DD202561A5

DD202561A5 - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Naphthyridin- und Chinolin-verbindungen

Info

Publication number: DD202561A5
Application number: DD24062982A
Authority: DD
Inventors: Thomas F Mich
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1981-06-11
Filing date: 1982-06-10
Publication date: 1983-09-21
Also published as: ES512969A0; NO157739B; CA1191842A; FI78292B; IE821390L; KR880002087B1; AU8475782A; DK155998C; SU1192624A3; DE3267135D1; NO157739C; AU551596B2; FI822066A0; FI78292C; KR840000544A; ES8304117A1; IL66027A; DK155998B; EP0067666B1; DK261582A

Abstract

Salze von Naphhydridin- und Chinolinverbindungen werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen mit Galacturon-, Aspartin-, Glucon- oder Glutaminsaeure. Diese Salze sind geeignet als antimikrobielle Mittel, insbesondere zur parenteralen Verabreichung.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von Naphtydridin und Chinolin-Verbindungenο Die so erhaltenen Verbindungen sind geeignet als anti-mikrobielle Mittel, die parenteral verabreicht werden können.

Ziel der-Erfindung:

Das Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer anti-mikrobieller Mittel zu entwickeln und damit neue parenteral verabreichbare Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Im allgemeinen werden Human-Arzneimittel am bequemsten oral verabreicht. So werden üblicherweise

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orale Dosis-Einheiten wie Tabletten, Kapseln und oral verabreichbare Flüssigkeiten hergestellt. Bei diesen oralen Dosierungsformen stellt die Löslichkeit des darin enthaltenen Wirkstoffs im allgemeinen kein Problem dar, da die Absorption durch eine längere Zeit, die das Mittel im Magen-Darm-Kanal verbleibt und den allgemeinen Verdauungsprozeß erleichtert wird. Natürlich werden sehr schwer lösliche Materialien nur langsam bei oraler Verabreichung resorbiert und ein Teil der Dosis kann ausgeschieden werden, wodurch nicht der volle medizinisch erwünschte Effekt eintritt. Es müssen daher Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit derartiger Substanzen angewandt werden, um eine wirksame orale Dosierungsiorm zu erreichen. Ein solches bekanntes Verfahren besteht in der Herstellung löslicher Salze der Arzneimittel.

In zahlreichen Fällen ist die orale Verabreichung jedoch nicht anwendbar oder möglicherweise nicht bevorzugto Wenn z«, B. mikrobielle Infektionen bei Menschen , behandelt v/erden sollen, ist eine parenterale Verab

reichung häufig bevorzugt oder kann sogar notwendig sein.

So wird, um schnell einen hohen Gehalt an einem antimikrobiellen Mittel im Blut zu erreichen, häufig die intravenöse - Verabreichung angewandt. Es kann auch eine langsame intravenöse Infusion angewandt werden, um einen bestimmten Gehalt im Blut über eine längere Zeit aufrechtzuerhalten. Intramuskuläre und intravenöse Verabreichungsformen können auch angewandt werden, wenn ein Kind^ ein sehr schwacher oder .

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7 -3-

bewußtloser Patient behandelt werden soll.

Die Eigenschaften eines Wirkstoffs, die erforderlich sind, um eine stabile parenterale Dosierungsform herzustellen oder eine stabile Dosierungsform, die kurz, vor der Anwendung in eine parenterale Dosierungsform übergeführt wird, unterscheiden sich von den Erfordernissen einer oralen Dosierungsform, die den gleichen Wirkstoff enthält. So muß für eine parenterale Zubereitung der Wirkstoff selbst mindestens die folgenden Eigenschaften besitzen oder in ein Derivat (z, B. ein Salz) umgewandelt werden können, das diese Eigenschaften besitzt:

a) gute Wasserlöslichkeit bei einem pH-Wert, der für den Blutstrom und das Muskelgewebe verträglich ist und der die Zellstruktur nicht schädigt, vorzugsweise bei einem pH-Wert von ungefähr 4 bis 8;

b) Stabilität in Lösung, vorzugsweise bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Luft;

c) Bildung eines Derivats mit einem Mittel (z. B. Säure oder Base), das verhältnismäßig wenig toxisch ist und annehmbar im Hinblick auf die gesetzlichen Bestimmungen (Drug Regulatory-Agencies) ;

d) das Mittel, mit dem das Derivat gebildet wird, sollte verhältnismäßig billig sein;

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-It-

e) das Derivat sollte leicht gebildet werden und zu einer stabilen Form lyophilisierbar sein; und

f) das Derivat sollte mit üblichen parenteralen Lösungen zur bequemen Verabreichung verträglich und in diesen ausreichend löslich sein.

In jüngster Zeit sind zwei neue anti-mikrobielle Mittel entwickelt worden. So sind die anti-mikro-

biellen Eigenschaften von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (A) angegeben in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 17 (1980) 103-108, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 19 (1981) 188-189, und diejenigen von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (B). sind angegeben in Current Chemotherapy und Infectious Disease, Proceedings of the 11th International Congress of Chemotherapy and the 19th Interscience-Conference on Anti- f microbial Agents and Chemotherapy Bd₀ 1 Amer. Soc«,

for Microbiology 1980, Washington, D.C. Seite 451.

Die Verbindung A ist auch beschrieben in der US-PS 4 146 719o Diese Verbindung ist amphoter und besitzt keine gute Wasserlöslichkeit. In dieser Patentschrift ist lediglich die Herstellung des Hydrochloridsalzes beschrieben. Wie später näher erläutert, sind diese Salze sowie zahlreiche andere Salze der Verbindung A, die mit verschiedenen Säuren und Basen hergestellt

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worden sind, nicht geeignet zur Herstellung einer parenteralen Dosiefungsform, die die Verbindung A enthält. Es wäre daher günstig und vorteilhaft, Derivate der Verbindung A zur Verfügung zu haben, die die oben beschriebenen Charakteristika besitzen, um eine günstige parenterale Dosierungsform herstellen zu können_o

Die Verbindung B in Form ihres Hydrochlorids wird hergestellt nach Beispiel 1 der GB-PS 2 034 698_o Dort sind keine Dosierungsformen angegebene

Die Verbindung B ist auch in der EP-Anmeldung 9425 beschrieben. Die Verbindung B ist amphoter und besitzt keine gute Wasserlöslichkeit. In der Patentschrift ist u. a. angegeben, daß Salze der Verbindung B hergestellt werden können von "verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, und Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Lactobionsäure und Methansulfonsäure «... Besonders bevorzugte Salze ... sind die Hydrochloride oder Methansulfonate." Die Patentschrift erwähnt auch, daß Oxalsäure angewandt werden kann zur Herstellung eines Salzesο Aus den später näher erläuterten Gründen sind diese Salze sowie zahlreiche andere Salze, die von verschiedenen Säuren und Basen hergestellt werden können, nicht geeignet zur Herstellung einer geeigneten parenteralen Dosierungsform, die die Ver-

30 bindung B enthält.

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Im Zusammenhang mit der Verwendung der Verbindung B ist in der EP-Anmeldung 9425 folgendes angegeben: "Die Verbindungen nach der Erfindung können angewandt werden als Arzneimittel z. B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, enthaltend diese (Verbindungen) im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutisch verträglichen Feststoff oder flüssigen Adjuvantien, die geeignet sind zur oralen oder topischen Verabreichung." 10

In der Patentschrift heißt es weiter: "Die pharmazeutischen Zubereitungen können Pulver, Granulate, Tabletten, Salben, Suppositorien, Cremes, Kapseln u.s.w. sein."

Ferner wird bei allen in vivo Testverfahren, die in dieser Druckschrift erwähnt sind, d_o h. den Beispielen B bis G die orale Verabreichung angewandt. Die einzigen Beispiele für Dosierungsformen, die Beispiele H und J beziehen sich auf orale Dosierungsformen, nämlich Kapseln bzw. Tabletten.

Es kann angenommen werden, daß die Erfinder dieser Patentanmeldung erkannt haben, daß eine geeignete parenterale Dosierungsform aus der Verbindung B · nicht leicht hergestellt werden kann, da die Herstellung und Anwendung dieser wichtigen Dosierungsformen in der Anmeldung nicht erläutert oder in Betracht gezogen wird.

Es wäre daher günstig und vorteilhaft, Derivate der Verbindung B zur Verfügung zu haben, die die oben

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0623 7

beschriebenen Eigenschaften besitzen, um die Herstellung einer geeigneten parenteralen Dosierungsform zu ermöglichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von anti-mikrobiell wirksamen Naphthydridin- und Chinolin-Verbindungen der Formel I

10

in der X N oder CH bedeutet und Z Galacturonsäure, Aspartinsäure, Gluconsäure oder Glutaminsäure.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

25

II

C₂H₅

in der Z Galacturonsäure, Aspartinsäure, Gluconsäure oder Glutaminsäure bedeutet_o

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Die Erfindung bezieht sich auch auf ;ein Verfahren zur Herstellung von Verfahren der Formel III

in der Z Galacturonsäure, Aspartinsäure, Gluconsäure oder Glutaminsäure bedeutet.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure-galacturonat, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-aspartat, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-gluconaty 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- r 20 7-(1-piperazinyl)-1,e-naphthyridin-J-carbonsäureglutamat, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(ipiperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-galacturonat, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-gluconat, 1-Ethyl-6-fluor-1-4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-3-chinolincarbon- säure-glutamat, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7_(1-piperazinyl)-3-chinolin^carbonsäure-aspartat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

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24 0 62 9 7

IV

^C2^H5

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Galacturonsäure, Aspartinsäure, Gluconsäure oder Glutaminsäure. Sie können - gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger und/oder sonstigen Hilfs- oder Zusatzstoffen parenteral an Säugetiere verabreicht werden, die an einer bakterieilen Infektion leiden.

Die Verbindung A, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure kann hergestellt werden wie in der US-PS 4 146 719 angegeben oder durch ähnliche variierte Verfahren.

Die Verbindung B, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure kann hergestellt werden wie in der EP-Anmeldung 9425 angegeben oder durch ähnliche variierte Verfahren.

Die Verbindungen A und B werden in ihre entsprechenden Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise übergeführt durch Behandlung mit organischen und anorganischen Säuren. So können die Verbindungen A und B in Lösung oder in Suspension mit einer Lösung oder Suspension der gewünschten Säure in dem gleichen oder in einem unterschiedlichen Lösungsmittel umgesetzt werden_o Die

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- ίο -

Wahl des geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens. Das bevorzugte Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren ist Wasser. Wenn ein Salz in Wasser hergestellt wird, wird eine Suspension der Verbindung A oder B in Wasser mit der jeweiligen Säure vermischt und gerührt, die entweder in Wasser löslich ist oder ebenfalls in Suspension vorliegt. Das Gemisch kann kurz erwärmt werden, um die Löslichkeit und die SaIzbildung zu begünstige-n. Z. B. kann die Suspension auf ungefähr 60 ⁰C erwärmt werden und dann unter Rühren wieder auf Raumtemperatur abkühlen. Wenn ein Gluconat hergestellt werden soll, hat es sich als besonders günstig erwiesen, die Gluconsäure in situ aus Glucon-

15 säure «T-lacton herzustellen.

So wird das Gluconsäure £-lacton zu einer wäßrigen Suspension der Verbindung A oder B zugegeben und ungefähr 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Ein kurzes Erwärmen des Gemisches auf ungefähr 60 ⁰C verringert die Zeitdauer, die notwendig ist, um eine vollständige Salzbildung zu erreichen, auf ungefähr 3 Stunden., Mögliche Modifikationen dieses Verfahrens um die Salzbildung zu optimieren liegen im Rahmen

25 des fachmännischen Könnens.

Die Verbindungen A und B können mit dem salzbildenden Mittel in ungefähr äquimolaren Mengen vermischtt werden oder, wenn dies erwünscht wird, kann ein Überschuß des salzbildenden Mittels (der Säure) angewandt werden. Das Salz kann nach üblichen Verfahren z. B. durch Lyophilisieren gewonnen werden. Das Salz kann dann, wenn dies erwünscht ist, durch Umkristallisieren gereinigt

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£'0 6 2 9 7

*"t \J %J L·. *J §

- 11 -

werden.

Die Ausdrücke "Galacturonsäure", "Galacturonat", "Aspartinsäure", "Aspartat", "Glutaminsäure", "Glutamat", "Gluconsäure", "Gluconat" und "Gluconsäure <T-lacton" sind im Rahmen dieser Beschreibung so zu verstehen, daß sie die einzelnen Isomeren dieser Substanzen sowie deren Isomeren-Gemische umfassen. So betrifft die Erfindung z. B.'die Verwendung der D-und L-Form sowie der DL-Gemische der salzbildenden Mittel_o Die bevorzugten Formen sind die natürlich vorkommenden Formen (L für die Aminosäuren und D für Gluconsäure, Gluconsäure tT-lacton und Galacturonsäure).

15

Die erfindungsgemäß herstellbaren Erfindungen können in nicht solvatisierter sowie in salvatisierten einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im allgemeinen sind die mit pharmakologisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und ähnlichem solvatisierten Verbindungen den nicht solvatisierten Formen für die erfindungsgemäß vorgesehenen Zwecke äquivalent. Im Rahmen der Erfindung sind die bevorzugten Salze der Verbindungen A und B^ die pharmakologisch annehmbaren Salze, nämlich das Galacturonat, das Aspartat, das Glutamat und das Gluconat. Das Gluconat ist besonders bevorzugt und es ist besonders bevorzugt, wenn es hergestellt wird aus D-Gluconsäure, die in situ aus D-Gluconsäure«P-lacton gebildet wird.

Bei Untersuchung vieler pharmakologisch annehmbarer Säureadditions- und Basenadditionssalze, die aus Ver-r bindungen A und B hergestellt worden sind, hat es sich gezeigt, daß die oben erwähnten Salze und insbesondere

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das Gluconatsalz die zur Herstellung wirksamer parenteraler Dosierungsformen, die die Verbindungen A und B enthalten, erforderlichen Eigenschaften besitzen. Die Eignung dieser speziellen Salze zur Herstellung parenteraler Dosierungsformen aus den Verbindungen A und B ist überraschend und konnte aufgrund des Standes der Technik nicht vorhergesehen werden. So hätte der Fachmann zunächst annehmen müssen, daß geeignete parenterale Dosierungsformen enthaltend die Verbindungen A und B hergestellt werden könnten aus den Säureadditionssalzen wie sie im Stand der Technik angegeben sind. Überraschenderweise war dies nicht der Fall und es ist besonders überraschend, daß im vorliegenden Falle die Verwendung des üblichen Hydro-Chlorids nicht möglich ist zur Herstellung von parenteralen Dosierungsformen, sowohl von A als auch von B.

In der folgenden Tabelle I sind die Löslichkeiten und pH-Werte angegeben, die zeigen, daß die überwiegende Zahl der pharmakologisch annehmbaren Salze der Verbindungen A und B nicht angewandt werden kann, um eine geeignet parenterale Dosierungsform herzustellen, die diese Verbindungen enthält.

30 . Tabelle I

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Tabelle I

Löslichkeitsdaten*)

Säure, Amino- Konz. CPD A pH der Konz. CPD B pH der

säure oder Base (mg/ml) Lösung (mg/ml) Lösung

	Citronensäure	T,5	3,32	1,3	3,14
	Weinsäure	3,5	3,02	7,7	³'⁴^b
	Oxalsäure	19,8	2,14	2,8	1,76°
	Maleinsäure	45,1	2,79	7,75	2,60
	Lactobionsäure	46,5	4,65	99	³'⁶b
	Bernsteinsäure	128	4,25	75	4,45^Ö
10	Gluconsäure d)	182	4,3	168	⁴'⁶ c
	Salzsäure	201	1,52^a	7	¹'⁸³c
	Essigsäure	235	5,3	195	4,97
	Galacturonsäure	166	5,44	155	4,78
	Methansulfansäure	175	1,33	211	1,67^C
	Isethionsäure	175	1,35	220	1,01
	Milchsäure	198	4,05	217	4,24^b
15	Glycin	0,9	6,14	1,2	6,87 .
	D,L-Alanin	0,9	6,44	3,4	7,76
	L-Phenylalanin	1,33	6,3	1,5	6,8
	L-Leucin	0,9	6,2	1,1	6,9
	L-Histidin	0,7	7,4	1,1	7,53
	L-Tryptophan	0,5	6,65	2,0	7,08
	L-Prolin	0,9	6,28	1,1	6,92
20	L-Serin	1,0	6,24	1,3	6,70
	L-Lysin	4,2	9,5	4,3	9,4
	L-Arginin	11,1	9,8	6,7	9,7
	L-Aspartinsäure	174	4,88	165	4,64
	L-Glutaminsäure	174	5,08	160	4,98
	L-Cysteinsäure	166	2,92	221	2,78
	Diethanolamin	7,5	9,68	4,3	9,7
2b	Cholin	53,5	10,34	38,2	9,8 _b
	Matriumhydroxid	131	10,0	75	10,5^Ü

^a Salz, hergestellt nach der US-PS 4 146 719 Salz, hergestellt nach der EP-Anmeldung 9 425 ^c Salz, hergestellt nach der EP-Anmeldung 9425

Handelsübliche Gluconsäure-Lösung angewandt zur Herstellung des Salzes

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Die in Tabelle I angegebenen Daten wurden folgendermaßen erhalten.

Die für die gewählten Konzentrationen erforderliche Menge an Verbindung A oder Verbindung B wurde in Meßkolben gewogen. Es wurden äuqimolare Mengen der gewünschten Säure, Aminosäure oder Base entweder in Form von Lösungen oder trocken zugegeben. Dann wurde entionisiertes Wasser zugegeben, um das Volumen auf die vorgewählten Konzentrationen zubringen. Alle Kolben wurden 15 Minuten beschallt, 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann durch eine feine Glasfritte filtriert. Nachdem der pH-Wert des Filtrats gemessen worden war, wurden entsprechende Verdünnungen in 0,1 η HCl her- _# 15 gestellt zur UV-spektrophotometrischen Bestimmung der Konzentration. Es wurden 10-fache Verdünnungen der ursprünglichen Filtrate in Standard i. v,-Lösungen hergestellt. Bei diesen Verdünnungen wurde beobachtet, ob ein Niederschlag auftrat. (Die Ergebnisse dieser Verdünnungsbestimmungen sind in den Tabellen III und IV angegeben).

Bei der Untersuchung der Löslichkeit wurde der Anfangsversuch durchgeführt, um Lösungen herzustellen, die eine Endkonzentration von ungefähr 25 mg/ml entweder der Verbindung A oder B enthielten. Solche Säuren oder Basen, die nicht ausreichend Material lösten, um diese Konzentration zu erreichen, wurden als nicht geeignet angesehen. Die Säuren oder Basen, die als geeignet angesehen wurden, wurden dann angewandt, um Lösungen herzustellen, enthaltend mindestens 150 mg/ml der Verbindung A bzw. B. Diese stärker

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konzentrierten Lösungen, die zusätzlich einen pH-Wert zwischen ungefähr 4 und ungefähr 8 besaßen, wurden nach diesem Versuch als geeignet angesehen.

Die unvorhersehbaren Eigenschaften der Salze, die von den Verbindungen A bzw_o C erhalten wurden, gehen deutlich aus einer Betrachtung der in Tabelle I angegebenen Ergebnisse hervor. Diese Eigenschaften wurden im Hinblick auf die Erfordernisse (a-f) wie oben angegeben zur Herstellung von geeigneten parenteralen Dosierungsformen angesehen. So besitzt das Hydrochlorid der Verbindung A eine angemessene Löslichkeit, aber einen ungeeigneten pH-Wert, während das Hydrochlorid der Verbindung B nicht nur eine ungeeignete Löslichkeit, sondern auch einen ungeeigneten pH-Wert besitzt. Die Methansulfonate und Isothionate sowohl der Verbindungen A als auch B besitzen eine gute Löslichkeit, sind jedoch ungeeignet, aufgrund des pH-Wertes; ähnlich die beiden Salze, die hergestellt worden sind von L-Cysteinsäure. Die Acetate der Verbindungen A und B scheinen beide geeignet zu sein, können jedoch nicht erfolgreich lyophilisiert werden und sind daher in ihrer Anwendbarkeit beschränkt. Nach den in Tabelle I angegebenen Daten scheinen die Lactatsalze geeignet zu sein«, Milchsäure kann jedoch nicht gleichmäßig in zufriedenstellender Reinheit in den zur Zeit im Handel befindlichen Formen erhalten werden und ist daher nicht geeignet. Die Cholin-und Natriumsalze wurden ausgeschieden aufgrund des pH-V/erts ihrer jeweiligen Lösungen. So zeigte es sich, daß die geeigneten Salze, das Galacturonat, das Aspartat, das Glutamat und das Gluconat waren.

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Die Tabelle'II bestätigt die Ergebnisse der Tabelle I, richtet sich jedoch auf die Anwendung von ausgewählten lyophilisierten und kristallinen Salzen,,

Tabelle II

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Tabelle IX Löslichkeit, von lyöphilisierten und, kristallinen Feststoffen

	Konz.«^a	CPD A.	Krxst,	. . pH	der	Kristi	Konz/	Kristi	pH t	Krist.
Säure	(mg/ml) .	1:83	Lösung	4,9	¹ CPD B		ter
	Lyo.	183	Lyo.	5,15	(mg/ml)		Lösung
D-Galacturonsäure	256	183	4,0	4,8	LyOi	183	LyOi	4,80
Milchsäure	256	183	4,6	5,5		183		4,84
L-Aspartinsäure	256	246	4,5	4,83		246		4,78
L-Glutaminsäure	254		5,2		246	183	4,65	2,84
D-Gluconsäure	255		5,1		246	180	4,8	3,15
Isethionsäure					256	: 23,2	4,8
Methansulfonsäure			256	1,4
Salzsäure			200	1,8

^a Die Konzentrationen sind nicht notwendigerweise maximale Werte, außer bei dem Hydrochloric! Gluconsäure <£-Lacton wurde angewandt zur Herstellung der Salze

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Die Tabellen III und IV beziehen sich auf Salze in intravenösen Standardlösungen.

Tabelle III und IV

Tabelle III .

Wirkung einer 10-fachen Verdünnung der löslichen Formen von Verbindung A mit Standard i.v.-Lösungen

Säure	Konz.	pH der	Lösung 1	pH	Ausfällung 4 h	Ausf. 24 h	Lösung 2	Ausf. 4 h	Ausf. 24 h	Lösung 3	Ausf. 4 h	Ausf. 24 h	Lösung 4	Ausf. 4 h	Ausf. 24 h
L-Aspartinsäure	CPD A (mg/ml)	Lösung	5,05		nein	pH		leicht	pH		nein	pH		nein
L-Glutaminsäure	174	4,88	5,18		nein	4,83		nein	4,84		nein	5,02		nein
L-Cysteinsäure	174	5,08	3,17		nein	5,05		nein	5,05		nein	5,15		leicht
Isethionsäure	166	2,92	2,18		nein	2,82		nein	2,68		nein	3,70		nein
EbGalacturonsäure	175	1,35	5,36		nein	2,27		leicht	2,08		nein	3,70		nein
D-Glucons äure^a	166	5,44	4,4		nein	5,18		nein	5,20		nein	5,36		nein
Milchsäure	182	. 4,30	4,3		nein	4,3		nein	4,4		nein	4,7		nein
Essigsäure	193	4,17	5,4		nein	4,8		nein	4,2		nein	4,5		nein
Salzsäure	235	5,3	2,7		nein	5,0		nein	5,3		nein	5,3		nein
Methansulfonsäure	201	1,52	5,4		nein	2,8		nein	2,7		nein	4,6		nein
173	1,5	2,7	2,5	4,5

Lösung 1 0,9 % NaCl

Lösung 2 5 % Dextrose

Lösung 3 5 % Dextrose + 0,9 % NaCl

Lösung 4 mit Lactat behandelte Ringer's Lösung

^a Handelsübliche Gluconsäure-Lösung angewandt zur Herstellung des ;Salzes

Tabelle IV

Wirkung einer 10-fachen Verdünnung der löslichen Formen von Verbindung B mit Standard i.v.-Lösungen

Säure

Konz.

pH der

PH

Lösung 1

Ausf. 24 h

Lösung 2

Ausf. 4 h

Ausf. 24 h

Lösung 3

Ausf. 4 h

Ausf. 24 h

Lösung 4

Ausf. 4 h

7SiSi. 24 h

L-Aspartinsäure

CPD B (mg/ml)

Lösung

5,54 4,82

Ausfällung 4 h

nein ja

PH .

nein

PH

ja

pH

nein

L-Glutaminsäure

49,8 165 190

4,48 4,64 4,60

4,99 5,10

nein

nein ja

4,83

leicht

4,71

leicht

4,94

leicht

L-Cysteinsäure

48,2 160 154 ·

4,95 4,98 5,20

3,29 2,8

nein

nein ja

5,06

trüb

4,95

ja

5,09

ja

Isethionsäure

52 221

2,96 2,78

3,05 2,08

ja

nein ja

2,9

nein

2,8

ja

3,9

Mcht

D-Galacturonsäure

48,8 220 196

2,16 1,01 1,40

4,47 4,8

nein

nein nein

2,35

nein

2,14

nein

3,95

nein

D-Gluconsäure

45,4 155

4,42 4,78

4,6

ja

4,8

nein

4,8

nein

ja

5,1

nein

Milchsäure

168

4,6

4,1

nein

ja

4,5

trüb

4,8

J^a

ja

4,6

ja

Essigsäure

221

4,04

5,2

ja

4,2

leicht

4,1

ja

4,3

leicht

ja

Methansulfonsäure

195

4,97

4,47 2,3

ja

nein ja

5,6

trüb

5,4

ja

5,3

ja

26,2 178

5,07 1,38

ja

3,2

2,8

4,2

Lösung 1 0,9 % NaCl Lösung 3

Lösung Ζ 5 % Dextrose Lösung 4

^a Handelsübliche Gluconsäure-Lösung angewandt zur Herstellung des Salzes

5 % Dextrose + 0,9 % NaCl

mit Lactat behandelte Ringer's Lösung

rs> co

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Mittel sind geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die hervorgerufen werden von Organismen der Arten Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Neisseria, Clostridium, Enterobacter, Escherechia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas und Serratia.

Während die erfindungsgemäßen Salze oral verabreicht werden können, werden sie vorzugsweise parenteral verabreicht, wobei die Dosis nach dem Bedarf und der Toleranz des einzelnen Patienten gewählt wird«. Von den verschiedenen parenteralen Routen ist die intravenöse Verabreichung bevorzugt, Die übliche Säugetierdosis liegt z. B₀ für einen Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg bei etwa 70 mg bis etwa 21 g pro Tag (1 mg bis 300 mg pro kg Körpergewicht und Tag), vorzugsweise bei 210 mg bis 6,3 g pro Tag (3 bis 90 mg pro kg Körpergewicht und Tag) gegebenenfalls in einzelnen Dosen.

20 ·

Die folgenden Tabellen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Salze sowohl in vitro als auch in vivo antibakterielle Wirksamkeit besitzen, wenn sie nach Standardverfahren untersucht werden.

Tabellen V, VI, VII, VIII, IX, X

/22

Tabelle V Ahtibakterielle Wirkung³der Verbindung A und ihrer Salze

	MIC μg/ml	Entero cloacae MA 2646	E. coli Vogel	Klebs. pneumoniae MGH-2	proteus retgeri M 1771	Pseudo. aeruginsosa UI-18	Staph. aureus H 228	Staph. aureus UC-76	Strep, faecalis MGH-2	Strep, pneumoniae SV-1	Strep, pyogenes C-203
Verbindung	<0,1	0,1	0,2	ςο,ι	0,4	1,6	0,1	1,6	0_r8	0,8
A	0,1	<0,1	0,2	<0,1	<0,1	0,8	<0,1	1,6	1,6	0,8
Aspartat	<0,1	<0,1	0,1	0,1	0,1	1,6	<T0,1	1,6	1,6	0,8
Glutamat	0,2	^0,1	0,2	<0,1	0,2	1,6	0,2	0,8	1,6	0,8
Gluconat	0,1	<0,1	0,1	(o,r	0,1	0,8	<0,1	1,6	1,6	0,8
Galacturg- nat

bezogen auf den Gehalt an Verbindung A

Tabelle VI Antibakterielle Wirkung der Verbindung B and ihrer Salze

Verbindung	Entero cloacae ΜΆ 2646	E. coli Vogel	Klebs. pneumoniae ΜΞΗ-2	Proteus retgeri M 1771	MIC μg/Inl	Staph. aureus H 228	Staph. aureus UC-76 .	Strep, faecalis MGH-2	Strep, pneumoniae SV-1	Strep, pyogenes C-203
B	0,2	0,2	0,1	0,1	Pseudo. aeruginosa UI-18	3,1	0,2	1,6	3,1	3,1
Aspartat	0,2	^0,1	0,1	<0,1	0,8 *	3,1	0,1	3,1	3,1	6,3
Glutamat	0,2	<0,1	0,2	0,1	0,4	1,6	<0,1	3,1	3,1	6,3
Gluconat	0,4	0,1	0,2 :	0,2 .	0,2	.1,6 :	0,4. _:	3,1	. 3,1.	3,1
				0,8- _:

bezogen auf den Gehalt an Verbindung B

240629 7

Tabelle VII Antibakterielle Schutzwirkung der Verbindung A und

ihres Gluconats bei subkutaner (SO	Mäuse	Verabreichung an


Ver	Einzeldosis se. PD₅₀ (mg/kg) -	95 % Zuverlässigkeit
bindung	Klebsiella pneumoniae MGH-2	Escherichia coli Vogel
A Gluconat	1,3 - 0,3 1,4 - 0,3 .	0,5 - 0,1 0,5 - 0,1

Verabreichung einer Einzeldosis zum Zeitpunkt der Infektion 15

Tabelle VIII

Antibakterielle Schutzwirkung der Verbindung A und ihres Gluconats bei oraler (PO) Verabreichung an

Mäuse

Ver-	Einzeldosis po. PD₅₀ (mg/kg) - 95 % Zuverlässigkeit	Escherichia coli Vogel
25 bindung	Klebsiella pneumoniae MGH-2	3,3 - 0,5 :.-: ³'⁹ Γ ⁰'⁹; :.....: ..:.
A Gluconat	15 ±3 13Ϊ6 _{: :}

30 a

Verabreichung einer Einzeldosis zum Zeitpunkt der Infektion

/25

240629 7

Tabelle IX

Antibakterielle Schutzwirkung der Verbindung B und ihrer Salze bei subkutaner (SC) Verabreichungen

Mäuse

	Ver	Einzeldosis se. PD	₅₀ (mg/kg) -	±0,4	95 % Zuverlässigkeit
10	bindung	Staphylococcus aureus UC-76	Escherichia coli Vogel	±0,4
	B	7,4 ± 2,2	1,4	± 0,6
	Aspartat	4,3 - 1,4	1,3	±0,4
	Glutamat	2,8 - 1,0	1,6
15	Gluconat	+	.1/1
	Klebsiella pneumoniae MGH-2
2,6 ± 0,6
1,6 ± 0,6
1,9 ± 0,9
: 5,2 ± 1,5 . _;

Verabreichung einer Einzeldosis zum Zeitpunkt der Infektion

20

Tabelle X

Antibakterielle Schutzwirkung der Verbindung B und ihrer Salze bei oraler (PO) Verabreichung⁵ an

Mäuse

25

Ver	Einzeldosis po. PDn_n (ng·/kg)	- 95 % Zuverlässigkeit
bindung	Staphylococcus aureus UC-76	Escherichia coli Vogel .
30 β	14 ± 7,0	3,1 ± 0,7
Aspartat	13 ± 3,0	2,9 ± 1,0
Glutarnat	12,0± 3,0	2,9 ± 1,0
Gluconat	+	2,9 ±0,7

35 a

Verabreichung einer Einzeldosis zum Zeitpunkt der Infektion

240629 7-²⁶-

Die Eignung der erfindungsgemäßen Salze zur oralen Verabreichung wurde weiter durch den folgenden Versuch gezeigt:

In einem Doppelkreuzversuch wurden 4 Beagle-Hunden einmal 25 mg/kg (Äquivalent der Stammverbindung) der Verbindung B und D als Glutamat in Hartgelatinekapseln oral verabreicht. Die Wirkstoffgehalte im Blut wurden mit Hilfe eines mikrobiologischen Agarscheiben-Diffusionsversuchs untersucht.

Bezogen auf die statistische Analyse der Daten für den Blutgehalt war kein signifikanter Unterschied in dem Spitzenblutgehalt oder der Halbwertzeit des Wirkstoffs zwischen der Verbindung B und Verbindung D als Glutamat. Das zeigt die Eignung der erfindungsgemäßen Salze zur oralen Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden durch Vermischen (formulating) einer Verbindung der Formel C (als Wirkstoff) in einer Dosiseinheit mit einem pharmazeutischen Träger_o Einige Beispiele für nicht-parenterale Dosiseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pastillen, und Pillen sowie Pulver, wäßrige und nicht-wäßrige Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung und Suppositorien. Bevorzugte parenterale Lösungen sind im allgemeinen in Behältern verpackt, die entweder eine oder mehrere Dosiseinheiten enthalten«

Für die erfindungsgemäß vorgesehenen Zwecke kann eine parenterale Dosisform auch eine vorbestimmte Menge einer trockenen Verbindung der Formel C

/27

240629 7 -

enthalten, die vor der Verwendung zu einer Lösung rekonstituiert wird. Die trockene Substanz kann hergestellt werden durch Lyophilisieren einer Lösung oder kann in kristalliner Form vorliegen. Eine derartige Dosisierungsform kann gegebenenfalls weitere Substanzen wie Puffer, neutrale Salze, Zucker, Säuren u. ä«, enthalten. In der Praxis wird die parenterale Dosierungsform, die das lyophilisierte oder kristalline Material enthält, in einer pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeit wie Wasser gelöst, das gegebenenfalls Puffer, Konservierungsmittel, Substanzen, die die entstehende Lösung isotonisch machen, oder andere für derartige Zwecke bekannte Materialien enthalten kann. Alle derartigen Materialien sollten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verträglich sein. Die so erhaltene rekonstituierte Lösung kann direkt zur parenteralen Injektion angewandt werden oder sie kann zu einer Lösung wie einer i_ov.-Lösung zur langsamen Verabreichung durch Infusion zugegeben werden.

Einige Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger zur oralen Verabreichung einschließlich pharmazeutischen. Verdünnungsmitteln sind Zucker wie Lactose und Saccharose,; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Celluloseacetat-, phtalat, Gelatine, Talcum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Propylenglykol, Glycerin und V/asser. Oral verabreichbare erfindungsgemäße Mittel können auch andere Bestandteile wie Verdickungsmittel, Süßmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Diese Substanzen werden, soweit sie vorhanden sind,

/28

240629 7-

in verhältnismäßig kleinen Mengen angewandt.

Injizierbare Träger sind u. a. Glucose, isotonische Salzlösung und gepufferte Lösungen sowie andere verträgliche Substanzen, die üblicherweise für parenterale pharmazeutische Zubereitungen angewandt werden.

Suppositorien können Glycerin, Kakaobutter und ähnliehe Träger enthalten. Die Suppositorien werden im allgemeinen hergestellt durch Schmelzen des gewünschten Trägers, Zugabe des Wirkstoffs, gründliches Mischen, Gießen des geschmolzenen Gemisches in geeignete Formen und Kühlen so hergestellten geformten Dosierungseinheiten.

Die Arzneimittel können, wenn es erwünscht ist, auch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthaltene Der Prozentsatz an Wirkstoff in den oben angegebenen Mitteln kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Aus praktischen Gesichtspunkten heraus liegt er jedoch vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 10 % in einem festen Mittel und mindestens 2 % in einem überwiegend flüssigen Mittel vor. Die günstigsten Mittel sind solche, bei denen ein wesentlich höherer Anteil an Wirkstoff vorhanden ist. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten vorzugsweise 50 mg bis 5 g Wirkstoff pro Dosiseinheit, so daß die Gesamtmenge an Wirkstoff, die während eines Tages verabreicht werden soll, aus einer annehmbaren Anzahl an Einzeldosen besteht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

24 0 62 9Ausführungsbeispiele; Beispiel 1

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,e-naphthyridin-J-carbonsäure-L-aspartat. 5

Ein Gemisch von 199 mg (1,5 mmol) L-Aspartinsäure, 480 mg (1,5 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- · oxo-7-(1-piperazinyl)-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure und 10 ml Wasser wurde auf 60 ⁰C erwärmt.

Die erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 730 mg Feststoff erhielt. 600 mg des Feststoffes wurden aus einer Lösung von 2 ml Wasser und 4 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert mit absolutem Ethanol gewaschen

15 und getrocknet. Man erhielt 310 mg, Fp 214-215 °C

Zers.,_# /5^7Jp -4,3 ° (c 2, H₂O)₀ Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,8 mol Wasser pro mol Verbindung enthielt.

Beispiel 2

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure-L-glutamat.

Ein Gemisch von 220 mg (1,5 mmol) L-Glutaminsäure, 480 mg (1,5 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 10 ml Wasser wurde auf 60 C erwärmt.

Die erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 690 mg Feststoff erhielt. 620 mg dieses Feststoffes wurden aus einer Lösung von 2 ml V/asser und 6 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Ethanol gewaschen

/30

24 0 62 8 7

und getrocknet. Man erhielt 484 mg, Fp 196-200 ⁰G

/— -723 ο Zers., i<^Jjf -0,9 (c 2, HpO)₀ Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,6 mol Wasser pro mol Verbindung enthielt.

Beispiel 3

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-L-aspartat.

Ein Gemisch von 1,28 g (4 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure, 532 mg (4 mmol) L-Aspartinsäure und 30 ml Wasser wurde 20 Minuten bei 40-50 ⁰C und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei man 1,77 g Feststoff erhielt. Das Produkt wurde aus 6 ml Wasser und 20 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,11 g, Fp 208 ⁰C Zers.,

^ -5,1 ° (c 2,1^0). Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,8 mol Wasser pro mol Verbindung enthielt« .

Beispiel 4

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)· 3-chinolincarbonsäure-L-glutamat.

240629 7

Ein Gemisch von 1,28 g (4 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)^-chinolincarbonsäure, 588 mg (4 mmol) L-Glutaminsäure und 50 ml Wasser wurde auf dem Dampfbad erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat lyophilisiert, wobei man 1,81 g Feststoff erhielt. Das Produkt wurde aus 6 ml Wasser und 45 ml absolutem Ethanol umkristallisiertc Die Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,39 g, Fp 184-185 ⁰C Zers., /jkj^³ +1,3 ° (c 2, H₂O). Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,1 mol Ethanol und 0,25. mol Wasser pro mol Verbindung enthielt.

Beispiel 5

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-ρip e raζinyl)-3-chinolincarbonsäure-D-galacturonat.

Ein Gemisch von 1,28 g (4 mm&l) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure, 817 mg (4 mmol) D-Galacturansäurehydrat und 30 ml Wasser wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei man 1,98 g Feststoff erhielt_o Das Produkt wurde aus einer Lösung von 7,5 ml Wasser und 14 ml absolutem Ethanol umkristallisiert_o Die Kristalle wurden filtriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,36 g, Fp 142 ° Zers., /σ^7_η +⁸^ ° (^{c 2}> HpO). Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,2 mol Ethanol und 0,.15 mol Waser pro mol Verbindung enthielte

/32

240629 7

Beispiel 6

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-D-gluconat· 5

Verfahren A

Eine Suspension von 1,39 g (4 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure-sesquihydrat, 712 g (4 mmol) D-Gluconsäure-S-lacton und 30 ml Wasser wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde kurz auf 55-60 ⁰C erwärmt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliehe Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknete Der Feststoff wurde aus einer Lösung von 4 ml Wasser und 24 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,08 g, Fp 165-167 ⁰C Zers.,

+4,8 ° (c 2, H₂O). Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,7 mol Wasser pro mol Verbindung enthielt.

²^ Verfahren B

Eine Suspension von 2,78 g (8 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-sesquihydrat, 1,21 ml (2,8 mmol) 2,34 η käufliche D-rGluconsäure-Lösung und 60 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wurden weitere 2,7 ml (6,3 mmol) käufliche D-Gluconsäure-Lösung in V/asser zugegeben und innerhalb von 5 Minuten entstand eine gelbe Lösung«, Die Lösung wurde durch

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240623 7

Filtration geklärt und das Filtrat gefriergetrocknet. Der Feststoff wurde aus einer Lösung von etwa 10 ml Wasser, 40 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden 4 Stunden bei Raumtemperatur' gerührt, filtriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,97 g, Fp 164-165 ° Zers., föj⁷^ + 4_P9 ° (c 2, H₂O). Die Analyse zeigte, daß die Probe 1 mol Wasser pro mol Verbindung enthielt

10

Beispiel 7

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-D-gluconat.

Verfahren A

Eine Suspension von 2,7 g (8 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-3-chinolin- carbonsäure-monohydrat, 143 g (8 mmol) D-Gluconsäure-5-lacton und 60 ml V/asser wurde 19,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Filtration gekläart und das Filtrat gefriergetrocknet. öer Feststoff wurde aus einer Lösung von ungefähr 10 ml V/asser und 50 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden filtriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man er-

hielt 3,56 g, Fp 171-172 ⁰C Zers., CxJj? ⁺⁵>¹ 30 (c 2, HpO). Die Analyse zeigte, daß die Probe 0,1 mol Wasser pro mol Verbindung enthielt und leicht hygroskopisch war.

240629 7

Verfahren B

Eine Suspension von 0,98 g (2,9 mmol) 1-Ethyl-6-f luor-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1 -piperazinyl )-3-chinolincarbonsäure-monohydrat, 2,48 ml (2,9 mmol) 1,17 η D-Gluconsäure in Wasser₍erhalten durch Verdünnung einer käuflichen Lösung und 20 ml Wasser, wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Die gelbe Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat gefriergetrocknet. Der Feststoff wurde aus einer Lösung von ungefähr 4 ml Wasser und 17 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,35 g als Kristalle, Fp 165-168 °CZers., l\7^³ +5,7 ° (c 2, HpO). Die Analyse zeigte, daß die Probe ungefähr 0,2 mol Wasser pro mol der Verbindung enthielt«

Es wurde beobachtet, daß die D-Gluconatsalze, die aus käuflicher Gluconsäure-Lösung hergestellt worden waren, (Beipiele 6B und 7B) niedrigere Zersetzungspunkte ergaben, als die entsprechenden Salze, die hergestellt worden waren unter Verwendung von D-Gluconsäure-£"-lacton₀ Die Gluconatsalze, die aus käuflicher D-Gluconsäure-Lösung hergestellt waren, waren stärker gefärbt (was zu dunkleren Lösungen führt) als die entsprechenden Salze, die hergestellt wurden unter Verwendung von D-Gluconsäure-ft-lacton. Die Bildung des Gluconatsalzes unter Verwendung von D-Gluconsäure-S-lacton ist daher erfindungsgemäß bevorzugt.

/35

2 4 0 6 2 9 7 -³⁵-

Beispiel 8 Lyophilisierte in.jizierbare Zubereitung

22,6 g der Verbindung B als Sesquihydrat und 23,2 g D-Gluconsäure-S-lacton wurden zu 250 ml Wasser zur Injektion gegeben, kurz auf 55 ⁰C erwärmt und 3 Stunden gerührt unter Abkühlung auf Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0,2 yum Filter filtriert und zwischen 4,8 und 5,2 ml Lösung in sterile Fläschchen gefüllt und lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 50 Fläschchen, enthaltend jeweils ungefähr 645 mg Verbindung D als Gluconat und ungefähr 245 mg überschüssige Gluconsäure.

15

22,6 g der Verbindung B als Sesquihydrat und 12,2 g D-Gluconsäure-5-lacton wurden zu 250 ml Wasser zur Injektion gegeben, kurz auf 55 C erwärmt und 3 Stunden gerührt unter Abkühlung auf Raumtemperatur.

Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0,2 um Filter filtriert und zwischen 4,8 und 5»2 ml Lösung in sterile Fläschchen gefüllt und lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 50 Fläschchen, enthaltend jeweils ungefähr 645 mg Verbindung D als Gluconat«,

21,9 g der Verbindung A als Monohydrat und 23,2 g D-Gluconsäure-S-lacton wurden zu 250 ml Wasser zur Injektion gegeben, kurz auf 55 °C erwärmt und 3 Stunden gerührt unter Abkühlung auf Räumtemperatür„ Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0,2 um Filter filtriert und zwischen 4,8 und 5,2 ml Lösung in sterile Fläschchen gefüllt und lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 50 Fläschchen, enthaltend jeweils ungefähr«645*g" Verbindung E als Gluconat und unge-,

35 fähr 245 g überschüssige Gluconsäure.

/36

24 062 9 7 -*-

21,9 g eier yBrMndung A als Monohydrat und 23,2 g D-Gluconsäure-S-lacton wurden zu 250 ml Wasser zur Injektion gegeben, kurz auf 55 °C erwärmt und 3 Stunden gerührt unter Abkühlung auf Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0,2 um Filter filtriert und zwischen 4,8 und 5,2 ml Lösung in sterile Fläschchen gefüllt und lyophilisiert. Man erhielt ungefähr 50 Fläschchen, enthaltend jeweils ungefähr 645 mg Verbindung E als Gluconat. 10

Beispiel 9 In.j ekti onslö sung

Es wurde eine Lösung hergestellt aus 22,6 g Verbindung B als Sesquihydrat und 23,2 g D-Gluconsäure-S-lacton in 250 ml Wasser zur Injektion wie in Beispiel 8 beschrieben. Ungefähr 5 ml der erhaltenen Lösung wurden in jede von 50 sterilen Ampullen gefüllt und eingeschmolzen.

Es wurde eine Lösung hergestellt aus 21,9 g Verbindung A als Monohydrat und 23,2 g D-Gluconsäurei-lacton in 250 ml V/asser zur Injektion wie in Beispiel 8 beschrieben. Ungefähr 5 ml der erhaltenen Lösung wurden in jede von 50 sterilen Ampullen gefüllt und eingeschmolzen.

Beispiel 10

Kapseln

/37

2A0629 7 -

Verbindung D als Gluconat 100 mg, 250 mg bzw_e 500 mg Verbindung D als Gluconat 500 g Lactose USP, wasserfrei q.s. or 200 g 5 --Sterotex-Pulver HM 5 g

Die Verbindung D als Gluconat und die Lactose wurden in einem Lbppelschalen-Mischer, der mit einem Verstärkereinbau versehen war, vermischte Das Gemisch wurde 2 Minuten gestürzt und anschließend 1 Minute mit Hilfe desVerstärkeiB vermischt und dann wieder eine 1 Minute gestürzt. Ein Anteil des Gemisches wurde dann mit dem Sterotex-Pulver vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite -von 0,6 mm gesiebt und zu dem restlichen Gemisch zurückgegeben. Die gemischten Bestandteile wurden dann 1 Minute vermischt, 30 Sekunden mit Hilfe des Verstärkers und eine weitere Minute gestürzt. Kapseln entsprechender Größe wurden mit 141, 352,5 bzw. 705 mg des Ge-

20 misches gefüllt und enthielten dann 100, 250 bzw. 500 mg Wirkstoff.

Verbindung E als Gluconat

100 mg, 250 mg bzw. 500 mg

25 Verbindung E als Gluconat 500 g Lactose USP, wasserfrei q_os_o or 200 g Sterotex-Pulver HM 5 g

Das Gemisch wurde wie oben verarbeitet in die Kapseln gefüllt, die dann jeweils 100, 250 und 500 mg Wirkstoff enthielten«,

240623

Beispiel 11 Tabletten

5 Verbindung D als Gluconat

100 mg, 250 mg,bzw. 500 mg

Verbindung D als Gluconat 500 g

Maisstärke NF 200,0 g

Cellulose, mikrokristallin 46,0 g

10 :Sterotex-Pulver HM 4,0g

reines "V/asser q.s„ 300,0 ml

Die Maisstärke, Cellulose und Verbindung D als Gluconat wurden in einem Planetenmischer 2 Minuten vermischt. Zu diesem Gemisch wurde das Wasser zugegeben und 1 ..Minute weiteijgemischto Das erhaltene Gemisch wurde auf Platten ausgestrichen und in einem Warmluftofen bei 50 C bis zu einem Wassergehalt von 1 bis 2 % getrocknete Das Gemisch wurde dann mit einem Fitzmill bei mittlerer Geschwindigkeit durch ein Sieb Nr. RH2B gegeben. Das Sterotex-Pulver wurde dann zu dem vermahlenen Gemisch gegeben und das Gesamtgemisch 5 Minuten durch Drehen der Trommel vermischt. Aus dem Gesamtgemisch wurden niit Stanzen entsprechender Größe Tabletten von 150, 375 bzw. 750 mg, enthaltend 100, 250 bzw. 500 mg Wirkstoff, hergestellt.

Auf ähnliche Welse wurden Tabletten aus der Verbindung E als Gluconat hergestellt.

240629 7 ~³⁹' Beispiel 12 Suppositorien

5 Verbindung D als Gluconat

250 mg, 500 mg bzw. 1 000 mg pro 3 g Suppositorien Verbindung D als Gluconat 250 mg 500 mg 1 000 mg -Polyethylen-glykol 1 925 mg 1 750 mg 1 400 mg

1 540

Polyethylen-glykol 825 mg 750 mg 600 mg 8 Ö00

Das Polyethylen-glykol 1 540 und das Polyethylenglykol 8 000 wurden bei 60 °C zusammen verschmolzen und die Verbindung als Gluconat in der Schmelze gelöst. Dieses gesamte Gemisch wurde bei 25 °C zur entsprechenden Suppositorien verformt.

6224

Claims

24 0 62 9 7

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung von Salzen von Napht hydridin-und Chinolinverbindungen,der allgemeinen Formel

(C)

H-N

in der X N oder CH und Z Galacturon-r, Aspartin-, Glucon- oder Glutaminsäure ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

20

H-N

240529 7 -*-

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit Galacturon-, Aspartin-, Glucon- oder Glutaminsäure.

6224