DD148215A5 - Verfahren zur herstellung von bicyclo eckige klammer auf 3.1.0 eckige klammer zu hexyl-substituierten carbonylaminophenoxyverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bicyclo&3.1.0!hexyl-substituierten Carbonylaminophenoxyverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung kardialer Stoerungen und Hypertension bei Mensch und Tier. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse von Verbindungen mit ueberraschender Beta-Blockreaktivitaet, kardialer Selektivitaet und verminderter kardialer Depression. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I)A hergestellt, in welcher R fuer Isopropyl oder tert.-Butyl steht, R&exp2! Wasserstoff, Halogen, Nitril, C&ind1-2!Alkoxy, Acetyl oder Propanoyl steht und R&exp4! die Gruppe II' ist, in welcher Y fuer den Rest > NR&exp5! steht, wobei R&exp5! Wasserstoff oder Methyl bedeutet, n eine Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und m eine Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Description
AP Ο 07 C/ 214 074 55 833 18
Verfahren zur Herstellung von bicyclo ^""3·1·Ο«7 hexylsubstituierten Carbonylaminophenoxyverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bicyclo^~3«1»0_7 hexyl-substituierten Carbonylaminophenoxyverbindungen.
DLe erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung kardialer Störungen und Hypertension bei Mensch und Tier.
Derzeit ist die in den USA zur Behandlung kardialer Arrhythmien und Hypertension am häufigsten verwendete Verbindung 1-(Isopropylamino)-3-(1-naßthoxy)-2-propanol (z. B. Propranolol)· Vermutlich erzielt Propranolol seine therapeutische Wirkung durch Konkurrieren mit den ßadrenergischen Rezeptor stimulierenden Mitteln für verfügbare ß-Rezeptorsteilen. Wenn der Zugang solcher Stellen durch Propranolol blockiert ist, wird das dironotrope, inotrope und Vasodilatorsnsprechen auf die ß-adrenergische Stimulation verringert. Diese Aktivität ist jedoch nicht spezifisch. Es werden nicht nur Rezeptorstellen des Herzmuskels betroffen, sondern auch Lunge und verwandte Organe werden, wie festgestellt wurde, durch dieses Arzneimittel beeinflußt. Daher ergibt sich bei Patienten mit
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Bronchialasthma, allergischer Ehinitis, Sinusbrachycardie usw. eine Eontraindikation.
Um die Nachteile der nicht-spezifischen, ß-adrenergischen
Blocker zu überwinden, wurden spezifische Arzneimittel für die Herzmuskelblockierung entwickelt (vgl. z. B. die US-PS 3 408 387). Eine der aktivsten Verbindungen dieser selektiven ß-Blocker ist N-^""4-(2-Hydroxy-3-^fT-methyläthyl)-aminq7-propoxy)-acetanilid, z. B, Practolol. Leider zeigt diese Verbindung beim Menschen unerwünschte Nebenwirkungen.
Die US-PS 3 897 441 beschreibt bestimmte 3-(5-substituierte Aminocarbonylthiazol-2-yloxy)-2-propanol-1-Bmine, und die BE-PS 855 014 beschreibt verschiedene 5-carbocyclische Alkylaminocarbonylthiazol-2-yloxy-Verbindungen. Beide dieser Verbindungsarten zeigen ß-adrenergische Blockerwirksamkeit und kardiale Selektivität.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die besonders günstig zur Behandlung oder Erleichterung von Angina pectoris und kardialen Arrhythmien und aufgrund ihrer kardialen Selektivität in sicherer Weise auch bei an Asthma oder chronischen Lungenerkrankungen leidenden Patienten angewendet werden können, wobei diese Verbindungen weniger Eontraindikationen als die bekannten Verbindungen aufweisen sollen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse
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von Verbindungen mit überraschender ß~Blockeraktivität, kardialer Selektivität und verminderter kardialer Depression sowie Verfahren zu deren Herstellung, aufzufinden·
Erfindungsgemäß -werden Verbindungen der allgemeinen Formel
00H2CH( OH) CH2NH-R
hergestellt,
in welcher R für Isopropyl oder tert.-Butyl steht; R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Nitril, C^ 2 Alkyl, C, 2 Alkoxy, Acetyl oder Propanoyl; und R steht für die Gruppe
(CH2)m(Y)nC(0)NH-
In welcher X der Rest ^NR^ ist, wobei Ή? Wasserstoff oder Methyl bedeutet; η ist eine ganze Zahl von 0 oder 1, und m ist eine ganze Zahl von 1 oder 2. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Verbindungen·
Zwischenprodukte für die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden:
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OCH
/\E3
in welcher R, R und R die obige Bedeutung haben und R-^ für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte C,,^ Alkylgruppe oder eine wahlweise mit Halogen, einer linearen oder C^-/. Alkylgruppe, einer linearen oder verzweigten CL^Alkoxygruppe, einer linearen oder verzweigten Acylgruppe, einer linearen oder verzweigten C^ alkoxygruppe, Nitril oder Nitro substituierte Cg^/iQ carbocyclische Arylgruppe steht.
Erfindungsgemäß werden bevorzugt die folgenden Verbindungen hergestellt: .
1 -Alkyl amino-3-(4-^*" ( endo -bicyclo^f 3 · 1 · O/hex-6-yl) -alkyl ureidq7~1-phenoxy)-2-propanol und pharmazeutisch annehmbare Salze desselben, 1-Alkylamino-3-(4-^*"(endi-bicyclo ^5· 1 · Oj7hex~6-yl) -alkyl carbonyl amino^-i -phenoxy) -2-propanol und pharmazeutisch annehmbare Salze desselben» wahlv^eise substituiertes ^-C^-^-CEndobicyclo^. 1 ·O/hex-e-yl)-alkylureido7-1-phenoxy)-methyl-3-alkyl-2-oxazolidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, wahlweise substituiertes 5~(4-^tEirLdobicyclo^3 · 1 · Q7hex-6-yl) -alkyl carbonyl amino/-1-phenoxy)-methyl-3-alkyl-2-oxazolidin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze . Außerdem bezieht sich die vorliegende·Erfindung auf pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere der obigen !erbindungen umfassen,
- 4a -
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und auf Verfahren zur Behandlung kardialer Störungen und Hypertension bei Mensch und Tier.
Neben ihrer Verwendung als neue ß-Blocker sind derartige Verbindungen auch wirksame Mittel zur Behandlung des Glaucorns.
Von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt werden die Salze der Verbindungen der Formel (IB).
Die Zwischenprodukte der Formel Ct)B können zum Reinigen der Verbindungen der Formel (I).A durch Umwandlung der letzteren in Verbindungen der Formel CX)S und zur erneuten Umwandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I)B in die Verbindungen der Formel (I) A verwendet werden.
- 5 -
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-S-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man das entsprechende 1,2-Epoxy-3-(4-/^endobicyclo/3.1.0/hex-6-yl)alkyl-ureido- oder -alkylcarbonylaminqZ-i-phenoxy)-propan mit einem Alkylamin, das die gewünschten Alkylsubstituenten aufweist, behandelt. Man kann diese Verbindungen auch durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (X)B herstellen.
Weiter können die Verbindungen der Formel (I)A hergestellt werden, indem man ein Salz einer Verbindung der Formel (I)A mit einer Base zur Freisetzung der freien Base der Formel (I)A behandelt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (1)^· können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I)A mit einer organischen oder anorganischen Säure zur Erzielung des pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung der Formel (I)A behandelt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate umfassen Lösungen und Feststoffe oder Pulver aus einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer geeigneten pharmazeutischen Lösung, z.B. sterilem Wasser oder einem pharmazeutisch festen Streckmittel.
Der Substituent R auf dem carbocyclischen aromatischen Ring der Verbindungen der Formel (I) ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen, z.B. Chlor oder Fluor.
Wenn η in R einen Wert von O hat, ist m vorzugsweise die Zahl 2.
4 Wenn η in R einen Wert von 1 hat, ist m die Zahl 1, und
R ist Isopropyl.
In den Zwischenprodukten der Formel (X)B ist R vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Phenyl.
In den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I)A und (1)3 ist R2 Wasserstoff.
5Es wird darauf hingewiesen, daß die obigen Verbindungen der Formel (I)A und (I)B den Substituenten Endobicyclo-/3.1.Q7hex-6-yl entweder in Bindung an eine Alkylureido- oder eine Alkylcarbonylaminogruppe aufweisen, z.B. ist R
-NH(O)C(Y)n(CH2)m
wo Y, m und η die obige Bedeutung haben und wo die offene Bindung den Punkt der Bindung an den carbocyclischen aromatischen Ring darstellt.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf solche Wasserstoffanion-additionssalze, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Grundverbindungen nicht beeinträchtigen. Bezüglich der Additionssalze umfassen bevorzugte, anorganische Anionen z.B. das Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat usw. Bevorzugte organische Anionen umfassen z.B. das Acetat, Benzoat, Lactat, Propionat, Butyrat, Valerat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succi-
25nat, Tosylat, Ascorbat, Nicotinat, Adipat, Gluconat usw. Die nachstehenden Beispiele zeigen Verbindungen der Formel I(A).
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I)A sind z.B.:
l-Isopropylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)äthylureido]~l-phenoxy)-2-propanol
l-t-Butylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-thylureido]-1-phenoxy)-2-propanol;
l-Isopropylaraino-3- (2-chlor-r-4- [2- (endobicyclo-[3.1.0]hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-t-Dütylamino-3- (2-chlor*-"4- [2- (endobicyclo[3.1.0] hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol - l-Isopropylamino-3-(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanolj
l-t-Butylamino-3-(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanolj l-Isopropylamino-3-(2-chlor—4-[(endobicyclo-[3.1.0]-hex-6-yl)methylureido] -1-phenoxy) -2-propanol
l-t-Butylamino-3-(2-chlor«~4-[(endobicyclo-[3.1.0]-hex-6-yl)methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-Isopropylamino-3-(4- [ (endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-
methyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-methyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol l-Isopropylamino-3- (4- [2- (endobicyclo [3.1. 0]hex-6-yl)äthyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-t-Butylamino-3-(4- [2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-äthyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol l-Isopropylamino-3-(4- [2- (endobicyclo [3.1.0] hex-6-yl)athylcarbonylamino]-1-phenoxy)-2-propanol
l-t-Butylaraino-3(4-[2-(endobicyclo[3.' 1.0]hex-6-yl)-ä thylcarbonylamino]-1-phenoxyj-2-propanol.
214 074 _________ _
Typische Zwischenprodukte der Formel I(B) finden sich in den nachfolgenden Beispielen. R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl, Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I)B.sind z.B.:
2-Ehenyl-3-t-butyl-5-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl) äthylureido] -1-phenoxy) methyloxazolidin · . 3-t-Butyl-5-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)äthylureido]-l-phenoxy)methyloxazolidin,.-
2-Phenyl-3-isopropyl-5-(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)raethylureido]-1-phenoxy)methyloxazolidin 3-t-Butyl-5-(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methylureido]-1-phenoxy)methyloxazolidin
3-Isopropyl-5(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methyl-N-methylureido]-1-phenoxy)methyloxazolidin 3-t-Butyl-5(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methyl-N-
20 .
methylureido]-1-phenoxy)methyloxazolidin
3-Isopropyl-5-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-
äthyl-N-methylureido]-1-phenoxy)methyloxazolidin·
3-Isopropyl-5-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-
äthylcarbonylamino]-1-phenoxy)methyloxazolidin^
Die ganz besonders bevorzugten, pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Wasserstoffadditionssalze in Form des so Bromids, Sulfates, Lactates, Tartrates, Succinates und insbesondere Chlorids und Maleates. Speziell bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid- und Maleatsalz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig durch Anwendung der Verfahren der US P"S 4 064 135 hergestellt.
15 20 25 30
Die Anfangsreaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)A,, in welchen Y für den Rest NR steht, wobei R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und η eine Zahl von 0 oder 1 und m die Zahl 1 oder 2 ist, kann wie folgt dargestellt werden:
X = lineares oder verzweigtes
NH-C(O)N(CH2)m-; R
Zwischenprodukte (II)i
Die Ausgangsmaterialien in diesem Schema haben eine freie Phenolgruppe in 1-Stellung des aromatischen Kernes, d.h. sie sind R -substituierte Hydroxybenzoesäuren. Die freie Phenolgruppe ist durch die Gruppe X (vorzugsweise eine lineare oder verzweigte C2__^ Acylgruppe, hergestellt aus dem entsprechenden Acylhalogenid oder Carbonsäureanhydrid, Stufe 1) geschützt. Reaktionen zum Schutz solcher aromati-
, 44 :
scher Hydroxylgruppen sind bekannt (vgl. z.B. Versuch -5). Dann wird die so gebildete Verbindung in ein isolierbares (jedoch nicht isoliertes) 4-Isocyanat umgewandelt, indem man zuerst die (geschützte) Hydroxybenzoesäure mit Thionylchlorid in einem aromatischen Lösungsmittel mischt und ausreichend lange Zeit zur Bildung des Säurechlorids, gewöhnlich etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Stunden, erhitzt. Anschließend wird ein Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid, zur Säurechloridlösung (Stufe 2) zugefügt. Die Temperatur dieser Alkalimetallazidzugabe beträgt -10 bis +200C, vorzugsweise 0 bis 50C, für eine zur Bildung des 4-Carbonylazidzwischenproduktes ausreichende ZeIt-, Die Umwandlung des Carbonylazids in das Isocyanat erfolgt leich£
is durch Erhitzen desselben für 0,5 bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde. Diese Reaktion ist die klassische Curtius-Umlagerung, deren Einzelheiten bekannt sind (vgl. z.B. Chem.Revs. 43, 205 (1948). Dann wird das isolierbare (jedoch nicht isolierte) Isocyanat in der in Stufe 3) gezeigten Weise mit einem wahlweise substituierten Endobicyc-I0/3.I .O_7hex-6-yl-alkylen-N-amin zur Bildung des Zwischenproduktes (II)i umgesetzt. Als nächste Stufe wird die schützende Gruppe X in der unten beschriebenen, an sich bekannten Weise entfernt (vgl. Versuch 6 als Beispiel für die
25 Herstellung des Zwischenproduktes (II)i).
Das Zwischenprodukt (Il)ii wird aus einem R -substituierten 4-Aminophenol durch Umsetzung desselben mit einem Endobicyclo/3.1.O^hex-ö-yl-alkylencarbonsäurechlorid oder einem anderen reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonsäure wie folgt hergestellt:
14 074
(CH2)m«dor (CH2)m
O=C-OH Zwischenprodukt (II)Ii R"-N=C=N-R
Die Ausgangsaminoverbindungen werden zweckmäßig durch Hydro-15lyse des Isocyanates hergestellt, das wie in Stufe 2) aus dem Carbonylazid synthetisiert wurde. Die Hydrolyse erfolgt leicht bei Zimmertemperatur in einer gewöhnlich etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise etwa 60 Minuten (unter Laboratoriumsbedingungen), dauernden Zeit. Die Reaktion des Aminophenols mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden erfolgt gewöhnlich in einem aromatischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 1000C, vorzugsweise etwa 45 bis 750C. Wo die bicyclische Alkylencarbonsäure anstelle des bicyclischen Alkylensäurechlorids 25verwendet wird, ist in der Reaktionsmischung zweckmäßig ein Dehydratisierungsmittel zur Verbesserung der Reaktionsgeschwindigkeit anwesend. Typische Dehydratisierungsmittel sind die Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid (R"-N=C-N-R").
3oDie erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)A werden aus den obigen Zwischenprodukten (ll)i und (II)ii nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
214 U/4
2 1) OH" 2) Μ(Η)
OCH2-CH-CH2
Zwischenprodukte (Il)i-ii
(II)
0-CH2-CH-CH2NHR .R2
(I)A
Das Zwischenprodukt (ll)i wird zuerst mit einer starken Base, z.B. wässrigem Natriumhydroxid, zur Entfernung der schützenden Gruppe X (Stufe 1)) umgesetzt. Dann wird das erhaltene Phenol (oder Zwischenprodukt (Il)ii) in üblicher Weise mit dsnj Metallhydrid M(H) umgesetzt, wobei χ für die Wertigkeit des Metalles M steht (Stufe 2)). Diese Anfangsbehandlung erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -30 bis +300C, vorzugsweise etwa -10 bis 5°C, für etwa 1 Minute bis 1 Stunde,'vorzugsweise etwa 5 bis 20 Minuten, (unter Laboratoriumsbedingungen) . Dann wird der obigen Mischung ein Epihalogenhydrin, wie Epibrom- oder Epichlorhydrin - gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst - zugefügt (Stufe 3)). Diese Behandlung erfolgt normalerweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 750C, vorzugsweise etwa 25 bis 45 C, für etwa 1 Minute bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 10 bis 30 Minuten, (unter Lgboratoriumsbedingungen). Gewöhnlich
35werden Mol-Verhältnisse von Metallhydrid:Phenol (die nach Stufe 1) erhaltenen Verbindungen mit der freien Phenolgruppe) von etwa 1 bis 5:1 verwendet, vorzugsweise etwa etwa 1,0 bis 1,3:1, während die Mol-Verhältnisse der Verbindung von Stufe 2) (Reaktion nicht gezeigt) zu Epihalogenhydrin
• . - 12a -
- tfra -
zwischen etwa 1 bis 5:1, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,3:1, liegen. Geeignete verwendbare Metallhydride sind z.B. Natrium Natrium-, Kalium-, Lithiumhydrid usw. Geeignete inerte, orga-5nische Lösungsmittel umfassen z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dirnethoxyäthan, Dimethylformamid usw. sowie Mischungen derselben. Beide Behandlungsverfahren erfolgen unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff). Die Verbindung (II)
iowird vorzugsweise isoliert, bevor sie als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet wird. Diese Isolierung kann durch übliche Abtrennungsverfahren, z.B. Ausfällung mit Wasser, Extraktion, Kristallisation oder Chromatographie, erfolgen. Übliche Abtrenn- und Isolierungsverfahren können z.B. den entsprechenden, unten aufgeführten Versuchen entnommen werden.
Die Verbindungen der Formel (I)A können zweckmäßig hergestellt werden, indem man die Verbindung (II) mit einem Mono-
2Q alkylamin, das den gewünschten Alkylsubstituenten aufweist (Isopropyl oder tert.-Butyl), behandelt. Diese Behandlung erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsnittel und normalerweise bei Temperaturen zwischen etwa -10 bis 1000C, vorzugsweise etwa 10 bis 500C, für etwa 1 bis Stunden, vorzugsweise etwa 3 bis 18 Stunden. Gewöhnlich wird ein Mol-Verhältnis von Alkylamin/Verbindung (II) zwischen etwa 1 bis 30:1, vorzugsweise etwa 1 bis 10:1, verwendet. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen z.B. Methanol, Äthanol. Monoglym usw. sowie Mischungen derselben.
Dann können die erhaltenen Produkte der Formel (I)A nach üblichen Abtrennungsverfahren, wie Verdampfung, Kristallisation, Chromatographie, Dünnschicht-Chromatographie usw., abgetrennt und isoliert werden. Übliche Abtrennungs- und Isolierungsverfahren können den folgenden, entsprechenden
35 Beispielen entnommen werden.
- 13 -
-YSiL-
Die Zwischenprodukte der Formel (I)B können direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I)A nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
?H
0-CH0-CH-CH9NHR
(I)A
Diese Herstellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I)A mit einem Aldehyd,
der den gewünschten Substituenten R^ aufweist. Die Reaktion kann durch Behandlung der Verbindung von Formel (I)A mit dem gewünschten Aldehyd unter Verwendung eines niedrig molekularen Alkanols, wie Äthanol, als Lösungsmittel erfolgen. Gewöhnlich wird ein Mol-Verhältnis von etwa 1 bis 10 Mol Aldehyd pro Mol Verbindung der Formel (I)A verwendet. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 1400C für etwa 1 bis 48 Stunden. Geeignete Aldehyde umfassen z.B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, p-Acetylbenzaldehyd, p-Cyanbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd usw., wobei Formaldehyd, Acetaldehyd und Benzaldehyd bevorzugt werden. In manchen Fällen ist in der Reaktionsmischung zweckmäßig eine starke Base, wie Aluminiumisopropoxid usw., anwesend. Diese Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine Mischung des gewünschten R Aldehyds und einer Verbindung der Formel (I)A in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., umsetzt und Wässer azeotrop entfernt.
Das Produkt der Formel (I)B kann nach üblichen Verfahren, wie sie in den folgenden Beispielen veranschaulicht werden, abgetrennt und gereinigt werden. Die Reinigungsverfahren sollten sorgfältig durchgeführt werden, da die Verbindungen der Formel (I)B leicht unter sauren und basischen Bedingungen in die Verbindungen der Formel (I)A hydrolysiert werden.
2-1
-TA-
Die Alkylaminoverbindungen der Formel (I)A können leicht durch einfache saure oder basische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (I)B gemäß dem zuletzt gegebenen Reaktionsschema hergestellt werden. Die saure Hydrolyse erfolgt zweckmäßig durch Behandlung der Verbindung der Formel (I)B mit einer geeigneten organischen Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure usw., oder einer geeigneten anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw.
Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter mild sauren Bedingungen, In ähnlicher V/eise kann die basische Hydrolyse durch Behandlung der Verbindung der Formel (I)B mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter mild alkalischen Bedingungen. Weiter kann die Hydrolyse auch über Austausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der H oder OH Form durchgeführt werden. Die Umkehrbarkeit der Reaktion (I)A »·-— (I)B wird zur Reinigung der Verbindungen der Formel (I)A verwendet.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-additionssalze der Verbindungen der Formeln (I)A und (I)B können aus der Grundverbindung durch sorgfältige Neutralisation mit der gewünsch ten Säure hergestellt werden. Die Neutralisation erfolgt gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise so ausgewählt wird, daß das Saure-additonssalz aus der Lösung der Verbindungen der Formel (I) nach Einführung der freien Säure ausfällt. Solche Lösungsmittel umfassen Diäthyläther und Äthylacetat.
Andere, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze können dann leicht aus diesen Additionssalzen über einen Anionenaustausch mit einem geeigneten Ionenäustauscherharz in der gewünschten anionischen Form hergestellt werden. Weiterhin können die Salze der Verbindungen der Formeln (I)A und (I)B leicht durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Base in an sich bekannter Weise in die freien Basen der Formeln (I)A und (I)B umgewandelt werden.
ι 4 ν / *♦
12
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung und Erleichterung kardiovaskulärer Abnormalitäten bei Mensch und Tier geeignet. Sie erzielen ihre therapeutische Wirkung 5hauptsächlich durch selektive Blockierung der kardialen, ß-ädrenergischen Rezeptorstellen, und da sie somit kardial selektiv sind, können sie zur Behandlung kardialer Störungen bei Patienten verwendet werden, die an Asthma oder chronischen Obstruktionserkrankungen der Lunge leiden.
Die Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung oder Erleichterung kardialer Arrhymthmien, Angina pectoris, hypertropher, subaortischer Stenose, Pheochromocytom, Thyrotoxicose, hyperkinetischen Syndromen, Fallot1scher Tetralo-
i5gie, Mitralstenose mit Tachycardie, allgemein ischemischen Befunden und Hypertension aufgrund erhöhter Kardialtätigkeit wegen hyperadrenergischer Erkrankungen. Die Verbindungen sind sowohl bei der Behandlung und Erleichterung akuter Anfälle dieser Herzstörungen aktiv und können weiterhin prophylak-
2otisch zur Verhütung oder Verminderung der Häufigkeit solcher Anfälle angewendet werden. Diese Prophylaxewirkung ist besonders erwünscht bei der Verminderung der Häufigkeit von Angina pectoris Anfällen, da die zur Zeit üblicherweise in der Angina pectoris Behandlung verwendeten Mittel keine anerkannte
25Prophylaxewirkung haben. Weitere Informationen bezüglich Verwendung, Wirkung und Bestimmung von ß-Blockern finden sich in der Literatur, z.B. Dotlery et al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Bd. 10, Nr. 6, 765-797 und der dort zitierten Literatur.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung von Hypertension und Glaucom bei Mensch und Tier verwendbar.
Die Verbindungen werden sowohl bei der Behandlung kardialer 35Störungen, Hypertension und Glaucom gewöhnlich in Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Selbstverständlich variiert die genaue wirksame Dosis in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden
14 ^ / 4
Erkrankung und dem Patienten. Wo die Verbindungen zur Behandlung kardialer Erkrankungen, wie Arrhymthmie, verwendet werden, werden sie gewöhnlich oral oder intravenös verabreich^ 5 Zur Behandlung von Glaucom, Hypertension oder kardialen Störungen, wie Angina pectoris, werden sie zweckmäßigkeitshalber gewöhnlich oral verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung
lokardialer Störungen Hypertension und Glaucom in einer Vielzahl von Dosierungsformen allein oder in Korabination mit anderen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen Produkten verwendet werden. Gewöhnlich werdet
i5sie als pharmazeutische Präparate verabreicht, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und einen pharmazeutischen Trägeif enthalten. Die Präparate können auch andere aktive, zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen geeignete Bestandteile enthalten. Die Verbindungen werden vorzugsweise als
2cpharmazeutisch annehmbare Salze verabreicht. Der pharmazeutische Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein, in welchem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist, und er kann wahlweise geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeig-2jiete Konservierungsmittel umfassen z.B. Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel umfassen z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.
Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, 3Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen und wahlweise geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/ oder Puffermitteln enthalten', wobei die therapeutischen Mittel vorzugsweise in geeigneter Dosierungskonzentration vorliegen.
35Die festen Präparate können als Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung geeignete Dosierungsform, vorliegen. Die Menge der Verbindungen der Formel (I)A in diesen
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festen Präparaten beträgt gewöhnlich etwa 5 bis etwa 50 mg. Geeignete feste Träger -umfassen z. B. Stärken für pharmazeutische Zwecke, Lactose, Natriumsacharinat, Natriumbisulf it usw.
Aufgrund iron Untersuchungen an verwendeten Verbindungen kann vorhergesagt werden, daß eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen eine übliche, lokalanaesthetische Wirkung zeigt· Wo die Verbindungen als Lokalanaesthetika verwendet werden, können sie örtlich, intradermal oder subkutan verabreicht werden.
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, wobei Zimmertemperatur sich auf etwa 20 0C bezieht. Die Bezeichnung % bezieht sich, auf Gew»-%, und die Bezeichnung Mol bezieht sich auf g-Mol· Die Bezeichnung "Äquivalent" bezieht sich auf eine Menge an Reagenz, die in Mol der Molmenge des vorhergehenden oder nachfolgenden, dort zitierten Reagenz in Mol an Gewicht oder Volumen gleich ist. Die aufgeführten Protonen- oder 13c NMR Spektren-(NMR oder ^O NTJIR) wurden bei 100, 90 oder 60 MHz bestimmt (die Signale der Kupplungskonstanten wurden nicht bestimmt), und die Signale wurden als Singlets (s), breite Singlets (bs), Dublets (d), Doppeldublets (dd), Triplets (t), Doppeltriplets (dt), Quartets (q) und Multiplets (m) bestimmt und unter Verwendung der Delta-Skala aus Tetramethylsilan (interner Standard) angegeben (falls nicht anders ausgeführt). Die Verbindungen mit asymmetrischen Zentren und optischer Aktivität wurden, falls nicht anders angegeben, in ihrer raceiaischen Formel (+)
- 17a -
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isoliert. Die Verbindungen der Formel (I)A existieren als Paare von Enentioiaeren. Jedes Enantiomere oder optische Isomere sowie deren Mischungen werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt» Die als Paare von Enantiomeren vorliegenden Verbindungen der Formel (I)A können als racemische Mischungen oder als aufgetrennte Enentiomere verabreicht werden. In manchen Fallen zeigt ein Enentiomeres eine größere antiarrhyth-
mische Aktivität, ist kardial stärker selektiv usw. als das andere entsprechende Enantiomere
Versuch 1 (Endobicyclo/3.1. O_7hex-6-y 1)-methylarain
a) Zu 10 g (Endobicyclo/3.1.0_7hex-6-yl)-methanol (J.Am.Chem. Soc. 85, 582 (1963)) in 60 ecm trockenem Äther wurden bei 5 C 12 g Phosphortribromid innerhalb von 3 Minuten zugefügt.! Nach 15 Minuten Reaktionszeit wurde zur Ätherlösung Eiswasseir zugefügt und die Ätherlösung einige Male mit Wasser gewaschen.
b) Zu einer Lösung aus 7,0 g Natriumazid in 100 ecm Dimethyljsulfoxid und 5 ecm Wasser wurde das (Endobicyclo/3.1 .0_7hex-6-yl)-methylbromid aus a) in 10 ecm Dimethylsulfoxid zuge.-fügt. Die Mischung wurde bei 5°C 45 Minuten und bei 700C 1 Stunde gerührt, dann mit Eiswasser verdünnt und das (Endobicyclo/3.1 .O_7hex-6-yl) -methylazid mit 100 ecm Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wurde einige Male mit Wasser gewasehen, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach dem Filtrieren wurde das Hexan aus der Lösung unter vermindertem Druck abgedampft.
c) Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension aus 3,0 g
Lithiumaluminiumhydrid in 150 ecm Äther wurde das Azid aus Stufe b) in 50 ecm Äther innerhalb einer Stunde eingetropft. Dann wurde die Lösung auf 50C abgekühlt, und Wasser wurde zur Zerstörung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zugetropft. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und nach dem Abdampfen des Äthers wurde das (Endobicyclo/3.1.0/hex-6-yl)-methylamin bei 40 mm! von Kolben zu Kolben destilliert.
U / 4
Versuch 2 .
3-(Endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)-propitonsäure
Zu 6,6 g Diispropylamin in 50 ecm Tetrahydrofuran bei -780C wurden unter Stickstoff 44 ecm Butyllithium in Hexan zugefügt. Zu dieser Lösung wurden bei -200C 2,0 g Essigsäure zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehen gelassen (J.Org.Chem. J57, 451 (1972)). Die Mischung wurde mit 4 ecm Hexamethylphosphortriamid verdünnt, und bei 5°C wurde 2-(Endobicyclo/3«>1.0,7hex-6-yl)-me.thylbromid, hergestellt aus 3,0 g (Endobicyclo/3.1.Q/hex-6-yl)-methanol (vgl. Versuch 1, Stufe a)), zugefügt. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Ansäuern der Mischung mit 6N Salzsäure wurde die 3-(Endobicyclo/3.1.Q/hex-6-yl)-propionsäure 2 Mal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser I gewaschen und mit 80 ecm 10-%igem Natriumhydroxid extrahiert.! Die wässrige Schicht wurde 2 Mal mit. je 100 ecm Äther gewaschen und, nach Ansäuern dieser basischen Schicht mit 6N Salzsäure, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft; so erhielt man 2,0 g der oben genannten Verbindung. Versuch 3
25 Methy1-2-(endobicyclo/3.1.Q/hex-6-yl)-äthylamin
a) Zu 8,0 g 2-(Endobicyclo/B.1.Q_7hex-6-yl)-äthylamin wurden bei 5°C 1$ ecm 9B~%ige Ameisensäure und dann 15 ecm Essig- j Säureanhydrid zugefügt. Die Mischung wirde 1 Stunde bei 500C j gerührt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Nach aufein- |
30anderfolgendem Waschen mit Wasser (2 Mal mit je 75 ecm), wässrigen, 5-%igem Natriumbicarbonat, Wasser und Filtrieren wurde der Ätherextrakt auf Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte 3,5 g N-/2-(Endobicyclo/3.1.1O/hex-6-yl)-äthyl7-formamid.
b) Nach. Reduktion des Formamide aus Stufe a) mit 1,5 g Lithiumaluminumhydrid wie in Versuch 1, Stufe c) erhielt man 2,0 g Methyl-2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylamin.
214 074-
- 2Q Versuch 4
2-Chlor-4-(3-endobicyclo/B.1.Q7hex-6-yl-propanoylamino)-phenol
Eine Lösung aus 1,5 g 3-(Endobicyclo/3.1.0/hex-6-yl)-propansäure in 10 ecm Thionylchlorid wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann wurde alles Überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine Lösung dieses 3-Endiobicyclo/3.1.07hex-6-ylpropanoylchlorids in 10 ecm Methylenchlorid wurde zu einer Suspension aus 1,4 g 2-Chlor-4-aminophenol (J.Am.Chem.Soc. 45, 2192 (1923)) in 5 50 ecm Tetrahydrofuran, 50 ecm Methylenchlorid und 4 ecm Triäthylamin bei 50C zugefügt. Die Mischung wurde 3 Minuten gerührt und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen
is der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Nach Waschen der Äthylacetatschicht nacheinander mit Wasser, 10-%iger wässriger Salzsäure, Wasser, 5-%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die Mischung wurde auf präparative Platten aufgebracht und lieferte 1,1 g 2-Chlor-4-(3-endobicyclo/3.1. Oj^hex-o-yl-propanoylamino)-phenol. Versuch 5
4-Acetoxybenzoesäure Zu 20 g 4-Hydroxybenzoesäure in einer Suspension aus 150 ecm -Tetrahydrofuran und 150 ecm Methylenchlorid wurden 35 g Triäthylamin, 35 g Essigsäureanhydrid und 3 g 4-Dimethylaminopyridin zugefügt und die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und zum Rückfluß wurde 6N-Salzsäure zugefügt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 20 g der oben genannten Verbindung
Versuch 6
a) 4-Acetoxy-/2-(endobicyclo/3.1.Q/hex-6-yl)-äthyl7-
35 phenylharnstoff und - · -
b) 4-Hydroxy-/2-(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)-äthyl7-pheny!harnstoff
U/
20 ecm einer 3,0 g 4-Acetoxybenzoesäure (Versuch 5) enthaltenden Thionylchloridlösung wurden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids erhielt man 4-Acetoxybenzyochlorid, das in 15 ecm Tetrahydrofuran und 15 ecm Aceton bei 50C gelöst wurde. Diese Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten zu 2 g Natriumazid in 10 ecm V/asser zugefügt. Die Mischung wurde 2 Mal mit je 75 ecm Toluol extrahiert und die Toluollösung einige Male mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der das 4-Acetöxybenzoylazid enthaltenden Toluollösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde, die Mischung filtriert und das Filtrat 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene 4-Acetoxyphenylisocyanat in Toluol wurde auf 50C abgekühlt und mit 2,2 g (Endobicyclo/5.1.Q7hex-6-yl)-äthylamin umgesetzt. Das Produkt war eine Mischung aus 4-Acetoxy-/2-(endobicyclo/3.1· hex-6-yl)-äthyl,7-pheny!harnstoff und 4-Hydroxy-/2-:>(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)-phenylharnstoff in einem Verhältnis von 1:1. Diese Mischung wurde in einer Lösung aus 50 ccn Methanol mit 10 ecm einer Lösung aus 10-%igem wässrigem Natriumhydroxid 15 Minuten bei 60 C umgesetzt. Dann wurde die erhaltene Lösung mit 6N Salzsäure angesäuert, diese Mischung in 150 ecm Methylenchlorid (CH2Cl2) extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewasEhen, über Magnesiumsulfat getrocknet undfiltiert. Nach Chromatographie über Kieselsäuregel wurden 1,7 g 4-Hydroxy-/2-(endobicyclo/3.1.O/hex-6-yl)-äthyl7-phenylharnstoff isoliert
Versuch 7 1,2-Epoxy-3-(4-Z2-(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)-äthyl-
30 ureidoj'-i-phenoxy)-propan
Eine Mischung aus 1,6 g 4-Hydroxy-/2-(endobicyclo/B»1·θ7-hex-6-yl)-äthyj7-phenylharnstoff (Versuch 6b), 3,1 g Natriumcarbonat, 8,0 g Epibromhydrin, 15 ecm Wasser und ecm Methanol wurde 3 Stunden auf 700C erhitzt. Danach wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, zur Mischung wurden weitere 30 ecm Wasser zugefügt und das 1,2-Epoxy-3-(4-/2"-(endobicyclo/3.1.0_7hex-6-yl)-ä thy lure ido_7-1-phenoxy)-propan mit 150 ecm Methylenchlorid extrahiert.
- 22 -
Dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf präparative Kieselsäure· gelplatten aufgebracht. So erhielt man 1,1 g 1,2-Epoxy-3-(4-/2-(endobicyclo/5.1.07hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-
propan; F. 89-900C.
Nach dem obigen Verfahren erhielt man durch Verwendung anderer, substituierter Phenole die folgenden Verbindungen: 1,2-Epoxy-3-(2-acety1-4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylcarbonylamino7-1-phenoxy )-propan
1,2-Epoxy-3-(4-/2-(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)-methylureido7-1-phenoxy)—propan; F. 1^5-147 C
1,2-Epoxy-3-(2-chlor-4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthyl-N-methylureido7-1-Phenoxy)-propan; Öl
1,2-Epoxy-M4-/2-(endobicyclo/3.1.Q/hex-6-yl)-äthyl-N-methylureido7-1-phenoxy)-propan; Öl
' 1,2-Epoxy-3- (2-cyan-4^/2- (endobicyclo/B. .1. o7hex-6-yl) äthylcarbonylamino7-1-Phenoxy)-propan 1,2-Epoxy-3-(2-acety1-4-/2-(endobicyclo/3.1.O/hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-propan
1,2-Epoxy-3-(2-cyan-4-/2-(endobicyclo/B.1.o7hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-propan
1,2-Epoxy-3-(2-chlor-4-/2-(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)-äthylureido7-1phenoxy)-propan
1,2-Epoxy-3-(2-chlor-4-/2-(enddbicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylcarb'onylamino7-1-Phenoxy)-propan; F. 83-840C
1,2-Epoxy-3-(4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylcarbonylamino7-1-phenoxy)-propan
1,2-Epoxy-3-(2-acety1-4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylcarbonylamino7-1-Phenoxy)-propan
1t2-Epoxy-3-(2-methyl-4-/(2-endobicyclo/3.1.o7hex-6-yl)-äthylcarbonylaminoy-i-phenoxy)-propan und 1,2-Epoxy-3-(4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylureido7-1 -phenoxy) -propan.
214 074
Dieses Beispiel zeigt das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(+)-1-Isopropylamino-3-(A-/2-(endobicyclo/3.1.O7hex-6-yl)-
äthylureido7-1-phenoxy)-2-propanol.
Zu einer Lösung aus 10 g 1,2-EpOXy-A-(4-/2-(endobicyclo-/3,1.07hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-propan (Versuch 7) in 20 ecm Methanol wurden 5 ecm Isopropylamin zugefügt und die Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Propanolprodukt wurde durch präparative TLC Platten isoliert und lieferte 910 mg des oben genannten Produktes mit einem
F. von 102-1040C.
is In der obigen Weise wurden unter Verwendung anderer, in Versuch 7 genannten Epoxide sowie von Isopropylamin bzw. tert.-Butylamin die folgenden Propanolprodukte hergestellt. Alle Verbindungen wurden in racemischer (+) Form isoliert.
l-t-Butylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-Isopropylamino-3-(2-acetyl-4-[2-(endobicyclo[3.1.0] hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-t-Butylaraino-3-(2-acetyl-4-[2-(endobicyclo[3.1.0]-hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-Isopropylamino-3-(4-[(endobicyclo[3.1.0] hex-6-yl)-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol, F. 91-930C
l-t-Butylamino-3-(4-[(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol/ F. 99-1010C
l-Isopropylamino-3-(2-chlor—4-[2-(endobicyclo-[3 .1. 0] hex-6-yl) äthyl-N-methylureido] -1-phenoxy-) -2-propanol, F.;77-78 C
1-t-Butylamino-3- (2-chlor—4- [2- (endobicyclo [3 .1. 0] hex-6-yl)äthyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol;
ZJAHIA ____ϋ ______
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l-Isopropylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.O]hex-6-yl)äthyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol, . F. 125-126°C
l-t-Butylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-67yl)-äthyl-N-methylureido]-1-phenoxy)-2-propanol:
l-Isopropylamino-3-(2-cyan-—4-[2-(endobicyclo[3.1.0]-hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-t-Butylamino-3-(2-cyan-~4-[2-(endobicyclo[3.1.0]-hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol 1-Jsopropylamino-3-(2-chlor—4-[2-(endobicyclo-[3.1.0]hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol
l-t-Butylamino-3-(2-chlor—4-[2-(endobicyclo[3.1.0]-hex-6-yl)äthylureido]-1-phenoxy)-2-propanol l-Isopropylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-
yl)äthylcarbonylamino]-1-phenoxy)-2-propanol, . F« 115-1170C .
l-t-Butylamino-3-(4-[2-(endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-äthylcarbonylamino]-1-phenoxy)-2-propanol,
l-Isopropylamino-3-(2-acetyl-4-[2-(endobicyclo-{3.1.0]hex-6-yl)äthylcarbonylamino]-1-phenoxy)-2-propanol l-t-Bjutylamino-3- (2-acetyl-4- [2- (endobicyclo [3.1.0] hex-6-yl)äthylcarbonylamino]-1-phenoxy)-2-propanol
l-Isopropylamino-3-(2-chlor—4-[2-(endobicyclo-(3.1.0]hex-6-yl)äthylcarbonylamino]-1-phenoxy)-2-propanol, F.131-133°C und
1-t-Butylamino-3-(2-chlor-4-/2-(endobicyclo/3.1.07-hex-6-yl)-äthylcarbonylaminq7-1-phenoxy)-2-propanol.
2 14 U/4
Dieses Beispiel 2eigt Verfahren zur Herstellung der Hydrochlorid-additionssalze der Verbindungen von Formel (I)A.
51 g i-Isopropylamino-3-(4-/2-(endobicyclo/3.1.O_7hex-6~yl)-äthylureido_7-1-phenoxy)-2-propanol wurde in 10 ecm Äthyläther bei 200C gelöst. Über die Oberfläche der Lösung wurde eine Strom aus gasförmigem, wasserfreiem Chlorwasserstoff geleitet bis die überstehende Flüssigkeit farblos wurde* Der erhaltene
10Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und dann aus Methanol/Diäthyläther kristallisiert. So erhielt man kristallines:1-Isopropylamino--3-(4-/2-endobicyclo/3.1.0/-hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-2-propanolhydrochlorid.
15NaCh demselben Verfahren wurden die entsprechenden Hydrochlorid-additionssalze der/Produkte von Beispiel 1 hergestellt.
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung der Maleat-additionssalze der Verbindungen von Formel (I)A. 1 g 1-Isopropylamino-j 203-(4-/2-(endobicyclo/3.1.0_7hex-6-yl)-äthylureido.7-1 -phenoxy )-2-propanol wurde in 5 ecm Äthylacetat bei 20°C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ecm einer gesättigten Maleinsäurelösung in Äthyläther zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, 3 Mal mit Äthyläther gewaschen und dann aus einer 10:1-Mischung aus Äthyläther und Äthanol umkristallisiert; so erhielt man kristallines 1-Isopropylaibino-3-(4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylureidoJ-1~phenoxy)-2-propanolmaleat.
Nach demselben Verfahren wurden die entsprechenden Maleatsalze der/Produkte von Beispiel 1 hergestellt.
Beidpiel 4
Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Umwandlung der Verbindüngen der Formel (I)A in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I)B. 1 Millimol 1-Isopropylamino-3-(4-/2-(endobicyclo/3.3.θ/ hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-2-propanol in 10 ecm Methanol wurde mit 20 ecm Acetaldehyd und 2 g Aluminiumisopropoxid gemischt und 1 Stunde bei Zimmertempe-
ratur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und lieferte 2-Methyl-3-isopropyl-5~C2-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)-äthylureldq/-1-phenoxy)-methyloxazolidin.
Nach demselben Verfahren wurden durch Verwendung anderer Aldehyde anstelle des Acetaldehyde die entsprechenden 2-substituierten 3-Isopropyloxazolidinhomologen der obigen Prolodukte hergestellt. '
Durch Ersetzung der obigen Verbindung der Formel (I)A durch andere Verbindungen der Formel (I)A wurden Verbindungen der Formel (I)B mit verschiedener 3-Substitution auf dem Oxazo-
15lidinring hergestellt.
Dieses Beispiel zeigt das Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (I)E in Verbindungen der Formel (I)A. 1 g 2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(4-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-
2o6-yl)-äthylureidq7-1-phenoxy)-methyloxazolidin wurde in 30 ecm Äthanol gelöst und diese Lösung mit 20 ecm wässrigem 5-#igem Natriumhydroxid bei 200C behandelt. Die Mischung wurde mit gelegentlichem Schütteln eine halbe Stunde stehen gelassen. Die organische Schicht wurde mit Methylenchlorid
25extrahiert 3 Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft; so erhielt man 1 -tert. -Butylamino-3- (4-/2- (endobicyclo/3.1.O_7hex-6-yl) äthylureidq/-1-phenoxy)-2-propanol.
soNach demselben Verfahren wurden die Verbindungen der Formel (I)B, d.h. die Produkte von Beispiel 4), in die entsprechenden Verbindungen der Formel'(I)A hydrolysiert. In dieser Weise erhielt man 1-Isopropylamino-3-(4-Z2-(endobicyclo-/3.1.Q7hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-2-propanol; die
35reine Verbindung hatte einen F. von 1030C.
; 5£ „
Dieses Beispiel zeigt ein Alternatiwerfahren zur Umwandlung der Verbindungen von Formel (I)B in die Verbindungen der Formel (I)A. 1 g 2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(4-/2-(endobicyclo-/3.1.07hex-6-yl)-äthylureido7-1-phenoxy)-methyloxazolidin wurde in 20 ecm Methanol, die 4 ecm 5-?6ige wässrige Salzsäure enthielten, bei 200C gelöst. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft und lieferte 1-tert.-Butylamino-3-(4-/2-(endobicyclo/3.1.q7-hex-6-yl)-äthylureidq/-1-phenoxy)-2-propanol.
Nach demselben Verfahren wurden die Verbindungen der Formel (i)B, d.h. die Produkte von Beispiel 4, in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I)A hydrolysiert. In dieser Weise erhielt man 1-tert.'-Butylamino-3-(4-/2-(endobicyclo-/B.1.O/hex-e-yli-methylureidoJ^-i-phenoxy)-2-propanol; die
20 reine Verbindung hatte einen F~. von 100-1020C
Beispiel 7
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung repräsentativer pharmazeutischer Formulierungen der Verbindungen von Formel (I)A. A. Formulierung einer parenteralen Lösung Aktive Verbindung 0,2 g
Propylenglykol ,. 20 g
Polyäthylenglykol 400 20 g
Tween 80® 1g
0,9-%ige Kochsalzlösung qs 100 ecm
so Die aktive Verbindung wurde in Propylenglykol, Polyäthylenglykol 400 und Tween 80^gelöst. Dann wurde unter Rühren eine ausreichende Menger 0,9-^iger Kochsalzlösung zur Bildung von 100 ecm parenteraler Lösung zugefügt; letztere wurde durch ein 0,2 Micron Membranfilter filtriert und unter 35sterilen Bedingungen verpackt.
. - 28 B. Formulierung für orale Tabletten
Gew.-Teile aktive Verbindung 50
5 Magnesiumstearat 3
Stärke 30
Lactose 116
Polyvinylpyrrolidon 3
Die obigen Bestandteile wurden kombiniert und unter Ver-Wendung von Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mit einer'entsprechen-! den Tablettiermaschine zu Tabletten geformt, die 50 mg aktive Verbindung enthielten
Beispiel 8
is Dieses Beispiel zeigt die biologische, kardiovaskuläre Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Männliche und weibliche Bastard—hunde wurden intravenös mit 35 mg/kg Natriumpentobarbital anästhetisiert und allgemein durch weitere 5 mg/kg/std ergänzt. Jedes Tier wurde mit einem Harvard Respirator mit Zimmerluft beatmet und beidseitig vagotomisiert. Die Kontraktilkraft des rechten Ventrikels wurde mit einem Walton-Brodie Druckmesser aufgezeichnet, der mit der freien Wand des rechten Ventrikels vernäht war; der systemische Blutdruck wurde aus einer kanülierten Femoralarterie und der Trachealdruck durch Verwendung eines venösen Druckumwandlers aufgezeichnet, der durch Kanüle an den Endotrachealschlauch angeschlossen war. Eine Femoralvene wurde zur Verabreichung des Arzneimittels kanuliert. Die Daten wurden auf einem Beckman Dynographen,
30 Typ R, aufgezeichnet.
Alle Arzneimittel wurden intravenös verabreicht. An Jedem Hund wurde nur'eine "Test"-ß-Blockerverbindung untersucht. Nach einer der folgenden Sequenzen wurden 4 bis 6 verschiedene Dosen des "Test"-ß-Blockers verabreicht: 0,01, 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 und 3,16 mg/kg; 0,01, 0,0316, 0,1, 0,316 und 1,0 mg/kg; oder 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 und 3,16 mg/kg. Die verschiedenen Dosen der Testverbindung waren durch Zeitabstände von 45 Minuten voneinander getrennt« Dosen von
υ /
0,09 /Ug/kg und 0,5 /ug/kg des allgemeinen ß-Stimulanten (+)-Isoproterenolsulfatdihydrat wurden während der Kontroll-periode und 10 bzw. 20 Minuten nach Jeder Doses der Testß-Blockers verabreicht. Eine Histamindosis (0,5 bis 2,5 yug/kg), die eine Standarderhöhung von 10 bis 20 mm .HpO im Trachealdruck ergab, wurde 30 bis 40 Sekunden nach Jeder 0,09 /ug/kg Dosis Isoproterenol verabreicht. 10 Minuten nach der Histamindosis wurde eine Dosis 1-Arterenol (0,75
io bis 1,0 /Ug/kg) verabreicht.
Die kumulativen Dosen Jeder Test-ß-Blockerverbindung, die eine 50-%ige Inhibierung der Erhöhung der Herztätigkeit aufgrund von 0,5 /ug/kg Isoproterenol (ED^0 H.R.), eine
is 20-%ige Verminderung der Kontraktilkraft des rechten Ventrikels (ED_20 CF.) und eine 20-%ige Inhibierung des Isoproterenolschutzes (bei 0,09 /Ug/kg Dosen) der Standarderhöhung im Trachealdruck aufgrund des Histamins (ED20 T.P) ergaben, wurden durch ein Computerprogramm bestimmt.
Dieses entsprach der Linie der Regression der ungewichteten kleinsten Quadrate durch das logisch übermittelte Ansprechen. Dann wurden die selektiven Verhältnisse für eine Kardialselektivität in Bezug zur Pulmonarselektivität für Jeden Test-ß-Blocker mit dem Computer berechnet, indem man EDp0T.Fj durch ED50H.R. dividierte. Ein Selektivitätsverhältnis über 1 zeigt die kardiale ß-Rezeptorselektivität. Die Daten der folgenden Tabelle sind Durchschnittsdaten für Jeden Test-ß-Blocker.
Cl)
R1— c— U-// \V-o I^ NH-: Ä \ / 0H
O in
Tabelle I .3
' 1Verbindung
.R. Selektiv. ED20T-p* Verbalen. 1·0·Α·
-CH2-CH2.
3 0^019
CH2-CH2- Cl 2 0,036
0,19
0,09
10,0
2,8
4 0,034 >3,82
3 0,033
(\ nu _fin ,_xjii_ α "j η nfin Λ~~" LuA"V>un —Γιίΐ— Il J U, UOu I/ ic.
-CH0-CH0-N- H 2 0,121 >3,42
CH3
QV- CH2-CH2-N- Cl 1 0,085
1 = alle R3 in dieser Tabelle sind, falls nicht anders angegeben, Isopropyl = R3 ist tert.-Butyl
= auf der Basis von 2 Untersuchungen
| 3,82 | 0,26 | 7,9 | 0 | ν- ο» |
| 3r00 | 0,06 | 2,0 | + | ! I |
| 3,91 | 0,20 | 3,7 | 0 | |
| 3,42 | 0,88 | 10,4 | 0 | |
| 4,82 | 0,20 | 2,4 | 0 |
214 0 74
Die Toxizität (d.h. LDrq) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt unter Verwendung von 3 bis 4 Gruppen männlicher Mäuse (ICR-Simonsen), die gewöhnlich aus 5 bis 8 Mäusen/Gruppe bestanden und 18 bis 27 g wogen. Die. Testverbindung wurde in Säure plus Wasser gelöst und intravenös in die Schwanzvene Jeder Maus verabreicht. Die Tiere wurden auf akute Sterblichkeit beobachtet. Jede Gruppe Mäuse erhielt unterschiedliche Dosen. Die LDrq wurde nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J.Parmacol. and " ' Exptl. Therap. 96, 99-113 (1949)) berechnet.
Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle II zusammengefaßt. Bei der Interpretation dieser Tabelle sollte beachtet werden, daß ein höherer Wert der LD1-Q eine geringere
Toxizität anzeigt.
| R2 | H | ^p-R2 | Hf | 2NHR | - | »«- | 2 | η | 0 | "intravenös LD50 (mg/kg) | |
| H | (O)C(Y) | NR5 | H | 1 | 1 | ||||||
| n*CH2 | in | 34 | |||||||||
| y | 23 | ||||||||||
| R5· | |||||||||||
| OH | |||||||||||
| OCH2^H2CH | |||||||||||
| K | |||||||||||
| NB | |||||||||||
| Verbindung | |||||||||||
| R | |||||||||||
| i-propyl | |||||||||||
| i-propyl |
Im allgemeinen zeigen die.anderen erfindungsgemäßen Verbindungen einen ähnlichen Toxizitätsbereich.
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung anorganischer und organischer Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. 100 mg jeder freien Base wurden in 10 ecm Äthylacetat gelöst, und zur Lösung wurde ein stöchiometrischer Überschuß an
All^il
- 52 -
HCl in Äther oder Maleinsäure in Methanol und Äthylacetat zugefügt. Die erhaltenen Salze wurden abfiltriert und aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert. Man erhialt die fol-5 genden Salze:
Salz _F. Ausbeute
l-Isopropylamino-3-[4-[2-endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)- 198-2000C 80 mg
athylcarbonylamino]-1-phenoxy-2-propanol — hydrochlor id·
15 l-Isopropylamino-3-[4-[2-
endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl)- 198-1990C 25 mg , athylcarbonylamino]-1-phenoxy-2-propanol — maleat.,;
ι 20
l-Isopropylamino-3- [4-
(endobicyclo[3.1.0]hex-6- 187-1880C 90 mg
yDmethylureido]-1-phenoxy-25 2-propanol— hydrochlor id
l-Isopropylamino-3-[4-
(endobicyclo[3.1.0]hex-6- 115-117°C 80 mg
yDmethylureido]-1-phenoxy-2-propanol - raaleat
Claims (5)
1 4 074 AP C 07 C /214 074
55 833 18
1. Verfahren zur Herstellung von bicyelq]73.1 ._07hexylsubstituierten Carbonylaminophenoxyverbindungen der Formel
OCH2CH(Oh)CH2NHR
(D
in welcher R für Isopropyl oder tert.-Butyl steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Nitril, C^Alkyl, C1-Acetyl oder Propanyl steht und R die Gruppe
ist, in welcher Y für den Rest ^>NR^ steht, wobei B? Wasserstoff oder Methyl bedeutet, η eine Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und m eine Zahl mit einem Wert von oder 2 ist, und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel:
OCH0-CH
.R
R*
CH,
2
Isopropyl steht, R Wasserstoff b von 2 und η einen Wert von 0 hat.
Isopropyl steht, R Wasserstoff b von 2 und η einen Wert von 0 hat.
ο
Isopropyl steht, R Wasserstoff bedeutet, m einen Viert
Isopropyl steht, R Wasserstoff bedeutet, m einen Viert
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, in welcher R für
2 4
in welcher R una R die obige Bedeutung haben, mit Isopropylamin oder tert.-Butylamin behandelt und gewünscht enfalIs das Salz der Verbindung der Formel (I) in die freie Base der.Formel (i) umwandelt; oder die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehm bares Salz derselben umwandelt oder
in welcher R una R die obige Bedeutung haben, mit Isopropylamin oder tert.-Butylamin behandelt und gewünscht enfalIs das Salz der Verbindung der Formel (I) in die freie Base der.Formel (i) umwandelt; oder die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehm bares Salz derselben umwandelt oder
b) eine Verbindung der Formel
OCE
in welchem R·^ für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte C.^Alkylgruppe oder eine wahlweise mit Halogen, einer linearen oder C^^Alkylgruppe, einer linearen oder verzweigten 0^_.Alkoxygruppe, einer linearen oder verzweigten C2_^Acylgruppe, einer linearen oder verzweigten C2__^Carboalkor5cygruppe, Nitril oder Nitro substituierte C 6"__10carb ο cyclische ArylSruPPe steht, hydrolysiert und gewünschtenfalIs das Salz der Verbindung der Formel (I) in die freie Base der Formel (I) umwandelt; oder die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umwandelt.
JlP O 07 C/ 214
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, in welcher R für tert»-Butyl steht, IT Wasserstoff bedeutet, m einen Wert von 2 und η einen Wert von 0 hat·
3?
4· Verfahren nach Punkt-1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, in welcher R für
ρ
Isopropyl steht, R Wasserstoff bedeutet, m und η
Isopropyl steht, R Wasserstoff bedeutet, m und η
jeweils einen Wert von 1 haben und Y für NR^ steht.
5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, in welcher R für
ο
Isopropyl steht, R Wasserstoff bedeutet, m und η
Isopropyl steht, R Wasserstoff bedeutet, m und η
jeweils einen Wert von 1 haben und Y für ^KH steht.
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