DD204248A1

DD204248A1 - PROCESS FOR PREPARING 1- (2,4-DICHLORPHENOXY) -3 (3,4-DIMETHOXY-BETA-PHENETHYLAMINO) -PROPANOL- (2)

Info

Publication number: DD204248A1
Application number: DD81234259A
Authority: DD
Inventors: Horst Bercher; Adolf Grisk; Hellmut Landmann
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1981-10-21
Filing date: 1981-10-21
Publication date: 1983-11-23
Also published as: DK154209B; FI79296C; HU190994B; FI823563L; ES516723A0; FI823563A0; ATE15031T1; YU66685A; ES8500617A1; JPS58131946A; YU43530B; DK464982A; ES529192A0; ES8403855A1; ES529193A0; SU1507763A1; JPS6311347B2; EP0086256A1; BG40396A1; CS247552B1

Abstract

1. 1-(2,4-Dichlorophenoxy)-3- (3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-2-propanol of formula I see diagramm : EP0086256,P7,F1 as racemate or in optically active form.

Description

"234 25 9 4 *. .."234 25 9 4 * ..

Verfahren zur Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenö&y)-3^·Process for the preparation of 1- (2,4-dichlorophenol & y) -3 ^ ·

Anwendungsgebiet der Erfindung A pplication region D he invention

Die Erfindung betrifft das racemische und optisoh aktive 1 ~(2,4-Dichlorphenoxy) -3-(3»4-dimei:ho:xy-ß~phenethylamino) propanol-(2) - Formel'· I ~, dessen Ester und Säureadditionssalze j Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Anwendung zu therapeutischen Zwecken«The invention relates to the racemic and optisoh active 1 ~ (2,4-dichlorophenoxy) -3- (3 »4-dimei: ho: xy-ß ~ phenethylamino) propanol (2) - formula '· I ~, its esters and Acid addition salts j Process for its preparation and its use for therapeutic purposes «

Die Verbindung blockiert selektiv die adrenergen ß..-Rezept or en bei gleichzeitiger Stimulierung der ß₂-Rezeptoren, wirkt antihypertensiv, antiarrhythmischj kardioprotektiv und weist zentrale Effekte auf« Sie kann des-, halb vorteilhaft zur Therapie und Prophylaxe von Angina peotoris, Myokardinfarkt, Hypertonie, kardialen Arrhyth mien, hyperkinetischem Herzsyndrom, Hyperthyreosen, Migräne, Parkinsonismus u, a„ eingesetzt werden* Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie,The compound selectively blocks the adrenergic β-receptors with simultaneous stimulation of the β ₂ receptors, has antihypertensive, antiarrhythmic cardioprotective activity, and has central effects. It may be beneficial for the therapy and prophylaxis of angina peotoris, myocardial infarction, Hypertension, cardiac arrhythmias, hyperkinetic heart syndrome, hyperthyroidism, migraine, parkinsonism, etc. are used * the field of application is the pharmaceutical industry,

Λ A WC I AC\ .1 -i j. Ul")QOi Ii Λ A WC I AC \ .1 -i j. Ul ") QOi Ii

.^gg.gjgjigjgj^ A^e.?!. keteaMirtsfl technischen Lösungen 1-Phenoxy-3~alkylamino-propanole-(2) sind mehrfach beschrieben worden (DB-PS 2259 489_? DE-PS 2213-044, DD-AP 45 3-60, BE-PS 783 086, HE-PS 6813 616₂ GB-PS 1148 563, M-PS 7307 821, DD-AP 93 349 _s GB-PS 1078 852, BE-PS 746 107) ο Auch das 1-(2_s5-Dichlor-phenoxy)«-3-(3j4-diraethoxyß~phenethylamino)-propanol-(2) ist bekannt (JA-OS 52053 829) j es 'unterscheidet sich in seiner V/irksamkeit gegenüber der .erfindungsgemäßen 2,4-Dichlor-Verbindung Jedoch dadurch, daß die ausgeprägten stimulierenden Effekte an den ßp—Rezeptoren der Gefäße, die eine große Bedeutung für den therapeutischen Einsatz besitzen, fehlen*. ^ gggjgjigjgj ^ A ^e .?!. keteaMirtsfl t echnisch en Solutions 1-phenoxy-3 ~ alkylamino-propanole- (2) have been described many times (DB-PS 2259 _489? DE-PS 2213-044, DD-AP 45 3-60, BE-PS 783 086, HE-PS 6813 616 ₂ GB PS 1148 563, M-PS 7307 821, DD-AP 93 349 _s GB-PS 1078 852, BE-PS 746 107) ο Also the 1- (2 _s 5-dichloro-phenoxy) "-3- (3j-4-diethoxy-β-phenethylamino) -propanol- (2) is known (JA-OS 52053 829), but it differs in its effectiveness against the 2,4-dichloro compound of the invention. that the pronounced stimulating effects on the βp receptors of the vessels, which are of great importance for therapeutic use, are lacking *

Es ist das Ziel der Erfindung₅ der pharmazeutischen Industrie einen ß-adrenolytischen Wirkstoff vom Phenoxypropanolamin—Typ in die Hand zu geben, der mehrere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften in einer bisher unbekannten Kombination in sich vereint*It is the object of the invention _{5 to provide} the pharmaceutical industry with a phenoxypropanolamine type β-adrenolytic agent which combines several beneficial pharmacological properties in a hitherto unknown combination *

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Das· Wesen der Erfindung besteht darin, daß Verfahren zur Herstellung einer bisher nicht beschriebenen Verbindung der Formel I erarbeitet und deren besondere pharmakologische Eigenschaften aufgezeigt werden, die sich qualitativ von denen der bisher bekannten ß-Rezeptorenblocker unterscheiden« Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt werden durchsThe essence of the invention is that processes for the preparation of a previously not described compound of formula I worked out and their particular pharmacological properties are shown, which differ qualitatively from those of the previously known ß-receptor blocker. "The compound of the invention can be prepared by

a) Umsetzung des 1-(2_s4-Dlchlor-phenoxy)-3-chlor-prbpanols-(2) mit 3,4-Dinaethoxy~i3-phenethylamin. Um eine möglichst vollständige Umsetzung zu erhalten, wird die Reaktiona) Reaction of 1- (2 _s 4-chloro-phenoxy) -3-chloro-prebpanols- (2) with 3,4-dinaethoxy ~ i3-phenethylamine. To get the fullest possible reaction, the reaction becomes

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in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses des Reaktionsteilnehmers 3,4-Diraethoxy-ß-phenethylamin_e Einige Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxyde, wie Kalium- und Natriumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kalium— und Natriumcarbonat und tertiäre Amine, wie Triethylamin und Tripropylamin* Die Umsetzung der Reaktionsteilnehmer wird zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Kohlenwasserstoffe, wie Benzen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlororforrn, Tetrachlormethan und Tetrachlorethane Die Reaktionszeiten und -temperaturen können weitgehend variiert werden· Die Umsetzung wird allgemein innerhalb von 1 bis 48 Stunden bei Temperaturen von 20 bis 20O⁰C durchgeführt» Das Reaktionsprodukt wird direkt als freie Base oder nach Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz isoliert. Vorzugsweise wird das HaIogenhydrin mit der zweifachen äquimolaren Menge 3,4-Dimethoxy-ß-phenethylamin in Isopropanol gelöst, 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und das Isopropanol im Vakuum abdestilliert«, Das Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, vorzugsweise mit solch einem, das das gebildete 3>4-Dimethoxyß-phenethylaminhydroChlorid nicht löst· Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Äthylacetät. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser nicht bzw. wenig mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B₀ Chloroform, erfolgen und das gebildete 3j4-Dimethoxy-ß-phenethylaminhydroChlorid durch Extraktion mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.performed in the presence of a base, preferably in the presence of an excess of the reactant 3,4-Diraethoxy-ß-phenethylamine _e Some examples of suitable bases are alkali metal hydroxides such as potassium and sodium hydroxide, alkali metal carbonates, such as potassium and sodium carbonate and tertiary amines such as triethylamine and tripropylamine * The reaction of the reactants is conveniently carried out in the presence of an organic solvent. Examples of suitable solvents are alkanols such as ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and chlorinated hydrocarbons such as chloroformate, tetrachloromethane and tetrachloroethanes. The reaction times and temperatures can be varied widely · The reaction is generally carried out within 1 to 48 hours at temperatures of 20 to 20O ⁰ C »The reaction product is isolated directly as free base or by treatment with an acid as an acid addition salt. Preferably, the halohydrin is dissolved with twice the equimolar amount of 3,4-dimethoxy-.beta.-phenethylamine in isopropanol, refluxed for 16 hours and the isopropanol is distilled off in vacuo. The product is extracted with an organic solvent, preferably with such a which does not dissolve the formed 3> 4-dimethoxy-phenethylamine hydrochloride. Examples of suitable solvents are acetone and ethyl acetate. The reaction can also in a water-immiscible or poorly miscible organic solvent such. B ₀ chloroform, and the formed 3j4-dimethoxy-ß-phenethylaminhydrochloride are removed by extraction with water from the reaction mixture.

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Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Be-, handlung mit isopropanolischer oder etherischer Salzsäure oder durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid isoliert.The final product is isolated from the reaction mixture by treatment with isopropanolic or ethereal hydrochloric acid or by introducing anhydrous hydrogen chloride as the hydrochloride.

b) Umsetzung des 1-(2_s4~Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropans mit 3j,4-Dimethoxy-J3-phenethylamin₀ Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur^ Im allgemeinen wird die Umsetzung innerhalb von 15 Minuten bis 48 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 150⁰C durchgeführte Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkenole,-wie Methanol, Ethanol und Isopropanolj Ether- wie Dioxan_s Ketone, wie, Aceton und Methylethylketonj Kohlenwasserstoffe, wie Benzen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform j Tetrachlormethan und Tetrachlorexthan. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in äquimdlaren JHengen umgesetzt, obwohl sie auch im mäßigen Überschuß verwendet werden können»b) reaction of the 1- (2 _s 4 ~ dichlorophenoxy) -2,3-epoxypropane with 3j, 4-dimethoxy-J3-phenethylamine ₀ The reaction is optionally carried out in a solvent and at an elevated temperature ^ In general, the reaction is within 15 minutes to 48 hours at a temperature of 15 to 150 ⁰ C performed Examples of suitable solvents are alkenols, -As methanol, ethanol, and ether such as dioxane Isopropanolj _s ketones, such as acetone and Methylethylketonj hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and chlorinated Hydrocarbons, such as chloroform, tetrachloromethane and tetrachlorohexane. The reactants are generally reacted in equimolar amounts, although they may be used in moderate excess. "

c) Hydrolyse des 3-(3,4-Dimethoxy-ß»phenethyl)-5-(2,4-dichlorphenoxymethyl)~Oxazolidons-(2) .c) Hydrolysis of 3- (3,4-dimethoxy-β-phenethyl) -5- (2,4-dichlorophenoxymethyl) -oxazolidone (2).

Die Hydrolyse des Oxazolidons führt man zweckmäßigerweise mit einer Alkalilauge, wie z_a B₀ wäßrige Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durch_o Gegebenenfalls kann bei dieser Umsetzung auch ein organisches Lösungsmittel hinzugezogen werden« Geeignete Lösungsmittel sind z_e B₀ Alkenole, wie Ethanol und MethanolaThe hydrolysis of the oxazolidone is carried out advantageously with an alkali metal hydroxide solution, such _a B ₀ aqueous solutions of sodium or potassium hydroxide, by _o Optionally, in this reaction, an organic solvent may be consulted "Suitable solvents are, _e B ₀ alkenols such as ethanol and Methanola

d) Umsetzung des 2,4~-Dichloi⁴phenols mit 1 ,S-methoxy-ß-phenethylamiJHO-propan oder einem ^Halogens'(3,4~dimethoxy-ß-phenethylam:üio)-propanol-(2) , vorzugsweise dem 1-Chlor~ bzw» 1~Brom~3--(3,4-dimethoxy~ß~ phenethylamino)—propanole(2)οd) Reaction of the 2,4-dichloro- ^4- phenol with 1, S-methoxy-.beta.-phenethylamino-YHO-propane or a halo (3,4-dimethoxy-.beta.-phenethylam: dio) -propanol- (2), preferably the 1-chloro or »1-bromo ~ 3 - (3,4-dimethoxy-β-phenethylamino) -propanols (2) o

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Die Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, z» B, Kalium- oder Natriumhydroxyd, durchgeführt werden, Andererseits kann ein Alkaliphenol at als Ausgangsstoff verwendet werden,, Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungs-, mittel und bei erhöhter Temperatur, z, B· der Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen· Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie Ethanol und Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetraohlorrnethrüi und TetrachlorethaneThe reaction may conveniently be carried out in the presence of an acid-binding agent such as potassium or sodium hydroxide. On the other hand, an alkali phenol may be used as the starting material. The reaction may optionally be carried out in a solvent, medium and elevated temperature, e.g. Examples of suitable solvents are alkanols, such as ethanol and isopropanol, hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene, and chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene, and chlorinated hydrocarbons, such as chloroform, tetrachlorethylene and tetrachloroethanes

e) Umsetzung des 1-(2,4~Dichlorphenoxy)--3-aminopropanols-(2) mit 3,4-Dimethoxy-ß~phenethylehlorid. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z· B. Natriumhydroxyd oder Natriumhydrogenkarbonat, durchgeführte Die Umsetzung kann gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in einem Lösungsmittel, Zo Bq einem Alkanol, wie Ethanol, n-Propanol und Isopropanol, erfolgen.e) Reaction of 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3-aminopropanol- (2) with 3,4-dimethoxy-β-phenethylehlorid. The reaction is conveniently carried out in the presence of an acid-binding agent, for example sodium hydroxide or sodium bicarbonate. The reaction may optionally be carried out at elevated temperature and in a solvent, Zo Bq an alkanol, such as ethanol, n-propanol and isopropanol.

f) Umsetzung des 2,4-Dichlorphenols mit 1-(3>4-Dimethoxyß-phenethyl)-azetidinol-(3)o Zweckmäßig führt man die Reaktion unter Ausschluß von Wasser sowie Sauerstoff und in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Triethylamin und Trifluoressigsäure, durch. Die Umsetzung kann gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 120 bis 25O⁰C und in einem Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z, B, Alkanole, wie Benzylalkohol und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzen_o f) Reaction of the 2,4-dichlorophenol with 1- (3> 4-dimethoxy-phenethyl) -azetidinol- (3) o The reaction is conveniently carried out with the exclusion of water and oxygen and in the presence of a basic or acidic catalyst, such as sodium - or potassium hydroxide, triethylamine and trifluoroacetic acid, by. The reaction may optionally be carried out at elevated temperature, preferably at 120 to 25O ⁰ C and in a solvent. Suitable solvents are z, B, alkanols, such as benzyl alcohol and chlorinated hydrocarbons, such as chlorobenzene _o

g) Abspaltung einer an der alkoholischen Hydroxylgruppe der Seitenkette von I befindlichen Schutzgruppe». Geeignete Schutagruppen sind ζ* B. Acetylgruppen,. wie die Acetyl- ₉ Benaoyl- und Hexanoylgruppe oder Acetalgruppen, wie die Tetrahydropyranyl— gruppe» Die Abspaltung erfolgt zweckmäßigerweise durch Erwärmen mit wäßriger oder alkanolischer Alkali— lauge oder vorzugsweise bei Acetalen mit einer Säure, wie z_e Β_β Salzsäure» . 'g) Cleavage of a protecting group located on the alcoholic hydroxyl group of the side chain of I ». Suitable scavenging groups are ζ * B. acetyl groups ,. such as acetyl or hexanoyl ₉ Benaoyl- and acetal groups such as tetrahydropyranyl group "The cleavage is conveniently carried out by heating with an aqueous or alkanolic alkali hydroxide solution or preferably at acetals with an acid, such as hydrochloric acid _e _Β β". '

Die für die Durchführung der Verfahren a bis g benötigten Ausgangs substanz en sind ζ«, Τ« bereits bekannt , ζ· T₀ können sie nach üblichen Verfahren hergestellt werdene Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der -CH(OH)-Gruppe und kommt daher als Raeemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor« Letztere können in an sich bekannter Weise außer durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial auch durch Racematspaltung mit üblichen Hilfssäuren, wie z„ B₀ der (+)- oder (~)-IOrm der Weinsäure, der Dibenzoylweinsäure, der Mandelsäure, der 3—Bromcampher-8—sulfonsäure und der Campher— 10-sulfonsäure, erhalten werden«,The output required for the implementation of the procedures A to G are en substance ζ "Τ" already known, ζ · T ₀ can becoming prepared by conventional methods the compound of the invention possesses an asymmetric carbon atom at the -CH (OH) group and is therefore used as a racemate as well as in the form of the optical antipodes. "The latter can be prepared in a manner known per se by resolution of conventional auxiliary acids, such as by using optically active starting material, such as B ₀ (+) or (-) of tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 3-bromo-camphor-8-sulphonic acid and camphor-10-sulphonic acid,

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Ester überführt werden,, Beispiele für geeignete Säuren zur Gewinnung der Säureadditionssalze sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure f Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Methan— sulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure und Maleinsäure«, Die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindung in ihre Ester kann Z₀ B« durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden, wie Z₀ B₀ AcetylChlorid, Acetanhydrid und ButyrylChlorid, erfolgen«, .The compound according to the invention can be converted in a customary manner into its physiologically tolerated acid addition salts and esters. Examples of suitable acids for obtaining the acid addition salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid and maleic acid "the conversion of the compound of the invention in its esters, Z ₀ B" by reaction with acyl halides or acyl anhydrides, such as Z ₀ B ₀ acetyl chloride, acetic anhydride and butyryl done ".

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Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt überraschender« weise im Tierversuch gegenüber den bekannten ß-Rezeptorenblockern Propranolol (Obsidan ), Talinolol (Cordanura ), Practolol und Cl 775 überlegene pharmakologische Eigenschaften«, Beispielsweise vereint I in einer für ß-Rezep-feorenblocker bisher unbekannten Kombination zwei antianginöse Wirkungsprinzipien:The compound according to the invention shows, surprisingly, "in animal experiments, the known β-receptor blockers propranolol (obsidan), talinolol (Cordanura), Practolol and Cl 775 have superior pharmacological properties." For example, I combines two antianginous drugs in a combination hitherto unknown for β-receptor sponges operating principles:

— durch Blockade der kardialen ß.—Rezeptoren wird der, Sauerstoffverbrauch des Herzens gesenkt- By blocking the cardiac ß.-receptors, the oxygen consumption of the heart is lowered

- durch Stimulation der adrenergen ßp-Rezeptoren werden die Gefäße dilatiert, der periphere Gefäßwiderstand gesenkt und somit das Herz entlastet« <*stimulation of the adrenergic ßp receptors dilates the vessels, lowers the peripheral vascular resistance and thus relieves the heart.

Am Myokardinfarktmodell der Ratte (oi'ale Applikation von 3, 6 und 12 mg/kg I über 28 Tage vor Ligatur der A* coronaria sinistra, Bewertungskriterien: CEK, GOT, EKG-Veränderungen, relatives Infarktgewicht) zeigte I nach prophylaktischer Gabe eine etwa zweimal stärkere kardioprotektive Wirkung als Propranolol Die Stärke der ß.-Rezeptorenblockade von I ist.speziesabhängig (Isopro terenolantagonismus, Propranolol = 100):In the myocardial infarction model of the rat (oi'ale application of 3, 6 and 12 mg / kg I for 28 days before ligature of the A * coronaria sinistra, evaluation criteria: CEK, GOT, ECG changes, relative infarct weight) I showed after prophylactic administration a twice as potent cardioprotective effect as propranolol The strength of the β-receptor blockade of I is species-dependent (isoproterene antagonism, propranolol = 100):

Testmodelltest model II Talinololtalinolol Ratterat Herzfrequenz (Ganztier)Heart rate (whole animal) 340340 6060 Kontraktilität (isol*Vorhof)Contractility (isol * atrial) 2424 2121 lipolyse (Epiditymalfett)lipolysis (epididymal fat) 220220 9696 MeerschweinchenGuinea pig Kontraktilität (isol.Vorhof)Contractility (isol. Vorhof) 7676 8080 Kaninchenrabbit Darmperistaltikperistalsis 100100 35 35

An den ß.-Rezeptoren von Katze und Hund (Herzfrequenz und Kontraktilität am Ganztier) war I nur halb so wirksam wie Propranolol« Während Propranolol den blutdrucksenkenden Effekt des Isoproterenols an Katze und Hund durch BlockadeAt the ß.-receptors of cat and dog (heart frequency and contractility at the whole animal) I was only half as effective as propranolol "While propranolol the blood pressure-lowering effect of the Isoproterenols at cat and dog by blockade

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der ßg-Hezeptoren der Gefäße .aufhebt, kommt es nach Gabe von I durch die ßg-adrenerge Stimulierung zu einer Verstärkung der Isoproterenolwirkung· Die durch die ßg-adrenerge Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bedingte Vasodilatation führt zu einem, für die bekannten ß-Bezeptorenblocker ungewöhnlich starken, antihypertensiven Effekt, der etwa 10 mal stärker ist als beim Propranolol (spontan hypertensive Satte)« Von großer therapeutischer Bedeutung ist auch die Stimulation' der adrenergen ßg-Rezeptoren der Bronohialmuskulatur, die sich sowohl am isolierten Trachealmuskel als auch im Ganztierversuch nachweisen läßt« So führt die Gabe von 0,1 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung am narkotisierten Hund zu einer isoproterenoiähnlichen Vergrößerung des Atemzeitvolumens, während Propranolol dieses durch seine bronehokonstriktorischen Effekte verkleinert₉ Am wachen Meerschweinchen bewirken 0,76 mg/kg eine Verdopplung der Toleranzzeit gegenüber dem asthmaauslösenden Histamin (Isoproterenol: EDcq «·0,04 mg/kg) j> während 9,1 mg/kg Propranolol diese als Ausdruck der bronehokonstriktorisehen Wirkung um die Hälfte herabsetzt®' Aus diesem Grunde 1st die Anwendung von nichtselektiv wirkenden ß-Rezeptorenblookern bei Patienten mit obstruktiven Atemwegs erkrankungen kontraindiziert» Aber auoh die Anwendung der sogenannten kardio- selektiven ß-Eezeptorenblocker, z&: B» von Practolol, Talinolol und 01775, 1st bei diesen Patienten wie die· klinischen Erfahrungen zeigen, bedenklich, da sie bei entsprechender Dosierung bzww Disposition des Patienten zur Dyspnoe führen bzw* einen Asthmaanfall auslösen können» Da I ßg-adrenerge Wirkungen aufweist, kann es vorteilhaft ohne die Gefahr einer Erhöhung des Atemwegwiderstandes oder der Auslösung von Asthma-Anfällen verwendet werden» Daneben zeigt I ausgeprägte und therapeutisch bedeutsame antiaarhythmische Effekte, die die vonthe ßg-Hezeptoren the vessels. Abolished, it comes after administration of I by ßg-adrenergic stimulation to enhance the Isoproterenolwirkung · The caused by the ßg-adrenergic activity of the compound according to the invention vasodilation leads to an unusual for the known ß-Bezeptorenblocker strong, anti-hypertensive effect, which is about 10 times stronger than that of propranolol (spontaneously hypertensive Satte) "Of great therapeutic importance is also the stimulation of the adrenergic ßg-receptors of the bronohial musculature, which can be demonstrated both in the isolated tracheal muscle and in the whole animal experiment." Thus, the administration of 0.1 mg / kg of the compound according to the invention in the anesthetized dog leads to an isoproterenoid-like increase in the respiratory time, while propranolol reduces this by its bronehoconstrictor effects. ₉ Guinea pigs on guinea pigs achieve a doubling of the tolerance time to the asthma outlet dissolving histamine (isoproterenol: EDcq) 0.04 mg / kg) while 9.1 mg / kg propranolol reduced it by half as an expression of the broncho-constrictive effect. For this reason, the use of nonselective β-receptor opacifiers is included Patients with obstructive pulmonary disease contraindicated »But the application of the so-called cardio-selective ß-eeceptor blockers, such as practolol, talinolol and 01775, is of concern in these patients as clinical experience shows Disposing of the patient may lead to dyspnea or * may trigger an asthma attack »Since it has ß-adrenergic effects, it can be used without the risk of an increase in airway resistance or the triggering of asthma attacks» In addition, I shows pronounced and therapeutically significant antiarrhythmic effects that the of

Propanolol, Talinolol, Practolol und dem bekannten Antiar-· rythmikum Tachmalin, übertreffen (ED,_₀, Erhöhung der elektrischen Flimmerschwelle am Meerschweinchen: I = 0,22 mg/kg, Propanolol = 1,4 mg/kg, Talinolol = 0,31 mg/kg, Tachmalin = 0,71 rag/kg). Auch die zentralen Wirkungen von I sind therapeutisch bedeutsam; so zeigte I am Kikotintremor des Meerschweinchens etwa die gleiche Antiparkinsonwirkung wie Trihexylphenidyl (Parkopan ). Die Toxizität von I ist geringer als die von Propanolol und Talinolol (i.p. Applikation an der Maus, LD™: I = 141 rag/kg, Propanolol = 107 mg/kg, Talinolol = 96 mg/kg).Propanolol, talinolol, practolol and the well-known antiarrhythmic tachmalin, exceed (ED, _ ₀ , increase in the electrical ciliary threshold in guinea pigs: I = 0.22 mg / kg, propranolol = 1.4 mg / kg, talinolol = 0, 31 mg / kg, tachmalin = 0.71 rag / kg). The central effects of I are also therapeutically important; I showed the same antiparkinson effect on the guinea pig cicotoxin tremor as trihexylphenidyl (Parkopan). The toxicity of I is lower than that of propranolol and talinolol (ip administration in mice, LD ™: I = 141 rag / kg, propranolol = 107 mg / kg, talinolol = 96 mg / kg).

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt die gleichen Indikationsgebiete wie die schon bekannten ß-Rezeptorenblocker, weist jedoch durch die bisher neuartige Kombination von ß.-Rezeptorenblocka.de bei gleichzeitiger ß2-Stimulierung stärke re antianginöse, kardioprotektive und antihypertensive Effek te auf und kann zusätzlich auch bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen angewendet werden. Sie kann daher vorteilhaft zur Behandlung von Angina pectoris, Myokardinfarkt, Hypertonie und zur Therapie zentralnervöser Erkrankun gen, wie z.B. Parkinsonismus, Migräne, Drogensucht und Psychu sen, eingesetzt werden.The compound of the invention has the same indications as the already known β-receptor blocker, but has the hitherto novel combination of ß.-Rezeptorenblocka.de at the same time ß2 stimulation strength re anti-anginal, cardioprotective and antihypertensive Effek te on and can also in patients be used with obstructive airway disease. It can therefore be used advantageously for the treatment of angina pectoris, myocardial infarction, hypertension and for the treatment of central nervous disorders, such as Parkinsonism, migraine, drug addiction and psychiatry.

Die therapeutische Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 1 und 20 mg bei oraler Gabe zwischen 10 und 100 mg. ·The therapeutic single dose of the compound according to the invention is between 1 and 20 mg when administered intravenously between 10 and 100 mg when given orally. ·

Die orfindungsgemäße Verbindung kann in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pul ver, Lösungen, Emulsionen und Depotforraen, gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen HiI: stoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden benutzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich vorte: haft in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen anwenden, Beispiele für zur Kombination geeignete Sti fe sind antianginöse Pharmaka, wie Propantrioltrinitrat, Pen erythrityltetranitrat und Dipyridamol, Herzglykoside, wie Di gitoxin und Digoxin, Ant^hypeiS-ensiva, wie Clonidin und Dihy-The orfordungsgemäße connection can be in the usual galenischen application forms, such as tablets, capsules, dragees, Pul ver, solutions, emulsions and Depotforraen, brought, with their preparation, the usual pharmaceutical HiI materials and the usual manufacturing methods can be used. The compounds according to the invention can be used: Adhesively in combination with other pharmacodynamically active substances. Examples of suitable substances for combination are anti-anginal drugs, such as propanetriol trinitrate, pen erythritol tetranitrate and dipyridamole, cardiac glycosides, such as di-gitoxin and digoxin, anti-hypei-ensiva, like clonidine and dihy-

P * t. C X !ft) G -VP * t. CX ! Ft) G -V

dralazin₅ Diuretika, wie Furosemid und Hydrochlorothiazid, und zentral wirksame Pharmaka, wie Diazepam und Lepinal.Dralazine ₅ diuretics, such as furosemide and hydrochlorothiazide, and centrally acting drugs, such as diazepam and lepinal.

Die Erfindung soll anhand einiger AuaführungBbeispiele näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail with reference to some examples.

example 1

5,1 g 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3~chlor-propanol-(2) und 7,2 g 3,4-Dimethoxy-ß-phenethylamin werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene 314-Dimethoxy-ß-phenethylamin-hydrochlorid wird äbgesaugt, das Reaktionsgemisch mit Wasser ;;eitrahiert und die ,organische Phase über .Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen e rhal t e ne Rü ck s t and wird in übe rs chüs s i ge r i s op r opano la, s ehe r Salzsäure galöat. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft^ der Rückstand mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert« Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,.4»-Dichlorphenoxy) -3- (3»4-dime thoxy-ßTphene thylaminö) HpropajiCJls-(2), als farblose Kristalle vom Schmp. 151 bis -152⁰G. Ausb.5.1 g of 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3-chloropropanol (2) and 7.2 g of 3,4-dimethoxy-.beta.-phenethylamine are dissolved in 15 ml of ethyl acetate and refluxed for 20 hours heated. The precipitated 3 1 4-dimethoxy-.beta.-phenethylamine hydrochloride is suctioned off, the reaction mixture is extracted with water ;, and the organic phase is dried over .Sodium sulfate. The residue, which is left after evaporation, is gasified in excess of dry hydrochloric acid before hydrochloric acid. The reaction mixture is evaporated and the residue is washed with ether and recrystallised from ethyl acetate / ethanol. The hydrochloride of 1- (2, 4-dichlorophenoxy) -3- (3,4-dimethoxy-.beta.-phenylenethyl) -propionic acid is obtained. 2), as colorless crystals of mp 151 to -152 ⁰ G. Ausb.

Example 2 ^": * ^{-: sl>"} ~ ^{^":} · ^- ^{^;;;:} ^{'^:} - · -'. '' - ^ ^

21,9 g 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-2,3-epoxy-propan werden In 50 ml Isopropanol gelöst, mit 18,1 g 3,4-Dimethöxy-ß-phenethylamin in 50 ml Isopropanol versetzt und 10 Stunden "unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Isopropanol i.Yak. ab₃ nimmt den Rückstand in Ether auf und wäscht die etherische ^Si^^fesse^v-Die ^::etherische Losung wird über isatriumgetroiekneii-, ^Jäbfiltriert und eingedampft. Man erhält ^i^biyO-S- (3,4-'^:dime^:1;ho3^y--ß-pherie'tliyr— ϊ^:'β1ύ farblosen ,kristallinen Rückstand, der- -au Si¹IJtM^IaOe tat /Ethanol umkris tall i sie rt wird. Parblö-21.9 g of 1- (2,4-dichloro-phenoxy) -2,3-epoxy-propane are dissolved in 50 ml of isopropanol, mixed with 18.1 g of 3,4-dimethoxy-.beta.-phenethylamine in 50 ml of isopropanol and heated for 10 hours, "under reflux. distillation is the isopropanol i.Yak. ₃ from the residue taken up in ether and wash the ethereal ^ Si ^ v ^^ ^fesse-:: the ethereal solution is äbfiltriert about isatriumgetroiekneii-, ^J and evaporated. is obtained ^ i ^ biyo-S- (3,4 ^': ^dime: 1; ho3 ^ y - ß-pherie'tliyr- ^ϊ' β1ύ colorless, crystalline residue, DER -au Si ¹ IJtM ^ News from Austria tat / Ethanol is crystallized.

Pulver vom Schmp. 120 bis 121'⁰CV Ausb.Powder of mp 120 to 121 ' ⁰ CV Ausb.

Beispiel 3 . "Example 3. "

5 g 3-(3,4-Dimethoxy-ß-phenethyl)-5~(2,4-dichlor-phenoxymethyl)-oxa,zolidon--(2) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 50 %iger Katronlauge 3 Stunden unter Rückfluß.-,er-5 g of 3- (3,4-dimethoxy-.beta.-phenethyl) -5- (2,4-dichloro-phenoxymethyl) -oxa, zolidone - (2) are dissolved in 20 ml of methanol and treated with 20 ml of 50% strength sodium hydroxide solution 3 hours under reflux.

234 25 9 4234 25 9 4

hitzt. Das Methanol wird abdestilliert und mit Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisiert. Das ausgefallene 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3~(3,4-dime thoxy-ß~phene thylamino)»propanol-(2) wird abgesaugt und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 120 bis 121 ⁰C. Ausb. 2,8 g (60 % d. Th.).hitzt. The methanol is distilled off and acidified with hydrochloric acid. It is then extracted with ether and the aqueous phase is alkalized with sodium hydroxide solution. The precipitated 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3 ~ (3,4-dime thoxy-ß ~ phene thylamino) »propanol- (2) is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate / ethanol. Colorless, finely crystalline powder of mp 120 to 121 ⁰ C. Ausb. 2.8 g (60 % of theory ).

Example 4

16,3 g 2,4-Mchlorphenol und 4,0 g Katriumhydroxyd- werden in 300 ml Ethanol gelöst, 28,5 g 1,2-Epoxy~3~(3,4-dimethoxy-ßphenethylamino)-propan zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch i„Vak. zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 80 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Kach dem Abfiltrieren wird die dopptelte Menge Ether der Lösung zugesetzt und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus verdünntem Ethanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,4~Dichlorpenoxy)-3-(3»4-dimethoxy-ß-phenethylamino)-propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 151 bis 152 ⁰C. Ausb. 9,7 g (22 % d. Th.).16.3 g of 2,4-chlorophenol and 4.0 g of sodium hydroxide are dissolved in 300 ml of ethanol, 28.5 g of 1,2-epoxy ~ 3 ~ (3,4-dimethoxy-ßphenethylamino) -propane added and the reaction mixture Heated under reflux for 4 hours. Thereafter, the mixture i "Vak. evaporated to dryness, the residue taken up in 80 ml of chloroform, extracted with water and the organic phase dried over sodium sulfate. After filtration, the doubled amount of ether is added to the solution and dry hydrogen chloride is introduced. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and recrystallized from dilute ethanol. The hydrochloride of the obtained 1- (2,4 ~ Dichlorpenoxy) -3- (3 "4-dimethoxy-.beta.-phenethylamino) -propanols- (2) as a colorless, finely crystalline powder of mp. 151-152 ⁰ C. Yield. 9.7 g (22 % of theory ).

Beispiel 5 Example 5

16,3 g 2,4-Dichlorphenol und 8,0 g Katriumhydroxyd werden in 100 ml Ethanol und 20 ml Wasser gelöst und 32,9 g 1-Chlor-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenethylamino)-propanol-(2)-hydroChlorid zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und i.Vak. zur Trockene eingedampft. Zur Gewinnung des 1~(2i4~ Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenethylamino)-propanols~ (2) wurde der Rückstand, wie unter Beispiel 2 beschrieben, weit verarbeitet. Ausb. 11,2 g (28 % d. Th.).16.3 g of 2,4-dichlorophenol and 8.0 g of sodium hydroxide are dissolved in 100 ml of ethanol and 20 ml of water and 32.9 g of 1-chloro-3- (3,4-dimethoxy-.beta.-phenethylamino) -propanol (2) -hydrochloride added. The mixture is refluxed for 4 hours and i.vac. evaporated to dryness. To obtain the 1 ~ (2i4-dichlorophenoxy) -3- (3,4-dimethoxy-.beta.-phenethylamino) -propanol ~ (2), the residue was widely processed as described in Example 2. Y. 11.2 g (28 % of theory ).

Example 6

Ein Gemisch von 27,3 g 1~(2,4~Dichlor-phenoxy)-3-amino-propanol (2), 16,8 g Natriumhydrogenkarbonat, 20,1 g 3,4-Di'methoxy-ßphene thylchlorid und 300 ml n-Propanol wird 18 Stunden unterA mixture of 27.3 g of 1 ~ (2,4-dichlorophenoxy) -3-amino-propanol (2), 16.8 g of sodium bicarbonate, 20.1 g of 3,4-di-methoxy-β-phenethylchloride and 300 ml of n-propanol is 18 hours under

ά ? FvQ A 12 ά? FvqA 12

Rückfluß erhitzt, danach,i. Vak« bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand, wie unter Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Ausb. 24,3 g (56 % d. ThJ.Reflux heated, then, i. Vak "evaporated to dryness and the residue, as described in Example 2, worked up. Y. 24.3 g (56 % of th.

Example 7

Eine Mischung aus 13,4 g 2_s4~Dichlorphenol, 23,7 g 1-(3,4-Dimethoxy-ß-phenethyl)~azetidinol-(3)» 0,5 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Benzylalkohol wird unter Rühren im Stickstoffstrom 15 Stunden auf 140 erhitzt. Each (fern Abkühlen werden 150 ml Ethylacetat zugegeben, dreimal mit je 100 ml 2 η Salzsäure ausgeschüttelt und die-wäßrige Phase mit Ethylacetat gewaschen» Nachdem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird abgesaugt und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid des 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyIamino)-propanols-(2) wird abgesaugt und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 151 bis 152 ⁰C. Ausb. 12,4 g (36 % d. Th.).A mixture of 13.4 g of 2 _s 4 ~ dichlorophenol, 23.7 g of 1- (3,4-dimethoxy-.beta.-phenethyl) ~ azetidinol- (3) "0.5 g of potassium hydroxide in 50 ml benzyl alcohol is in the stirring Nitrogen flow heated to 140 for 15 hours. Each (cooling off, 150 ml of ethyl acetate are added, shaken out three times with 100 ml of 2N hydrochloric acid and the aqueous phase is washed with ethyl acetate. »After drying the organic phase over sodium sulfate, the product is filtered off with suction and dry hydrogen chloride is introduced , 4-dichloro-phenoxy) -3- (3,4-dimethoxy-.beta.-phenethyIamino) -propanols- (2) is suctioned off and recrystallized from ethyl acetate / ethanol. Colorless, fine crystalline powder of mp. 151-152 ⁰ C. Yield 12.4 g (36 % of theory ).

Example 8.

3 g 1 -(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)-amino-propan-tetrahydropyranylether-oxalat werden in 25 ml 2 η Salzsäure gelöst und 15 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisiert. Das·abgeschiedene 01 wird in Ether aufgenommen, die,etherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und auf -etwa die Hälfte eingeengt. Säen dem Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether ' gewaschen-und aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxyß-phenethylamino)-propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 151 bis 152 ⁰C. Auob. 1,7 g (62 % d. ThJ,3 g of 1 - (2,4-dichloro-phenoxy) -3- (3, 4-dimethoxy-.beta.-phenethyl) -amino-propan-tetrahydropyranyl ether-oxalate are dissolved in 25 ml 2 η hydrochloric acid and heated for 15 min under reflux. The reaction mixture is extracted with ether and the aqueous phase is alkalized with sodium hydroxide solution. The deposited oil is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered off and concentrated to approximately half. After passing dry hydrogen chloride, a precipitate forms, which is filtered off with suction, washed with ether and recrystallised from water. The hydrochloride of the obtained 1- (2,4-dichloro-phenoxy) -3- (3,4-dimethoxyß-phenethylamino) -propanols- (2) as a colorless, finely crystalline powder of mp. 151-152 ⁰ C. Auob. 1.7 g (62% of th.

Claims

Brfiadtmgsanspruoh

1 »process stir production by racemic and opt is oh. active 1- (2,4-flouro-2-pyridoxy) -3- (3,4-imethoxy-β-phenethylthio) propenol (2) and its acid addition salts and esters5, characterized in that:

b) 1- (2,4 ~ Mehlorphenoxy) ~ 2 ₉ 3 ~ epo: zypropan ß ~ phenethylaffiin reacted with 3J4-DiEäet3aoxy- ", or in that

c) hydrolyzing 3 ~ (3,4-dimethoxy-β'-plienoethyl) -5- ^e (2- _i- 4-dichlorophenoxy-ethyl) -oxasolidone ™ (2) or

• d) 2j4-dichlorophenol with 1,2-Bpoxy ~ 3-C3 _s 4-dimethoxy - ßphenethylamino) -propane reacts or that

e) 2j4- * I3iehlorphenol with a 1 "-halo-3- (3j4-dimetlioxy" ß ~ phenethylamino) - 'propanol "- (2) is reacted, or that one

f) 1 - »(2,4-33liohalophenoxy) - '3' 'aminopröpanol-C2) with

3 s4 "-Dimethoxy ~ ß ~ phenethyichlorid umsetjst, or that one

g) 2j4? »Bichlorpiienol is reacted with 1 -» (3,4 ~ 'methoxy-.beta.-phenethyl) .sub .-- .alpha.-asetidinol- (3)

h) cleaves the Schutsgruppe located on the alcoholic hydroxyl group

and if appropriate, the yerbindraig obtained according to a to h is then converted into its diastereoisomeric salts by reaction with suitable hi-fatty acids and the latter is resolved o;

2 »'method according Pmikt 1, characterized in that optically active starting materials are used».