbindung der Formel I und dem Cyanid-Ion die 7-Fluor-Verbindung und Natriumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel — beispielsweise Acetonitril—vorzugsweise in Anwesenheiteines Katalysators — beispielsweise eines Kronethers wie etwa 18-Kron-6 — erhitzt werden.
Die Verbindungen der weiter vorn definierten Formel I, in welchen die wahlweise 2,3-Bindung im Quinolon-Ring fehlt, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IX
IX
in welcher R, R2, R3 und R6 die vorgenannten Bedeutungen aufweisen, mit Formaldehyd oder einem Acetal, Thioacetal oder deren Aminal zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel X zu ergeben
worauf eine Alkylierung der Verbindungen der Formel X, in welchen R6 Wasserstoff ist, erfolgt.
Beispiele für geeignete Reaktanten sind wäßriges Formaldehyd, Paraformaldehyd, ein Dialkylacetal wie etwa Dimethoxymethan oder Diethoxymethan, ein Dialkylthioacetal wie etwa Bis(methylthio)-methan oder ein Tetraalkylaminal wie etwa Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyldiaminomethan. Die Alkyl-Radikale in diesen Derivaten enthalten geeigneterweise 1 bis 4 — vorzugsweise 1 oder — Kohlenstoffatome. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen werden und wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder einer organischen Carbonsäure wie beispielsweise Essigsäure durchgeführt.
Die Verbindungen der weiter vorn definierten Formel I, in welchen die wahlweise 2,3-Bindung im Quinolon-Ring vorliegt, können desgleichen durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen ohne die 2,3-Bindung, d.h. die Verbindungen der Formel X, in welchen R6 einem niederen Alkyl entspricht, hergestellt werden. Diese Oxydation kann in einer ähnlichen Weise vorgenommen werden, wie sie für analoge Reaktionen bekannt ist. So kann die Oxydation etwa durchgeführt werden, indem Luft oder Sauerstoff durch eine Lösung oder Suspension der 2,3-Dihydro-Verbindung in einer geeigneten Lösung — vorzugsweise in Anwesenheiteines Katalysators wie etwa Palladium/Kohlenstoff— hindurchgeperlt wird. Basische Bedingungen werden bevorzugt. Mithin kann die Reaktion zum Beispiel in wäßrigem Natriumhydroxid mit einem Palladium/ Kohlenstoff-Katalysator bei einer Temperatur zwischen 100C und 1000C — üblicher noch zwischen 200C und 800C—durchgeführt werden.
Die Verbindungen der weiter vorn definierten allgemeinen Formel I, in welchen die wahlweise 2,3-Bindung vorliegt, können darüber hinaus durch Diazotisierung eines Amidrazons der Formel Xl
NHR
10
XI
in welcher R1, R2 und R3 die vorgenannten Bedeutungen tragen, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht und R10 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, hergestellt werden, sofern mindestens zwei der Radikale R8, R9 und R10 Wasserstoff sind. Die Diazotisierung kann in einer im Fachgebiet bekannten Weise vorgenommen werden, indem die Verbindung der Formel Xl mit salpetriger Säure zur Reaktion gebracht wird. Die Amidrazone der Formel Xl können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, wie sie der im Fachgebiet für analoge Verbindungen angewandten Weise entspricht.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit starken Säuren wie beispielsweise Salzsäure Säureadditionssalze. Es versteht sich, daß derartige Salze, sofern sie pharmazeutisch annehmbar sind, im Rahmen der Therapie als Äquivalente der entsprechenden freien Basen verwendet werden können. Derartige Salze werden hergestellt, indem die Base der Formel I mit der geeigneten Säure in einer im Fachgebiet bekannten Weise zur Reaktion gebracht wird.
Die antihypertensive Wirksamkeit der Verbindungen der weiter oben definierten Formel I ist durch Tests demonstriert worden, welche a) die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten sowie b) die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm normotoner Ratten beinhaltete.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich für die Behandlung von Bluthochdruck bei Säugern einschließlich des Menschen.
Die Verbindungen sind Vasodilatoren und eignen sich infolgedessen desgleichen für die Behandlung von ischämischer Herzkrankheit und/oder Herzversagen bei Säugern einschließlich des Menschen.
Im therapeutischen Gebrauch können die Verbindungen der Formel I oder eines davon abgeleiteten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes enteral — vorzugsweise oral — oder parenteral verabreicht werden. Eine geeignete Dosis für die enterale Verabreichung an Säuger einschließlich Mensch liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 ...25mg/kg/Tag — üblicher noch von 0,5... 10mg/Tag sowie speziell 0,5...5mg/kg/Tag —, verabfolgt in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosierungen. Für die parenterale Verabreichung liegt eine geeignete Dosis generell im Bereich von 0,01 ...2,5mg/kg/Tag — speziell bei 0,05... 1,0mg/kg/Tag.
Die Verbindungen werden generell in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche eine Verbindung der Formel I gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalt. Derartige Formulierungen sind in der
Pharmazie weithin bekannt und beinhalten beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Lösungen oder Suspensionen für die Injektion.
Die eine Verbindung der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Wunsch auch noch andere kompatible pharmakologisch wirksame Ingredienzien enthalten, so beispielsweise einen Betabiocker wie etwa Propranolol, Oxprenolol oder Timolol oder ein Diuretikum wie etwa Bendrofluazid.
Die folgenden Verbindungen sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon
1,7-Dimethyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon
7-Ethyl-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon
7-Chlor-1-methyl-3-(1'methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon
7-Chlor-6-fluor-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht eingrenzenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, in denen Teilmengenangaben und Prozentsätze auf Massebasis angegeben sind und in denen die Zusammensetzungen von gemischten Lösungsmitteln durch Volumina angegeben sind. Neuartige Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden spektroskopischen Techniken charakterisiert: kernmagnetische Resonanz (1H oder 13C), Infrarot- und Massenspektroskopie.
Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Ausführungsbeispiel 1
Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinolin (0,76g), Kaliumhydroxid (0,4g), Dimethylsulfat (0,67ml), Tetrahydrofuran (20ml) und Wasser (50ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5h lang verrührt. Sodann wurde Dimethylsulfat (0,67 ml) zugesetzt, worauf über wettere 1,5 h hinweg verrührt wurde. Nunmehr wurde weiteres Dimethylsulfat (0,67 ml) zugesetzt und das Verrühren über weitere 1,5 h hinweg fortgesetzt, wobei das Gemisch durchweg durch Zusetzen von 5N wäßrigen Kaliumhydroxids basisch gehalten wurde. Das Gemisch wurde stark alkalisch gemacht, über Nacht aufbewahrt und dan zwecks Entfernung des Tetrahydrofurans destilliert. Die resultierende wäßrige Lösung wurde abgekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert, um zwei Produktausbeuten zu ergeben. Eine weitere Produktausbeute wurde durch Extrahieren des wäßrigen Filtrats mit Dichlormethan gewonnen. Die drei Ausbeuten wurden kombiniert und vermittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie über Silikagel gereinigt. Eluierung mit Ethylacetat erbrachte das unreine Produkt A. Eluierung mit Ethylacetat:lsopropanol 9:1 ergab Produkt B.
(a) Produkt A wurde aus industriellem methyliertem Spiritus rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 220...2220C, zu ergeben.
(b) Produkt B wurde aus industriellem methyliertem Spiritus rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 189...192°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 2
(a) Eine verrührte Lösung von 7-Fluor-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (9,0g) in Dimethylacetamid (100ml) bei 18,50C wurde portionsweise über 10min hinweg mit Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 1,65g) behandelt. Das Gemisch wurde über weitere 75min hinweg verrührt. Sodann wurde dem verrührten Gemisch über 5min hinweg Methyliodid (7,81 g) tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch über weitere 18,5h hinweg bei Umgebungstemperatur verrührt wurde. Das Lösungsmittel (60 ml) wurde vermittels in-vacuo-Destillation abgeführt. Der Rückstand wurde auf 3°C abgekühlt und in Eiswasser geschüttet. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, in vacuo getrocknet und aus Dichlormethan rekristallisiert, um 7-Fluor-1-methyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion, Schmelzpunkt 158...159,5°C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus 7-Fluor-1-methyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (20,0g) und Methanol (103ml) wurde unter Rückflußbedingungen gekocht. Dem siedenden Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Natriummethoxid (0,06g) in Methanol (50ml) über 19min hinweg zugesetzt. Das Gemisch wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels in vacuo destilliert und erbrachte so das Produkt in Gestalt eines Rückstandes. Auf diese Weise wurde die neuartige Verbindung MethyM-fluor^- methylaminobenzoat in Gestalt eines sich beim Stehenlassen verfestigenden Öles gewonnen, wobei das Produkt für den Einsatz im nächsten Stadium der Synthese geeignet war. Eine analytische Probe wurde durch ίη-vacuo-Destillation und anschließende Rekristallisation des Destillates aus wäßrigem Isopropanol hergestellt. Diese Probe wies einen Schmelzpunkt bei 39...39,50C auf.
(c) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (50 ml von 1,6 M Lösung) wurde langsam einem verrührten Gemisch von 1,5-Dimethyltetrazol (7,84g) und trockenem Tetrahydrofuran (170ml) bei 0...50C portionsweise mit Methyl-4-fluor-2-methylaminobenzoat (4,84g) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang verrührt und dann in Wasser (500ml) geschüttet. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan (5 χ 60ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, welches sich über Nacht teilweise verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mitToluen gewaschen und in vacuo getrocknet, um so die neuartige Verbindung 1-(4-Fluor-2-methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 132...134°C, zu ergeben.
(d) Ein Gemisch aus dem obigen Ethanon (1,0g), Triethylorthoformiat (3,5ml), Toluen (17,5ml), Piperidin (4 Tropfen) und Propionsäure (2 Tropfen) wurde unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 17h lang gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, und das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde aus industriellem methyliertem Spiritus unter Verwendung von Holzkohle rekristallisiert, um so die neuartige Verbindung 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 264...2670C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 3
(a) Natrium (2,3g) wurde in trockenem flüssigem Ammoniak (100ml) aufgelöst, welches einige wenige Kristalle Eisentrinitrat-Nonahydrat enthielt. Sodann wurde 1,5-Dimethyltetrazol (9,8g) zugegeben und das Gemisch 1 h lang verrührt. Nunmehr wurde 1-Methyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (8,85g) zugesetzt und das Gemisch 2 h lang verrührt. Sodann wurde vorsichtig Ammoniumchlorid (5,45g) zugesetzt, wobei dem Ammoniak Gelegenheit zum Verdampfen gegeben wurde. Nunmehr wurde Wasser (200ml) zugesetzt und das Gemisch über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde durch Zusetzen von Essigsäure schwach sauer gemacht und mit Dichlormethan (3 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mitToluen: Ethylacetat 1:1 zerrieben, um in Gestalt eines festen Produktes die neuartige Verbindung 1-(2-Methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 129... 130 °C, zu ergeben.
(b) Eine Mischung aus dem obigen Ethanon (2,0g), Triethylorthoformiat (6,4ml) und Pyridin (25ml) wurde unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 10h lang gekocht. Sodannn wurde weiteres Triethylorthoformiat (13ml) zugesetzt und das Rückflußkochen über weitere 14h hinweg fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, das kristalline Produkt wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Rekristallisation aus industriellem methyliertem Spiritus ergab die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 220... 222°C, die mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 1 (a) identisch war.
Ausführungsbeispiel 4
(a) Eine Lösung von Butryllithium in Hexan (1,6M, 67,5ml) wurde einem verrührten Gemisch von 5-Methyltetrazol (4,54g) und trockenem Tetrahydrofuran (200ml) bei O0C zugesetzt. Nach einstündigem Verrühren wurde 1-Methyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (9,6g) zugesetzt und das Verrühren bei Raumtemperatur über 65h hinweg fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet (300ml) und mit 5N Salzsäure (12 ml) gesäuert. Die organische Phase wurde separiert, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2x 200ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde mit Dichlormethan: industriellem methyliertem Spiritus 9:1 (200 ml) verrieben. Das feste Produkt wurde gesammelt und aus Ethylacetat rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-(2-Methylaminophenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 199...2010C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch des, obigen Ethanons (0,5g) mit Triethylorthoformiat (2,0 ml), Propionsäure (1 Tropfen), Piperidin (2 Tropfen) undToluen (10ml) wurde 4h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, und das resultierende feste Produkt wurde vermittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 3060C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 5
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5 M, 20 ml) wurde langsam einer verrührten Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) bei -5°C unter Stickstoff zugesetzt. Nach halbstündigem Verrühren wurde 7-Methyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (2,6g) zugesetzt und weitere 1,5h lang bei Raumtemperatur sowie weitere 3h lang bei 400C verrührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 40...500C abgedampft, worauf dem Rückstand Wasser (100ml) sowie anschließend tropfenweise 5N Salzsäure bis zur Neutralität gegenüber Universal-pH-Papier zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert, die zusammengefaßten Extrakte wurden mit 10%iger wäßriger Kaliumkarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck bei 50°C eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um ein festes Produkt zu ergeben, welches vermittels Filtration gesammelt und aus Ethylacetat rekristallisiert wurde, um auf diese Weise die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethanon, Schmelzpunkt 155...156°C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (1,7g), Triethylorthoformiat (30ml) und Essigsäure (2ml) wurde unter Ruckflußbedingungen 0,5h lang gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, und der resultierende Rückstand wurde vermittels Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit industriellem methyliertem Spiritus (30 ml) gekocht, und die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-7-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt >320°C, wurde durch Filtration aus dem heißen (8O0C) Gemisch separiert.
(c) Methyliodid (0,38 ml) wurde einem verrührten Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin( 1,2 g (,wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,68g) und trockenem Dimethylformamid (70ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 h lang verrührt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck abgeführt wurde. Dem Rückstand wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 χ 25ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein festes Produkt zu erbringen, welches aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert wurde, um so die neuartige Verbindung 1,7-Dimethyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 254...2550C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 6
(a) Eine Lösung von Phosgen (9,9g) inToluen (100ml) wurde tropfenweise einer verrührten Lösung von 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure (6,9g) und Natriumcarbonat (3,2 g) in Wasser (100 ml) — in Eisgekühlt — zugesetzt. Das Kühlmittel wurde entfernt, das Gemisch wurde 2 h lang verrührt, und der resultierende Feststoff wurde vermittels Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst, die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daran anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultiernde Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Trifluormethyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion, Schmelzpunkt 243...2450C (Zersetzung), zu ergeben.
(b) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,7M, 11,1 ml) wurde während einer Zeitspanne von 2 min einer verrührten Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (2,94g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) bei -100C bis -5°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 h lang verrührt. Sodann wurde industrieller methylierter Spiritus (2ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 1,5 h lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde auf ein Viertel seines Volumens eingedampft und dann auf Eis geschüttet. Das Gemisch wurde nunmehr mit Salzsäure (5N) auf pH 2 azidifiziert. Das feste Produkt wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat: Diethylether rekristallisiert, um so die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 200...2010C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus dem obigen Ethanon (0,8g), Triethylorthoformiat (5ml) und Essigsäure (1 Tropfen) wurde verrührt und 1 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht sowie anschließend auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um so die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-3-(1 methyi-1H-tetrazol-5-yl)-7-trifluormethylquinolin, Schmelzpunkt 3O8...31O°C (Zersetzung), zu ergeben.
(d) Eine Mischung aus obigem 4-Hydroxyquinolin (0,79g), wasserfreiem Kaliumkarbonat (0,41 g), Methyliodid (0,18ml) und Dimethylformamid (20ml) wurde bei Raumtemperatur 15h lang verrührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiertem die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-trifiuormethyl-4-quinolin, Schmelzpunkt 220...221 °C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 7
1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (1,5g) wurde in Ethanol (600ml) aufgelöst. Durch diese Lösung wurde bis zur Erreichung von Sättigung Wasserstoffchlorid-Gas hindurchgeperlt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, bis 160ml der
Reaktionslösung übrigblieben. Nunmehr wurde Diethylether (300 ml) zugesetzt, worauf das feste Produkt gesammelt und getrocknet wurde, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolonhydrochlorid, Schmelzpunkt 219...2210C — zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 8
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,6M, 20,8ml) wurde langsam einem verrührten Gemisch von 1,5-Dimethyltetrazol (3,26g) und trockenem Tetrahydrofuran (70ml) bei 0°C unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C0,5h lang verrührt und daran anschließend portionsweise bei 0...50C mit 7-Chlor-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (2,17g) versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur verrührt, sodann in Wasser (200 ml) geschüttet und 5N Salzsäure auf pH 6 bis 7 gesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (4 χ 70 ml extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengefaßt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4-chlorphenyl)-2-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)ethanon in Gestalt eines Öles zu ergeben, welches im nächsten Verarbeitungsstadium ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon, Triethylorthoformiat (5ml), Propionsäure (2 Tropfen), Piperidion (4 Tropfen) und Toluen (70ml) wurde unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 1 h lang gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, und das feste Produkt wurde vermittels Filtration gesammelt, mit Toluen gewaschen (3 χ 5ml) und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-4-hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt 350...3510C, zu ergeben.
(c) Eine Mischung aus obigem 4-Hydroxyquinolin (1,34g), Kaliumhydroxid, (0,34g), Dimethylsulfat (0,6ml) und Wasser (60ml) wurde bei Raumtemperatur über eine Gesamtzeitspanne von 28 h hinweg verrührt, wobei nach 5 h weiteres Dimethylsulfat (0,6ml) wie auch nach 17h weiteres Dimethylsulfat (0,6ml) zugesetzt wurde und wobei das Gemisch durchweg durch Zusetzen von 5N wäßrigem Kaliumhydroxid basisch gehalten wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen (2 χ 20ml), aus industriellem methyliertem Spiritus (70ml) kristallisiert und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-1-methyl-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 270...2730C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 9
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,7 M, 104ml) wurde langsam einer verrührten Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (27,5g) in trockenem Tetrahydrofuran (500ml) bei -5...O0C unter Stickstoff zugesetzt. Nach 1,5-stündigem Verrühren wurde 7-Brom-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (22,6g) zugesetzt, worauf das Verrühren 18h lang bei Raumtemperatur sowie weitere 3,5h lang bei 40...500C fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur gekühlt, mit industriellem methyliertem Spiritus versetzt (15 ml), und daran anschließend wurde der größte Teil der Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde zu Wasser (200 ml) zugesetzt und mit 5N Salzsäure azidifiziert, um einen pH-Wert von 1 zu erreichen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4-bromophenyl)-2-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 159... 16O0C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (14,6g), Triethylorthoformiat (225ml) und Essigsäure (3ml) wurde unter Rückflußbedingungen 2 h lang gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, und der resultierende Feststoff wurde vermittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen (100ml), um die neuartige Verbindung 7-Brom-4-hydroxy-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yDquinolin, Schmelzpunkt >300°C, zu ergeben.
(c) Methyliodid (3,13 ml) wurde einem verrührtem Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin (14g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,95g) und trockenem Dimethylformamid (400ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3h lang verrührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Brom-1-methyl-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-quinolon, Schmelzpunkt 292...2940C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 10
EiruGemisch aus Natriummethoxid (0,47g), 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (2,0g) und Methanol (40ml) wurde unter Rückflußbedingungen 43h lang gekocht. Das Gemisch V/urde abgekühlt und in Wasser (100ml) geschüttet. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit siedendem industriellem methyliertem Spiritus (50ml gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Methoxy-1-methyl-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 270...273°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 11
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,7M, 9,8ml) wurde einer verrührten Lösung vn 1,5-Dimethyltetrazol (2,6g) in trockenem Tetrahydrofuran (25ml) bei 00C unter Stickstoff zugesetzt. Nach einer Stunde wurde ej-Dimethyl-IH-S.I-benzoxazin-2,4-dion (1,69g) zugesetzt, worauf das Verrühren über weitere 4h hinweg fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser (200ml) geschüttet, mit Salzsäure (5N) auf pH 1 azidifiziert, mit wäßrigem Natriumhydroxid (5N) neutralisiert und mit Dichlormethan (3 x 100ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, um so die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4,5-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yUethanon, Schmelzpunkt 162... 165°C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (1,45g), Triethylothoformiat (20ml) und Essigsäure (0,7ml) wurde unter Rückflußbedingungen 4,5h lang gekocht und dann 72 h lang stehengelassen. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 4-HydroxY-6,7-dimethyi-3-{1-methYl-1-H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt 301 ...3030C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin (1,18g), Methyliodid (0,55 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,68g) und Dimethylformamid (20ml) wurde bei Raumtemperatur 17 h lang verrührt und dann in Wasser (80ml) geschüttet. Der Niederschlag wurde vermittels Filtration gesammelt, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1,6,7-Trimethyl-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 245...246°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 12
(a) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 8(a) beschriebenen Weise wurde 6-Fluor-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion mit (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)methyllithium zur Reaktion gebracht, um die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon zu ergeben. Dieses Produkt wurde als ein Gummi isoliert, welcher ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt weiterverwendet wurde.
(b) ein Gemisch aus obigem Ethanon (16g), Triethylorthoformiat (100ml) und Essigsäure (1 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 1,5h lang gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das feste Produkt wurde vermittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und aus Methanol-industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert, um die neuartige Verbindung 6-Fluor-4-hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt über 3000C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin (3,83g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,15g), Dimethylformamid (50ml) und Methyliodid (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 h lang verrührt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit5N Salzsäure auf pH 1 azidifiziert. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert, um die neuartige Verbindung 6-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 260...261 °C, zu ergeben.
AusführungsbeJspiel 13
(a) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 8(a) beschriebenen Weise wurde 7-Chlor-6-fluor-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (5,0g, einen gewissen Teil des entsprechenden fe-Chlor-e-fluor-lsomers enthaltend) mit (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)methyllithium zur Reaktion gebracht, um ein Gemisch der neuartigen Verbindung 1-(2-Amino-4-chlor-5-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yDethanon und der neuartigen Verbindung 1-(2-Amino-6-chlor-5-f!uorophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon zu ergeben. Dieses Gemisch wurde vermittels Flamm-Chromatografie / beschrieben in J. Org. Chem., 43, 2923-5 (1978)/ über einem Silikagel — käuflich unter der Handelsbezeichnung Kieselgel 60 erworben — unter Einsatz von Dichlormethan:industriellen methyliertem Spiritus 95:5 als Eluent separiert, um auf diese Weise 1 -(г-Атіпо^-сЫог-б-fluorophenyl)-2-(1-methyi-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 180...1840C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (3,8g), Essigsäure (1,6ml) und Triethylorthoformiat (49ml) wurde unter Rückflußbedingungen 5,5h lang gekocht und daran anschließend bei Raumtemperatur 72 h lang aufbewahrt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt sowie mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-4-hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt 326 ... 330 0C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin (3,7g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,92g), Methyliodid (1,5ml) und Dimethylformamid (50ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5h lang verrührt und sodann in Wasser geschüttet. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 264...267°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 14
(a) Chromtrioxid (4,7 g) wurde in kleinen Portionen einer verrührten Suspension von 6-Chlor-5-methoxyisatin (5,9 g) in Eisessigsäure (22ml) und Essigsäureanhydrid (22ml) bei 800C zugesetzt. Eine gewisse spontane Entzündung des Chromtrioxids wurde in dem Moment beobachtet, als das Reagens im Rührwirbel der Luft ausgesetzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser (100ml) verdünnt. Das feste Produkt wurde aus industriellem methyliertem Spiritus rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-methoxy-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion zu ergeben, welche einen gewissen Anteil an nichtreagiertem Ausgangsmaterial enthält.
(b) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 8(a) beschriebenen Weise wurde das obige Benzoxazin mit (i-Methyl-IH-tetrazol-5-yO-methyllithium zur Reaktion gebracht, um die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4-chlor-5-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 178... 1810C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (1,09g), Essigsäure (0,5ml) und Triethylorthoformiat (13ml) wurde unter Rückflußbedingungen 4h lang gekocht und daran anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-4-hydroxy-6-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-quinolin, Schmelzpunkt 317...32O0C (Zersetzung), zu ergeben.
(d) Ein Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin (0,95g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,47g), Methyliodid (0,37ml) und Dimethylformamid (13ml) wurde bei Raumtemperatur 18h lang verrührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (50ml) zerrieben. Das resultierende feste Produkt wurde vermittels Filtration gesammelt und aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-methoxy-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 305...3100C (Zersetzung), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 15
(a) Eine Lösung aus Benzenthiol (2,3ml) und Natriumhydroxid (0,9g) in industriellem methyliertem Spiritus (50ml) wurde einer verrührten Suspension von 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde verrührt und unter Rückflußbedmgungen 76h lang gekocht, auf die Hälfte seines Volumens konzentriert und in Wasser (200ml) geschüttet. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert. Das resultierende Produkt wurde vermittels Flamm-Chromatografie über einer Säule aus Kieselgel 60 sowie unter Einsatz von Dichlormethan: industriellem methyiiertem Spiritus 9:1 als Eluent gereinigt. Die Kristallisation aus industriellem methyliertem Spiritus erbrachte die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-?-phenylthio-4-quinolon, Schmelzpunkt 190... 193°C.
(b) Eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (85%, 0,81 ml) in Dichlormethan (25ml) wurde tropfenweise über eine Zeitspanne von 10min hinweg einer Lösung des obigen Quinolons (1,4g) in Dichlormethan (70ml) bei —100C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -100C 1 h lang verrührt und sodann kräftig mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (100ml) verrührt. Die wäßrige Schicht wurde separiert und mit Dichlormethan (2 χ 40ml) extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus industriellem methyliertem Spiritus kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-phenylsulfinyl-4-quinolon, Schmelzpunkt 217...2200C,zu erqeben.
Ausführungsbeispiel 16
Ein Gemisch aus 1-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (0,74g), Isopropylbromid (0,31 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,45g) und Butanon (30ml) wurde unter Rückflußbedingungen 16h lang gekocht. Sodann wurde weiteres Isopropylbromid (0,5ml) zugesetzt und das Kochen unter Rückflußbedingungen über 7 h hinweg fortgesetzt. Nunmehr wurde erneut weiteres Isopropylbromid (0,5ml) zugesetzt und das Kochen unter Rückflußbedingungen für weitere 24h fortgesetzt. Das Gemisch
wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser (30 ml) behandelt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mittels Hochdruck-Flüssigchromatografie über Silikagel teilweise gereinigt, wobei Dichlormethan:Methanol 95:5 als Eluent verwendet wurde. Das feste Produkt wurde aus Ethylacetat:Diethylether 3:2 rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 3-(2-lsopropyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-4-quinolon, Schmelzpunkt 134... 137°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 17
Ein Gemisch aus 1-(4-Fluor-2-methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon (2,0g), Dimethoxymethan (40ml) und ethanolischem Wasserstoffchlorid (4ml) wurde 1,5 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und durch Filtration gesammelt. Der resultierende Feststoff wurde mitTetrahydrofuran:Wasser3:7 (5mml) gekocht. Das Gemisch wurde zum Auskühlen abgestellt, worauf der Feststoff gesammelt und aus Methanol rekristallisiert wurde, um die neuartige Verbindung 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydro-4-quinolinon, Schmelzpunkt 178... 1790C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 18
Ein Gemisch aus 1-(2-Methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon (2,0g), Dimethoxymethan (20ml), Dichlormethan (20ml) und ethanolischem Wasserstoffchlorid (10ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h lang verrührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methanol:Diethylether4:1 kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydro-4-quinolinon, Schmelzpunkt 170... 1710C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 19
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,7 M, 53 ml) wurde einer verrührten Suspension von 5-Methyltetrazol (6,0g) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) bei 00C unter Stickstoff zugesetzt. Während einer Zeitspanne von 10 min wurde eine Lösung von Methyl-4-fluor-2-methylamihobenzoat (4,36g) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 17h lang bei Raumtemperatur und dann 3h lang bei 4O...7O°C verrührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (200 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan (3 χ 100ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus vergälltem technischem Alkohol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-(4-Fluor-2-methylaminophenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 214...2160C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (0,7g), Triethylorthoformiat (10ml) und Essigsäure (0,1 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus vergälltem technischem Alkohol kristallisiert, um die heuartige Verbindung 7-Fluor-1-methyl-3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-quinolon 0,85 hydrat, Schmelzpunkt 290...2920C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 20
(a) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 8(a) beschriebenen Weise wurde 1H-3,1-Benzoxazin-2,4-dion mit (1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)-methyllithium zur Reaktion gebracht, um die neuartige Verbindung 1-(2-Aminopheny!)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yOethanon, Schmelzpunkt 128...132°C, (aus Ethylacetat) zu ergeben.
(b) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 11 (b) beschriebenen Weise wurde das obige Ethanon mit Triethylorthoformiat zur Reaktion gebracht, um die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt 318...32O0C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigem Hydroxyquinolin (2g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,83g), Butylbromid (1,0ml) und Dimethylformamid (100ml) würde verrührt und auf dem Dampfbad 34h lang erhitzt. Sodann wurde weiteres Butylbromid (0,1 ml) zugesetzt und das Erhitzen um 3h fortgesetzt. Das Gemisch wurde 70h lang stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit vergälltem technischem Alkohol (150ml) erhitzt und gefiltert. Dem Filtrat wurde Diethylether (150ml) zugesetzt, was das Ausfallen eines weißen Niederschlages bewirkte. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 1-Butyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 100... 1050C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 21
Ein Gemisch aus4-Hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin (2g), Ethyliodid (1,1 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,83g) und Dimethylformamid (100ml) wurde verrührt und auf einem Dampfbad 18h lang erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in vergälltem technischem Alkohol (100ml) aufgelöst. Das Verdünnen mit Diethylether (100ml) erbrachte einen weißen Niederschlag, welcher gesammelt und mit heißem Dichlormethan (100ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde eingedampft, um die neuartige Verbindung 1-Ethyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon. Schmelzpunkt 170... 176°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 22
(a) Eine Lösung von Phosgen (45g) in Toluen (160 ml) wurde über 20 min hinweg einer verrührten Lösung von 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure (26g) in wäßrigem Natriumcarbonat (20,7g wasserfreies Natriumcarbonat in 350ml Wasser) zugesetzt, wobei die Temperatur unter 40°C gehalten wurde- Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15h lang verrührt. Das feste Produkt wurde vermittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 6,7-Difluor-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion, Schmelzpunkt 223...2260C (Zersetzung), zu ergeben.
(b) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 8(a) beschriebenen Weise wurde das obige Benzoxazin (8,7g) mit (1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)methyllithium zur Reaktion gebracht, um die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4,5-difluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 162... 1640C (aus Ethylacetat), zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigemEthanon (4g), Triethylorthoformiat (75ml) und Eisessigsäure (2ml) wurde unter Rückflußbedingungen 30 min lang gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 6,7-Difluor-4-hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt über 300°C, zu ergeben.
(d) Eine Mischung aus obigem 4-Hydroxyquinolin (4,1 g), Dimethylformamid (200ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2g) und Methyliodid (2,28g) wurde bei Raumtemperatur 3h lang verrührt und dann bei Raumtemperatur 63h lang stehengelassen.
Sodann wurde Ammoniaklösung (0,88,2 ml) zugesetzt und das Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (100ml) behandelt. Das feste Produkt wurde zusammengefaßt und durch Verreiben mit siedendem Ethylacetat gereinigt, um die neuartige Verbindung 6,7-Difluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 253... 255 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 23
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,7 M, 13,4 ml) wurde einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (3,54g) in trockenem Tetrahydrofuran (83ml) bei O0C unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und mit 7-Ethyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (2,3g) versetzt. Dem Gemisch wurde Gelegenheit gegeben, sich innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nunmehr wurde Wasser (10OmJ) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure (5N) auf pH 1 azidifiziert und dann mit wäßrigem Natriumhydroxid (5N) neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Flamm-Chromatografie auf Kieselgel 60 unter Einsatz von Dichlormethan:vergälltem technischem Alkohol 99:1 alsEluent gereinigt. Dies ergab die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-4-ethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yi)ethanon in roher Form als ein Öl.
(b) Ein Gemisch aus obigem Ethanon (1,95g), Triethylorthoformiat (27ml) und Eisessigsäure (1 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 3h lang gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Ethyl-4-hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin, Schmelzpunkt 270...2730C, zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus obigem 4-Hydroxyquinolin (1,45g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,82g), Methyliodid (0,65ml) und Dimethylformamid (22ml) wurde bei Raumtemperatur 17h lang verrührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Das resultierende feste Produkt wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Ethyl-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 180... 1810C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 24
(a) Ein Gemisch aus6-Methyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion (2g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,64g), Dimethylformamid (10ml) und Methyliodid (0,9ml) wurde bei Raumtemperatur 24h lang verrührt. Sodann wurde weiteres Methyliodid (0,9ml) zugesetzt, und das Verrühren wurde über weitere 18h hinweg fortgesetzt. Sodann wurde wiederum Kaliumcarbonat (1 g) und Methyliodid (0,8 ml) zugesetzt und das Verrühren über weitere 23 h hinweg fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis und Wasser geschüttet. Der resultierende Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 1,6 Dimethyl-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dion, Schmelzpunkt 165...1700C, zu ergeben.
(b) Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 8(a) beschriebenen Weise wurde das obige Benzoxazin (5,7 g) mit (1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)methyllithium zur Reaktion gebracht, um die neuartige Verbindung 1-(5-Methyl-2-methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 141 ...143°C (aus Ethalacetat), zu ergeben.
(c) Eisessigsäure (0,5ml) wurde einer Lösung des obigen Ethanons (3g) in Triethylorthoformiat (60ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 4,5h lang gekocht und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 1,6-Dimethyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 281 ...2820C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 25
Ein Gemisch aus 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (5,0g), wäßrigem Natriumhydroxid (5N, 80ml) und vergälltem technischem Alkohol (10ml) wurde unter Rückflußbedingungen 160h lang gekocht. Die Reaktion war unvollständig. Das heiße Reaktionsgemisch wurde gefiltert, der Rückstand wurde mit heißem Dimethylformamid (40ml) extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Ein Gemisch aus diesem Rohprodukt und ethanolischem Natriumethoxid (0,13g Natrium in 110ml absolutem Ethanol) wurde unter Rückflußbedingungen 50h lang gekocht. Das heiße Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde in Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und vermittels Flamm-Chromatografie auf Kieselgel 60 unter Einsatz von Dichlormethan:vergälltem technischem Alkohol 9:1 alsEluent gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Ethoxy-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 214...217°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 26
7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinoion (5g) wurde einer Losung von Natrium (0,9g) in Butanol (50ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 19h lang auf 1000C gehalten wurde. Das Gemisch wurde in Wasser (200ml) geschüttet. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-8utoxy-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 187,..190°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 27
Ein Gemisch aus7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (5,25g), Natriumcyanid (1,0g), Kron-Ether (18-Kron-6, 5,4g) und Acetonitril (200ml) wurde verrührt und unter Rückflußbedingungen 79h lang gekocht, 70h lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen und weitere 24h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und gefiltert. Der Rückstand wurde mit vergälltem technischem Alkohol (200ml) gekocht, worauf das Gemisch in heißem Zustand gefiltert wurde. Der Rückstand wurde desweiteren zweimal mit kochendem 50%ig wäßrigem vergälltem technischem Alkohol (400ml, sodann 200ml) extrahiert. Jeder der heißen Extrakte fällte beim Abkühlen einen Feststoff aus. Die drei Feststoffe wurden zusammengefaßt und aus 50%ig wäßrigem vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert, um ein rohes Produkt zu ergeben. Dieses Produkt wurde vermittels Hochdruck-Flüssigchromatografie auf Silikamaterial gereinigt, wobei Dichlormethan: Methanol 9:1 als Eluent verwendet wurde. Das Eluationsmittel wurde abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der aus 30%ig wäßrigem vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert wurde, um die neuartige Verbindung 7-Cyano-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 301 ...303°C, zu erbringen.
Ausführungsbeispiel 28
(a) Ein Gemisch aus 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (5g) und wäßrigem Natriumhydroxid (5N, 80ml) wurde verrührt und unter Rückflußbedingungen 45h lang gekocht. Sodann wurde dem Gemisch Wasser (18OjTiI)
zugesetzt, worauf das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt wurde. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 azidifiziert. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit kochendem vergälltem technischem Alkohol (300ml) sowie anschließend mit heißem Butanol (120ml) gewaschen. Der Rückstand wurde aus 50%ig wäßrigem vergälltem technischem Alkohol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Hydroxy-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt über 3200C, zu ergeben.
(b) Chlordifluormethan wurde durch eine verrührte Lösung aus dem obigen Quinolon (2,25g) und Natriumhydroxid (1,75g) in 40%igem wäßrigen Dioxan (25ml) bei 9O0C eine Stunde lang hindurchgeperlt. Sodann wurden Dioxan (10ml) und Wasser (5 ml) zugesetzt und das Hindurchtreten von Chlordifluormethan für eine weitere Stunde fortgesetzt. Sodann wurde wiederum Dioxan (10ml) zugesetzt und das Hindurchtreten von Chlordifluormethan über weitere 4h hinweg fortgesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und aus vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Difluormethoxy-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 225...228°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 29
(a) Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5M, 18,5ml) wurde einer verrührten Lösung von 1,5-Dimethyl-tetrazol (4,55g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) bei 00C zugesetzt. Nach 30min wurde Methyl-2-amino-5-methoxybenzoat (2,8g) zugesetzt, worauf das Verrühren für weitere 3h fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200ml)'geschüttet, mit Salzsäure (5N) auf pH 1 azidifiziert sowie mit Dichlormethan (3 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon, Schmelzpunkt 170... 172°C, zu ergeben.
(b) Ein Gemisch aus dem obigen Ethanon (5,2g), Triethylorthoformiat (19,4ml), Piperidin (24 Tropfen), Propionsäure
(12 Tropfen) undToluen (25 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 5 h lang gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 4-Hydгoxy-6-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)quinolin zu ergeben.
(c) Ein Gemisch aus dem obigen 4-Hydroxyquinolin (2,57g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,45g), Methyliodid (1,1 ml) und Dimethylformamid (38ml) wurde 1 h lang verrührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus vergälltem technischem Alkohol kristallisiertem die neuartige Verbindung 6-Methoxy-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 28O...283°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 30
Ein Gemisch aus 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H,-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (0,2g) und Piperidin (5ml) wurde auf einem Dampfbad 22 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das feste Produkt wurde gesammelt sowie aus vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-piperidin-4-quinolon, Schmelzpunkt 180... 183°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 31
Gesättigtes ethanolisches Wasserstoffchlorid (30ml) wurde einer Suspension von 4-Quinolon aus Ausführungsbeispiel 30 (1,0g) in absolutem Ethanol (10ml) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 24h lang aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck-verdampft, worauf der Rückstand aus Ethylacetatrvergälltem technischem Alkohol 4:1 kristallisiert wurde, um das Hydrochlorid-Salz von 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-piperidin-4-quinolon, solvatisiert mit 0,5MoI Ethylacetat, Schmelzpunkt 173... 176°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 32
Einer verrührten Lösung des 4-Quinolons von Ausführungsbeispiel 30 (1,44g) in Dichlormethan (100ml) wurde eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (85%ig, 0,96g) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 52h lang verrührt wurde. Nunmehr wurde eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (85%ig, 0,27g) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 20h lang verrührt wurde. Sodann wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (40ml) zugesetzt und das Gemisch 45min lang verrührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde unter Einsatz eines Soxhlet-Apparates 1,5 h lang mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus vergälltem technischem Alkohol:Diethylether 4:1 kristallisiert, um 1-[1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-7-yl]piperidin 1-oxid monohydrat, Schmelzpunkt 163... 166°C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 33
Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 30 beschriebenen Weise wurde 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (5g) 20h lang unter Rückflußbedingungen mit Pyrrolidin (50ml) gekocht, um 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-pyrrolidin-4-quinolon, Schmelzpunkt 267...2700C, (aus vergälltem technischem Alkohol:Wasser 5:1) zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 34
Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 30 beschriebenen Weise wurde 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (1 g) mit Morpholin (25ml) 103h lang auf 1000C erhitzt, um 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-morpholino-4-quinolon, Schmelzpunkt 235...2380C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 35
(a) Methanthiol wurde durch eine eisgekühlte Lösung von Natriumhydroxid (3,2g) in Wasser (200ml) hindurchgeperlt, bis die Lösung gesättigt war. Sodann wurde 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (10g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5h lang bei Umgebungstemperatur sowie anschließend 27h lang bei 1000C verrührt. Das gekühlte Gemisch wurde gefiltert, und das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser und dann mit kochendem vergälltem technischem Alkohol gewaschen, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-7-methylthio-4-quinolon, Schmelzpunkt 277...280°C,zu ergeben.
(b) Einer verrührten Suspension des obigen 4-Quinolons (2,5g) in Dichlormethan (150ml) bei 00C wurde eine Lösung von 3-
Chlorperbenzoesäure (85%ig, 1,2g) in Dichlormethan (30 ml) tropfenweise während einer Zeitspanne von 15min zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 00C 55min lang verrührt. Sodann wurde weitere 3-Chlorperbenzoesäure (85%ig, 0,15g) zugesetzt und das Verrühren bei 00C über eine weitere Stunde hinweg fortgesetzt. Nunmehr wurde gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung (150ml) zugesetzt und das Gemisch kräftig bei Umgebungstemperatur 30min lang verrührt und daran anschließend gefiltert. Die organische Phase des Filtrates wurde separiert, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 χ 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Flamm-Chromatografie auf Kieselgel 60 unter Verwendung von Dichlormethan:vergälltem technischem Alkohol 9:1 als Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde die neuartige Verbindung 1 -Methyl-7-methylsulfinyl-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)~4-quinolon, Schmelzpunkt 237...24O0C, gewonnen.
Ausführungsbeispiel 36
Ein Gemisch aus 1-(2-Methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon (2g), Paraformaldehyd (0,26g) und Eisessigsäure (40 ml) wurde verrührt und unter Rückflußbedingungen 45 min lang gekocht. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der feste Rückstand wurde in Dichlormethan (100ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus vergälltem technischem Alkohol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydro-4-quinolinon, Schmelzpunkt 169... 1710C, identisch mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 18, zu ergeben.
Ausfuhrungsbeispiel 37
Durch ein Gemisch aus 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydro-4-quinolinon (0,2g), Palladium auf Kohlenstoff (10%ig, 0,03g), wäßriges Natriumhydroxid (5N, 10ml) und Wasser (20ml) wurde 3,25h lang bei Umgebungstemperatur Luft hindurchgeperlt. Das Gemisch wurde mit Wasser (20ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 x 30ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus vergälltem technischem Alkohol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 219...222°C, identisch mit dem Produkt aus Ausfuhrungsbeispiel 1 (a), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 38
Ein Gemisch aus 1-(2-Methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5:yl)ethanon (0,2g) und Ameisensäure (5ml) wurde auf einem Dampfbad 16h lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur heruntergekühlt und mit Diethylether (80 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus vergälltem technischem Alkohol kristallisiert, um die neuartige Verbindung 1-Methyl-3-(1-methyl-1 IH-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 219...2210C, identisch mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 1 (a), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 39
Ein Gemisch aus 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon (10g), Thiomorpholin (10g) und Dimethylformamid (20ml) wurde 22h lang auf 1000C und sodann 5,5h lang auf 1400C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser (220ml) geschüttet. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt und vermittels Hochleistungs-Flüssigchromatografie auf Silikamaterial unter Verwendung von Dichlormethan:vergälltem technischem Alkohohlsopropanol 98,25:0,5:1,25 als Eluationsmittel gereinigt. Dies ergab die neuartige Verbindung 7-Dimethylamino-1-methyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 280...2830C.
Ausfuhrungsbeispiel 40
Ein Gemisch aus Essigsäureanhydrid (0,8ml) und Ameisensäure (0,4ml) wurde 2h lang bei 50...600C verrührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Sodann wurde 1-(4-Fluor-2-methylaminophenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanon (1,03g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 5h lang verrührt und dann bei dieser Temperatur 16h lang aufbewahrt. Nunmehr wurde das Gemisch unter Petroleumether verrieben, um ein festes Produkt zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit kochendem Ethylacetat (100 ml) extrahiert, worauf der Extrakt abgekühlt wurde, um ein festes Produkt zu ergeben, welches seinerseits aus vergälltem technischem Alkohol rekristallisiert wurde, um die neuartige Verbindung 7-Fluor-1-methyl-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-quinolon, Schmelzpunkt 264...267°C, identisch mit dem Produkt von Ausführungsbeispiel 2(d), zu ergeben.

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Chinolonen der Formel I
    O N
    in welcher die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 2 und 3 des Chinolonringes eine wahlweise Bindung darstellt, R ist Wasserstoff, 1-Methyl oder2-Niederalkyl; R1 ist Niederalkyl; R2 ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Cyan, Difluormethoxy, Niederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder die Gruppe -NR4R5 oder ein davon abgeleitetes N-Oxid, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Niederalkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest bilden; und R3 ist Wasserstoff, Fluor, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit der Maßgabe, daß wenn R3 für Niederalkoxy steht, R2 keine Niederalkoxy-Gruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
    он M
    II
    alkyliert wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher R 1-Methyl oder einer
  2. 2-Niederalkylgruppe entspricht und die wahlweise 2,3-Bindung vorhanden ist. b) eine Verbindung der Formel V
    mit einem Tri(niederalkyl)orthoformiat oder Formylierungsmittel umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher die wahlweise 2,3-Bindung vorliegt, c) eine Verbindung der Formel IX
    IX
    mit Formaldenyd oder einem davon abgeleiteten Acetat, Thioacetal oder Aminal umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher die 2,3-Bindung fehlt,
    d) eine Verbindung der Formel I, in welcher die wahlweise 2,3-Bindung fehlt, oxydiert wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher die 2,3-Bindung vorhanden ist,
    e) eine Verbindung der Formel Xl _
    NRfl и 8
    C—NR,
    NHR
    10
    XI
    diazotisiert wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher die 2,3-Bindung vorhanden ist,
    f) eine Verbindung der Formel I, in welcher R2 für Fluor steht, mit einem Cyanid-Ion, Niederalkoxid-Ion oder Amin der Formel HNR4-R5 umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher R2 für Cyan, Niederalkoxy oder -NR4R5 steht,
    g) eine Verbindung der Formel I, in welcher R2 für eine Hydroxygruppe steht, mit Chlordifluormethan umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher R2 für Difluormethoxy steht, oder
    h) eine Verbindung der Formel I, in welcher R2 einer Niederalkylthio- oder Phenylthio-Gruppe entspricht, oxydiert wird, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher R2 für Niederalkylsulfinyl oder Phenylsulfinyl steht.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR851296B (de) * 1984-05-29 1985-11-25 Pfizer
EP0172004B1 (de) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Chinolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2013104705A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Tetrazol-5-yl- und triazol-5-yl-arylverbindungen und ihre verwendung als herbizide
WO2015052178A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides
WO2015052173A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se Tetrazole and triazole compounds and their use as herbicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50106975A (de) * 1974-02-01 1975-08-22
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
US4474787A (en) * 1977-05-04 1984-10-02 Fisons Limited 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof
US4259437A (en) * 1978-09-18 1981-03-31 Ciba-Geigy Ag Development inhibitor releasing compounds and their use in photographic materials
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
EP0104018A3 (de) * 1982-09-21 1985-06-26 FISONS plc Benzopyran, Thiabenzopyran und Quinolinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4735948A (en) * 1983-03-25 1988-04-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUT35665A (en) 1985-07-29
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PT79031A (en) 1984-09-01

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