DD151753A1 - Verfahren zur herstellung von 2-pyridyl-chinoxalinen - Google Patents

Abstract

Da 2-Pyridyl-chinoxaline (Formel I) bisher nicht oder nur in unbefriedigender Ausbeute darstellbar sind, sollte ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe, die als potentielle Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind, entwickelt werden. Dies gelang durch Ausarbeitung einer zweistufigen Synthese, die von handelsueblichen Ausgangsstoffen ausgeht und vertretbare Gesamtausbeuten liefert. In der ersten Stufe wird das jeweilige Acetylpyridin oder dessen Vorstufe in ein geeignetes Zwischenprodukt umgewandelt, das ohne weitere Reinigung in der zweiten Stufe mit o-Phenyldiamin zum pyridylsubstituierten Chinoxalin cyclisiert wird. Als Zwischenprodukte eignen sich entweder die Isonitrosoketone bzw. deren Natriumsalze oder die Halogenketone bzw. deren Hydrohalogenide.

Description

Titel der 'Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridyl-chinoxalinen

— 2

(internationale Patentklassifikation: Int. Cl.

C 07 D 401/04)

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridyl-chinoxalinen, die als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind. ,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

2~(Pyrid-2-yl)--chinoxalin kann bisher entweder aus ^d,-Hy.droxyiinino-i/C -pyrid-2-yl-essigSHU.reethyle: tcr und o-Ph.cnylendianiin (F. R. .PFEIFFER, F. H. C ;.£?·: J. org. Chemistry 21 (1966) 3384) oder aus 2-Acetyl~pyr:din und o-Phenylendiamin (H. ::ÖHRLE, D. CCiIITTEIwIEi;.;: Chen. Bor. i£! (1971) 2475) hergestellt werden. Diese Verfahren haben zum Uachteil, daß sie über drei bzw. vier Synthese.⁰ tufen verlr.ufen und dabei jev.eile eine Gesamt aufbeut e von nur et v/r. 5 % der Theorie erreicht wird» In der Literatur ist weiterhin angegebc.·;, daß die drei isomeren 2-Pyridyl-chinoxaline aus den Acetylpyridinen durch Oxydation mit Seleadioxid und Umsetzung der als Zwischenprodukte angeno;n:nenen Glyoxfile mit o-Plienylendiamin' hergestellt v/erden können (G. Y. b7_;IiKIc, S. j'Üj-AZAW' J. Chem. and Eng. Data 13 (1973) 102). Dieses Verfahren hat. den MachG eil, daß als Kea'ctionsprodukte nicht die Pyriuylchinoxaline entstehen, da die Oxydation der Aoety-lpyridino mit Selendioxid nicht Czurn erwarteten Glyoxal .führt, sondern Weiteroxydation zur Pyridylglyoxyls"ure ^; und Decarboxylierung stattfindet (K. SCH;.?:K: Chem, Ber. 102 (1969) 383).

2-(Pyrid-3-yl)- un'ä 2-(Pyrid-4~yl)-chinoxalin sind weder nach diesem Verfahren hergestellt worden, wie die angegebenen physikalischen Daten beweisen, noch existiert ein anderes Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der 2-Pyridyl-chinoxaline zu finden, das den bekannten Verfahren zur Herstellung des 2-(Pyrid-2-yl)-chinoxalins hinsichtlich der Zahl der Eynthesestufen und der Gesamt ausbeute überlegen ist und das die beiden anderen, bisher nicht zugänglichen 2-Pyridyl-chinoxaline nunmehr herzustellen gestattet.

Darlegung des Weεens der Erfindung:

- Die Erfindung beruht auf der Aufgabe, ein Verfahren zu finden, nach dem die drei isomeren 2-Pyridyl-chinoxaline aus handelsüblichen Ausgangsstoffen in maximal zwei Eynthesestufen mit einer vertretbaren Gesamt auebeute hergestellt v/erden können.

- Merkmale der Erfindung:

Es wurde gefunden, daß die 2-Pyridyl-chinoxaline (Formel I)

-CO-R

I "

II

aus den handelsüblichen Acetylpyridinen (Formel II, R = CHo) in zweistufiger Synthese hergestellt werden können.' Das jeweilige Acetylpyridin wird zunächst in ein geeignetes Zwischenprodukt umgewandelt, das mit o-Phenylendi&rain zum pyridylsubstituierten Ghinoxalin cyclisiert wird. Als Zwischenprodukt eignet sich entweder die Isonitrosbverbindung (Formel* II, R = CHITOH) bzw. deren Watriumsals (Formel 11,R = CHiTOITa) oder das Halogenketon (Formel II, R = CH₂HaI, Hai = Cl, Br) bzw« dessen Hydrohalogenid. Es ist nicht erforderlich, die hergestellten Zwischenprodukte zu reinigen. Wie aus Beispiel 2 ersichtlich ist, kann sogar auf die Isolierung der Zwischenprodukte verzichtet werden» Die Herstellung der Zwischenprodukte erfolgt nach bekannten Methoden: Die Isonitrosoverbindungen werden aus den Acetylpyridinen mittels Alkylnitrit (O. EtIRRUo, G. POWELL: J. Araer. Chem. Soc. o£ (1945) 1468; S. KANTTO: J. Pharm. Soc. Jap&n 7_2 (1953) 120) oder mittels ITitroprussiat (H. E. TOIiA, M. A. BRITO, E. GIEPERECHT: Cienc. Cult. (Sao Paulo) 22 (1978) 216; C. A. 8£ (1978) 108988c) erhalten^

Die Halorenacetylpyridinhydrohelogenide können durch Halogenierung der Acetylpyridine in verschiedenen Lösungsmitteln (A. T. NIELEOTT, E. ".-PLATT: J. heterocyclic Chem. β (1969) 891; R. MElIASSE, G. KLEIlT, H. ERLENLIEYER: HeIv. chim. Acta 2ä ^¹955) 1289; K. SCHAIIK: Chem. Bei. VOg (1969) 383) oder auch direkt aus der Vorstufe der Acetylpyridine, den Pyridoylessigestern, (V/. WUITIERLICHi J. prakt. Chem. 2 (1955) 302) gewonnen werden.

AusfUhrungsbeispiele: Beispiel 1:

Zur siedenden Lösung von 48,4 g (0,4 mol) 2-Acetyl-pyridin in-300 ml Tetrachlormethan tropft man unter Rühren innerhalb von fünf Stunden 64 g (0,4 mol) Brom, gelöst in 200 ml Tetrachlormethan, hinzu. Nach dem Abkühlen gießt man das Lösungsmittel vom ausgeschiedenen Hydrobromid ab, versetzt das Zwischenprodukt ohne weitere .Reinigung mit einer Lösung von 43,2 g (0,4 mol) o-Phenylendiamin in 500 ml Ethanol und kocht zwei Stunden am Rückfluß. Durch Neutralisation mit Sodalösung und Abdestillation des Ethanols im Vakuum scheidet sich das gewünschte Produkt als Kristallbrei ab. Zur Reinigung wird aus Methanol umkristallisiert, mit Methylenchlorid über Aluminiumoxid chromatographiert und schließlich aus Heptan umkristallisiert. Man erhält 20 g (24 % der Theorie) 2-(?yrid-2-yl)-chinoxalin vom Schmelzpunkt 116-118⁰C. . .

Beispiel 2: ·

Zu einer auf -10⁰C abgekühlten'Lesung-'von 6,8 g (0,1 mol) Natriumethanolat und 12,1 g (0,1 mol) 2-Acetyl-pyridin in 50 ml absolutem Ethanol fügt man 25 ml einer 50 ^igen ethanolischen Ethylnitritlösung hinzu und läßt das Reaktionsge.nisch im verschlossenen Gefäß über Uacht im Kühlschrank stehen. !,Tan versetzt mit 100 rnl Wasser, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Natriumsalz des Isonitrosoketons in Lösung geht, sowie'mit einer Lösung von. 10,8 g (0,1 mol) o-Phenylendiamin in 100 ml Ethanol

Nach dem'Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure kocht man eine Stunde am Rückfluß, destilliert das Ethanol im Vakuum ab und neutralisiert mit Sodalösung. Der auegeschiedene Kristallbrei wird wie im Beispiel 1 gereinigt. Die Ausbeute an 2-(Pyrid-2-yl)-chinozalin beträgt 3,7 g (18 % der Theorie).

Beispiel 3:

Eine Lösung von 30 g (0,2 mol) Pyrid-3-yl-glyox.alaldoxim und 21,6 g (0,2'niol) o-Phenylendiamin in 600 ml Ethanol wird mit wenig konzentrierter Salzsäure angesäuert und zwei'Stunden am Rückfluß gekocht. Man neutralisiert mit Sodalösung, destilliert das Ethanol im Vakuum ab und saugt das ausgeschiedene Produkt ab. Zur Reinigung chroraatographiert man mit Chloroform oder Methylenchlorid über Aluminiumoxid bzw. kristallisiert aus V/asser, wäßrigem Etha.n.ol, verdünnter Essigsäure oder .Aceton um. Man erhalt 16,5 g· (40.% der Theorie) 2-(Pyrid-3-yl)-clü.noxalin vom Schmelzpunkt 114-115⁰C . ·

Beispiel 4:

193,2 g (1 mol) ITicotinovles-rigr-sureethylecter versetzt man unter Rühren und Kuhlen ir.it 400 ml 48 ; iger Bromwasser: t off säure und tropft anschließend bei etwa 5°C 176 £ (1,1 mol) Brom hinr.u. Im Verlaufe von drei Stunden erwärmt man auf 75°C, wobei die Decarboxylierung abläuft und das ausgeschiedene Hydrobrornid in Losung geht.¹ !,lan stellt das Reaktionsgemisch über !lacht in den Kühlschrank. Das auskristallisierte Zwischenprodukt wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und mit <-iner Lösung von 97,3 g (0,9 mol) ο-Phenyl en. dianin in 1 1 Ethanol versetzt. Nach zweistündigem Rückflußkochen neutralisiert man mit Socalösung und zieht die Hauptmenge des Ethanols im Vakuum ab. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt und wie im Beispiel 3 gereinigt. Die Ausbeute an 2-(Pyrid-3-yl)-chinoxalin beträgt 33,5 g (18 % eier Theorie).

~ 6

Beispiel 5: '

Man löst 24,2 g (0,2 mol) 4-Acetyl-pyridin in 150 ml Tetrachlormethan und tropft in der Siedehitze unter Rühren eine Lösung von 32 g (0,2 mol) Brom in 100 ml Tetrachlormethan hinzu. Das ausgeschiedene Hydrobromid wird von der Flüssigkeit abgetrennt und mit einer Lösung von 21,6 g (0,2 mol) o-Phenylendiamin in 300 ml Ethanol versetzt. Man kocht zwei Stunden _Qm Rückfluß, zieht die Hauptmenge Ethanol im Vakuum ab und neutralisiert mit Sodalösung. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt, mit Methylenchlorid aufgenommen und über Aluminiumoxid chxomatographiert. Wach der Umkristallissition aus Heptan oder Wasser erhält man 8,7 g (21 % der Theorie) 2-(Pyrid-4~yl)-chinoxalin vom Schmelzpunkt 118-120⁰C.

Claims (1)

1. Erf indmigsaJiBpruch;

   rähren zur Herstellung von 2~Pyridyl~chinoxalinen, gekonnzeichnet dadurch_s daß die Acetylpyridine oder deren Vorstufe über eine geeignete Zwischenstufe mit o-Ph'enylendiarain zu den 2-Pyridyl-chinoxalinen umgesetzt werden. '*

   2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Acetylpyridine (Formel 11,R= CH₃) 2-Acetyl-, 3-Acetyl- oder 4~Acexyl-pyridin und ale Vorstufe die analogen Pyridoylessigsäureester (Formel,II, R = CH₂COCR', R' = Alkyl) eingesetzt werden.

   3c Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Z w i ε c h e η f. t u f e c η t w e d e r diel;: ο η i t r ο .^c: ο k e t ο η e d e τ allgemeinen Formel II mit P. = GKTOH bzw. deren Eatriumealze (Formel H₅ R- CHIiOIIa) oder die Halogenacetylpyridine (Formel H₅R = Ciyial, Kai = Cl, Er) bzw« dc:xon Hydroha.logenide gebildet werden.

   4. Verfahren n^ch Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die gebildeten Zwirchenctufen ohne weitere Reinigung und in Falle der Isonitrocoketone sogar ohne Isolierung mit o-?henylendiarnin in saurer, neutraler odor alkalischer Lösung, bevorzugt in rohwach caurer Lösung, umg'et-etat werden können, wobei al& Losungrniit t el organische Flüct -:> gkeitcn oder Wasser, hcvoxzug/t Ethanol, verwe;;dat werden.