DD208610B1 - Verfahren zur herstellung von alpha-hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-n-methylimin - Google Patents

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimm der Formel I

Diese Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt in der Arzneimittelindustrie Durch thermische Umlagerung kann sie in das entsprechende a-Aminoketon überfuhrt werden, das eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausübt und damit ein hochwirksames Pharmakon darstellt

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Es ist bekannt, a-Hydroxyketimine vom Typ der Verbindung der Formel I durch Umsetzung von a-Bromketonen, a-Hydroxyketonen oder deren Ketalen mit Ammen gemäß dem Reaktionsschema 1 herzustellen, worin Ri Wasserstoff oder eine niedere Alky !gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R₂ Wasserstoff oder Halogen und R₃ und R₄ jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, die gegebenenfalls miteinander zu einem 5- bis 7gliedngen Ring geschlossen sein können, und ihrer Salze mit anorganischen Sauren

So kann man a-Bromketone bei Temperaturen zwischen -60⁰C und -30⁰C mit flussigem Ammoniak oder verflüssigten aliphatischen Aminen zu a-Hydroxyketiminen umsetzen (GB-PS 1202 834, DE-AS 1293761, J Amer Chem Soc 95(19731,1978) Diefurdie Umsetzung im gewünschten Sinne erforderlichen Temperaturen lassen sich unter Laboratoriumsbedingungen durch Kühlung mit Trockeneis erreichen, im technischen Maßstab sind sie jedoch schwer zu realisieren Das ist ein entscheidender Nachteil dieser Verfahrensweise

Laßt man indessen die Reaktion bei höheren Temperaturen oder in Losungsmitteln ablaufen, so erhalt man statt der gewünschten a-Hydroxyketimine die unerwünschten a-Aminoketone oder Gemische der beiden isomeren Verbindungen, die praktisch nicht auftrennbar sind (J Amer Chem Soc 95 [1973], 1978, vgl Reaktionsschema 2) Es ist versucht worden, die niedrigen Temperaturen dadurch zu umgehen, daß man zunächst die a-Bromketone mit äquivalenten Mengen methanolischer Natriummethylatlosung in ein Ketal des entsprechenden a-Hydroxyketons überfuhrt und dieses dann mit einem Amin zum a-Hydroxyketimin umsetzt

So wurde beispielsweise 2-Methoxy-2-phenyl-1 -oxaspiro[2,4J-heptan mit Toluidin zu 1 -(a-p-Tolylimino-benzyl)-cyclo-pentanol umgesetzt Dazu war es notwendig, 30 Minuten auf 110°C zu erhitzen und das wahrend der Reaktion gebildete Methanol gleichzeitig unter vermindertem Druck abzudestillieren (J Org Chem 30 [1965], 2962) Dieses Verfahren ist jedoch auf schwer fluchtige Amine wie beispielsweise Toluidin beschrankt

Um die Ketale mit leicht fluchtigen Ammen, beispielsweise Methylamin, umsetzen zu können, ist in Autoklaven unter Druck gearbeitet worden Diese Arbeitsweise führte jedoch zu den isomeren Aminoketonen (DE-AS 1 293761, vgl Beispiel 2 letzter Abschnitt) und ist damit unbrauchbar

Es ist ferner bekannt, a-Hydroxyketone in Hydroxyketimine zu überfuhren, indem man dies: mit Ammen entweder bei Raumtemperatur im geschlossenen Gefäß mehrere Tage oder bei Temperaturen um 100⁰C mehrere Stunden bis mehrere Tage im Autoklaven reagieren laßt Em Zusatz von Pottasche oder Atznatron soll die Reaktionszeit verkurzen (DE-AS 1 293761, J Amer Chem Soc 85 [1963], 1464, ibid 88 [1966], 2769, J Org. Chem 30 [1965], 2967, ibid 31 [1966], 2593 und 2601, ibid 37 [1972], 2091, J Amer Chem Soc 95 [1973], 1978)

Bei diesen Verfahren muß mit einem großen Überschuß an Amin gearbeitet werden, der nach Beendigung der Reaktion aufgefangen werden muß Im Hinblick auf den Umweltschutz ist eine solche Verfahrensweise mit einem zusätzlichen technischen Aufwand verbunden

Die bisher bekannten technischen Losungen zur Herstellung von a-Hydroxyketiminen setzen also die Erzeugung von tiefen Temperaturen oder Druckreaktionen voraus, sind mit langen Reaktionszeiten und mit hohem Aufwand zur Absorption und Ruckgewinnung der Amine verbunden, oder fuhren zur gleichzeitigen Bildung der unerwünschten isomeren a-Aminoketone Außerdem fallen bei allen bekannten technischen Losungen die a-Hydroxyketimine unsauber an Es fehlt ein einfaches Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin der Formel I technisch leicht und in vertretbaren Reaktionszeiten drucklos herzustellen, ohne daß dabei tiefe Temperaturen erzeugt werden müssen Auch wird die Menge des eingesetzten Amins in solchen Grenzen gehalten, daß eine Ruckgewinnung nicht erforderlich ist Die Verbindung der Formel I fallt in hohen Ausbeuten und ausgezeichneter Qualität an, so daß sie vor der Weiterverarbeitung nicht gereinigt werden muß

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, a-Hydroxycy-clopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimm der Formel I in guten Ausbeuten und hoher Reinheit, in vertretbaren Reaktionszeiten, unter Vermeidung von Druckreaktionen, ohne Erzeugung tiefer Temperaturen herzustellen

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man ohne Isolierung von Zwischenprodukten zunächst, in an sich bekannter Weise, das entsprechende a-Bromketon der Formel Il mit einer methanolischen Natriummethylatlosung zum 2-Methoxy-2-[o-chlorphenyl]-1-oxaspiro-[2,4]heptan der Formel III umsetzt, dieses, ebenfalls in bekannter Weise, mit wäßriger Salzsaure zu a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton der Formel IV hydrolysiert und anschließend durch Zugabe einer wäßrigen Methy lam ι nlosu ng zur erhaltenen Reaktionsmischung bei Temperaturen von 20 bis 7OX die Umsetzung des Hydroxyketons der Formel IV zum Hydroxyketimin der Formel I durchfuhrt Die erhaltene Verbindung der Formel I kann erwunschtenfalls in ihre Saureadditionssalze in an sich bekannter Weise überfuhrt werden

Als Losungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol geeignet, wobei aus technischen Gründen Methanol bevorzugt wird

Die Menge des Losungsmittels ist dabei nicht begrenzt Aus Zweckmaßigkeitsgrunden kann man die 5- bis 10fache Menge an Alkohol verwenden

Das Molverhaltnis der Reaktionspartner ist ebenfalls variabel, doch sollte man mindestens pro Mol a-Brom-cyclopentyl-ochlorphenyl-keton der Formel Il 1 bis 3 Mol Methylamin einsetzen

Die Reaktionszeiten sind von den gewählten Reaktionsbedingungen abhangig und schwanken zwischen mehreren Tagen bei Raumtemperatur und 5 bis 20 Stunden bei erhöhter Temperatur Der Fortgang der Umsetzung kann titrimetrisch verfolgt werden Dies ist em besonderer Vorzug des erfmdungsgemaßen Verfahrens

Die Aufarbeitung der Reaktionslosung kann auf verschiedene Weise erfolgen.

So kann man die Losung in die 4- bis 6fache Menge Wasser (bezogen auf die eingesetzte Losungsmittelmenge) gießen und das dabei ausfallende a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton der Formel I absaugen Zur Verringerung der Losungsmittelmengen ist es aber auch möglich, den als Losungsmittel verwendeten Alkohol nach beendeter Reaktion weitgehend abzudestillieren und den Ruckstand in die 4-bis 6fache Menge Wasser (bezogen auf das Volumen des Ruckstandes) zu geben Wie oben gewinnt man hierbei die Verbindung der Formel I durch Absaugen Man gelangt nach dem erfmdungsgemaßen Verfahren also ohne Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte in einem Zug von dem a-Brom-cyclopentyl-o-chiorphenyl-keton der Formel Il zu dem gewünschten a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenylketon-N-methylimm der Formel I

Die Ausbeuten an a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimm liegen dabei über 90% (bei Isolierung des Produktes als Base) bzw bei 75-80% (bei Isolierung des Produktes in Form seiner Salze) bezogen auf eingesetztes a-Bromcyclopentyl-o chlorphenyl-keton

Das a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin fallt dabei in so hoher Reinheit an, daß es unmittelbar, sofern es gewünscht wird, in seine Salze uberfuhrbar ist

Die Herstellung der Salze aus der erhaltenen Verbindung der Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren auf zweierlei Weise geschehen, indem man entweder das a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin in der 4- bis 6fachen Menge eines organischen Losungsmittels, zum Beispiel Toluen oder Aceton, lost und Chlon/vasserstoff bis zur sauren Reaktion einleitet oder mit einer entsprechenden Menge isopropanolischer Salzsaure versetzt Dabei fallt das Hydrochlond aus und kann durch Absaugen isoliert werden An Stelle von Chlorwasserstoff oder Salzsaure können auch andere Sauren in gleicher Weise zur Salzbildung verwendet werden

Die Verwendung wäßriger Methylaminlosungen ist fur den Fachmann nicht vorhersehbar Denn bei der Reaktion des a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-ketons mit dem Amin entsteht als zweites Reaktionsprodukt Wasser und somit sollten wäßrige Losungen das Reaktionsgieichgewicht in Richtung der ^usgangsprodukte verschieben Erst durch diese Verwendbarkeit wäßriger Amine wird jedoch das vorliegende erfindungsgemaße Eintopfverfahren möglich, nach welchem das zunächst in an sich bekannter Weise gewonnene a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton der Formel IV unmittelbar in der bei der Hydrolyse des Ketals anfallenden alkoholisch-waßngen Losung weiterverarbeitet werden kann, wahrend bei den bisher bekannten Arbeitsweisen die Isolierung und Reinigung (insbesondere die Trocknung) der Zwischenprodukte wenigstens auf der Stufe des a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-ketons unumgänglich war.

Das erfindungsgemaße Verfahren besitzt gegenüber den bekannten technischen Losungen folgende Vorteile

— An Stelle des reinen verflüssigten Methylamins können dessen wohlfeile wäßrigen Losungen eingesetzt werden,

— Es ist nicht erforderlich, mit Rucksicht auf den niedrigen Siedepunkt des reinen Methylamins, fur die Reaktion Temperaturen zwischen -60 und —30⁰C zu erzeugen, sondern es kann bei den leicht realisierbaren Temperaturen zwischen 20 und 7O⁰C gearbeitet werden

— Fur die Umsetzung werden keine Autoklaven benotigt Es kann in einfachen Laborkolben, Hangegefaßen oder Kesseln gearbeitet werden

— Die Reaktion kann leicht durch Bestimmung der verbrauchten Methylaminmenge durch Titration kontrolliert und verfolgt werden Das Amin braucht nur in geringem Überschuß eingesetzt zu werden

— Das Verfahren ist auch auf rohes a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton anwendbar, das in einem Zug ausdema-Bromcyclopentyl-o-chlorphenyl-keton gewinnbar ist und unmittelbar ohne Isolierung weiterverarbeitet werden kann

— Die Verbindung der Formel I fallt so sauber an, daß sie ohne jede Zwischenreinigung in ihre Salze uberfuhrbar und gegebenenfalls in dieser Form fur weitere Umsetzungen geeignet ist

Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1

143,8g (0,5 Mol) a-Brom-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton in 500ml Methanol werden zum Sieden erhitzt und mit 117ml (0,52 Mol) einer methanolischen Natnummethylatlosung (10,2g Na/100ml) versetzt (rasches Zutropfen) Man erhitzt 1 Stunde unter Ruckfluß, wobei ein pH-Wert von 7—9 erreicht wird Hierbei entsteht das 2-Methoxy-2-[o-chlorphenyl]-1-oxaspiro-[2,4]heptan Nach Entfernen des Heizbades wird zu der Reaktionslosung vorsichtig eine Mischung aus 10ml konzentrierter Salzsaure und 30ml Wasser getropft Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Ruckfluß, wobei das a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton entsteht Nun wird auf 55⁰C gekühlt und mit 115ml (1,15 Mol) Methylaminlosung 18 Stunden gerührt Danach gibt man die erkaltete Losung in 2,71 Wasser Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet

Man erhalt so ca 11Og = 93% der Theorie (bezogen auf a-Brom-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton) an a-Hydroxycyclopentyl-ochlorphenyl-keton-N-methylimin, Fp 59-61⁰C, in Form eines hellgelben, mikrokristallinen Produktes Dieses wird in 600 ml Aceton gelost und mit 127 mt (0,5 Mol) isopropanolischer Salzsaure (145g/l) versetzt Dabei fallt das das Hydrochlond des α Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimins aus Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet

Man erhalt 110,6g = 77% der Theorie (bezogen auf a-Brom-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton), Fp 169-174⁰C (Zersetzung)

Beispiel 2

Ein nach Beispiel 1 erhaltenes Reaktionsgemisch wird nach beendeter Reaktion mit Methylamin wie folgt aufgearbeitet Man rührt die erkaltete Losung in ein Gemisch aus 1,51 Wasser und 600 ml Toluen ein und trennt danach dietoluenische Phase ab Diese wird über Natriumsulfat getrocknet und mit 127ml (0,5 Mol) isopropanolische Salzsaure (145g/l) versetzt Das dabei ausfallende Hydrochlond des a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimins wird abgesaugt, gut mit Aceton gewaschen und getrocknet Nach Eindestillieren der Mutterlauge erhalt man eine zusätzliche Menge an Produkt Man erhalt 107,0g A 78,2% der Theorie, Fp 170-175⁰C

Beispiel 3

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann die Reaktion der wäßrigen Methylaminlosung auch bei anderen Temperaturen durchgeführt werden

So erhalt man bei 2O⁰C und einer Reaktionszeit von 5 Tagen 75% bzw bei 70^cC (Ruckflußtemperatur) in 8 Stunden 72% a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin-hydrochlorid

Beispiel 4

3,45kg (12 Mol) a-Brom-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton werden in 121 Methanol zum Sieden erhitzt und langsam mit 3,01 methanolischer Natnummethylatlosung (Gehalt 96,6g Na/I, hergestellt durch Losen von 504g Atznatron in 3,01 Methanol) versetzt Anschließend halt man 1 Stunde unter Ruckfluß und arbeitet dann analog Beispiel 1 weiter Es werden 2,58 kg = 78,5% der Theorie (bezogen auf eingesetztes a-Brom-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton) an a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenylketon-N-methylimin-hydrochlorid erhalten, wobei die Hydrochlondbildung aus der Base gemäß Beispiel 2 erfolgte

NCH

II

OCHc

III

IV

Reaktionsschema

201

CH₃ONa

OCH

C-C-

4 OH NR₁

R₁-NH₂

H¹

C-C-

0H0

Reaktionsschema C-C-

4 Br 0

R₁-NH₂

Lösungsm.

erhöhte

Temperatur

³X

C-C-

4 NHR₁O

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß, ohne Isolierung von Zwischenprodukten, zunächst in an sich bekannter Weise a-Brom-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton der Formel Il mit einer methanolischen Natriummethylatlosung zum 2-Methoxy-2-[o-chlorphenyl]-1-oxaspiro[2,4]heptan der Formel III umgesetzt, dieses, ebenfalls in an sich bekannter Weise, mit wäßriger Salzsaure zu a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton der Formel IV hydrolysiert und dieses anschließend durch Zugabe einer wäßrigen Methylaminlosung zur erhaltenen Reaktionsmischung bei Temperaturen zwischen 20 und 70^cC zum a-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton-N-methylimin umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol a-Brom-cyclopentyl-ochlorphenyl-keton der Formel Il mindestens 1 bis

3 Mol Methylamin eingesetzt werden.