DD150892A5 - Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoaethanol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-aminoaethanol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere lokalen Antientzuendungseigenschaften. Ziel ist ein einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel R&exp1!.CH(OH).CH&ind2!NH.CR&exp2!R&exp3!.A&exp1!.NH.CO.CHR&exp4!.A&exp2!.NR&exp5!.Q (I) hergestellt, wobei R&exp1! einer 3,4-bis&(3-8C)Alkanoyloxy!-phenyl-, 3,5-bis&(3-8C)Alkanoyloxy!phenyl-, 3-&(3-8C)Alkanoyloxy!methyl-4-!(3-8C)alkanoyloxy!phenyl-, 4-&(3-8C)Alkaoyloxy!phenyl, 2-Chlorphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-aminophenylgruppe entspricht; R&exp2! und R&exp3! unabhaengig voneinander gleich Wasserstoff o. einer (1-4C)Alkylgr.sind;A&exp1! fuer eine(1-4C)Alkylengr.steht;A&exp2! einer Direktbindung o.einer(1-4C)Alkylengr.entspricht;R&exp4! aus den Gruppen Wasserstoff, (1-6C)Alkyl,Phenyl-(1-4C)Alkyl oder Halogenphenyl-(1-4C)alkyl ausgewaehlt wird; und R&exp5! einer (1-6C)Alkylgruppe entspricht; oder R&exp4! und R&exp5! zusammen eine (2-5C)Alkylengruppe bilden; und Q fuer eine (3-12C)Alkanoyl-, &(3-6C)Alkoxy!-karbonyl-, Phenylazetyl-, Phenoxyazetyl-, Benzoyl- oder Benzyloxykarbonylgruppe steht, wobei die Phenylringe dieser Gruppen freigestellt einen Substituenten aufweisen koennen, ausgewaehlt aus den Gruppen Halogen,(1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl; sowie mit den pharmazeutisch akzeptablen Saeureadditionssalzen davon; mit den Verfahren zu ihrer Herstellung; und mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen davon. Eine repraesentative Verbindung entspricht dem 1-&3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl!-2-2-&(N-phenylazetyl-propyl)amino!-1,1-dimethyl-aethylamino aethanol.

Description

Berlin, den 5» 9· 80

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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenyl-^-aminoathanolperivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenyl-2-aminoäthanol-Derivaten, die über Antientzündungseigenschaften verfügen, wenn sie lokal auf einen Entzündungsbereich in Anwendung gebracht werden sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen davon.

Charakteristik aer bekannten technischen Lösungen

Es ist auf Grund unserer früheren Arbeiten bekannt, daß bestimmte l-Phenoxy-3-aminopropanol-2-Derivate mit einem £ (N«azyl)aminoalkynoyl^7aminoalkyl-Substituenten an der 3~Amino-Gruppe über beta-adrenergische Blockierungseigenschaften verfügen (GB-PS Nr, 1 540 463)· Es ist ebenfalls aus anderen unserer früheren Arbeiten bekannt, daß bestimmte Ester der Dihydroxyphenyläthanolamin-Derivate Antientzündungseigenschaf ten aufweisen, wenn sie lokal auf einen Entzündungsbereich in Anwendung gebracht werden, d* h, , diese Derivate besitzen lokale Antientzündungseigenschaften (DE-OS Nr« 2 756 001) .

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen mit Antientzündungseigenschaften, die auf einfache und wirtschaftliche V/eise aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit lokalen Antientzündungseigenschaften sowie Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.

Wir haben nun entdeckt und hierin besteht unsere Erfindung, daß bestimmte neue l-Phenyl-2~aminoäthanol-Derivate mit einem ^f(N-azyl)aminoalkynoyl_7aminoalkyl-Substituenten an der 2-Amino-Gruppe, wobei die Amino-Komponente der Aminoalkynoylgruppe sekundärer Art ist, überraschenderweise lokale Antientzündungseigenschaf ten aufweisen·

Erfindungsgemäß werden l-Phenyl-2-aminoäthanol-Derivate der Formel:

R¹.CH(OH).CH₂NH₄CR²R³.A¹.NH.COCHR⁴.A².NR⁵.Q (I)

hergestellt,

wobei R aus den Gruppen 3 ,4-bis/""(3-8C)Alkynoyloxy J^phenyl, 3,5-bis/"(3-8C)Alkanoyloxy ,/phenyl, 3-/~(3-8C)Alkynoyloxy_7-methyl-4-/~(3-8C)alkynoyloxyJ7phenyl, 4-/" (3-8C)Alkynoyloxy/ -phenyl, 2-Chlorphenyl und 3,5-Dichlor-4-aminophenyl ausge-

2 3 wählt wird; R und R unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (l-4C)Alkylgruppen ausgewählt werden; A einer (1-4C)-Alkylen-Digruppe entspricht; A aus einer Direktbindung und einer (1-4C)-

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Alkylen-Digruppe ausgewählt wird; R aus Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl-, Phenyl-(1-4C)alkyl- und Halogenphenyl-(1-4C)alkyl-Gruppen ausgewählt wird; und R⁵ einer (1-6C)Alkylgruppe entspricht; oder wobei R und R⁵ zusammen eine (2-5C)Alkylen-Digruppe bilden; und Q aus den Gruppen (3-12C)Alkanoyl, /"(3-6C)-alkoxy y^¹"*⁵⁰*¹^» Phenylazetyl, Phenoxyazetyl, Benzoyl und Benzoyloxykarbonyl ausgewählt wird, deren Phenylringe freigestellt einen Subs:t.ituenten aufweisen können, ausgewählt aus den Gruppen Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl; oder es handelt sich um ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

Es ist zu beobachten, daß eine Verbindung der Formel (I) wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, wobei es sich

um das Kohlenstoffatom mit dem R handelt, und in Abhängigkeit von der Uatur der vorhandenen Substituenten können auch weitere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen. Eine solche Verbindung kann daher in razemischen und optisch aktiven Formen existieren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die razemische Form (auf die razemischen Formen) einer Verbindung der Formel (I) und auf irgendeine optisch aktive Form, die über eine Antientzündungsvvirksamkeit verfügt. Dabei ist es auf diesem Gebiet der Technik gut bekannt, wie optisch aktive Formen durch Auflösen einer razemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien herzustellen sind und wie die lokale Antientzündungsvvirksamkeit durch die weiter unten beschriebenen Standardprüfverfahren zu bestimmen ist.

Eine besondere Gruppe für eine (3-8C)Alkanoyloxy-Gruppe in Verbindung mit dem R stellt beispielsweise eine 2,2-Dimethylpropionyloxy-(Pivaloyloxy-), Isobutyryloxy-, n-Butyryloxy-, n-Pentanoyloxy- (Valeryloxy-) oder 3j3-Dimethylbutyryloxy-Gruppe dar, von denen eine 2,2-Dimethylpropionyloxy-Gruppe bevorzugt wird·

Spezifische Gruppen für R , die von besonderem Interesse sind, sind zum Beispiel 3j4-bis(Pivaloyloxy)phenyl~, 3,5-bis(Pivaloyl-

22 12 42 -J-

oxy)phenyl-, 3,4-bis(Butyryloxy)phenyl-, 3-(Isobutyryloxymethyl)-4-(Isobutyryloxy)phenyl-, 4-(Pivaloyloxy)phenyl-, 2-Chlorphenyl- und 3,5-Dichlor-4-aminophenyl~Gruppen.

2 3 Eine besondere Gruppe für R und R-* stellt, wenn es sich um eine (1-4C)Alkyl-Gruppe handelt, beispielsweise eine Methylgruppe dar·

2 3

Eine bevorzugte Gruppe für R und R"^ gibt es beispielsweise dann, wenn beide dem Wasserstoff oder Methylgruppen entsprechen, von denen die Methylgruppen besonders bevorzugt werden.

Eine besondere Gruppe für A entspricht beispielsweise einer Methylen- oder Äthylen-Digruppe, von denen eine Methylen-Digruppe bevorzugt wird.

2 Eine besondere Gruppe für A gibt es beispielsweise dann, wenn es sich um eine (1-4C)Alkylen-Gruppe handelt, in Form einer Methylen- oder Äthylen-Digruppe.

#Lne bevorzugte Gruppe für A liegt dann vor, wenn es sich um eine Direktbindung handelt oder um eine Methylen'- oder Äthyl en-Digruppe e

Eine besondere Gruppe für R haben wir, wenn es sich um eine (1-6C)Alkyl-Gruppe handelt, beispielsweise in einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek-Butyl-Gruppe; und wenn eine Phenyl-(1-4C)alkylgruppe betroffen ist, dann entspricht die besondere Gruppe für .R^ einer Benzyl- oder Phenyläthylgruppe; und wenn es sich um eine Halogenphenyl-(1-4C)alkylgruppe handelt, so ist beispielsweise eine Chlorbenzyl- oder (Chlorphenyl)äthyl-Gruppe gemeint»

Eine besondere Gruppe für R ist beispielsweise gleich einer Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.

Eine besondere Gruppe für R und R-⁵ entspricht, wenn sie zusammen eine (2-5C)Alkylen-Digruppe bilden, beispielsweise einer Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen-Digruppe.

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Eine besondere Gruppe für Q ist, wenn eine (3-12C)Alkanoylgruppe vorliegt, zum Beispiel eine Isobutyryl- oder Dodekanoylgruppe; und wenn eine /~(3-6C)Alkoxy_7^ka;rbonylgruppe vorhanden ist, so ist beispielsweise eine t-Butoxy-karbonylgruppe gemeint»

Besondere Gruppen für Phenylringsubstituenten, die als Teil von Q vorhanden sein können, sind zum Beispiel: Für eine Halogengruppe eine Fluor-, Chlor- oder Bromgruppe; für eine (1-4C)-Alkylgruppe eine Methylgruppe; und für eine (1-4C)Alkoxygruppe eine Methoxygruppe·

Spezifische Gruppen für Q, die von besonderem Interesse sind, liegen zum Beispiel in t-Butoxykarbonyl-, Benzyloxykarbonyl-, Phenylazetyl-, Phenoxyazetyl-, Benzoyl-, 4-Chlorphenylazetyl- oder 4-Chlorbenzoylgruppen vor.

Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die von besonderem Interesse ist, besteht aus Verbindungen

der Formel: **

/ (CH₂)_n ^

R¹.CH(OH).CH₂UH.CR²R³,A¹.3ffi_eCO,CH H.Q (II)

V (CH₂)_m J

wobei R , R , R , A¹ und Q irgendeiner der allgemeinen oder spezifischen Bedeutungen entsprechen, wie sie weiter oben definiert wurden, η gleich 0, 1 oder 2 und m gleich 2, 3, 4 oder 5 sind; zusammen mit den pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen davon.

Noch weitere Gruppen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die von besonderem Interesse sind, setzen sich aus solchen Verbindungen der Formel (II) zusammen, wobei R^, r2 ^3 A und Q irgendeiner der allgemeinen oder spezifischen Bedeutungen entsprechen, wie sie weiter oben definiert wurden, und η sowie m irgendeine der folgenden Kombinationen von Zahlenwerten aufweisen:

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a.) η = O, M = 2 b.) h = 0, m = 3 c.)n=0,m=4 d.) η = 1, m = 2 e.)n=1,m=3 f·) η = 2, m = 2

zusammen mit den pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen davon.

Eine besondere Gruppe für die Digruppe der Formel

-CH N- (III)

entspricht beispielsweise einer Azetidin-1,2-diyl-, Pyrrolidin-1,2- oder -1,3-diyl-, Piperidin-1,2-, -1,3- oder -1,4-diyl-Gruppe, von denen eine Azetidin-1,2-diyl-, Pyrrolidin-1,2-diyl- oder Piperidin-1,2-diyl-Gruppe besonders bevorzugt wird.

Ein besonderes Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) oder (II) ist beispielsweise ein Salz, welches von einer Säure mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion abgeleitet wurde, zum Beispiel von einer anorganischen Säure, beispielsweise von der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder von einer organischen Säure, beispielsweise von der Oxalsäure, Weinsteinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Salizylsäure, Benzoesäure, beta-Naphthoesäure, Methansulfonsäure oder Adipinsäure·

Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen werden in den Beispielen weiter unten beschrieben, aber von diesen sind die folgenden Verbindungen von besonderem Interesse:

1-/~3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_>>_7-2-J2-/"(N-phenylazetyl-propyl)-

amino 7-1,1-dimethyl-äthylaminol äthanol; 1-(2-Chlorph.enyl)-2-|2-"" ο ^

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£~ (N-benzoyl-piperidin-2-karbonyl)amino_7-l,l-dimethyläthylamino}äthanol; 1-/~3 ,6-bis(Pivaloyloxy) phenyl_/"-2-(2- /P (N-phenoxyazetyl-propyl)amino_7»l,1-dimethyl-äthylaminol äthynoli 1-/"3 ,4-bis( Pivaloyloxy)phenyl J~2.-\2.-£ (N-phenoxyazetyl-N-methylglyzyl)amino_ji>/-l,l~dimethyl-äthylamino \ äthanol; 1-/3 ,4-bis( pivaloyloxy) phenyl_/-2-{2~/~(N-phenoxyazetyl-N-msthyl-beta-alanyl)araino^-lil-dimethyl-äthylamino -äthanol; sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem chemischen Verfahren hergestellt werden, von dem bekannt ist, zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen von Nutzen zu sein, beispielsweise sind diejenigen Verfahren gemeint, wie sie in dem GB-PS Nr· 1 540 463 oder in der DE-OS Nr· 2 756 001 beschrieben sind· Derartige Verfahren werden als Eigenschaft der vorliegenden Erfindung angesehen und durch die folgenden bevorzugten Arbeitsverfahren veranschaulicht, wobei R³", R , R , R , R , A¹, A² und Q irgendeine der weiter oben definierten Bedeutungen aufweisen.

a) Ein Glyoxal der Formel:

R¹CO₁₁CHO

oder ein Hydrat davon wird mit einer. Aminoverbindung der Formel:

H₂N_eCR²R³.A¹.NH_eC0,CHR⁴.A2.NH⁵oQ (V) unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt»

Besonders geeignete reduzierende Bedingungen liegen bei Ver-

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wendung beispielsweise eines Alkalimetallborhydrides oder -zyanoborhydrides vor, zum Beispiel kann es sich um das Natriümborhydrid oder um das Natriumzyanoborhydrid handeln, in geeigneter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel , beispielsweise unter Verwendung von Azetonitril, Methanol,- Äthanol oder 2-Propanol sowie bei einer Temperatur ita Bereich beispielsweise von -20 ⁰C bis 30 °C· Wenn das Natriumzyanobor-

221242 -·

hydrid benutzt wird, was bevorzugt wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei einem pH gleich 4 oder fast gleich 4 ausgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure· Andere Standardrediiktionsbedingungen können verwendet werden, wobei vorausgesetzt werden muß, daß eine Verträglichkeit mit den in dem Ausgangsmaterial vorhandenen -Substituenten besteht·

Es ist einzusehen, daß Verfahren der obigen allgemeinen Art als Reduktionsalkylierungen bekannt sind und wenigstens zum Teil über eine Zwischenverbindung der folgenden Formel ablaufen:

fi¹. U, CH=Ii. CR²R³. A¹. WH. CO. OHR⁴* A². ITR⁵. Q (VI)

wobei U einer Hydroxymethylendigruppe entspricht, und/oder der IOrmel (VI), wobei U gleich einer Karbonyldigruppe ist. Eine derartige Zwischenverbindung der Pormel (VI), wobei U für eine Hydroxymethylen- oder Karbonyldigruppe (oder für ein Gemisch daraus) steht, kann hergestellt und anschließend in zwei getrennten Stufen im Rahmen des Verfahrens a·), falls dies gewünscht wird, reduziert werden.

Die Glyoxale der Pormel (IV) können beispielsweise durch eine Selen(IV)«-oxid-Oxydation eines Azetophenons der Pormel:

R¹CO.CH₃ (VII)

in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel unter Verwendung von wäßrigem Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50-150 ⁰C,. auf Wunsch gefolgt von einer Hydratbildung, erhalten werden.

Alternativ können die Glyoxale der Pormel (IV) in geeigneter Weise durch eine Dimethylsulfcxidoxydation des passenden Phenazylbromides erhalten werden, abgeleitet durch Bromierung des entsprechenden Azetophenons gemäß Pormel (VII), beispielsweise gemäß der Veranschaulichung in den weiter unten folgenden Beispielen.

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Die Aminoverbindungen der Formel (V) können durch eine Reaktion einer Säure der Formel:

⁴A²

HO₂C.CHR⁴.A².NR⁵.Q (VIII)

mit einem Diamin der Formel:

H₂N.CR²R³.A¹.NH₂ (IX)

erhalten werden. Die Säure der Formel (VIII) wird vorzugsweise zunächst in ein reaktionsfähiges Derivat umgewandelt, wie etwa in das gemischte Anhydrid mit einem (1-4C)Alkylhydrogenkarbonat. Ein solches Derivat erhält man durch die Umsetzung der Säure der Formel (VIII) mit einem /~(1-4C)alkoxy__7karbonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, wie etwa des N-Methylmorpholins. Dieses Verfahren wird in den weiter unten folgenden Beispielen näher veranschaulicht und bietet die Möglichkeit, daß die Aminoverbindungen der Formel (V) bei einer Temperatur gleich der Raumtemperatur oder unterhalb der Raumtemperatur hergestellt werden können. Es kommt dabei zu einer minimalen Razemisierung, wenn eine optisch aktive Säure der Formel (VIII) verwendet wird (wobei R nicht dem Wasserstoff entspricht).

Die Säuren der Formel (VIII) können für sich durch Azylierung der passenden Aminosäure der Formel:

HO₂C.CHR⁴.A².NR⁵.H "(X)

mit einem azylierenden Mittel erhalten werden. Die Ableitung dieses Mittels erfolgt dabei strukturell von einer Säure der Formel Q.OH, beispielsweise einem Chlorid oder Bromid einer solchen Säure, unter Verwendung von bekannten schwachen Reaktionsbedingungen, wodurch die Razemisierung der optisch aktiven Aminosäuren der Formel (X) zum Beispiel durch die Veranschaulichung in den weiter unten folgenden Beispielen auf einen Mindestwert herabgesetzt wird.

Die Aminosäuren der Formel (X) und die Diamine der Formel (IX)

— Q _

221242 -fi-

können durch Staridardverfahren erhalten werden, die auf diesem Gebiet der organischen Chemie gut bekannt sind.

b.) Eine Verbindung der Formel:

R¹.CO.CH₂.MLCR²R³.A¹.KH,CO«CHR⁴.A².I\fR⁵,Q (XI)

wird reduziert·'

Die Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Mittels ausgeführt werden, welches im allgemeinen für die Reduzierung von aromatischen Ketonen bekannt ist, das aber eine Verträglichkeit mit den anderen Substituenten aufweisen muß, die in dem Ausgangsmaterial der Formel (XI) vorhanden sind. So kann die Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrides, beispielsweise unter Verwendung von Hatriumborhydrid oder Natriunizyanoborhydrid, in einem geeigneten Verdünnungs- oder lösungsmittel, beispielsweise unter Benutzung von Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, ausgeführt werden· /"Diese Bedingungen eignen sich ganz besonders, wenn R einer 2-Chlorphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-aminophenylgruppe entspricht^. Die Reduktion kann ebenfalls mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung ausgeführt werden, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators und vorzugsweise unter einem Wasserstoffdruck von zum Beispiel bis zu 5 bar in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel, das beispielsweise Äthanol oder Essigsäure entspricht· ,/"Diese Bedingungen eignen sich ganz besonders, wenn R nicht einer 2-Chlorphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-aminophenylgruppe entspricht^· In jedem Falle wird die Reduktion im allgemeinen bei einer Temperatur von zum Beispiel -20 ⁰C bis 50 ⁰C durchgeführt und in geeigneter Weise bei der normalen Raumtemperatur oder in der Nähe der normalen Raumtemperatur, zum Beispiel bei 15 ⁰C bis 30 ⁰C.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (XI) können in der V/eise erhalten werden, indem ein Phenasylhalogenid der Formel:

R¹,CO,CH₂.Hal (XII)

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wobei das Hal einer Chlor- oder Bromgruppe entspricht, mit einer Aminoverbindung der Pormel (V) zur Umsetzung gebracht · wird·

Diese Reaktion wird in geeigneter Weise bei der normalen Raumtemperatur oder in der Mhe der normalen Raumtemperatur, zum Beispiel im Temperaturbereich zwischen 15 ⁰C und 30 ⁰C, sowie in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise unter Verwendung von Äthanol, Dioxan, Chloroform oder Azetonitril, ausgeführt· Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise unter Benutzung von Pyridin, Triäthylamin oder eines Alkalimetallkarbonates oder -bikarbonates, oder bei Vorhandensein der Aminoverbindung der Pormel (V) im Überschuß durchgeführt werden.

Die Phenazjlhalogenide der Pormel (XII) können durch bekannte Verfahren der organischen Chemie erhalten werden·

c· ) Eine Verbindung der Pormel:

E¹. U^CH₂N. CR² R³. A¹. HH. CO. CHR⁴. A². IiR⁵. Q (XIII)

wobei U einer Karbonyl- oder Hydroxymethylen-Digruppe entspricht und W für eine Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe steht, wird, hydrogenolytisch gespalten.

Dieses Verfahren ist nicht anwendbar auf die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Q einer Benzyloxykarbonjlgruppe entspricht.

Eine besondere Gruppe für W stellt, wenn es sich um eine substituierte Benzylgruppe handelt, beispielsweise eine 4-Methylbenzylgruppe dar·

Die Hydrogenolyse muß notwendigerweise unter Bedingungen ausgeführt werden, die die an dem R vorhandenen Substituenten nicht affizieren· Die Hydrogenolyse wird daher vorzugsweise mit Hilfe

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der katalytischen Hydrierung ausgeführt, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Ulckelkatalysators in einem geeigneten Verdünnungs· oder Lösungsmittel, zum Beispiel unter Verwendung von 2-Propanol, Äthanol oder Wasser oder eines Gemisches davon, in geeigneter Weise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15 zu 5 bar·

weise 15 ⁰C bis 39°C und freigestellt bei einem Druck von bis

Es versteht sich, daß es, wenn U für eine Karbonyl-Digruppe in dem Ausgangsmaterial der Formel (XIII) steht, notwendig ist, die Hydrogenolyse bei einem größeren Druck als dem atmosphärischen Druck des Wasserstoffes auszuführen, so daß eine gleichzeitige Reduktion der Karbonyl-Digruppe ebenfalls stattfindet.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel (XIII), wobei U einer Hydroxymethylen-Digruppe entspricht, können zum Beispiel durch eine liatriumborhydridreduktion des entsprechenden Ketons der folgenden Formel erhalten werden:

R¹.CO.QE₀U.CR²R³.A¹.HH.CO.CHR⁴.A².NR⁵,Q (XIV)

²I

wobei W den weiter oben definierten Bedeutungen entspricht, unter Verwendung von ähnlichen Lösungsmitteln und einer ähnlichen Temperatur im Vergleich zu den weiter oben für das Verfahren a.) beschriebenen Lösungsmitteln und Temperaturen. Derartige Ausgangsmaterialien werden in geeigneter V/eise hergestellt und an Ort und Stelle bei dem Verfahren c.) verwendet.

Die Ketone der Formel XIV (die ebenfalls Ausgangsmaterialien der Formel XIII sind, wobei U einer Karbonyl-Digruppe entspricht) können für sich durch Umsetzung des passenden Phenazylhalogenides der Formel XII mit einer Aminoverbindung der folgenden Formel hergestellt werden:

W.BH.CR²R³.A¹.MH.CO.CHR⁴.A².HR⁵.Q (XV)

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wobei W den weiter oben definierten Bedeutungen entspricht, unter Verwendung analoger Reaktionsbedingungen im Vergleich zu den in Verbindung mit dem Verfahren b) für die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel (XI) beschriebenen Bedingungen·

Die Aminoverbindungen der Formel (XV) können in geeigneter V/eise durch eine Reduktionsalkylierung der passenden Aminoverbindung der Formel (V) unter Verwendung des geeigneten Benzaldehyds und eines Reduktionsmittels, wie etwa des Natriumzyanoborhydrides, und unter Verwendung ähnlicher Bedingungen im Vergleich zu den weiter oben für das Verfahren a) beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden·

Das Verfahren* c) eignet sich ganz besonders für die Herstellung derjenigen erfindungsgeraäßen Verbindungen, bei denen R keiner 2-Chlorphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-aminophenyl-

2 3 gruppe entspricht und R sowie R beide für Wasserstoff stehen« Die Durchführung des Verfahrens c) erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel (XIII), wobei U gleich einer Hydroxymethylen-Digruppe ist.

Pharmakologisch besonders wertvolle Verbindungen der Formel I werden in der Weise hergestellt, daß in den Ausgangsmaterialien R einem 3 ,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl, 3 ,5-bis(Pival-

2 oyloxy)-phenyl oder 2-chlorphenylradikal entspricht; R und

3 1

R Wasserstoff- oder Methyl radikale sind, A ein Methylen-

radikal, A eine Direktbindung, Methylen- oder Äthylen-Diradikal, R Wasserstoff und R ein Methylradikal ist; oder

a 5

R und R zusammen ein Methylen- oder Äthylen-Diradikal bilden; und Q ein Phenylazetyl-, oder Benzoylradikal ist.

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Eine Verbindung der Formel (I) in der Form einer freien Base kann in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer geeigneten Säure umgewandelt werden, wie weiter oben definiert wurde« Dabei wird von bekannnten Mitteln Gebrauch gemacht, bei denen eine Hydrolyse von irgendwelchen Estergruppen vermieden wird. Alternativ kann, wenn ein HCl- oder HBr-SaIz verlangt wird, dieses in geeigneter Weise durch die Herstellung einer stöchiometrischen Menge des HCl's an Ort und Stelle durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Benzylhalogenides vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise unter Verwendung von Äthanol, sowie bei Raumtemperatur oder in der Nähe der Raumtemperatur erhalten werden«

Die Verbindungen der Formel (I) können in geeigneter Weise als ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze verwendet werden«

Optisch aktive Formen einer Verbindung der Formel(I) können durch die bekannte Auflösung der entsprechenden razemischen Form einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden. So kann eine razemische Form einer Verbindung der Formel (I) mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt werden, gefolgt von einer fraktionierten Kristallisation des diastereomeren Gemisches der auf diesem Wege aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Äthanol, erhaltenen Salze. Im Anschluß daran kann die optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) durch eine Behandlung unter Bedingungen freigesetzt werden, die einen Verlust von irgendwelchen empfindlichen

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funktionellen Gruppen (wie etwa von Estern) vermeiden, die vorhanden sein können, beispielsweise unter Verwendung der Anionenaustauschchromatographie· Eine besonders geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise die (+)- oder (-)-0,0-Di-p_-toluoyl-weinsteinsäure oder die (-)-2,3: 4,5-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Außerdem können Verbindungen der Formel (I) , die wenigstens bei einigen ihrer asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatome eine spezifische optische Konfiguration aufweisen, auch durch die Einbeziehung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, wie etwa von optisch aktiven alpha-Aminosäuren, in die obigen synthetischen Verfahren erhalten werden.

Wie weiter oben festgestellt wurde, verfügen die Verbindungen der Formel (I) über eine Antientzündungswirksamkeit, wenn die Anwendung lokal auf den Entzündungsbereich erfolgt, und sind daher im besonderen bei der Behandlung von Entzündungen oder Entzündungszuständen der Haut bei Warmblütern von Nutzen.

Die Antientzündungseigenschaften einer Verbindung der Formel (I) können in einem Standardtest unter Nachweis der Verzögerung einer durch Krotonöl hervorgerufenen Entzündung am Ohr einer Maus veranschaulicht werden» Die Wirksamkeit einer individuellen

22 12 42 -w -

Verbindung der Formel (I) bei dieser Prüfung ist von der besonderen chemischen Struktur dieser Verbindung abhängig, aber im allgemeinen rufen Verbindungen der Formel (I) eine signifikante Verzögerung der Entzündung bei einer lokal in Anwendung gebrachten Dosis von 0,30 mg je Ohr oder viel weniger hervor·

Ein weiterer Standardtest, bei dem die Antientzündungseigenschaften einer Verbindung der Formel (I) demonstriert werden können, umfaßt die Verzögerung der durch Oxazolon hervorgerufenen Kontaktempfindlichkeit am Ohr einer Maus· Im' allgemeinen rufen Verbindungen der Formel (I) eine signifikante Verzögerung der Entzündung bei dieser Prüfung bei einer lokal in Anwendung gebrachten Dosis von 2,5 mg je Ohr oder viel weniger hervor.

Es sind mit den hier beschriebenen Verbindungen der Formel (I) keine offensichtlichen giftigen Effekte bei den wirksamen Dosen bei jeder der obigen Prüfungen nachgewiesen.

Im allgemeinen kann eine Verbindung der Formel (I) bei der Behandlung von Entzündungen oder Entzündungszuständen der Haut in einer analogen Art und Weise gegenüber der Behandlung verwendet werden, bei welcher bekannte lokal wirksame Antientzündungsra.ittel, wie beispielsweise die lokal wirksamen Steroide, eingesetzt werden.

Wenn die Verwendung zur lokalen Behandlung eines Entzündungsbereiches der Haut bei einem Warmblüter, beispielsweise beim Menschen, erfolgt, kann eine Verbindung der ^ormel (I) lokal

2 mit einer Dosis im Bereich von 10 /Ug bis 10 mg/cm oder mit einer äquivalenten Dosis eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon verabreicht werden und, falls dazu die Notwendigkeit besteht, wird eine Dosis in diesem Mengenbereich in Intervallen von beispielsweise 4-12 Stunden wiederholt. Es ist jedoch einzusehen, daß die tägliche Gesamtmenge einer Verbindung der Formel (I), die notwendigerweise verabreicht wird, von dem Umfang und der Schwere der zu behandelnden Entzündung abhängt.

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Die Verbindungen der Formel (I) können in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden und gemäß einer weiteren Eigenschaft der vorliegenden Erfindung gibt es eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich aus einer Verbindung der Formel (I) oder aus einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger in einer Form, die sich zur lokalen Verabreichung eignet, zum Beispiel in der Form einer Salbe, eines Gels, einer wäßrigen oder ölartigen Lösung oder Suspension, einer Emulsion oder eines Aerosols, zusammensetzt. Eine pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I) in einem Mengenanteil von 0,1 Masse-% bis 5 Masse-% oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon enthalten, worauf weiter unten im Sinne einer Wirksubstanz Bezug genommen wird·

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Zugrundelegung von Methoden hergestellt werden, die auf diesem Gebiet der Technik für die Herstellung von lokalen Präparaten unter Verwendung von bekannten pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträgern gut bekannt sind.

So kann eine spezielle Salbe in der Weise hergestellt werden, indem eine Wirksubstanz gemäß der obigen Definition in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, beispielsweise unter Verwendung von Weichparaffin, freigestellt in Gegenwart eines Einulsionsbildners und/oder eines Verdickungsmittel, zum Beispiel unter Heranziehung von Sorbit-Monostearat, dispergiert wird.

Ein spezielles Gel kann durch die Zugabe eines Gelatinierungsmittels, beispielsweise von Karboxy-polymethylen, zu einer Lösung einer Wirksubstanz gemäß der obigen Definition in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel unter Verwendung von Isopropylalkohol, hergestellt werden.

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AP C 07 C/221 242

GZ 57 500 11

2 2 1 2 A 2 - » -

Eine spezielle Emulsion, beispielsweise eine Creme oder eine Lotion, kann durch Vermischen einer Wirksubstanz gemäß der obigen Definition mit einem geeigneten bekannten Emulgierungssystem und Wasser hergestellt werden*

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in geeigneter Weise einen oder mehrere andere bekannte Arzneimittelträger enthalten, beispielsweise ein löslichmachendes Mittel, wie etwa Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Diäthylenglykol, Monomethyl- oder Monoäthyläther oder Benzylalkohol, und/oder einen Penetrationsverstärker, wie etwa Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidinon-2 oder Pyrrolidinon-2, und/oder bekannte Stabilisierungsmittel und Antioxydationsmittel, um zu einem stabilen lokalen Präparat zu gelangen, das zu einer signifikanten Absorption der V/irksubstanz durch die Haut führt·

Eine pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann zusätzlich zu einer Wirksubstanz gemäß der Definition weiter oben wenigstens ein bekanntes pharmazeutisches Mittel enthalten, ausgewählt aus: Kortikosteroiden, beispielsweise Fluocinolonazetonid, Prednisolon, Flumethasonpivalat, Betamethasonvalerat, Hydrokortison oder Dexamethason; Phosphodiestereaseinhibitoren, beispielsweise Theophyllin oder Koffein; antibakteriellen Mitteln, beispielsweise Oxytetrazyklin, Gentamicin, Neomycin, Gramicidin, Chlorhexidin oder Zetyltrimethylammoniumbromid; antimykotischen Mitteln, beispielsweise Griseofulvin oder Nystatin; Antihistaminpräparaten, beispielsweise Diphenhydramin oder Chlorphenamin; lokalen Anästesiemitteln, beispielsweise Amylocain, Benzocain oder Procain; und aus Erweichungs-

5. 9.

AP C 07 C/221

GZ 57 500

ao 22 1 242 -

mitteln, beispielsweise Calomin·

Außerdem können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenfalls bekannte Arzneimittelträger enthalten, wie etwa Farbstoffe, chelatbildende Substanzen, Dispergierungsmittel oder Konservierungsmittel, falls dies gewünscht wird«

Ausführunqsbeispiel

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele

22 12 42 -μ

näher veranschaulicht, aber nicht eingeschränkt. Pur diese Beispiele gilt: . .

a.) Sofern keine anderweitige Peststellung getroffen wird, wurden alle Verfahren bei Raumtemperatur ausgeführt (im Bereich von 18 ⁰C bis 26 ⁰C) und bei atmosphärischem Druck;

b· ) alle Verdampfungen wurden mit Hilfe der Rotationsverdampfungen unter vermindertem Druck durchgeführt;

c.) die Daten der kernmagnetischen Resonanz (IMR) werden, wo sie mitgeteilt werden, in der Form der chemischen Verschiebungen (S -Werte) für charakteristische Protonen relativ zu dem Tetramethylsilan (TMS) als Standardbezugssubstanz angegeben, bestimmt in dgDMSO als Lösungsmittel (sofern keine anderweitige Peststellung getroffen wird) und bei 100 MHz;

d·) die Verbindungen der Pormel (I) wiesen im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen auf, aber in Zweifelsfällen werden die charakteristischen Werte der magnetischen Kernresonanzspektren angegeben;

e·) die angegebenen Schmelzpunkte entsprechen den tatsächlich erhaltenen und dienen als Anleitung und Richtlinie für die Wiederholung der Beispiele und stellen notwendigerweise keine absoluten Werte für die vollkommen kristallinen Verbindungen dar; und

f·) dienen die Ausbeuten, wo sie angegeben sind, reinen Veranschaulichungszwecken und sind nicht als maximal zu erzielende Werte anzusehen·

Beispiele 1-4,

Eine Lösung von 3,4-bis(Pivaloyloxy)phenylglyoxal (1,67 g) und

1 ?

N -(2-Amino-2-methylpropyl)-N -phenylazetyl-prolinamid (1,51 g) in Essigsäure (4 ml) und Azetonitril (20 ml) wurde 10 Minuten lang umgerührt und sodann mit Natriumzyanoborhydrid (0,63 g)

- 18 -

221242

erwärmt und dieses Gemisch dann 3,5 Stunden lang umgerührt. Im Anschluß daran wurde V/asser (20 ml) zugegeben und das sich ergebende Gemisch mit Äthyläzetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,) und verdampft. Der Rückstand (3j48 g) wurde mit Hilfe der Chromatographie unter Ver-Wendung von Kieselsäuregel (80 g, Teilchengröße 0,04-0,63 mm) unter Einsatz eines Gemisches von 1"Volumenteil Methanol in AS Volumenteilen Chloroform als Eluationsmittel ga?einigt. Die Fraktionen mit der hauptsächlichen grundlegenden Komponente wurden gesammelt und verdampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (10 ml) aufgelöst und die Lösung mit ätherischem Hydrogenbromid azidifiziert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und irgendein Überschuß an Hydrogenbromid durch wiederholtes Auflösen in Chloroform eliminiert, gefolgt von einem anschließenden Verdampfen. Erhalten wurde somit 1-/~3,4-bis(Pivaloyloxy)-phenyl__-7-2-|_2-/""(N-phenylazetyl-propyl)amino__ii7-1,1-dimethyläthylaminofäthanol-hydrobromid (Beispiel 1) als ein Schaum (0,35 g); Mikroanalyse, beobachtet: N = 6,0 %; C₃₅H₄₉N₃OyHBr erfordert H = 6,0 %\ NMR S": 8,8-7,9 (3H, breit, UHCO + IiH₂); 7,5-7,0 (8H, Komplex, aromatisches H); 5,04 (1H, breit, CHOH); 3,7-2,7 (6H, Komplex, CH₂N); 3,75 (Singulett, PhCH₂); 2,2-1,8 (4H, Komplex, -CH₂-CH₂-); 1,27 (24H, Shgulett, CH₃).

unter Verwendung eines analogen Verfahrens, aber ausgehend von dem entsprechenden Glyoxal der Formel (IV) und der Aminoverbindiing der Formel (V), wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) erhalten:

(Beispiel 2): 1-/~3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-£2-_-/~(N-piienoxyazetylpropyl)amino_>_7-1,1-diraethyl-äthylaminoiäthanolhydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 20 %) mit einem Schmelzpunkt etwa gleich 116 ⁰C; Mikroanalyse, beobachtet: C = 54,0 %; H= 6,7 %\ U = 5, 5 %', berechnet für C₃₅H₄₉Ii₃Og. HBr,3H₂0: C = 54,3 %\ H =7,1 %\ N = 5,4 %;

(Beispiel 3): 1-(3~Isobutyryloxymethylen-4-isobutyryloxyphenyl)-

- 19 -

22 1 242 - ι» -

2-[_r2-/""(N-phenylazetyl-propyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylamino^ äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 12 %); NMR (S"): 8,6-8,0 (4H, breit, NHCO + NH₂);' 7,6-6,6 (8H, Komplex, aromatisches H), 4,95 + 4,90 (3H: Singulett, i-Pr·COpCH₂; breit, CHOH); 4,4-2,6 (Komplex; H₂O + CH₂N + (CHO₂CH + =N-CH-CO) 3,65 (Singulett, PhCH₂CO); 2,0-1,8 (4H, Komplex, =NCH₂CH₂CH₂); 1,1 (18H, Quartett, (CH^)₂CH + C(CH₃)₂);

(Beispiel 4): 1-(3,5-Dichlor-4-aminophenyl)-2-|_2-/~(N~phenoxyazetyl-propyl)amino__7-1,1-dimethyl-äthylamino[äthanol-hydrobromid als feste Substanz (in einer Ausbeute gleich 11 %) mit einem Schmelzpunkt gleich 123-128 ⁰C; HMR (S^>): 9,0-8,0 (3H, Komplex, NHCO + NH₂); 7,5-6,7 (7H₁ Komplex, aromatisches H); 6,1 (breit, NH₂ + H₂O); 4,8-4,5 (3H: Singulett, PhOCH₂CO; Multiplett, CHOH); 4,3 (1H, Komplex, =N-CH-CO); 3,8-2,8 (6H, Komplex, NCH₂); 2,2-1,6 (4H, Komplex, NCH₂CH₂CH₂); und 1,22 (6H, Singulett, CH₃)_e

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel (V) wurden wie folgt erhalten:

Eine Lösung von L-Prolin (23 g, 0,2 Mole) in 2N-Natriumhydroxid (120 ml) wurde bei 0-5 ⁰C gekühlt und mit einer Gesamtmenge von Phenylazetylchlorid (34,0 g, 0,22 Mole) und 2N-Natriumhydroxid (120 ml) in zehn gleichen und abwechselnden Teilen unter kräftigem intermittierenden Schütteln und Eiskühlung behandelt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von extra 2N-Natriumhydroxid den Erfordernissen gemäß auf einem alkalischen pH gehalten· Nach der erfolgten Zugabe der Reagenzien wurde das Gemisch 15 Minuten lang geschüttelt, um zu einer klaren Lösung zu gelangen, die unter Eiskühlung durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH etwa gleich angesäuert wurde· Die saure Lösung wurde gekühlt, wobei ein N-Phenylazetylprolin als feste Substanz (46,4 g) (Schmelzpunkt gleich 135-136 C nach erfolgtem Umkristallisieren aus Methanol) erhalten wurde·

- 20 -

221242 _JKL

Das N-Phenoxyazetyl-prolin wurde auf ähnliche Art und Weise als fes

halten.

als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 109-111 ⁰C er-

Ein Gemisch aus N-Phenylazetyl-prolin (17,4 g), N-Methylmorpholin (7,85 ml) und analysenreinem Chloroform (60 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang umgerührt· Nach einer Abkühlung auf -23 ⁰C wurde Isobutylchlorformiat (9,23 ml) während 1 Minute rasch zugegeben. Es kam zu einer exothermen Reaktion und die Temperatur stieg auf -15 ⁰C an. Nach einem weiteren Umrühren 1 Minute lang wurde 1,2-DiaminD-2-methylpropan (7_s-86 ml) rasch zugegeben und die Temperatur stieg anschließend unter Umrühren in 2 Stunden auf Raumtemperatur an. Das Gemisch wurde sodann in Wasser (50 ml) eingegossen und die organische Schicht abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wurde basisch gestellt (mit festem Kaliumkarbonat) und mit Chloroform (4 x 100 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO,,) und unter hohem Vakuum eingedampft, wobei das N -(2-Amino-2-methylpropyl)-N -phenylazetylprolinamid als Öl (15,5 g) erhalten wurde; IMR (O)(CDCl₃): 7,7-6,7 (6H, Komplex, aromatisches H + NHCO); 4,5 (1H, Komplex, =N-CH-CO); 3,8-2,7 (6H, Komplex, CH₂N+ PhCH₂); 3,65 (Singulett, PhCH₂); 2,4-1,6 (6H, Komplex, CH₂CH₂CH + NH₂); und 1,0 (6H, Singulett, C(CH₃)₂).

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, aber ausgehend von dem N-Phenoxyazetyl-prolin, wurde das N -(2-Amino-2-methylt>ropyl)-N -phenoxyazetyl-prolinamid als Öl erhalten, NMR (Ö): 7,7-6,7 (6H, Komplex, NHCO + aromatisches H);.4,6 (3H, Komplex, PhOCH₂CO + =N-CH-CO); 3,8-2,7 (4H, Komplex, CH₂N); 2,5-1.5 (6H, Komplex, NCH₂CH₂CH₂ + NH₂); 1,0 (6H, Singulett, σ)

Die Glyoxal-Ausgangsmatgrialien der Formel (IV) wurden wie folgt erhalten:

1. 3«4-bis(Pivaloyloxy)phenylglyoxal:

Eine Suspension von 3,.4-Dihydroxy-azetophenon (13,1 g, 0,08

2 2 12 42 -

Mole) in Chloroform (320 ml) wurde in einem Eisbad auf 0,5 ⁰C abgekühlt. Eine Lösung von Pivaloylchlorid (19,2 ml; 0,16 Mole) in Chloroform (80 ml) sowie eine Lösung von Triäthylamin (2^2 ml; 0,16 Mole) in Chloroform (80 ml) wurden simultan tropfen» weise der umgerührten Suspension in einem Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0-5 ⁰G eine weitere Stunde lang umgerührt und anschließend in ein Gemisch aus 2L^T-Salzsäure (100 ml) und Eis (200 g) eingegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 x 150 ml) extrahiert und die Extrakte sukzessiv mit Wasser (100 ml), 10biger (Masse/Volumen) Hatriumkarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Hach dem Trocknen (MgSO*) wurden die vereinigten Extrakte eingedampft, wobei rohes 3,4-bis(Pivaloyloxy)azetophenon als Öl (23,1 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine Lösung von Brom (31_S5 ml, 0,061 Mole) in Chloroform (50 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur einer umgerührten Lösung von 3»4-bis(Pivaloyloxy)azetophenon (19,5 g; 0,061 Mole) und t-Butylazetat (8,2 ml, 0,06 Mole) in Chloroform (150 ml) mit einem katalytischen Mengenanteil an wasserfreiem Aluminiumchlorid (0,2 g) zugegeben« Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang nach der erfolgten Zugabe umgerührte Sodann wurde chromatographisches Silikagel (75 g) hinzugegeben und das Gemisch unter Vakuumbedingungen einUgedampft. Der feste Rückstand wurde dem Säulenkopf einer Säule aus trokkenem chromatographischen Silikagel zugegeben (1 kg, vorher durch die, Zugabe von 10 % (Masse-$) Wasser entaktiviert und anschließend mit 10 % (Volumen/Masse) einer 5%igen (Volumen/ Volumen) Lösung von Äthylazetat in Toluol ins Gleichgewicht gebracht). Die Säule wurde durch Elution mit einer 5/Sigen (Volumen/Volumen) Lösung (1100 ml) von Äthylazetat in Toluol entwickelt. Die Säule wurde im Anschluß daran mit Äthylazetat (2 χ 500 ml) eluiert und die gesammelten Fraktionen wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht (unter Verwendung von Silikaplatten unter Entwicklung in einem 50%igen

- 22 -

22 124 2 .-.w

(Volumen/Volumen) Geraisch aus Äthylazetat und Toluol)· Die späteren Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei . das 2-Brom-3,4-bis(pivaloyloxy)-azetophenon als Öl (14,2 g) erhalten wurde, welches rasch zu einer festen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 64-66 ⁰C kristallisierte·

Eine Lösung von 2-Brom-3,4-bis(pivaloyloxy)-azetophenon (2 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde die Lösung in Biswasser eingegossen und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert.

Die Ätherextrakte wurden mit V/asser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wobei das 3,4-bis(Pivaloyloxy)phenylglyoxal als Öl (1,8 g) erhalten wurde; Infrarotspektrum V_max: 1760 cm"""¹ (Ester yC=O), I69O cm"¹ (-CO.CHO); {}>) (CDCl₃): 8,2-7,1 (Komplex, aromatisches -H), 1-35 (18H, Singulett, -CCH₃).

2· ß-Isobutyrvloxymethyl-4-isobutyryloxyphenyl-glyoxal:

Diese Verbindung wurde als Öl mit einem zufriedenstellenden Infrarot-Absorptionsspektrum (IR) durch die Oxydation des entsprechenden alpha-Bromazetophenons mit Dimethylsulfoxid hergestellt. Das alpha-Bromazetophenon selbst wurde wie folgt erhalten:

Natriumhydrid (2,0 g) wurde in kleinen Portionen einer umgerührten Isobutersäure (150 ml) während eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben. Anschließend wurde 3-Azetoxymethyl-4-azetoxyazetophenon (40 g) zugesetzt und das Gemisch auf I60 ⁰C erwärmt und auf dieser Temperatur unter Umrühren 15 Minuten lang gehalten. Das. Gemisch wurde dann durch Destillation unter reduziertem Druck angereichert, während die Temperatur auf 16O ⁰C gehalten wurde. Der harzartige Rückstand wurde abgekühlt und in Äther (500 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 10%iger (Masse-%) Ifatriumkarbonatlösung (3 x 250 ml), Wasser (2 χ 500 ml) und gesättigter Salzslösung (250 ml) gewaschen. Die organische

- 23 -

. 22 12 42

Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wobei ein. braunes 01 erhalten wurde· Dieses wurde unter hohem Vakuum destilliert, wobei das 3~Isobutyryloxymethyl-4-isobutyryloxj-azetophenon als farblose viskose Flüssigkeit gewonnen wurde; IMR (ü ) (CDCIo): 8,2-7,1 (3H, 1,2,4-aromatisches H Muster); 5,1 (2H, Singulett, CO₂CH₂); 2,55 + 2,67 (5H, Singulett, COCH3 +Dublett, CHCO₂); 1,21 + 1,15 (12H, 2 Dublette (J 8,3 Hz),

Eine Lösung von 3~Isobutyryloxymethyl-4-isobutyryloxy-azetophenon (8,8 g) in Dimethylsulfoxid (35 ml) wurde bei Raumtem- . peratur 2 Tage lang stehengelassen und sodann in Eiswasser im Überschuß eingegossen* Das Gemisch wurde mit Ithylazetat (3 x 100 ml) extrahiert» Die Extrakte-wurden sukzessiv mit einer gesättigten Uatriumhydrogenkarbonatlösung (50 ml), Wasser (3 x 50 ml) und gesättigter Uatriumchloridlösung (50 ml) gewaschen .und sodann eingedampft, wobei das 3~Isobutyryloxymethyl-4~ isobutyryloxy-alpha-bromazetophenon als Öl mit einem zufriedenstellenden Infrarotspektrum und rein durch Dünnschichtchromatographie (TIC) /"(SiO₂ : 50 % (Volumen/Volumen) EtOAc/Pßtroläthe (Siedepunkt 60-80 °C27gewonnen wurde.

Diese Verbindung wurde als festes Hydrat mit einem Schmelzpunkt gleich'95-98 ⁰C und in einer Ausbeute von 58 % durch Oxydation von 4-Amino~3₅5-dichlorazetophenon (12,0 g) mit Selen(IV}-oxid (10,0 g) in einem Gemisch mit Dioxan (60 ml) und Y/asser (2 ml) bei 95 ⁰C 4 Stunden lang, gefolgt von einer Verdampfung des filtrierten Gemisches, erhalten*

Beispiele ^—28

iMiiMi""-'—rin. _i.. j ii ii

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens im Vergleich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen, aber ausgehend von dem entsprechenden Glyoxal der Formel (IV) und der Aminoverbindung der Formel (V), wurden die folgenden Verbindungen der Formel (1) erhalteng

- 24 -

as 22 1 2 42 - β» -

(Beispiel 5): 1-/~3,5-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-(2-/""(N-phenylazetyl-propyl)amino_7-1»1 -dimethyl-äthylamino räthanolhydrobromid als feste Substanz (in einer Ausbeute von 13 %) mit einem Schmelzpunkt von 150-156 ⁰C (Zersetzung); NMR (<T): 8,7-8,0 (3H, Komplex, UHCO + HH₂ ); 7,3-6,6 (8H, Komplex, aromatisches H); 4,9 (1H, Dublett (J =8 Hz), CHOH); 4,3 (Multiplett, ^N-CH-CO); 4,0-2,7 (Komplex, CH₂U + N₂O); 2,2-1,7 (4H, Komplex, ^NCH₂CH₂CH₂); 1,3 (24H, Komplex, CH₃C);

(Beispiel 6): 1-(2-Chlorphenyl)-2- £2-/~"( N-benzoylpiperidin-2-karbonyl)ainoni__7-1,i-dimethyl-äthylamino^äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 25 %) mit einem Schmelzpunkt von etwa 102 ⁰C; EMR (S"): 9,3-8,6 (3H₅ Komplex, OH + ITH₂); 8,2 (Tr^Lett, NHCO); 8,0-7,2 (9H, Komplex, aromatisches H); 5,34 (1H, Dublett (J = 9 Hz), CHOH); 4,2 (1H, Komplex, > N-CH-CO); 3,7-2,7 (Komplex, CH₂N); 1,8-1,0 + 1,3 (12H, Komplex.+ Singulett, ^NCH₂CH₂CH₂CH₂ + CH₃C);

(Beispiel 7): 1-/"3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-£2-/~(N-benzoylprolyl)amino__7-1>1-dimethyl-äthylaminoj äthanol-hydrobromid als feste Substanz (in einer Ausbeute von 8 %) mit einem Schmelzpunkt von 175-179 ⁰C; IMR (S"): 9,2-7,8 (4H, Komplex, NHCO + NH₂ + OH); 7,8-6,8 (8H, Komplex, aromatisches H); 5,24 (2H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,68 (1H, Komplex, > N-CH-CO); 4,0-2,7 (6H, Komplex, CH₂N); 2,7-1,7 (4H, Komplex, ^N-CH₂CH₂CH₂); 1,5 + 1,36 (24H, Dublett + Singulett, CH₃C);

(Beispiel 8) : 1-(2-Chlorphenyl)-2-2,2-/~(N-benzoyl-propyl)-amino__7-1 »1-dimethyl-äthylamino Tjäthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 30 %) mit einem Schmelzpunkt von etwa 89 ⁰C; NMR (S"): 9,2-8,2 (4H, Komplex, MCO + NH₂ + OH); 7,8-7,1 (9H, Komplex, aromatisches H); 5,35 (1H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,48 (1H, Komplex, ^N-CH-CO); 3,8-2,8 (Komplex, CH₂N); 2,4-1,7 (4H, Komplex, ^ NCH_2-CH₂CT₂); 1,3 (6H, Singulett, CH₃C); · .

- 25 -

2 0 19 L9

ί „

(^SiSj^^ 1-(2-Chlorphenyl~2- /2-V (N-phenylazetyl-propyl)-amino_7™1,1-dimethyl-ethylamino^äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 44 %) mit einem Schmelzpunkt von etwa 78 ⁰C, UMR (Ci): 9,2-8_s 1 (4H, Komplex, NHCO + IH₂ + OH); 7,8-7,1 (9H, Komplex, aromatisches H); 5,3 (IH, Dublett.(J = 8 Hz), CHOH); 4,3 (1H, Komplex, ^ N-CH-CO); 3,8-2,8 (Komplex, CH₂IT); 3,6S (Singulett, PhCH₂CO); 2,2-1,6 (4H, Komplex, MHpCH₉GHo); 1,27 (6H₅ Singulett,

(BeisOieliO): 1-/~3>4-bis(Pivaloyloxy)phenyl 7-2 benzoyl~N-methyl-glyzyl)amino__7-1,1-dimethyl~äthylaminojäthanol hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 10 %) mit einem Schmelzpunkt von 219-220 ⁰C; MR ( (j ): 9,0-8,0 (3H, Komplex, MCO + IiH₂); 7,6-7,1 (8H, Komplex, aromatisches H); 6,2 (1H, breit, CHOH); 4,93 (1H, breit, CHOH); 4,2 + 3,95 (2H, zwei Singuletts, NCH₂CO); 3,7-2,7 (Komplex, CH₂N + H₂O); 2,95 (3H, Singulett, CH^N); 1,3 (24H, Singulett, CH-.C);

(SeiSEiAJl) ^: 1-(2-Chlorphynel)-2-22-/"(N-benzoyl-N-methylglyzyljamino^-i, 1-dimethyl-äthylaminoZäthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 13 %) mit einem Schmelzpunkt gleich etwa 132 ⁰C; MR (5): 9,0-8,0 (3H, Komplex, NHCO + MH₂ 7,9-7,0 (9H, Komplex, aromatisches H); 5,25 (1H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,1 + 3,9 (2H, zwei Singuletts, COCT₂NCH₃).; 4,0-2,7 (Komplex, CH₂N); 2,9 (3H, Singulett, CH₃N); 1,3 (6H, Singulett, CH₃C);

(Bei^Dlel^lg): 1-/"3i5-bis(Pivalpyloxy)phenyl_-_7-2-{2-_i^"(N-phenoxyazetylpropyl)arnino__7~1,1-dimethyl-äthylaminoj äthanolhydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 20 %); NMR (O ): 8,7-8,1 (3H₅ Komplex, NHCO + NH₂); 7,4-6,7 (8H, Komplex, aromatisches H); 6,3 (1H, breit, CHOH); 4,95 (1H, breit, CHOH); 4,78 (2H, Singulett, PhOCH₂CO); 4,32 (1H, Komplex, >N-CH-CO); 3,7-2,7 (Komplex, CH₂N + H₂O); 2,2-1,7 (4H, Komplex,

1-Z"*3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2--[2-/~(N- ^ 26 -

22 12.4 2

phenoxyazetyl-N-methylglyzyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylamino äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von. 8 %) mit einem Schmelzpunkt von 100-105 ⁰C; BiR (b ): 8,8-8,0 (3H, Komplex, I¹IHCO + ITH₂); 7,5-6,7 (8H, Komplex, aromatisches H); 6,2 (1H, Singulett, CHOH); 4,9-4,8 (3H, Komplex, CHOH + PhOCH₂CO); 4,15 + 4,02 (2H, zwei Singuletts, COCH₂UCH₃); 3,6 + 2,7 (Komplex, CHgN + H₂O); 3,1 + 2,87 (zwei Singuletts, CH₃N); 1,35 (24H, Singulett, CH₃C);

(Beispiel 14): 1-/~3,5-bis-(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-fc-/~(ffbenzoyl-piperidinyl-2-karbonyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylaminoj äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 16 %); NMR (<T): 9,0-8,0 (3H, Komplex, NHCO + NH₂); 7,7-6,8 (8H, Komplex, aromatisches H); 5,0 (1H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,7-2,7 (Komplex, Co.CH.nC + H₂O); 2,0-1,0 (6H, Komplex, ^NCH₂CH₂CH₂CH₂); 1,33 (24H, Singulett, CH₃C);

(Beispiel15:) 1-/"3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-|2-/"~(N-benzoyl-piperidin-2-karbonyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylamino^ äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 5 %); MR (O): 7,9-7,6 (3H, breit,'NHCO + NH₂); 6,7-6,1 (8H, Multiplett, aromatisch); 5,3 (1H, breit, Singulett, CHOH); 4,2-3,8 (2H, Komplex, CHOH + ^N-CH-CO); 3,0-2,8 (Komplex, CH₂N + H₂O); 1,7-1,1 (3OH, Komplex, CH₃C + ^.

(Beispiel 16): 1-/~3-(Isobutyryloxymethyl)-4-(isobutyryloxy)-phenyl__7-2-l2-/""(N-phenoxyazetyl-N-methyl-glyzyl )amino_7-1 »-1 dimethyl-äthylaininoiäthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 16 %); IMR (θ"): 8,7-8,0 (3H, Komplex, IiHCO + NH₂); 7,7-6,7 (8H, Komplex, aromatisches H); 5,1-4,7 (5H, Multiplett, CHOH + PhOCH₂); 4,18 + 4,04 (2H, zwei Singuletts, COCH₂N); 3,8-2,6 (Komplex, CH₂N +H₂O); 3,08 + 2,86 (3H, zwei Singuletts, CHoN); 1,3-1,05 (18H, Multiplett,·

(Beispiel 17): 1-_i/~3-(Isobutyryloxymethyl)-4-(isq.butyryloxy)-

phenyl 7-2-/2«/~(H~benzoyl~piperidIn-2~karbonyl)amino 7-1»1-dimethyl-äthylaminojäthanol-hydjrobromid als viskoses Öl (in e_iner Ausbeute von 6 %.); MIR ( 6 ): 8,5-7,8 (3H, Komplex, HHCO "+ MH₂);^i6-6,9 (8H₅ Komplex, aromatisches H); 5,2-4,7 (Komplex, CH₂O + CHOH + H₂O); 4,5-1,4 (Komplex, CH₂N + ^CHCO + ^S); 1,25-1,10 (18H, zwei Dubletts + Singulett, CH₃C);

(Beispiel 18) : 1-/~3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-[2-/~(N-benzoyl-Ii»methyl-phenylalanyl)amino 7-1,1-dimethyl-äthyl-

ί ~~

aminoj äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von

22 %); NMR ((T): 8,9-8,1 (3H, Komplex, NHCO + AH₂); 7,6-6,7 (13H, Komplex, aromatisches H); 4,96 (1H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,55 (1H, Triplett, C0»CH_eCH₂Ph); 3,47 + 3,38 (3H, zwei Singuletts, CH₃N); 3,6-2,6 (-6H, Komplex, CH₂N, COCHCH₂Ph); 1,28 (24H, Singulett, CH₃C);

0Mj£Hi£LJL2)^: 1-/"3₅4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7"2-/.2-/""N~ phenoxyazetyl-N-methyl-beta-anayyl)amino_7-1,1~dimethyläthylamino-äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 8 %); mm (u): 8,7-7,7 (3H, Komplex, NHCO +NH₂); 7,5-6,7 (12H, Komplex, aromatisches H); 4,9-4,7 (3H, Komplex, CHOH + PhOCH₂); 3,9-2,7 (Komplex, CH₂N); 3,0 + 2,83 (zwei Singuletts, CH₃N); 1,3 (24H, Singulett, CH₃C);

(BeiSEdelJ^Oi: 1-/""3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl__7-2-^2-/*"(N-benzoyl~N~methyl-isoleuzyl)amino 7-1,1-dimethyl-äthylaminof äthanol-hydrobromid als Schaum (in einej Ausbeute von 24 %); BMR. (i); 9,3-8,1 (3H, Komplex, NHCO + NH₂); 7,7-7,0 (8H, Komplex, aromatisches H); 5,0 (1H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,5-2,7 (Komplex, CH₂N + -CO.CH₀NC.); 2,9 (Singulett, CH₃N); 2_$0 (Komplex, CH₃.CH.Et); 1,35 + 1,2 + 0,9 (32H, drei Singuletts, (CH₃)₃C- + ,CH₃₀CH₈Et + (CH₃)₂C-^ );

Se_is£lel_21): 1-/""3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-^2-/"(N-benzoyl-I\^T-Methyl-alanyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylarainoY äthanol-

22 12 42

hydrobromid als feste Substanz (in einer Ausbeute von 13 %) mit einem Schmelzpunkt von etwa 200 ⁰C (Zersetzung); MvIR (ü): 8,9-8,1 (3H, Komplex, HHCO + NH₂); 7,6-7,0 (8H, Komplex, aromatisches H); 3,7-3,0 (4H, Komplex, CH₂U); 2,9 + 2,88 (3H, zwei Singuletts, CH₃U); 1,45 + 1,30 (27H, zwei Singuletts, CH₃C);

(Beispiel 22); 1-/~3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl__7-2-i2-/~(U-benzoyl-azetidin-2-karbonyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylaminof äthanol-hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 10 %) mit einem Schmelzpunkt von 130-135 ⁰C; MiR (O ): 8,8-8,0 (2H, Komplex, M₂); 7,9 (1H, Triplett, MCO); 7,8-7,0 (8H, Komplex, aromatisches H); 5,0 (2H, Komplex, CHCH + -CO·CH.IiO; 4,2 (2H, Multiplett, IfCH₂CH₂CHCO); 3,8-2,8 (Komplex, CHgUH); 2,6-2,0 (Komplex, UCH₂CH₂CHCO); 1,3 (24H, Singulett, CH₃C);

(Beispiel 23): 1-/"3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl__7-2-L2-/~(U-4-chlorbenzoyl-propyl )&m±no_mj~'\,1-dimethyl-äthylaminojäthanol-Hydrobromid als Schaum (in einer Aasbeute von 10 %) mit einem Schmelzpunkt von 120-124 ⁰C; MR (Ö): ⁸,4 (3H, Komplex, UHCO + IJH₂); 7,7-7,1 (7H, Komplex, aromatisches H); 4,85 (1H, Dublett (J a 8 Hz), CHOH); 4,40 (1H, Singulett, UCHCO); 4,40 (1H, Singulett, i, UCHCO); 3,9-2,8 (6H, Komplex, CH₂U sichtbar nach Behandlung mit d,-AcOH); 2,2-1,6 (4H, Komplex, ^.UCH₂CH₂CH₂); 1,3 (24H, Singulett, CH₃C);

(Beispiel 24): 1-/~4-(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-<2-/~(U-benzoylprolyl)amino__7-1·1-dimethyl-äthylaminoj äthanol-hydrobromid als feste Substanz (in einer Ausbeute mit 13 %), mit einem Schmelzpunkt von 15J-158 ⁰C; MIR (ύ ): 8,6-7,7 (3H, Komplex + Triplett, MCO + MH₂); 7,7-6,8 (9H, Komplex, aromatisches H); 6,45 (1H, breit, CHOH); 4,8 (1H, Dublett (J = 8 Hz), CHOH); 4,4 (1H, Komplex, ^HCHCO); 3,8-2,7 (Komplex, CH₂U+ H₂O); 2,3-1,7 (4H, Komplex, ^XUCH₂CH₂CH₂); 1,3 (15H, Singulett, CH₃C);

(Beispiel 25): 1-/~3,4-bis(n-Butyryloxy)phenyl_7-2-f2-/~(U-

- 29 -

2 2 12 4 2 -

phenoxyazetylpropyl )amino__7~1 , 1-dirnethyl-äthylaminojäthanolhyd.robromid als Schaum (in einer Ausbeute von 5 %) mit einem Schmelzpunkt von 93-95 °C; MMR ( <T) :. 8,7-8,0 (3H, Komplex, ITHCO + ITH₂); 7,4-6,6 (8H, Komplex, aromatisches H); 6,15 (1H, breit, CHOH); 4,85 + 4,70 (3H, Dublett,(J = 8 Hz) + Singulett, CHOH+ PhOCH₂CO); 4,22 (1H, Multiplett, ^HCHCO); 3,9-2,7 (Komplex, CH₂N + H₂O); 2,45 (Multiplett, COOT₂CH₂CH₃); 2,2-1,7, 1,6 (8H, breiter Komplex + breites Multiplett, ^1TCH₂CH₂CH₂ + COCH_2-CH₂CH₃); 1,22 (6H, Singulett, CH₃C);' 0,9 (6H_S Triplett,

(Beispiel 2£2^: 1-/~3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl 7-2-52-/~(N-4-chlorphenylazetylprolyl~amino_7-1,1-dimethyl-äthylaminofäthanol« hydrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 14 %) mit einem Schmelzpunkt von 109-111 ⁰C; IMR ( cT): 8,7-8,0 (3H, Komplex, MHCO + WH₂); 7,6-7,0 (7H, Komplex, aromatisches H); 6,24 (1H, breit, CHOH); 4,88 (1H, Dublett (J = 8 Hz), OTOH); 4,26 (1H, Multiplett, > HCHCO); 3,9-2,7 3,68 (Komplex + Singulett, PhCH₂CO + CH₂IT + H₂O); 2,3-1,5 (4H, Komplex, >,ITCH₂CH₂CH₂); 1,3 (24H, Singulett, CH₃C);

(JMs£iel_J22) : 1-/~3.,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-^2»/"(I-benzoyl~lT~n-butylglyzyl)amino_7-1,1-dimethyl-äthylaminoj äthanol-•hyörobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 18j5) mit einem Schmelzpunkt von 175-J80. ⁰C (Zersetzung); MaR (ö ): 8,8-8,0 (3H, Komplex, HHCO + ITH₂); 7,7-7,0 (8H, Komplex, aromatisches H); 4,95 (Komplex, CHOH + H₂O); 4,1,- 3,95 (211, zwei Singuletts, COCH₂ICL); 3,7-2,7 (6H, Komplex, .CH₂N-); 2,0-1,0 (31H, Komplex + Singulett, CH₃C + CH₃CH₂CH₂I);')

282: 1-7~3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_7-2~[2-/~(]\T-tbutyloxykarbony.l-II-methyl-alanyl )araino__-7-l, 1 -dimethyl-äthylaminofathanol^hyjilrobromid als Schaum (in einer Ausbeute von 10 %); MiR (Ö ): 9,3-7,7 (3H, breit, COITH + ITH₂); 7,5-7,1 (3H₁ Komplex, aromatisches H); 6,5-6,0 (IH, breit. CHOH); 5,1-4,8 (1H, breites Dublett, CHOH); 4,7-4,3 (1H, breites

- 30 -

22 12 42

Quartett, COCHlTCH₃); 4,2-2,9 (breit, CH₂U + H₂O); 2,8 (3H, Singulett, ITCH₃); 1,6-1,0 (36H, CH₃C + CH₃CH). .

( Die erforderlichen AusgaHgsmaterialien der Formel (V) können unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens im Vergleich zu dem in Beispiel 1 für die Herstellung von H -(2-Amino-2-

methylpropyl)-H -p.henylazetyl-prolinamid beschriebenen erhalten werden, ausgehend dabei von der entsprechenden Säure ^vder Formel (XIII) und des 1 ,^-Diamino^-methylpropans:

1 2

(1) IT -(2-Amino-2-meth.ylpro-p.vD-H -benzoylpiperidin-2-karbon- säureamid +) (für die Beispiele 6, 14, 15 und 17): ' *

Isoliert als Öl; MR (CDCl₃) ( ö ):; 7,6-7,2 (5H, Komplex, aromatisches H); 5,8-5,3 .(1H, breit, IiHCO); 3,6-2,8 (5H, Komplex, ^HCHCO + CH₂H); 2,27 (2H, Singulett, HH₂); 2,0-1,0 (Komplex, IiCHpCH₀CHoCHo); 1,22 +. 1,14 (6H, zwei Singuletts, CHoC);

+) Anmerkung; In der vorliegenden Beschreibung werden die Verbindungen der Formel (V) als Derivate der Amide von Aminosäuren bezeichnet, d.h., das H bezieht

sich auf Substituenten an dem Amido-Stickstoff

2 ^s

und das H auf Substituenten an dem Amino-Stick-

stoff.

So entspricht die Zwischenverbindung (1) der folgenden Schreibweise:

1 f3

COHHCH₂CHH₂

(2) H -(2-Amino-2-methylpropyl)-H -benzoylprolinamid (für die Beispiele 7, 8 und 24):

Isoliert als Schaum; MMR (CDCl₃) (V ): 7,6-7,2 (6H, Komplex,

- 31 - '. ..

aromatisches H + NHCO); 4,6-4,55 (3H, breit + Singulett, > UCHO + KH₂); 3,6-2,8 (4H, Komplex, CH₂N); 2,5-1,7 (4H, Komplex, NGH₂CH₂CH₂); 1,05 (6H, Singulett, CH₃C);

1 2 2

(3) N ~( 2-Amino~2~meth,ylpropyl)-N -benzoyl~N -.^y

(für die Beispiele 10 und 11):

Isoliert als Öl; IMR (CDCl₃) (O )_: 7,7-7,1 (6H, Komplex, aromatisches H + MHCO); 4,1 (2H, Singulett, NH₂); 3,3-3,0 (4H, Komplex, CH₂MH); 2,05 (3H, Singulett, CH₃N); 1,05 (6H, Singulett, CH₃C);

1 2 2

(4) N ""(2~Amino~2~meth,ylprop,yl)"N -methyl-N -phenoxyazetyl-

(für Beispiel 16):

Isoliert als Öl; NMR (CDCl₃) (ü): 7,4-6,7 (6H, Komplex, aroma tisches H + NHCO); 4,73 (2H, Komplex, PhOOT₂); 4,0 (2H, Singulett, NH₂); 3,2-2,8 (4H, Komplex, CH₂N); 2,35 (3H, Singulett, CH₃N);

1 2 ?

(5) N _ii-_i(2~Amino-2-methylpropyl)-N ~benzoyl~N_ -methylphenylala^namid

(für Beispiel 18):

Isoliert als Schaum; MMR (CDCl₃) (0 ): 8,2 + 7,75 (1H, zwei Trippletts, NCHO); 7,6-6,9 (1OH, Komplex, aromatisches H); 5,4 (1H, breit,-> MCHCO); 4,4 (2H, Singulett, NH₂); 3,7-2,6 (7H, Komplex, PhCH₂ + CH₂N + CH₃N); 1,2 (6H, Singulett, CH₃C);

1 2 ?

ί6) N «-.(2-Amino-2-meth.ylpropyl)-N -methyl-N -phehoxyazetyl-

(für Beispiel 19):

Isoliert als Öl; MiR (CDCl₃) (0 ): 7,5-6,7 (6H, Komplex, aro matisches H + NHCO); 4,8 + 4,63 (2H, zwei Singuletts, 3,65 (2H, Triplett, COOT₂CH₂N); 3,05 (5H, Komplex, CH₃N +

— 32 -

22 1242 -

CCH₂I); 2,36 (2H, Triplett, COCH₂CH₂U); 1,33 (2H, Singulett, * 1,02 (6H, Singulett, CH₂O;

1 2 P

(7) H -(2-&sa.no-2-methylpropyl)-H -bazoyl-H -methylisoleuzin-

aiaid

(für Beispiel 20):

Isoliert als ©1; HMR (CDCl₃) (O ): 7,7-7,0 (5H, Komplex, aromatisches H)s 5,9 (1H, breit, UHCO); 4,7 + 4,6 (2H, zwei Singuletts, ^HGECO); 3,4-2,7 + 2,9 (7H, Komplex + Singulett, CH₂HH + HH₂ + CH₃U); 2,1 (Komplex, CH₃CHCH₂CH₃); 1,7-0,8 (UH, Komplex,, CH^. C + CH₀CHCH₉CH,.) ;

j —-j —er—j

(8) 1 -(2-Äiax;no-2-methylprop.yl)-IJI -benzo.yl-U-methylalaninamid (für Beispiel 21)?

Isoliert als ©1; HMR (CDCl₃) (O ): 7,7-7,1 (6H, Komplex, aroma- ' tisches H +^HECO); 5,2 (1H, breit, 2MTCHCO); 3,6-2,9 + 2,95 (5H, Komplex + Singulett, CH₂HH + CH₃H); 1,55 + 1,4 + 1,2 + 1,1 (11H, Singulett und Dublett (J = 7 Hz) + Dublett (J = 7 Hz) + Singulett, IM₂ + CHCH₃ + CH₃C);

1 2

(9) H -(2-Asilno-2-methylpropyl)-Iii -benzoylazetidin-2-karbon-

säure amici

(für Beispiel 22):

Isoliert als Öl; HMR (CDCl₃) (0 ): 8,0-7,3 (6H, Komplex, aromatisches H + I3HC0); 5,05 (1H, Multiplett, > HCHCO); 4,23 (2H, Multiple«, HCHGg₂CH₂); 3,2 (2H, Multiplett, CH₂HH); 2,5 (2Ή Komplex, 17CHCH₂CSI₂); 1,45 .(2H, Singulett, HH₂); 1,1 (6H, Singulett, CH₃C);

(10) ^ -(2-teino-2-methylpropyl)-H²-(4-chlorbenzoyl)prolinamid

(für Beispiel 23):

Isoliert als 6l; HMR (CDCl₃) (ö): 7,8-7,2 (5H, Komplex, aroma-

tisches H + NHCO); 4,7 (1H, breit, ^NCHCO); 3,8-3,2 (4H, Komplex, CH₂N); 2,5-1,7 + 2,3 (OH, Komplex + Singulett, NCH₂₁CJ₂CH₂ + NH₂); 1,15 (6H, Singulett, CH₃C);

1 2

(11) N -(_i2"_iAmino-2-metjrylpropyl)-N -(4-chlprphenylaζetyl ) prolin-

(für Beispiel 26):

Isoliert als Öl; MIR (CDCl₃) (0 ): 7,7 (1H, Triplett, NHCO); 7?4-7,0 (4H, Komplex, aromatisches H); 4,4 (1H, Komplex, >NHCO); 3,9-2,8 + 3,65 + 3,1 (8H, Komplex + zwei Singuletts, CH₂N + PhCH₂CO + NH₂); 2,2-1,7 (4H, Komplex, ITCH₂CH₂CH₂); 1,0 (6H, Singulett, CH₃C);

1 2 ?

(12) _Nj^_(2--Amino~2~methylpropyl)-N -benzoyl~N -n-butylglyzin-

amid__

(für Beispiel 27):

Isoliert als öl; NMR (CDCl₃) (0 ): 7,7-7,4 (6H, Komplex, aromatisches H 4- NHCO); 4,15 (2H, Singulett, ITCH₂CO); 3,7-3,1 (4H, Komplex, HHCH₂ + NCH₂CH₂CH₂CH₃); 1,93 (2H, Singulett, NH₂); 1,9-0,8 + 1,2 + 1,0 (13H, Komplex + zwei Singuletts, CH₃C + NCH₂CH₂CH₂₁CH₃);

(13) ^j-^-lmAn^-gj^^eth^Ylpr^^ methylalaninamid (für Beispiel 28)j

Isoliert als harzartige Masse; MIR (CDCl₃) (D): 7,1-6,5 (1K, COIiH); 5,0-4,3 (1H, Multiplett, NCHCO); 3,3-3,0 (1H, Multiple tt,NIICH₂); 2,85 (3H, Singulett, CH₃N); 2,1 (2H, Singulett, NH₂); 1,7-1,0 (15H, Komplex, CH₃C).

Die erforderlichen Säuren gemäß Formel (VIII) wurden wie folgt erhalten:

a») Durch Analogie mit dem N-(Phenylazetyl)prolin in Beispiel 1,

- 34 -

22 12 42 -»-

aber ausgehend von der entsprechenden Aminosäure der Formel (X) und dem Azylchlorid der Formel Q.Cl, und wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Verbindung	Schmelzpunkt	Rekristallisa ti ons«*·
	in 0C	lösungsmittel
U-Benzoylprolin	157-159	EtOH (Äthylalkohol)
N-(4-Chlorbenzoyl)prolin	130-132	Toluol
N-Benzoylazetidin-2-karbon- säure	112-114	Toluol
N-Benzoyl-K-methylglyzin	103-105	Benzol
U-Methyl-U-(phenoxyazetyl)- glyzin · .-	145-147	EtOAc
H-Benzoylpiperidin-2-karbon- säure	* 118-120	Toluol/Petroläther (Siedepunkt 60-80 0C

b·) Wie weiter unten veranschaulicht für das U-Benzoyl-U-methylalanin: .

Methyljodid (140 ml) wurde, gefolgt von Hatriumhydrid (40,32 g, 50$ige (Masse-%) Dispersion in Mineralöl), einer umgerührten Lösung von H-Benzoyl-L-alanin. (54,0 g) in Tetrahydrofuran (700 ml) und Dimethylformamid (70 ml) zugegeben. Das Geraisch wurde unter Rückflußkühlung bei 80 ⁰C in einer trockenen Argonatmosphäre 24 Stunden, lang erhitzt und anschließend eingedampft, Dem Bückstand wurde Äther (50 ml) zugegeben und das Gemisch eingedampft, um das restliche Methyljodid zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde, zwischen Äthylazetat (250 ml) und V/asser (250 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylazetat (2 χ 250 ml) extrahiert und die vereinigten ozeanischen Phasen wurden mit Wasser (250 ml) und anschließend mit einer gesättigten ITatriumchloridlösung (250 ml) gewaschen und sodann mit MgSO^, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt zwei klare nicht mischbare Öle.

- 35 -

Das untere Öl (Itf-Benzoyl-N-methylalaninmetiiylester) (40,0 g) wurde abgetrennt und 16 Stunden lang mit einem Gemisch von wäßrigem Natriumhydroxid (1M, 800 ml) und Tetrahydrofuran (800 ml) umgerührt« Das Tetrahydrofuran wurde sodann durch Verdampfen entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde mit Äther (2 χ 250 ml) extrahiert, abgekühlt auf .0 ⁰C und mit 4M-SaIzsäure auf einen pH von 2 angesäuert« Das Gemisch wurde mit Äthylazetat (3 x 250 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um zu dem N-Benaoyl-N-methylalanin als einer festen Substanz (38,0 g) zu gelangen» Der Schmelzpunkt entspricht nach erfolgtem Umkristallisieren aus Wasser 126-127 °C»

Unter Verwendung eines analogen Verfahrens, aber ausgehend von der entsprechendenAminosäure der Formel (VIII) (R = H) und dem Methyljodid oder n-Butyljodid, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Verbindung	Schmelzpunkt	Rekristallisations
	in 0C	lösungsmittel
N~Benzoyl-l-(methyl)phenyl- alanin	137-140	StOAc
lT-Methyl-N-(phenoxyazetyl )- beta-alanin	121-123	EtOAc/Petroläther (60-80 0C)
N-Benzoyl-lT-methylisoleusin	112-114	EtOAc/Petroläther (60-80 C)
N-Benzoyl-M~-(n-butyl)glyzin	90-92	Toluol ·-
N~t-butyioxykarbonyl-N~methyl- alanin	92- 94	Methylenchlorid

Bestimmte Aminosäuren der Formel (VIII) (R^ = H) sind als Ausgangsmaterialien nicht sfehr gut bekannt« Sie wurden durch Azylierung der entsprechenden Aminosäure der Formel (X) (R = H) und des Azylchlorides der Formel Q«Cl· unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens im Vergleich zu dem für das N~Phenyl-

- 36 -

22 12 42 -

azetylprolin in Beispiel 1 beschriebenen erhalten und wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Verbindung Schmelzpunkt in ⁰C,

1-Benzoylisoleuzin 117-119 (unter Um-

kristallisierung aus Wasser)

Έ- (Benzoyl)phenylalanin " I42-I43

U-(Phenoxyazetyl)-beta-alanin 118-122 N-Benzoylalanin 129-140

Die weiteren Glyoxalausgangsmaterialien der Formel (IV) wurden in einer analogen Art und Weise im Vergleich zu dem 3,4-bis(Pivaloyloxy)phenylglyoxal in Beispiel 1 durch Oxydation des geeigneten 2-Bromazetonphenons (selbst dargestellt durch Bromierung des entsprechenden Azetophenons) mit Dimethylsulfoxid erhalten und wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

(1) 3¹, 4'-bis(n~]3utyryIoxy)i3henylglyoxal

Isoliert als ölartiges Hydrat; MiR (CDCl₃) (0 ): 8,0 (2H, Multiplett, aromatisches H); 7,3 (1H, Multiplett, aromatisches H); 6,27 (1E, breit, CHOH); 4,0-5,0 (2H, breit, CHOH); 2,52 (4H, Triplett, COCH₂CH₂CH₃); 1,76 (4H," Sextett, COCH₂CH₂CH₃); 1,02 (6H, Triplett, COCH₂CH₂CH₃);

(2) 4 *-Pivaloyloxyphenylglyoxal ^

Isoliert als ölartiges Hydrat; MR (CDCl₃) (O): 8,15-7,2 (4H, Multiplett, aromatisches H); 7,5-6,5 (3H, breit, CHOH); 1,36 (9H, Singulett, CH₃C);

(3) 3*_<5^t-bls(Pivaloyloxy)phenyl^lyoxal ^.

Isoliert als Hydrat als Glas; BÄR (CDCl₃) (G): 7,9-7,6 (2H, Multiplett, aromatisches H); 7,4-7,1 (1H, Multiplett, aroma-

- 37 -

5. 9* 80

AP C 07 C/221 242

GZ 57,500 11

tisches H); 6,5-5,8 (IH, Komplex, CHOH); 5,2 (2Η, breites Singuletlv, CHOHJ; 1,5 (18H, Singulett, CH₃C)₁-

(4) ff'-Chlorphenylqlyoxal

Isoliert als Hydrat als Glas; NMR (CDCl₃) (ti): 7,8-7,1 (4H, Komplex, aromatisches H); 6,2-5,85 (IH, Hultiplett, CH_OH) ; 3,8 (2H, breites Singulett, CHOH),,

Eine Suspension von 2«[N-Benzyl~2-/J" (N-phenylazetylprolyl)-emino__/ätbylamino -3* ,4'-bis(pivaloyloxy) azetophenon (4,6 g) in 2-Propanol (30 ml) wurde auf -10 ⁰C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,68 g) in zwei Portionen unter Vermischung mit einer Portion Methanol (12 ml) zugesetzt. Nach 2 Stunden bei -10 C wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (150 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert (3 χ 100 ml)· Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft (4,5 g) · Der Rückstand l-/~3 ,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl_J6/ -2-{_p N-benzyl-2-/" (N-phenylazetylpropyl) amino J7äthylarnino \ ethanol v/urde in Äthanol (100 ml) aufgelöst und die Lösung in Gegenwart von 10 % Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur 3 Stunden lang hydriert. Das Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol (10 ml) gewaschen und das Filtrat sowie die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft. Das sich ergebende RuckstandsölWurde in den Säulenkopf einer Silikagelsäule eingebracht (60 ART 9385₈ 80 g) und die Säule mit Chloroform eluiert, das zunehmende Mengen an Methanol enthielt. Die unter Verwendung eines 4%igen (Volumen/Volumen) Metha-

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nol/Chloroform-Gemisches eluierten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und mit ätherischer HBr angesäuert, üegliche überschüssige Säure wurde rasch durch Verdampfung mit weiterem Chloroform entfernt. Der Rückstand wurde einem hohen Vakuum

2 2 12 4 2

unterworfen, bis alle Spuren des Lösungsmittels entfernt waren. Dabei wurde das 1-/*"3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl 7-2-f2-/""(N-phenylazetylprolyl)amino_7äthylaminofäthanol-hydrobromid als* Schaum (0,2 g) gewonnen; IMR ( ύ ): 8,7-8,2 (3H, Komplex, MICO und M₂); 7,4-7,0 (9H, Komplex, aromatisches H + OH); 4,9 (1H, breit, CHOH); 4,25 (1H, Multiplett, ^HCHOO); 3,8-2,8 (1OH, Komplex, CH₂N + PhCH₂); 2,2-1,7 (4H, Komplex, 1,25 (18H, Singulett,

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden wie folgt erhalten: .,

a· ) H^Bgnjx^g^^^jj-phen.Ylazetyl-prolyl)amino 7äthylamin:

H-Phenylazetyl-prolin (53,ο g) wurde in Portionen einer umgerührten Lösung von Thionylchlorid (18,0 ml) in Methanol (96 ml) zugegeben, wobei die Temperatur auf -5 ⁰C gehalten wurde* Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehengelassen und anschließend eingedampfte Der Rückstand wurde in Wasser (24 ml) suspendiert, durch Zugabe von festem Kaliumkarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert (3 x 200 ml)« Die Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei der N-Phenylazetylprolinmethylester als feste Substanz (51,1 g) gewonnen wurde« Der Schmelzpunkt lag nach erfolgtem Umkristallisieren aus Zyklohexan bei 71-72 ⁰C.

Ein Gemisch aus dem Methylester (49,1 g) und 1,2-Diaminoäthan (35,76 g) wurde bei 95-100 ⁰C 24 Stunden lang erwärmt«, Überschüssiges Diamin wurde 'durch Verdampfung entfernt und der Rückstand mit Wasser gemischt» Das Gemisch wurde durch Filtration abgetrennt und die wäßrige Phase eingedampft» Restliche Wasserspuren wurden durch gemeinsames Verdampfen mit Toluol entfernt· Dabei wurde das 2-£~(Έ-Phenylazetyl-prolyl)amino_7-äthylamin als feste Substanz (58,9 g) gewonnen, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Benzaldehyd (22,3 g) wurde einer umgerührten Lösung von 2-/~(ϊϊ-

- 39 -

22 1242 -

Phenylazetyl-prolyl)amino_7äthylamin (57,8 g) in Äthanol (200 ml) zugegeben« Das Gemisch wurde 18 Stunden lang umgerührt und sodann Hatriumborhydrid (7,94 g) in Portionen züge- * geben. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten lang umgerührt und anschließend das überschüssige Borhydrid durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Bas sich ergebende Gemisch wurde mit 2M-Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Äthylazetat (3 χ 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Hatriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO*) und filtriert. Das Piltrat wurde sorgfältig mit ätherischer HBr angesäuert, um zu dem H-Benzyl-2-/~"(H-phenylazetyl-prolyl)amino__7äthylamin-hydrobromid als fester Substanz (58,9 g nach erfolgter Trennung durch Dekantieren und Waschen mit trockenem Äther (2 χ 200 ml)) zu gelangen.

Das Hydrobromidsalz wurde in Wasser (200 ml) suspendiert und die Suspension mit festem Kaliumkarbonat basisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Äthylazetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO*) und eingedampft, wobei das H-Benzyl-2-/""(H-phenylazetyl-prolyl)amino_7-äthylamin als Öl (26,3 g) erhalten wurde; BMR (θ ): 8,3-7,7 (1H, zwei Tripletta, HHCO); 7,5-6,9 (1OH, Komplex, aromatisches H); 4,45 + 4,19 (3H_t Multiplett + Singulett, ^. HGHO + PhCH₂IJH); 3,8-2,6 (Komplex, HHCH₂CH₂H +PhCH₂CO); 2,2-1,5 (4H, Komplex, ^HCH₂CH₂CH₂).

b.) 2-^H-Benzvl-2-/"(!-phenylazetyl--prolyl)amino 7äthylaminol-3*,4^t-bis(pivaloyloxy)azetophenon-h.ydrobromid

Eine Lösung von 2-Brom-3^f,4'-bis(pivaloyloxy)azetophenon (3,99 g) und H-Benzyl-2-/"(lf-phenylazetyl-prolyl)amino_7äthylamin (7,3 g) in Dioxan (30 ml) wurde 4 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit trockenem Äther (200 ml) verdünnt, mit 7/asser (3 x 100 ml) gewaschen, dann mit gesättigter Hatriumchloridlösung (100 ml), getrocknet (MgSO.) und filtriert. Die trockene ätherische Lösung wurde im Anschluß hieran sorgfältig mit ätherischer HBr angesäuert und auf 0-5 ⁰C abge-

- 40 -

2 1 2 42— «β -

kühlt* Nach 18 Stunden bei dieser Temperatur wurde die feste Substanz, die sich gebildet hatte, durch Dekantieren abge-I\T-Benzyl-2~/ (N-phenylazetyl-prolyl)- *· amino_>_7äthylamino^-3¹,4^!~bis(pivaloyloxy)azetophenon-hydrobromid (4,7 g) gewonnen wurde, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Anmerkung: Es versteht sich, daß, obgleich in den Beispielen 1-29 (wo dies zweckmäßig ist) die natürlich vorkommenden optisch aktiven Aminosäuren L-Prolin, L-Phenylalanin, L-Alanin und L-Isoleuzin als ursprüngliche Ausgangsmaterialien verwendet wurden, eine Möglichkeit besteht, daß eine gewisse Razemisierung während der nachfolgenden synthetischen Verfahren stattgefunden hat* Folglich ist die absolute Konfiguration der Aminoazylkomponente in den Endprodukten der Formel (I) nicht spezifiziert worden.

Beispiel 30 (alle Angaben über Teile in Masseteilen)

Ein Gemisch des fein verteilten 1-^"3,5 phenyl__i7-"2-i.2-/""(N-phenoxyazetyl-prolyl)amino__7"-1,1-dimethylethylamino jjäthanol-hydrobromides (0,5 Masseteile) in Propylenglykol(3,0 Masseteile) und Diäthylenglykolmonoäthyläther (2,0 Masseteile) wurde einem umgerührten Gemisch aus lanolin (4,0 Masseteile) und geschmolzenem weißen Weichparaffin (90,5 Masseteile) zugegeben« Das sich dabei ergebende Gemisch wurde unter raschem Umrühren auf Raumtemperatur abgekühlt, bis eine gleichmäßige Salbe erhalten wurde, die 0,5 Masse-% der Wirksubstanz enthielt. Diese Salbe eignete sich zur lokalen Applika tion beim Menschen.

Die Wirksubstanz kann durch eine andere Verbindung der Formel (I) gemäß der Beschreibung weiter oben ersetzt werden, vorzugsweise als Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz.

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Beispiel 31 (alle Angaben über Teile in Masseteilen) Eine Lösung von 1-/~3»5-Ms(Pivaloyloxy)phenyl_7-2-{2-/~(lT-phenoxj^-azetylprolyl )amino__7-1»i-dimethyl-äthylaminoj äthanolhydrobromid (1,0 Masseteile) in Äthanol (20 Masseteile) und Diethylenglykol-monoäthyläther (27 Masseteile) wurde angesetzt« Gereinigtes Wasser (50 Masseteile) wurde der rasch umgerührten Lösung zugesetzt, gefolgt von einem Gelatinierungsmittel auf der Basis des Karboxypolymethylens (CARBOPOL (Handelsbezeichnung) 940, erhältlich von der Firma B. F. Goodison Chemical Co., Cleveland, Ohio, USA; 2,0 Masseteile). Das Umrühren wurde fortgesetzt, bis ein fein dispergiertes Gel erhalten wurde, das sich zur lokalen Applikation beim Menschen eignet.

Die Wirksubstanz kann durch eine andere Verbindung der Formel (I) gemäß der Beschreibung weiter oben ersetzt werden, vorzugsweise als Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz.

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Claims (3)

1. 5. 9. 80

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   2 2 12 4 2

   1» Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-aminoäthanol-Derivat der Formel:

   R³VCH(OH).CH₂NH.CR²R³.A¹.NH.CO.CHR⁴.A².NR⁵.Q I

   bei dem R ausgewählt wird aus 3,4-bis/" (3-8C)-Alkanoyloxy^/phenyl, 3 ,5-bis/"(3-8C)~Alkanoyloxy_7phenyl, Z-/T 3~8C)Alkanoyloxy_J⁷methyl-4-_i/~(3-8C)-alkanoyloxy_7phenyl, 4-/"{3-8C)Alkanoyloxy„/phenyl, 2-Chlorphenyl und 3,5-

   2 3

   Dichlor-4-aminophenylradikalen; R und R unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (l-4C)Alkylgruppen ausge-

   1 2

   wählt werden; A ein (l-4C)Alkylen-Diradikal isti A aus einer Direktbindung und (l-4C)Alkylen-Digruppen ausgewählt wird; R aus den Gruppen Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl-(1-4C) alkyl und Halogenphenyl-(1-4C) alkyl ausge-

   5 A

   wählt wird; und R ist ein (l-6C)Alkylradikal; oder R und R zusammen ein (2-5C)Alkylen-Diradikal bilden; und Q aus den Radikalen (3-12C) Alkanoyl, /" (3-6C)Alkoxy J* {carbonyl, Phenylazetyl, Phenoxyazetyl, Benzoyl und Benzyloxykarbonyl ausgewählt wird, wobei die Phenylringe dieser Radikale freigestellt einen Substituenten aufweisen können, der aus den Radikalen Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C) Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon gekennzeichnet dadurch, daß

   (a) ein Glyoxal der Formel:

   R¹CO.CHO IV
2. 5. 9. 80

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   k8

   221 2 A 2 - «a -

   oder ein Hydrat davon mit einer Aminoverbindung der For mel

   ²³¹⁴²⁵«Q V

   unter Redoktionsbedingungen zur Reaktion gebracht wird;

   (b) eine Verbindung der Formel:

   R¹.CO.CH₂.NH.CR²R³.A¹.NH.CO.CHR⁴.A².NR⁵.Q XI reduziert wird; oder

   (c) für eine Verbindung der Formel I, wobei Q keinem Benzyloxykarbonylradikal entspricht, eine Verbindung der Formel:

   R¹^U_-CH₂N.CR²R³^A¹.NH.CO.CHR⁴.A².NR⁵.Q XIII

   Vt/

   wobei U einem Karbonyl- oder Hydroxymethylen-Diradikal entspricht und W gleich einem Benzyl- oder substituierten Benzyiradikal ist, hydrogenolytisch gespalten wird; wonach eine Verbindung der Formel I in der Form einer freien Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer Säure unter Lieferung eines pharmazeutisch akzeptablen Anions unter Verwendung eines bekannten Verfahrens umgewandelt wird; und wobei R , R , R , R , R , A¹, A und Q den oben definierten Bedeutungen entsprechen.

   Verfahren nach Teil (a) des Punktes 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktionsbedingungen hergestellt werden durch Anwendung eines Alkalimetallborhydrids oder Zyanborhydrid in einer geeigneten Lösung oder Verdünnungs-
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   mittel wie Azetonitril, Methanol, Äthanol oder 2-Propanol und bei einer Temperatur im Bereich von -20 ⁰C bis 30 ⁰C,

   Verfahren nach Teil (b) des Punktes -I₁ gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mittels eines Alkalimetallborhydrids in einer geeigneten Lösung oder Verdünnung Wie Azetonitril, Methanol, Äthanol oder 2-Propanol bei einer Temp<
   wird,

   Temperatur im Bereich von -20 ⁰C bis 50 ⁰C durchgeführt

   4e Verfahren nach Teil (b) des Punktes 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung unter Wasserstoffdruck bis zu 5 bar in einer geeigneten Lösung oder Verdünnung wie Äthanol oder Azetsäure bei einer Temperatur im Bereich von -20 C bis 50 C in Anwesenheit eines Palladium-, Platin-, oder Nickelkatalysators durchgeführt wird.

   5* Verfahren nach Teil (c) des Punktes 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrogenolyse mittels katalytischer Hydrierung bis zu 5 bar in einer geeigneten Verdünnung oder Lösung wie 2-Propanol, Äthanol oder Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 15 C bis 30 C und in Anwesenheit eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators durchgeführt wird.

   6· Verfahren nach einem der vorangegangenen Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangsmaterialien R einem 3,4-bis(Pivaloyloxy)phenyl, 3,5~bis(Pivaloyloxy)-phenyl oder 2-chlorphenylradikal entspricht; R und R Wasserstoff- oder Methylradikale sind, A ein Methylenradikal,

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   A eine Direktbindung, Methylen- oder Äthylen-Diradikal, R Wasserstoff und R ein Methylradikal ist; oder R und R zusammen ein Methylen- oder Äthylen-Diradikal bilden; und Q ein Phenylazetyl-, Phenoxyazetyl- oder Benzoylradikal ist»