DD201595A5

DD201595A5 - Verfahren zur herstellung von pyridazino[4,5-b]-chinoxalin-5,10-dioxyd-derivaten und solche verbindungen enthaltenden praeparaten

Info

Publication number: DD201595A5
Application number: DD81232074A
Authority: DD
Inventors: Pal Benko; Daniel Bozsing; Janos Gundel; Karoly Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-07-25
Filing date: 1981-07-24
Publication date: 1983-07-27
Also published as: ES504246A0; FR2487352B1; DE3129301A1; SU1165235A3; FR2487352A1; DK332981A; HU181160B; SE8104476L; PL129087B1; IT1168146B; ES8300764A1; CH648315A5; CA1169064A; AU7216581A; YU183481A; AU542719B2; JPS5753487A; US4404204A; BE889711A; FI812332L

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazino&4,5-b!-chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivate der Formel I, worin R C&ind1-20!Alkyl, C&ind1-6!Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C&ind6-10!Aryl, Phenyl-/C&ind1-3!Alkyl/ C&ind3-7!Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, eine oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, oder ein biologisch geeignetes Saeureadditionssalz einer basischen Verbindung der allgemeinen Formel I. Die neuen Verbindungen haben eine gewichtszunahmesteigernde und futterverwertungsverbessernde Wirkung. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridazino_j/~4,5-b/~ chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung von neuen Pyridazino /_ 4 , 5-b7-chinox-plin-5 ,IQ-dioxyd-Derivaten und diese Verbindungen enthaltenden Präparaten, insbesondere Futterkonzentraten, Futterzusätzsn bzw. Futtermitteln.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist bekannt, daß bestimmte Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate antimikrobielle und gewichtssteigernde Eigenschaften besitzen. Derartige Verbindungen werden in der US-Patentschrift 3 371 090, der belgischen Patentschrift 764 088 und in der BRD Patentschrift 1 570 935 beschrieben. Kondensierte Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate sind in der britischen Patentschrift 1 303 372 offenbart.

Ziel der Erfindung:

der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazino,/~4 ,5-b_7-chonoxalin-5 ,10-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R C-, _2Q Alkyl, C-, _fi Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C_fi -,_Q Aryl, Phenyl-(C-, _₃ Alkyl)

C ₇ Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome^) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet.

υ / ^ υ

Unter dem Ausdruck "C-, _?ο Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohienwasserstoffgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.3. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Oecyl, N-Dodecyl, Stearyl usw.). Die "C-ig Alkoxy-Gruppen" können ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Die "C_ -,_Q Aryl-Gruppe" kann die Phenyl- oder Naphthylgruppe sein und gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen (z.3. C₁ f. Alkoxy-, C_{1 Ä} Alkylgruppe( η) , Nitro-, Amino- und/oder Hydroxygruppen) und/oder Halogenatom(e). Die "Phenyl-(C-, ., Alkyl-Gruppe" kann z.B. für Senzyl , 7. -Phenyl-äthyl, ß-Phenyl-äthyl, ß ,ß-Oiphenyl-äthyl stehen. Die 5- oder 5-gliedrige, ein oder zwei Stickstoff-'und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltende heterocyclische Gruppe kann z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridiyl , Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl usw. darstellen. Die "C Cycloalkyi-Gruppe" kann z.3. Cyciopentyl oder Cyclohexyl sein. Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Chlor-, Brom-, Fluor- und Oodatome.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I basisschen Charakters können Säureadditionssalze bilden. Zur Salzbildung können biologisch geeignete anorganische Sauren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure usw.) oder organische Säuren (z.S. Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure usw.) eingesetzt werden.

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindung der allgemeinen Formel I sind die in den Beispielen erwähnten Derivate. Die folgenden Verbindungen besitzen besonders wertvolle biologische Eigenschaften:

*· j ··

2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino- -</~4,5-b7chinoxalin-5 ,10-dioxyd ;

2~Isonicotinoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-lH-oyridazino- -^~4,5-b__>7chinoxalin-5 ,10-dioxyd

und biologisch geeignete Säureadditionssalze der letzteren Verbindung.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X für Halogen steht) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (worin R die obige Bedeutung hat) umsetzt; oder

b) die Verbindung der Formel IV mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V umsetzt (worin Y' eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat); oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin Y eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat) cyclisiert; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII (worin Z eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat) an der Methylgruppe halogeniert und das erhaltene Halogenmethyl-Derivat (ohne oder nach Isolierung) einer Cyclisierung unterwirft; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII (worin R • die-obige Bedeutung hat) oxydiert und gewünschten-

C U / 4 U

falls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt-

Nach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Das in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II anwesende Symbol X steht bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom. Das Symbol Y kann eine übliche austretende Gruppe sein, z.B. eine C-, _fi Alkoxygruppe (z.B. Methoxy oder A'thoxy) , ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom), eine Sulfonyloxygruppe (z.B. C-J₆ Alkylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyl, wie p-Methyl-phenyl-sulfonyloxy oder p-Brora-phenyl-sulfonyloxy), Amino oder substituiertes Amino (z.B. raono- oder di-(C-, ,- Alkyl)-amino wie !"!ethylamino, Äthylaraino, Dimethylamine usw.). Die Umsetzung kann vorteilhaft in ' Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können anorganische oder organische Basen eingesetzt werden, wie Alkalimetallcarbonate , Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbicarbonate, Triethylamin, Dimethylanilin usw. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und dem Siedpunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei etwa 20-70°C durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig in einem- inerten organischen ' Lösungsmittel . Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Äther (z.B. D.iäthylather, Dioxy, Tetrahydrofuran usw.),. niedere Dialkylformamide (z.B. Dimethylformamid), aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, usw.), halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstoff tetrachlorid, Chlorbenzol usw.), nitrierte Koh_ lenwasserstoffe (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol usw.),

J L U / A U

niedere Alkylnitrile (z.B. Acetonitril), heteroaromatische Verbindungen (ζ.8. Pyridin , Cholin usw.), aliphatische Alkanole (z.B. Isopropanol usw,) oder deren Geraische dienen.

Nach der Verfahrensvariante b) des erfindtchgsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V acyliert. Als Acylierungsmittel können die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V (Y¹ steht für Hydroxy) , die entsprechenden Säurehalogenide (Y' steht für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom), Ester (Y' ist niederes Alkoxy, vorteilhaft Methoxy oder Äthoxy) , Anhydride (Y' steht für niederes Alkanoyloxy), gemischte Anhydride oder Amide (Y' steht für Amino, mono- oder di-(C₁ _r Alkyl)-amino . usw.) oder andere übliche reaktionsfähige .Säurederivate eingesetzt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesen* Zweck können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Basen (vorteilhaft Triethylamin) verwendet werden. Verwendet man die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel V (Y' ist Hydroxy) als Acylierungsmittel, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel (wie Dicyclohexylcarbodiimid) durchgeführt.

Bei der Anwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel V, in welcher R eine basische Gruppe bedeutet, ist die Zugabe eines Säurebindemittels nicht notwendig. Die Acylierung kann vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium, können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten inerten Lösungsmittel dienen.

Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert. Das in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI anwesende Symbol Y steht für eine, bei der Verfahrensvariante a) erwähnte

- 6 - Δό ΔΌ f *4 U

austretende Gruppe, vorteilhaft C-, _fi Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Äthoxy. Der Ringschluß kann unter den bei den intramolekularen Cyclisierungen üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Bei der Anwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI, in welchen Y eine austretende Gruppe sauren Charakters darstellt (z.B. Halogen), wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Bei der Anwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI, in welcher Y eine neutrale austretende Gruppe (z.B. eine SuIfonyloxygruppe, wie p-Toluplsulfonyloxy) bedeutet, kann vorteilhaft in basischem Medium gearbeitet werden. Sollte in den eingesetzten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI Y eine basische austretende Gruppe (z.B. Amino) bedeuten, ist die Anwendung eines Säurebindemittels nicht erforderlich.

Der Ringschluß kann unter Erwärmen, vorteilhaft zwischen etwa 60 C und dem Siedpunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können.die bei der Verfahrensvariante a) aufgeführten inerten Lösungsmittel dienen. Es kann jedes, unter den angewendeten Rsaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eingesetzt werden.

Nach der Verfahrensvariante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII halogenisiert und das erhaltene Halogenmethylderivat (ohne oder nach Isolierung) cyclisiert. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII steht Z für eine übliche Aminoschutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe , vorteilhaft eine niedere Alkanoylgruppe (z.B. Acetyl oder Propionyl). Die Halogenierung kann nach an sich bekannten Methoden (belgische Patentschrift 697 976 und britische Patentschrift 1 303 372) mit Hilfe von elementaren Halogenen (z.B. Chlor oder Brom) oder N-Halogensukcinimiden (z.B. N-Chlor- oder N-Brom-sukcinimld) durchgeführt werden

232074 0

Die so erhaltenen Halogenmethylderivate können in analoger Weise zum Ringschiuß der Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisiert werden.

Nach der Verfahrensvariante.§) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII oxydiert. Die Oxydation wird in an sich bekannter Weise z.B. unter Anwendung von Persäuren (ζ.3. Perssigsäure , Perben^zoesäure, m-Chlor-perben^zoesäure usw.), durchgeführt» Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 10 und 8O⁰C

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I basischen Charakters können in ihre biologisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung einer Base der allgemeinen Formel I mit einer etwa moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannte"". Verbindungen (britische Patentschrift 1 303 372). Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III und V sind ebenfalls bekannt /~Ber. 84, 4771 (1951); Zs, Obscs. Hirn. 25, 16 (1955); Zabiczky, üacob: The Chemistry of Amides Ch 10,· 515 (Interscience Publ. 1970}/. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind neu und können in Analogie zu dem in der britischen Patentschrift 1 303 372 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VI und VII sind ebenfalls neu; ihre Herstellung erfolgt nach in den belgischen Patentschriften 697 976, 721 724 und 721 728 beschriebenen Verfahren. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIIX sind neu oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.

_₈_

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf Grund ihrer gewichtssteigernden und antibakteriellen Eigenschaften in der Tierzucht Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel-I können für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen bakteriellen Infektionen - entweder lokal oder systematisch eingesetzt werden. Diese Verbindungen sind gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien wirksam , z.B. gegenüber den folgenden Bakterienarten: Enterobacteriaceae , wie Escherichia, z.B. E. coli Pseu- · domonadacease , wie Pseudomonas aeruginosa ; Micrococcaceae, wie Staphylococcus aureus.

Die in inimaIs hemmende Konzentration der verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegenüber den obigen Bakterienstämmen liegt zwischen 0,5 und 123-

Die gewichtszunarjraesteigernde Wirsarakeit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wird durch den nachstehenden Test nachgewiesen. Als Versuchstiere werden Schweine verwendet. Für jeden Versuch wurden aus je 6 Zieren bestehende Gruppen eingesetzt, und jeder Versuch mit je 6 Schweinen wurde dreimal wiederholt. Das zur Fütterung der Schweinegruppen verwendete Futter enthielt 50 mg/kg Chinoxalin-1,4-dioxyd-Oerivat der allgemeinen Formel I. Die Mästung der Tiere erfolgte unter identischen Umständen, und sämtliche Tiergruppen verzehrten dieselbe Menge des Futters indentischer Zusammensetzung. Die Kontrollgruppe erhielt Futter in derselben Menge, aber ohne Chinoxalin-1 ,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel I. Die Ergebnisse werden in dej/^hachstehenden Tabelle I zusammengefaßt .

Tabelle I

Test-Verbindung Auf die Kontrollgrupoe Auf die Kontroll-(Beispiel Nr.) bezogene durchschnitt- gruppe bezogene,

liehe tägliche Ge- 1 kg Gewichtswichtssteigerung zunähme bewirkende

Futtermenge

1 124,3 % , 81,9 %

Q/ OQ f. C/

6 125,2 % 83,6 ^c/

Es ist aus den obigen Versuchsergebnissen ersichtlich, daß die unter Anwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gefütterten Tiere eine wesetnlich höhere Gewichtszunahme zeigen als die Tiere der Kontrollgruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Menge des Futters erreicht werden, was auf eine wesentlich verbesserte Futtsrverwertung hinweist.

Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen. neuen Verbindungen besteht darin, daß sie aus dem tierischen Organismus viel leichter ausgeschieden werden, d.h. den Organismus in viel kürzerer Zeit verlassen als die bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd-Qerivate. Das bedeutet, daß die Verweilzeit der erfindungsgernäßen neuen Verbindungen im Organismus wesentlich kurzer ist, als die der bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate, was für die Tierzucht von großer Wichtigkeit ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, daß sie praktisch als atoxisch angesehen werden können.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Präparate zur Anwendung in der Tierzucht, welche in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, oder ein biologisch geeignetes Salz

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davon und inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Präparate können in Form von in der Tiermedizin üblichen Präparaten vorliegen, z.3. als Tabletten, Dragees, Bolus usw. Diese Präparate können die üblichen inerten Träger oder Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe enthalten und nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Futterkonzentrate, Futterzusätze und Futter, welche in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, oder ein biologisch geeignetes Salz davon und in dar Futterkonzentrat= bzw. Futterbereitung übliche eßbare, feste oder flüssige Trägersubstanzen und Hilfsstoffe enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der obigen Präparate, insbesondere von Futterkonzentraten, Futterzusätzen und Futtermitteln, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, oder ein biologisch geeignetes Salz davon mit den in der Futterkonzentrat- und Futterbereitung üblichen, eßbaren, festen oder flüssigen Trägersubstanzen und Hilfsstoffen vermischt.

Als Trägersubstanz ist jede Substanz pflanzlichen oder tierischen Ursprungs geeignet, die zur Fütterung dient. Als Trägersubstanz werden zweckmäßig Weizengrieß, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl , Maiskeimlingmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, Sojagrieß, Fleischmehl, Fischmehl oder ihre Gemische verwendet. Eine besonders vorteilhafte Trägersubstanz ist ein faserfreies Grünpflanzenfutterkonzentrat mit erhöhtem Eiweißgehalt, z.B. VEPEX^.

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Als Hilfsstoff können z.B. Sillciumdioxyd, Benetzungsmittel, Antioxydantien, Stärke, Dicalciumphosphat, CaI-ciufflcarbonat , Sorbinsäure usw. verwendet werden. Das Benetzungsmittel kann z.B. irgendein nicht-toxisches öl, vorteilhaft Soja-, Mais- oder Mineralöl sein, Als vorteilhaftes Benetzungsmittel haben sich die verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Als Stärke wird Mais-, Weizenoder Kartoffelstärke angewandt.

Der Wirkstoff gehalt der erfindungsgemäSen Präparate kann innerhalb breiter Grenzen variieren ., Die Futterkonzentrate können im allgemeinen etwa 5-80 Gew.-^₁ vorteilhaft etwa 10-80 Gew.-%, insbesondere 20-50 Gew.-% Wirkstoff der allgemeinen Formel I enthalten. Der Wirkstoffgehalt des gebrauchsfertigen verdünnten Futters kann etwa 1-400 ppm, insbesondere 10-100 ppm getragen. Die Futterzusätze bzw.· Konzentrate können übliche Vitamine (z.B. die Vitamine A, 3-,, 3p, B₃, Sg, B₁₉, E, K) und Spurenelemente (z.B. Mn, Fe, Zn, Cu, J) enthalten.

Das Futterkonzentrat kann nach seiner Verdünnung zum Füttern der Tiere verwendet werden; mit dem Futter können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.

Die erfindungsgemäßen Futtermittel können zur Fütterung von verschiedenen Nutztieren - wie Schweine, Schafe, Rinder, Geflügel, insbesondere Schweine - verwendet werden.

Ausführungsbeispiele:

Weitere Einzelheiten des erfindungsgernäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen , ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

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4L Q L· W / H U

™ -L· ei "·

Beispiel 1

Herstellung von 2-Metboxycarbor.yl-l ,2,3 ,4-tetrshydrc -1 -oxo-lH-pyridazino/ 4,5~b_7chinoxalin-5,10-dioxyd

a) 32,7 g (0,1 Mol) 3-Brommmethyl-chinoxalin-2-carbonsäure· äthylester-1,4-dioxyd und 9 g (0,1 Mol) Carbazinsäuremethylester werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin bei Raumtemperatur umge- ' setzt. Nach Ablauf der schwach exothermen Reaktion werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Es werden 14,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 50 %. F.: 254 - 256°C.

b) Man verfährt wie im 3eispisl la mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3-3rommmethyl-chinoxalin-2- -carbonsäure-(p-toluolsulfonyl)-ester verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 73 % erhalten. F.: 253 - 254°C.

Beispiel 2

Herstellung von 2-(3',4',5'-Trimethoxy-benzoyl)-1,2,3A- - tetrahydro -1-oxo-lH-pyr idazino/_~4,5-b/chinoxalin -5,10-dioxyd

16,4 g (0,05 Mol) S-Brommethyl-chinoxalin-^-carbonsäure- -äthylester-1,4-dioxyd und 11,3 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurehydrazid werden in 150 ml Isopropanol in Gegenwart von 6,05 g (0,05 Mol) N,N-Dimethyl-anilin bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 16 g der im Titel genannten Verbindung erhalten

Ausbeute 75 %, F.: 200 - 2Oi⁰C.

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Beispiel 3

Herstellung von 2-Cyclopropancarbonyl-i,2,3,4-tetrahydrc- -l-oxo-lH-pyridazino,/~4,S-b/chinoxalin-S,10-dioxyd

Ein Gemisch von 14,1 g (0,05 Mol) 3-Chlormethyl-chinoxalin- -2-carbonsäureäthylester-l,4-dioxyd, 5 g (0,05 Mol) Cyclopropancarbonsäurehydrazid , 5,06 g (0,05 Mol) Triethylamin und 80 ml n-Butanol wird bei 60⁰C 3 Stunden lang gerührt. Es werden 10,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 239 - 240⁰C, Ausbeute 70 %.

Beispiel 4

Herstellung von 2-3enzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH- -pyridazino,/ 4,5-b/chinoxalin-5 ,10-dioxyd

a) Ein Gemisch von 16,4 g (0,05 Mol) 3-Brommethyl-chinoxalin-2-carbonsäursäthylester-l,4-dioxyd, 6,8 g (0,05 Mol) Benzoesäurehydrazid, 5,06 g (0,05 Mol) Triethylamin und 150 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Ablauf der exothermen Umsetzung wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang stehengelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Es werden 11 g der im Titel genannten Verbindung erhalten

Ausbeute 65,4 %.. F.: 236 --237⁰C.

b) Ein Gemisch von 19,1 g (0,05 Mol) 3-Benzoylhydrazinomethyl-chinoxalin^-carbonsäureäthylester-l,4-dioxyd, 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat und Benzol wird 12 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 12,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.

Ausbeute 73,8 %. F.: 236 - 237⁰C.

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Beispiel 5

Herstellung von 2-Phenylacetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo- -lH-pyridazino_i/~4,5-b/chinoxalin-5,10-dioxyd

a) Man verfährt wie im Beispiel 4a mit dem Unterschied, daß man anstatt Benzoesäurehydrazid das Phenylessigsäurehydrazid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65 % erhalten, f.: 230 - 231°C.

b) Ein Gemisch von 19,2 g (0,1 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro- -l-oxo-lH-pyridazino/""4,5-b7chinoxalin-5 ,10-dioxyd , 15,4 g (0,1 Mol) Phenylacetylchlorid, 10,12- g (0,1 Mol) Triethylamin und 70 ml Benzol wird solange zum Sieden erhitzt, bis aus dem Reaktionsgemisch kein weiteres Produkt mehr ausfällt. Es werden 22,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.

C/ /0·

Ausbeute 55 %. F.: 231 - 232°C.

Seispiel 6

Herstellung von 2-Isonicotinoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo· -lH-pyridazino_//~4,5-b/chinoxalifi-5 ,10-dioxyd

Man verfährt wie im Beispiel 2 mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff anstatt 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurehydrazid das Isonicotinsäurehydrazid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60 % erahlten. F.: 237 - 238°C.

Beispiel 7

Es wird für Ferkel ein Premix folgender Zusammensetzung hergestellt:

13 2 U y 4 U

Komponen	te
Vitamin	A
Vitamin	^D3
Vitarain	E
Vitamin	^K3
Vitarain	^Bl
Vitamin	^B2
Vitamin	^B3
Vitamin	^B6
Vitamin	^B12

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Menge

3 000 000 IE 600 000 IE 4 000 IE 400 mg 600 mg 800 mg 2 000 mg 800 mg 10 mg

Nyacin 4 000 mg

Cholinchlorid · 60 000 mg

Wirkstoff nach Beispiel 1 10 000 mg Butylhydroxytoluol (Antioxydant)30 000 mg

Aromastoffe 3 000 mg

Natriumsaccharat ^ 30 000 mg

Spurenelemente:

Mn 8 GOO mg

Fe 30 000 mg

Zn 20 000 mg

Cu 6 000 mg

0 100 mg

Zweimal gemahlene Kleie ad 1 000 g.

Dieses Vitamin- und Spurenelementenpremix wird dem Basisfutter in einer Konzentration von 0,5 kg pro 100 kg zugemischt .

Beispiel 8

Es wird für Ferkel ein Premix folgender Zusammensetzung hergestellt:

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Komponente	Menge
Vitamin A	1 200 000 IE
Vitamin D^	300 000 IE
Vitamin E	2 000 IE
Vitamin B₂	600 mg
Vitamin B3	2 000 mg
Vitamin B-, ₂	5 rag
Nyacin	3 000 mg
Cholinchlorid	40 000 mg
Wirkstoff nach Beispiel 1	10 000 mg
Butylhydroxytoluol (Antioxidant)	30 000 mg
Spurenelemente:
Hn	6 000 mg
Fe	10 000 rag
Zn	15 000 mg
Cu	30 000 mg
3	100 mg
Zweimal Gemahlene Kleie ad	1 000 q

Dieses Vitamin- und Spurenelementenpremix wird dem Basisfutter in einer Konzentration von 0,5 kg pro 100 kg zugesetzt.

Beispiel 9

0,5 kg des nach Beispiel 7 hergestellten Premixes werden 100,0 kg eines Grundfutters folgender Zusammensetzung beigemischt :

Komponente Menge

Mais 37,6

Gerste . 25,4

Weizen 6,0

Hafer 5,0

Soja 13,0

- 17 -

232074

Komponente Menge

Fischmehl 6,0

Kleie 2,4

Fettpulver 1,5

Mineralienpremix' 1,0

Futterkalk . 1,0

Natriumchlorid 0,5

Biolisin 0,1

Premix nach Beispiel 7 . 0,5

Gesamtgewicht ' 100,0 kg

Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfutters beträgt 50 ppm ..

^H Die Zusammensetzung des Mineralienpremix ist folgende

Komponente	Beispiel 10	Menge
Dicalciumphosphat	55,0
Monocalciumphosphat	40,0
CaXciuracarbonat	5,0

0,5 kg des nach 3eispiel 8 hergestellten Premixes werden einem Grundfutter folgender Zusammensetzung zugegeben :

Komponenete Menge (kg)

Mais 25,0

Weizen 34,0

Extrahierte Soja 18,0

Milchpulver 9,9

Fischmehl 4,0

Futterhefe 2,0

- 18 -

232074

Komponente Menge (kg)

Fettpulver 3,4

Mineralienpremix nach Beispiel 9 1,8

Futterkalk 1,0

Natriumchlorid von Futterqualität 0,4

Premix nach Beispiel 8 0,5

Gesamtgewicht 100 ,0 kg

Der Wirkstoff gehalt des so erhaltenen Ferkelfutters beträgt 50 ppm.

Beispiel 11

400 kg vorgemahlenes Sojamehl werden in einem Mischer eingewogen, unter Mischen werden 3,1 kg Sojaöl zugefügt und so lange gemischt, bis das Mahlgut von öl überzogen ist. Dänach werden 9,1 kg des. Wirkstoffes nach Beispiel 6 'zugegeben und das Mischen wird bis zur Beendigung der Homogenisierung fortgesetzt. Schließlich wird das Gemisch nach der Zugabe von 9,0 kg Sojaöl homogenisiert.

Beispiel 12

Zu 40 kg Maismehl werden unter Mischen 0,5 kg Wirkstoff nach Beispiel 6 zugegeben und inzwischen werden fortlaufend 3,0 kg Propylenglykoi in das System zerstäubt. Nachher werden 1,4 kg Dicalciumphosphat dem Gemisch zugefügt, und es wird homogenisiert.

Beispiel 13

10 kg Luzernenmehl und 15 kg Vepex . werden 20 Minuten gemischt, sodann wird das Einstäuben von 1 kg Maisei mit gleichmäßiger Geschwindigkeit derart begonnen, daß die Dosierung während der ganzen Zeit der Zugabe der nachste-

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henden weiteren Komponenten andauern soll: 2,5 kg Wirkstoff nach Beispiel 1, 10 kg Maisstärke, 2,5 kg des obigen Wirkstoffes, 0,3 kg Siliciumdioxyd . O_-. 6 kg Ascorbinsäure, 9 kg Maisstärke und 2,5 kg des obigen Wirkstoffes. Danach wird weitere 5 Minuten gemischt.

Beispiel 14

Man geht auf die im 3eispiel 11 beschriebene Weise vor mit dem Unterschied, daß man als Benetzungsmittel Sutylenglykol statt Sojaöl verwendet.

Beispiel 15

a) 3,5 kg Kartoffelstärke werden mit 2,9 kg Wirkstoff nach Beispiel 2 vermischt. In das Gemisch werden 0,05 kg Mineralöl gestäubt, danach werden 0,2 kg Sorbinsäure, Qi.,4 kg SiIiciumdioxyd und 0,1 kg Calciumpropionat zugefügt,und weitere 2 Minuten gemischt.

b) 4,2 kg Fischmehl und 22 kg Roggenkleie werden vermischt, 0,6 kg Mineralöl werden darauf gestäubt, danach werden unter Mischen 4 kg des nach Punkt a) bereiteten Gemisches, 10 kg Maismehl, 4 kg des nach Punkt a) bereiteten Gemisches und 9 kg Maismehl zugefügt, schließlich werden 0,5 kg Mineralöl eingestäubt.

Beispiel 16

100 kg Weizenkleie, 10 kg Wirkstoff nach Beispiel 5, 2,5 kg Calciumcarbonat, 0,15 kg ,/_, -Tocoferol und 0,4 kg Calciumpropionat werden mit 4 kg Propylenglykol homogenisiert.

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-ac- 23 2^ll7i* ' ^υ

Beispiel 17

10 kg Sojamehl, 0,5 kg Wirkstoff nach Seispiel 3 und 2,5 kg Butylenglykol werden homogenisiert.

Beispiel 18

50 kg Sojamehl, 6 kg Wirkstoff nach Beispiel 1, 0,5 kg Siliciuradioxyd, 1,5 kg Sojaöl und 0,2 Calciumpropionat werden homogenisiert.

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CO-R (I)

CH₂-X (H)

NH₂-NH-CO-R

(W)

R-CO-Y'

CO-Y

H^-NH-NH-CO-R IYL)

L·. sj L. W / *-f

O-N-CO-R ι

NH-Z

(ST)-

N.

^N-CO-R

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridazino/~4_;5-b7-chin~ oxalin-5,10-dioxyd-Drivaten der allgemeinen Formel I (worin R C_1-20 Alkyl,' C-, ₆ Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C_r -,Q Aryl, Phenyl-/C-| , Alkyl/ C-, ₇ Cycloalkyl oder eine 5- oder 5-gliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet) und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ gekennzeichnet dadurch, daß -entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X für Halogen steht) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (worin R die obige Bedeutung hat) umsetzt; oder

b) die Verbindung der Formel IV mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V umsetzt (worin Y' eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat) ; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin Y eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat) cyclisiert ; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII (worin Z eine austretende Gruppe ist und.R die obige Bedeutung hat) an der Methylgruppe halogeniert und das erhaltene Halogenmethyl-Derivat (ohne oder nach Isolierung) einer Cyclisierung unterwirft; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII (worin

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. J₈₂ . ί. O L· W / t V

R die obige Bedeutung hat) oxydiert

und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes
Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach dem Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante a) als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen Y C-, _fi Alkoxy, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Am-ino oder substituiertes Amino bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen Y Methoxy, Äthoxy, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet.
4. Verfahren_nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante a) die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säurebindemittel ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallcarbonat, Triäthylamin
oder Oimethylanilin verwendet.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante b) als Acyiierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, in welchen Y* Halogen,
Hydroxy, C-, _fi Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder Acyloxy bedeutet.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als Acyiierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, in welchen Y' Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder niederes Alkanoxyloxy bedeutet .

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-»-232074 0
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante c) den Ringschluß unter Erwärmen in Gegenwart einer Bass durchführt»
9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als Base ein Alkalimetallalicoholat verwendet.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante d) die Halogenierung mit einem elementaren Halogen oder einem IM-öalogen-sukcinimid durchführt und die erhaltene Halogenmethyl-Verbindung unter Erwärmen in Gegenwart eines Alkaliraetallalkoholats cyclisiert.

Hierzu 2 i-ormblätter,