DD159289A1 - METHOD FOR PRODUCING STABLE INJECTION SOLUTIONS OF N-LOST COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von zur medizinischen Behandlung verwendbaren Injektionsloesungen. Ziel ist die Herstellung einer stabilen und gebrauchsfertigen Injektionsloesung von N-Lostverbindungen unter Umgehung der technischen Loesung als Trockenampulle. Die N-Lostderivate werden erfindungsgemaess in Konzentrationen von 25 mg/ml bis zu 100 mg/ml in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol, insbesondere 1,2-Propylenglykol, geloest wobei das Loesen, Abfuellen und Aufbewahren der Loesung unter Intergas erfolgt. Vor der Injektion werden die Loesungen mit einem waessrigen Injektionstraeger auf die gewuenschte Konzentration verduennt.The invention includes a method for the production of injection solutions which can be used for medical treatment. The aim is to produce a stable and ready-to-use injection solution of N-type compounds, bypassing the technical solution as a dry ampoule. According to the invention, the N-lost derivatives are dissolved in concentrations of 25 mg / ml up to 100 mg / ml in a monohydric or polyhydric alcohol, in particular 1,2-propylene glycol, whereby the solution is dissolved, filled and stored under an inert gas. Before the injection, the solutions are diluted to the desired concentration with an aqueous injection carrier.
Description
Anwendungsgebietfder ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft .ein Verfahren zur Herstellung von zur medizinischen Behandlung verwendbaren Injektionslösungen. ' . ·The invention relates to a process for the preparation of injection solutions which can be used for medical treatment. '. ·
N-Lostverbindungen werden seit einigen Jahren als hochwirksame Cytostatika verwendet. Es wird eingeschätzt, daß bei 70 % aller behandelten bösartigen Geschwülste Loste bei der Therapie eingesetzt werden können. Neuere Sytheseforschungen richteten sich u. a. darauf, aus dieser Verbindungsgruppe einen multivalenten Antagonistentyp zu synthetisieren. Bei diesen Versuchen und eingehenden pharmakologischen und klinischen Prüfungen wurde aus einer größeren Anzahl Verbindungen z. B. die von OZEGOWSKI und KREBS 1963 synthetisier te Verbindung Bendamustinhydrochlorid (Versuchsbezeichnung IMET 3393) ausgewählt (BRUUS, KNÖLL). Bendamustinhydrochlorid ist«r-fi-Methyl-5-bis-(ß-chlorethyl)-aminobenzimidazo-s: l,yl-(2)J -buttersäurehydrochlorid. Die Verbindung wurde 1971 als pharmazeutische Zubereitung unter dem Warenzeichen CYTOSTASANR (0,025 g Bendamustinhydrochlorid je Trockenampulle) in die Therapie von Hämoblastosen, insbesondereN-type compounds have been used as highly effective cytostatic agents for several years. It is estimated that in 70 % of all treated malignant tumors Loste can be used in therapy. Among other things, recent research in the field of synthesis aimed to synthesize a multivalent antagonist type from this linking group. In these experiments and in-depth pharmacological and clinical tests, a larger number of compounds have e.g. For example, the compound synthesized by OZEGOWSKI and CANCER in 1963 Bendamustine hydrochloride (experiment IMET 3393) selected (BRUUS, KNÖLL). Bendamustine hydrochloride is "r-fi-methyl-5-bis (β-chloroethyl) aminobenzimidazo-s: 1, yl (2) J-butyric acid hydrochloride. The compound was used in 1971 as a pharmaceutical preparation under the trademark CYTOSTASAN R (0.025 g bendamustine hydrochloride per dry ampoule) in the treatment of haemoblastosis, in particular
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bei der chronischen Lymphadenose, de_r Lymphoretikulose, der Lyphogranulomatose und bei Retikulosen eingeführt.in chronic lymphadenosis, lymphoreticulosis, lyophogranulomatosis and reticulosis.
Bendamustinhydrochlorid ist eine relativ instabile Verbindung. In wäßrigen Lösungen erfolgt nach kurzer Zeit eine nahezu vollständige Hydrolyse der Lost-Balogengruppen. Deshalb ist die Herstellung der Injektionslösungen erst kurz vor der Injektion möglich. Die kinetischen Untersuchungen zur Chloridhydrolyse der N-Lostgruppe des Bendamustinhydrochlorids ergaben in sauren und neutralen Lösungen einen Reaktionsablauf, der sich nach pseudoerster Reaktionsordnung für eine Folgereaktion der symmetrischen Dihalogenidverbindung berechnen ließ (U. OLTHOFF, Abstr. Congr. Pharm. Hung/ VI, Budapest 1974, S, 72). Die Chlorid- und Protonenabspaltung aus den 13-Chlorethylgruppen erfolgt unabhängig vom pH-Wert und von eingesetzten Puffersystemen vollständig und mit sehr groper Geschwindigkeit. Dabei übertrifft Bendamustinhydrochlorid sogar die besonders reaktionsfähigen Loste K-Methyl-Lost, Chlorambucil und Uracil-Lost. Diese Angaben begründen die besondere Schwierigkeiten, die sich der Herstellung stabiler medizinischer Zubereitungen des Bendamustinhydrochlorids entgegenstellen.Bendamustine hydrochloride is a relatively unstable compound. In aqueous solutions, almost complete hydrolysis of the Lost-Balogengruppen occurs after a short time. Therefore, the preparation of the injection solutions is possible only shortly before the injection. The kinetic investigations on the chloride hydrolysis of the N-lost group of bendamustine hydrochloride gave a reaction sequence in acidic and neutral solutions which could be calculated according to pseudoerster reaction order for a subsequent reaction of the symmetrical dihalide compound (U. OLTHOFF, Abstr. Congr. Pharm. Hung / VI, Budapest 1974 , S, 72). The cleavage of chloride and proton from the 13-chloroethyl groups takes place completely and at very high speed, independently of the pH and of the buffer systems used. Bendamustine hydrochloride surpasses even the most reactive Loste K-Methyl-Lost, Chlorambucil and Uracil-Lost. This information justifies the particular difficulties which oppose the preparation of stable medicinal preparations of Bendamustinhydrochlorids.
Nach der DDR-Patentschrift WP 80 967 muß das N-Lostderivat Bendamustinhydrochlorid steril, schwebstofffrei und in einer für die schnelle Auflösung geeigneten Kristallform hergestellt werden. Die Zubereitungsform ist eine Trockenampulle, die eine Mischung von 25 mg.Bendamustinhydrochlorid und 175 mg Ascorbinsäure enthält. Vor der Anwendung ist der Ampulleninhalt in Wasser zur Injektion aufzulösen. Die Ascorbinsäure hat die Aufgaben, ein abfüllfähiges Pulvergemisch herzustellen, sowie die Haltbarkeit und den pH-Wert der Injektionslösung zu sichern. Außerdem soll auch die Lagerfähigkeit des trockenen Gemisches erreicht v/erden. Die Hydrolysegeschwindigkeit wird nach vorliegenden Versuchsergebnissen durch den Ascorbinsäurezusatz nicht beeinflußt.According to East German Patent Specification WP 80 967, the N-lost derivative bendamustine hydrochloride must be produced in a sterile, free from suspended matter and in a crystal form suitable for rapid dissolution. The formulation is a dry ampoule containing a mixture of 25 mg of Bendamustine hydrochloride and 175 mg of ascorbic acid. Before use, dissolve the content of the ampoule in water for injection. Ascorbic acid has the task of producing a pourable powder mixture, as well as ensuring the shelf life and pH of the solution for injection. In addition, the shelf life of the dry mixture should be achieved. The rate of hydrolysis is not affected by the addition of ascorbic acid according to available test results.
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Der pH-Wert einer Bendamustinhydrochlorid-Lösung, der im Bereich von 2,4 bis 3,0 liegt, wird durch den Alscorbinsäurezusatz nicht -wesentlich verändert. Der Ascorbinsäurezusatz erfüllt demnach nicht die an einen Stabilisator zu stellenden Anforderungen. Bendamustinhydrochlorid zeigt als Festsubstanz nach einiger Lagerungszeit eine rosa bis braunrote Verfärbung, die von der Substanzoberfläche ausgeht und nach längerer Zeit die gesamte Substanz für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen ungeeignet macht. Auch die Mischung mit Ascorbinsäure zeigt diesen Effekt.'The pH of a bendamustine hydrochloride solution, which ranges from 2.4 to 3.0, is not significantly altered by the addition of ascorbic acid. The addition of ascorbic acid therefore does not meet the requirements to be imposed on a stabilizer. Bendamustine hydrochloride shows as solid after some storage time, a pink to brown-red discoloration, which emanates from the substance surface and after a long time makes all the substance for the production of pharmaceutical preparations unsuitable. The mixture with ascorbic acid shows this effect.
J Weiterhin wurde vorgeschlagen, die wäßrige Lösung der Substanz Bendamustinhydrochlorid zu lyophilisieren und vor der Anwendung in V/asser oder Natriumchloridlösüng aufzulösen (Herstellungsverfahren des ZIMET, Pharmazeutisches Gutachten IfAr/Nr. 180/80). Das erhaltene Lyophilisat (25 mg/Ampulle) weist erhebliche Nachteile für einen technologischen Herstellungsprozeß auf. Insbesondere die extreme Hygroskopizität und die Durchführung des Prozesses unter Inertgas erschweren die technologische Realisierbarkeit. Außerdem wurden während der Herstellung des Präparates deutliche Zersetzungserscheinungen im Bereich von 5 bis 10 <fo des Wirkstoffes nachgewiesen. Unbefriedigend ist auch die Feststellung großer Mengen von Mikropartikeln nach Auflösen des Lyophilisats, die auf eine v/eitere Instabilität des Systems hinweisen. J Furthermore, it has been proposed to lyophilize the aqueous solution of the substance bendamustine hydrochloride and before use in v / ater or Natriumchloridlösüng dissolve (manufacturing method of the ZIMET, Pharmaceutical report IFAR / Nr. 180/80). The resulting lyophilizate (25 mg / vial) has significant disadvantages for a technological manufacturing process. In particular, the extreme hygroscopicity and the implementation of the process under inert gas complicate the technological feasibility. In addition, during the preparation of the preparation significant signs of decomposition in the range of 5 to 10 <fo of the active ingredient were detected. Also unsatisfactory is the detection of large amounts of microparticles after dissolution of the lyophilisate, which indicate a v / eitere instability of the system.
Der Nachteil der extremen Hygroskopizität des Lyophilisats kann durch Zusätze von bei Raumtemperatur festen Polyolen, insbesondere von Mannitol, behoben werden. Reben dem hohen technologischen Aufwand sind jedoch weiterhin die Nachteile einer erheblichen Zersetzung und des Auftretens von ungelösten Mikropartikeln gegeben.The disadvantage of the extreme hygroscopicity of the lyophilizate can be overcome by adding polyols solid at room temperature, in particular mannitol. However, the disadvantages of considerable decomposition and the occurrence of undissolved microparticles are still present in vines due to the high technological complexity.
Ziel der Erfindung Aim of the invention
Ziel der Erfindung ist die Hersteilung einer stabilen und gebrauchsfertigen Injektionslösung von N-Lostverbindungen unter Umgehung der technischen Lösung als Trockenampulle.The aim of the invention is the Hersteilung a stable and ready-to-use injection solution of nitrogen compounds, bypassing the technical solution as a dry ampoule.
- 4 Darlegung des Wesens der Erfindung - 4 Presentation of the essence of the invention
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Die bisher bekannten technischen Lösungen realisierten das Injektionspräparat entweder als Pulverabfüllung unter Zugabe eines Stabilisators bzw. andersartiger Hilfsstoffe, oder als Lyophilisat, ggf. unter Zusatz von Hilfsstoffen. Durch diese Maßnahmen gelingt es nicht bzw. nur mit erheblichen Nachteilen, ein geeignetes Injektionspräparat herzustellen. Die so erhaltenen Trockenabfüllungen sind durch mangelhafte chemische und physikalische Stabilität gekennzeichnet. Außerdem stellt die Lyophilisierung einen erheblichen technischen Mehraufwand dar, der sich als kapazitätsbegrenzend erweisen kann.The hitherto known technical solutions realized the injection preparation either as a powder filling with the addition of a stabilizer or other auxiliaries, or as a lyophilisate, optionally with the addition of auxiliaries. By these measures, it is not possible or only with considerable disadvantages to produce a suitable injection preparation. The resulting dry fillings are characterized by poor chemical and physical stability. In addition, lyophilization represents a significant additional technical effort that can prove to be capacity limiting.
Überraschend wurde nunmehr gefunden, daß der Wirkstoff Bendamustinhydrochlorid in einwertigen Alkoholen, Glykolen und anderen mehrwertigen Alkoholen eine zur Herstellung von Injekttionslö'sungen ausreichende Löslichkeit und vor allem eine auffällig hohe chemische Stabilität aufweist. Die Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen ist unerwartet, weil Verbindungen mit extremer Hydrolyseempfindlichkeit in der Regel auch empfindlich gegenüber anderen OH-Gruppen enthaltenden Lösungsmitteln sind. Im Falle von Alkoholen.oder Polyolen sind derartige Reaktionen als Alkoholyse bekannt.Surprisingly, it has now been found that the active ingredient bendamustine hydrochloride in monohydric alcohols, glycols and other polyhydric alcohols has sufficient solubility for the preparation of injection solutions and above all a conspicuously high chemical stability. The stability of the solutions prepared according to the invention is unexpected, because compounds with extreme sensitivity to hydrolysis are generally also sensitive to other OH-containing solvents. In the case of alcohols or polyols, such reactions are known as alcoholysis.
Es wurde nunmehr gefunden, daß N-Lostverbindungen vom Typ des Bendamustinhydrochlorjds keine Alkoholysereaktion eingehen. Voraussetzung ist die Verwendung wasserfreier Lösungsmittel, um Zersetzungen durch die angegebene große Hydrolyse empfindlichkeit zu vermeiden» Unter diesen Voraussetzungen ist z. B. Bendamustinhydrochlorid über lange Zeiträume in der genannten Gruppe von Lösungsmitteln chemisch stabil und bildet nicht die aus wäßrigen Lösungen bekannten Mono- und Dihydroxy- bzw. -alkoxyderivate.It has now been found that N-type compounds of the type Bendamustinhydrochlorjds no alcoholysis reaction. The prerequisite is the use of anhydrous solvents to avoid decompositions by the specified high hydrolysis sensitivity »Under these conditions, z. As Bendamustinhydrochlorid over long periods of time in the group of solvents mentioned chemically stable and does not form known from aqueous solutions mono- and dihydroxy or -alkoxyderivate.
Zur Untersuchung der Stabilität wurde Bendamustinhydrochlorid in einer Konzentration von 25 mg/ml in Ethanol und 1,2-Propylenglykol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur, sowie erhöhten Temperaturen (50 0C, 75 °C, 130 0C) aufbe-To study the stability of bendamustine hydrochloride was dissolved in a concentration of 25 mg / ml in ethanol and 1,2-propylene glycol and the solution at room temperature and elevated temperatures (50 0 C, 75 ° C, 130 0 C) aufbe-
— ι— „ ι ,„^j ,-,- - ι - "ι," ^ j, -, -
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mittels eines spezifischen dünnschichtchromatographischen Verfahrens (Auftragmenge entspr. 0,025 mg Bendamustinhydrochlorid, Kieselgel G, Laufmittel: Butanol/Essigsäure/ Wasser 4:1:5, Detektion UV 360 nm bzw. Dragendorff-Reagenz) auf die Bildung von Spaltprodukten hin untersucht, Befunde:investigated for the formation of fission products by means of a specific thin-layer chromatographic method (application amount corresponding to 0.025 mg bendamustine hydrochloride, silica gel G, mobile phase: butanol / acetic acid / water 4: 1: 5, detection UV 360 nm or Dragendorff reagent), findings:
Propylenglykol-Lösung 25 0C 75 °C 130 0CPropylene glycol solution 25 0 C 75 ° C 130 0 C
(Spuren) ohne - (Spuren)(Tracks) without - (tracks)
ohne geringewithout slight
Zersetzungdecomposition
ohne -without -
ohne - -without - -
Aus pharmakologischen und fertigungstechnischen Gründen sind einwertige Alkohole zur Herstellung von Injektionslösungen wenig geeignet. Häufiger verwendet wird 1,2-Propylenglykol.For pharmacological and manufacturing reasons, monohydric alcohols are not very suitable for the production of injection solutions. More commonly used is 1,2-propylene glycol.
f-'\ Die erzielbaren Löslichkeiten von Bendamustinhydrochlorid f - '\ The achievable solubility of bendamustine hydrochloride
in einigen der benutzten Lösungsmittel betragen bei 25 Cin some of the solvents used at 25 C
etwaapproximately
Ethanol abs. ca. .50 mg/mlEthanol abs. approx. 50 mg / ml
Propylenglykol ca. 125 mg/ml und Glycerol . ca. 50 mg/ml.Propylene glycol approx. 125 mg / ml and glycerol. about 50 mg / ml.
In den bisher bekannten Injektionsformen des Bendamustinhydrochlorids werden 25 mg"Wirkstoff in 10 ml Lösungsmittel eingesetzt. Es wird nunmehr vorgeschlagen, zur Gewährleistung einer vereinfachten Herstellungstechnologie, einer verbesserten WirkstoffStabilität bei der Herstellung der Lösungen und deren Aufbewahrung sowie einer vereinfachten Handhabung bei der Herstellung der injektionsfertigen Lösung den Wirkstoff in Polyolen, insbesondere in 1,2-Propylenglykol zu lösen und in Ampullen abzufüllen. Unmittelbar vor der vorgesehenen Inifikt.ion v/ird dip Pol25 mg of active substance in 10 ml of solvent are used in the injection forms of bendamustine hydrochloride known hitherto It is now proposed, in order to ensure simplified production technology, improved active ingredient stability in the preparation of the solutions and their storage, and simplified handling during the preparation of the injection-ready solution to dissolve the active substance in polyols, in particular in 1,2-propylene glycol and to fill it in ampoules Immediately before the intended inifction, dip pol
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den Zusatz eines geeigneten wäßrigen Verdünnungsmittels (Natriumchloridlösung oder Wasser zur Injektion) so verdünnt, daß die zur Anwendung kommende Lösung nur noch ca. 10 % Polyol, ggf. auch weniger enthält. Die Polyollösungen sind mit den angegebenen Verdünnungsmitteln ohne Nachteil für den Wirkstoff beliebig verdünnbar. Durch die breite Variationsmöglichkeit des Polyolanteils und der Verdünnung ergeben sich weitere Vorteile für die Auswahl einer optimalen, besonders gut verträglichen Injektionszubereitung. Neben der Hydrolyseempfindlichkeit sind als weitere Stabilitätsfaktoren die Einwirkungen von Licht und 'Luftsauerstoff zu berücksichtigen. Trockene Zubereitungen und auch Lösungen verfärben sich unter Licht- und Lufteinwirkung langsam rosa oder bräunliche Die Lösungen in Alkoholen und Polyolen, die in gut verschlossenen Ampullen unter Lichtausschluß aufbewahrt werden, zeigen keine Verfärbungserscheinungen. Es ist jedoch zu empfehlen, die Herstellung, Abfüllung und Aufbewahrung der Lösungen unter einem Inertgas, wie Argon oder Stickstoff vorzunehmen. 'the addition of a suitable aqueous diluent (sodium chloride solution or water for injection) so diluted that the solution used for the application contains only about 10 % polyol, possibly less. The polyolefin solutions can be diluted as desired with the specified diluents without detriment to the active substance. Due to the wide variation possibility of the polyol content and the dilution, further advantages result for the selection of an optimal, particularly well tolerated injection preparation. In addition to the susceptibility to hydrolysis, the effects of light and atmospheric oxygen must be taken into account as further stability factors. Dry preparations and also solutions discolour slowly under light and air pink or brownish The solutions in alcohols and polyols, which are stored in well sealed ampoules with exclusion of light, show no discoloration phenomena. However, it is recommended to carry out the production, filling and storage of the solutions under an inert gas such as argon or nitrogen. '
Ausführungsbeis'piele . Ausführungsbeis'piele .
Bendamustinhydrochlorid wird in einer Inertgasatmosphäre in 1,2-Propylenglykol in einer Konzentration von 2,5 g/100 ml unter Rühren gelöst. Die Lösung wird über eine geeignete Filtereinrichtung, ggf. nach Erwärmen auf 50 C, schwebstofffrei und keimfrei filtriert; In 1Ö-ml-Ampullen wird jewfeiO-S 1,0 ml der Lösung abgefüllt, die Ampullenmit Inertgas gefüllt und verschmolzen. Unmittelbar vor der Injektion sind in die geöffnete Ampulle 9,0 ml des vorgesehenen Verdünnungsmittels zu geben. Nach dem Umschütteln ist die Lösung injektionsfertig.Bendamustine hydrochloride is dissolved under stirring in an inert gas atmosphere in 1,2-propylene glycol at a concentration of 2.5 g / 100 ml. The solution is filtered through a suitable filter device, if necessary after heating to 50 C, free of debris and germ-free; In 10 ml ampoules, 1.0 ml of the solution is filled, the ampoules are filled with inert gas and fused together. Immediately prior to injection, add 9.0 ml of the intended diluent to the opened ampoule. After shaking, the solution is ready for injection.
5,0 g Bendamustinhydrochlorid werden in 100 ml Ethanol unter den bei Beispiel 1 genannten Bedingungen gelöst, filtriert5.0 g of Bendamustine hydrochloride are dissolved in 100 ml of ethanol under the conditions mentioned in Example 1, filtered
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und in Ampullen abgefüllt. Die Aufbewahrung der Ampullen erfolgt bei Temperaturen von +15 C bis +25 0C.and bottled in ampoules. The ampoules are stored at temperatures of +15 C to +25 0 C.
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