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DD146293A5 - Verfahren zur herstellung von 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol,seiner salze und seiner oxide - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol,seiner salze und seiner oxide Download PDF

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Publication number
DD146293A5
DD146293A5 DD79215827A DD21582779A DD146293A5 DD 146293 A5 DD146293 A5 DD 146293A5 DD 79215827 A DD79215827 A DD 79215827A DD 21582779 A DD21582779 A DD 21582779A DD 146293 A5 DD146293 A5 DD 146293A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
pyridyl
fluorophenyl
dihydroimidazo
salts
compound
Prior art date
Application number
DD79215827A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E Bender
Ivan Lantos
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of DD146293A5 publication Critical patent/DD146293A5/de

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo&2,1-b!-thiazol, seiner Salze und seiner Oxide, wobei man 4-(4-Pyridyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol mit einem 1,2-Dihalogenaethan zur Umsetzung bringt. Die Verbindung ist ein Arzneistoff. Sie dient zur Regulierung der cellulaeren Immunitaet und zur Bekaempfung von Arthritis.

Description

-a- 21
Titel der Erfindung^
Verfahren zur Herstellung von 5-(^-Pyridyl)-6-(J|-fluorphenyl>2,3-dihydroiraidazo£5,l-bJthiazoli seiner Salze und seiner Oxide
15
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel, Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung reguliert die zelluläre Immunität uroä wirkt als Antiarthritikum.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 353 ist ein Isomerengemisch von 5(6)-(3-Pyridyl)-6(5)-phenylimidazo^24l-b7dihydrothiazol beschrieben.
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo- £2,l-b7thiazol sowie seiner Salze und seiner Oxide bereitzustellen.
Γ .ζ. 215 827
Darlegen des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen Arzneistoff zur Bekämpfung von Arthritis und zur Regelung der zellulären Immunität bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 5-(^-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo£2,l-b7thiazol, seiner Salze und seiner Oxide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man h-(H-?yrldyl)-5-(kfluorphenyl)-2-mercaptoimidazol mit einem 1,2-Dihalogenäthan, wobei das Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zu einem Gemisch aus 5-(^-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)· 2,3-dihydroimidazoZ2,l-b7thiazol und 5-(4-Fluorphenyl)-6-(^-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo/f2,l-b7thiazol umsetzt, anschließend das Gemisch durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie trennt und gegebenenfalls das erhaltene 5- (^-Pyridyl) -6-( h-f luorphenyl) -2,3-dihydroimidazo£2, l-b_7-thiazol mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein Salz oder durch Oxidation in sein Sulfoxid, Sulfon oder N-Oxid, überführt.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung hat folgende Strukturformel 25
Im allgemeinen findet die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung in Form ihrer freien Base als Arzneimittel Verwendung, sie kann jedoch ebenso als Säureadditionssalz oder als N- oder S-Oxidderivat eingesetzt werden.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise mit starken oder mäßig starken organischen oder anorganischen Sau-
-> - 215827
ren hergestellt. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung weist ein basisches Stickstoffatom im Imidazolring und im 4-Pyridylsubstituenten auf.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze wird beispielsweise die basische Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt und das Salz durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert; oder die basische Verbindung wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, in dem die Säure löslich ist, wie Diäthyläther oder Chloroform, umgesetzt, wobei das Salz direkt ausgefällt oder durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird. Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Salze sind das Maleat, Fumarat, Lac- tat, Oxalat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Tartrat, Citrat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, Wie vorstehend angegeben, ermöglichen die physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Base neben der Verwendung ihrer Salze auch ihren direkten Einsatz als Arzneimittel.
Das SuIfoxidderivat, d.h. die Verbindung mit einer 1-Sulfinylgruppe, wird durch Oxidation des 2,3-Dihydroiraidazo£2,l-b7-thiazols vorzugsweise mit einem Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oder mit einem ähnlichen,Schwefel oxidierenden Mittel, wie Natriumoder Kaliumperjodat, Wasserstoffperoxid oder andere organische Persäuren, hergestellt.
30Das SuIfonderivat, d.h. die Verbindung mit einer 1-Sulfonylgruppe, wird durch Oxidation des 2,3-Dihydroimidazo/f2,l-bJ7-thiazols oder seines Sulfoxids mit zwei bzw, einem Äquivalent eines Oxidationsmittels in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Das N-Oxidderivat des Pyridylsubstituenten kann auch mit stärkeren Oxidationsmitteln hergestellt werden.
21582 7
hergestellte Die erfindungsgemäß /Verbindung wird durch Alkylierung von il-(|l-Pyridyl)-5-(1l-fluorphenyl)-2-niercaptoimidazol mit einem . 1,2-Dihalogenäthan hergestellt. Die Halogenatome sind Jod«, Chlor- oder Bromatome. Beispiele für 1,2-Dihalogenäthan sind l-Brom-2-chloräthan, 1,2-Dibromäthan und l-Jod-2-chloräthan, Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsstoffe löslich sind. Bei Verwendung von Säuren als Lösungsmittel werden bei der cyclisierenden Alkylierung die entsprechenden Säureadditionssalze erhalten. Ebenso sind andere polare Lösungsmittel, insbesondere in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung, die zur Bildung eines Alkalimetallderivats der 2-Mercaptogruppe der Ausgangsverbindung geeignet ist, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder ein niederes Alkoxid, geeignet. Beispiele für Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Hexamethylphosphoramid.
Die vollständige Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder Erwärmen auf Rückflußtemperatur erfolgen. Das erhaltene Säureadditionssalz ist ein Gemisch der Isomeren in der 5,6-Stellung. Die einzelnen Isomeren werden auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch fraktioniertes Umkristallisieren oder Chromatographieren, getrennt. Das Isomerengemisch der Säureadditionssalze kann auch in ein Gemisch der freien Ba-
^ sen überführt werden, die anschließend in ihre Isomeren getrennt werden.
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 353, veröffentlicht am 24» Januar 1979, ist eine große Gruppe von Verbindungen beschrieben, die der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung verwandt sind; Insbesondere ist in der Europäischen Anmeldung in Beispiel 6 das Isomerengemisch $(6)-(3-Pyridyl)-6(5)~phenylimidazo£2,l-b_7dihydröthiazol beschrieben. Die wesentliche Grundstruktur der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung, nämlich das 2,3-Dihydroimidazo£2,l-b7thiazol mit einer 4-Fluorphenylgruppe in 6-Stellung und einer Jj-Pyridyl-
215 82 7
gruppe in 5-Stellung ist in der Europäischen Anmeldung nicht beschrieben.
Die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung bei der Behandlung von Arthritis wird nach dem Rattenpfotentest wie folgt bestimmt:
Die Hemmung einer AdJuvansarthritis in der Rattenhinterpfote durch die zu untersuchende Verbindung wird anhand der Abnahme des Ödera3 der Rattenpfote bestimmt; die oralen Tagesdosen
hergestellten
der verabfolgten erfindungsgemäß /Verbindung liegen bei etwa 3» 125 bis 50 mg/kg.; als Kontrollverbindungen wurden Indomethacin und Methotrexat verwendet. In diesem Versuch wurde die Adjuvansarthritis durch eine einmalige intradermale In-Jektion von 0,75 mg Mycobacterium butyricum als Suspension in weißem Paraffinöl in die Sohle der linken Hinterpfote hervorgerufen» Die infizierte Pfote entzündet sich, sie zeigt ein wachsendes Ödemvolumen und erreicht innerhalb 3 bis 5 Tagen ihre maximale Größe (primäre Läsion). Die Tiere verlieren an Gewicht. Die Adjuvansarthritis (sekundäre Läsion) setzt nach etwa 10 Tagen ein und zeigt sich durch Entzündung der rechten Hinterpfote, in die kein Adjuvans injiziert worden ist, durch Abnahme des Körpergewichts und durch weitere Zunahme des Ödemvolumens an der injizierten linken Hinterpfote. Die
2^ zu untersuchenden Verbindungen werden beginnend mit dem Tag der Adjuvans-Injektion täglich während 17 Tagen verabfolgt, ausschließlich des *!., 5«> 11» und 12. Tages. Die anti art hri· tische Wirkung zeigt sich durch die Fähigkeit der Testverbindungen, die Tiere gegen die durch die Adjuvansarthritis verursachten primären und sekundären Läsionen zu schützen.
In diesem Versuch zeigte 5-(^-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazoZ"2,l-bJ7thiazol positive Wirkung bei der oralen Gabe von 6,25* 12,5, 25 und 50 mg/kg. Dies entspricht einem oralen EDpc-Wert von 26,*J (15,6 bis 5^,4) mg/kg pro Tag für das Ödemvolumen an der linken Pfote am 3. Tag, 10,4
-V- 215
(5,3 bis 19,0) mg/kg pro Tag für das Ödemvolumen an der linken Hinterpfote am 16. Tag und 7,5 (2,7 bis 15,6) mg/kg pro Tag an dem Ödemvolumen der rechten Pfote am 16» Tag. Die ED25~ Dosis bedeutet die Dosis, die eine 25prozentige Abnahme der Kontrollwerte bewirkt.
Im Gegensatz zu den vorstehenden Ergebnissen zeigt das Isomere der erfindungsgeinäß hergestellten Verbindung, nämlich das 6-(4-Pyridyl)-5-(it-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo/'2,l-b7thiazol keine Wirkung bei einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag. Auch das nahe verwandte 5,6-Bis-(il«-pyridyl)-2l3-dihydroimidazo/!2,l-h7-thiazol zeigt bei einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag keine Wirkung.
In dem durch Carrageenan hervorgerufenen Ödemtest an Rattenpfoten zeigt die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung eine entzündungshemmende Wirkung bei oralen Dosen von 50 bis 100 mg/kg.
Verbindungen mit immunregulatorischer Wirkung werden mit Erfolg bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis eingesetzt» Es wurde nunmehr zusätzlich gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung die Eigenschaft hat, die celluläre (zeilübermittelte) Immunität zu steuern, wie sie in Standardverfahren, beispielsweise bei der Prüfung der durch Oxazolon induzierten Berührungssensibilität an Mäusepfoten, gemessen wird. Dieses Testverfahren ist beschrieben von Griswold u. Mitarb., Cellular Immunology, Bd. 11 (1971J), S. 198 bis 204.
Im Oxazolon-Sensibilitätstest zeigt 5-(4-Pyridyl)-6-(*lfluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo^2,!-h7thiazol bei oraler Verabfolgung eine deutliche Wirkung.
215 8-27
Dosis mg/kg Unterschied im Ödemvolumen 7,8 Veränderung gegenüber Kontrollversuch, % 69 deutlich
25 24,2 + 2,4 +
Kontrollvers uch 14,3 + 5,9 86 deutlich
10 25,3 + 14,3 + 100 deutlich
1 27,2 + 1,9 + 36 nicht wesentl.
0,1 18,5 + +
Kontrollversuch 13,6 + 3,8
Das Isomere der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung
zeigt keine wesentliche Wirkung bei einer oralen Dosis von 25 mg/kg:
25 16,0 +3,7 + 15 nicht wesent-
Kontrollversuch 13,9 + 3,0 15
Auch das 5,6-Di-(2-pyridyl)-analoge zeigt keine wesentliche Aktivität bei oraler Abgabe von 25 mg/kg:
25 15,3+3,5 - 7 nicht wesent-
Kontrollversuch 16,5 + 3,8
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung hat einen Wert von 214,2 mg/kg (Maus, ρ.ο.; 14tägiger Gabe).
Immunitätsregulierende Mittel finden neben der Behandlung von rheumatischer Arthritis auch Verwendung zur Behandlung anderer Krankheiten, bei denen die celluläre Immunität eine Rolle spielt. Beispiele für solche Krankheiten sind systemischer Lupus erythematodes und autosensibilisierte Thyroiditis. Auch wurden Krankheiten, wie atopische Dermatitis, rezidivierende aphthöse Ulzerationen, rezidivierende Infektionen der oberen Luftwege bei Kindern und Grippe, Lungen- und Brustkrebs, periodischen (transient) Granulocytopenia
und allergische Hautreaktionen, erfolgreich mit Levamisolum behandelt, einem Mittel, das gestörte celluläre Immunantwor-
-β- 215 827
ten wieder herstellt.
hergestellten
Die erfindungsgemäß /Verbindungen können in üblichen Dosierungsformen zusammen mit Trägerstoffen verarbeitet werden. Dabei können die Bestandteile vermischt, granuliert, verpreßt oder aufgelöst werden, Je nach der gewünschten Verabreichungsform,
Die Trägerstoffe können fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Rohrzucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. ,, Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Auch kann der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel einen Hilfsstoff zur verzögerten Wirkst off ab gäbe, wie Glycerinmo"nostearat oder Glycerindistearat, mit oder ohne einem Wachs enthalten. -
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zu Tabletten, Kapseln, Kügelchen oder in Form von Pastillen konfektioniert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung von flüssigen Trägerstoffen können die Bestandteile zu Sirupen, Emulsionen, Weichgelatinekapseln und Injektionspräparaten verarbeitet werden. Besonders geeignet sind Verabreichungsformen zur oralen Gabe.
Zur Herstellung einer stabilen wasserlöslichen Verabreichungsform wird ein Säureadditionssalz der erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise das Sulfat, in einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure, wie einer 0,3m-Lösung von Bernsteinsäure oder vorzugsweise Citronensäure, gelöst. Beispiele für weitere Säureadditionssalze sind das Methansulfonat, Phosphat und Hydrochloride
Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit den Wirkstoff in einer Menge von etwa 25 bis etwa 100 mg.
-9- 215
.Äusführungsbeispiele
Beispiel 1 75 ml einer wäßrigen Lösung von 19,6 g (400 mMol) Natrium-
5cyanid und 3,0 g (13 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid werden mit 10 g (93 mMol) Isonicotinaldehyd in 100 ml Methylenchlorid unter kräftigem Rühren bei O0C versetzt. Nach weiterem 15minütigem Rühren werden langsam 50 ml einer Lösung von 14,0 g Benzoylchlorid (100 mMol) in Methylenchlorid zugegehen. Nach weiterem 30minütigem Kühlen wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehengelassen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer bprozentigen Natrium-
und Kochsalzlösung carbonatlösung/gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Ölige Rückstand wird gründlich mit 4 Liter Diäthyläther extrahiert. Die Itherlösung wird auf etwa 500 ml eingeengt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 5,0g Isonicotinaldehyd-O-benzoylcyanhydrin erhalten. 3,0 g (12mMol) des erhaltenen Cyanhydrins werden in 50 ml tert.-Butanol mit 12 mMol p-Fluorbenzaldehyd und mit 12 mMol Natriumhydrid ver·*
setzt und gerührt. Nach weiterem 1 l/2stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden h ml einer 24prozentigen Suspension von Kaliumhydrid (23 mMol) in Mineralöl vorsichtig zugegeben. Nach 1 1/2 Stunden zeigt die DünnschichtChromatographie einer Probe aus dem Reaktionsgemisch die vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft; es wird ein kristalliner Rückstand erhalten, der durch Digerieren mit Diäthyläther weiter kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus :
30 einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther gereinigt werden. Dies ist jedoch zur Erzielung ausreichender Ausbeuten nicht notwendig.
9,0 g (37 mMol) des erhaltenen Hydroxyketons werden in I1IO ml Dimethylformamid mit 5,3 g (70 mMol) Thioharnstoff unter
21 5827
C 3 H N 39
61 ,H 6 i\ .78 15, 11
61 .58 ,21 15,
Rückfluß erhitzt. Nach 4stündigera Rückflußkochen konnte kein Ausgangsmaterial mehr festgestellt werden. Das Lösungsmittel wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft, wobei die Ausfällung des kristallinen 2-Mercaptoimidazols einsetzt; die Kristallisation wird beim Stehenlassen im Eisschrank während 16 Stunden vervollständigt. Die erhaltene Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
^-(4-Pyridyl)-5-(i*-i'luorphenyl)-2-mercaptoimidazol wird in 40-prozentiger Ausbeute als Rohprodukt, bezogen auf die Benzoylcyanhydrinkondensation mit einem F. von 386 bis 3880C erhalten»
Elementaranalyse: I/O H2O; ber.:
gef.:
12,5 mMol des 2-Mercaptoimidazols werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 13»0 mMol Natriumhydrid ver-
setzt. Die Salzbildung erfolgt während einer halben Stunde bei Raumtemperatur; anschließend wird l-Brom-2-chloräthan mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung 16 Stunden unter Argon gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 20,0 mMol festem wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Dirnethylformamidlösung mit 300ml Eiswasser verdünnt, wobei sich ein öliges Produkt abscheidet.
Der ölige Rückstand wird an einer mit trockener Kieselsäure gefüllten Säule mit einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther (1 i 1) eluiert. Dabei wird das Isomerengemisch von allen Verunreinigungen getrennt. Die Isomeren werden anschließend durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Isopropanol und Dläthyläther (1 : 2)
- 21 5
getrennt. Die rascher wandernde Substanz (Rf: 0,55, Kieselsäure/Isopropanol) wird nach dem Eluieren durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Es werden 0,75 g des 5-(4-Fluorphenyl)-6-(4-pyrIdyl)-isomeres vom P, 165 bis 167°C er-
5 halten.
Elementaranalyse:
64 C 4 H 14 N
ber.: 64 .63 4 ,07 14 .13
ge f.: .85 ,12 .12
Die langsam wandernde Substanz, das erwünschte 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluor-phenyl)-isomer (Rf: 0,25, Kieselgel/Isopropanol) wird nach dem Eluieren aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,62 g vom F, 186 bis 1890C erhalten.
Elementaranalyse: C H N
ber.:. 64,63 4,07 14,13 gef.: 64,27 4,10 14,05
Diese Verbindung wird in ihr Säureadditionssalz, beispielsweise das Dihydrochlorid, Sulfat oder Methylsulfonat, durch Behandlung der Base mit einem Überschuß an Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Isoprppranol, überführt.
. . .
Beispiel' 2 <-<
1,9 g 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo- £2,l-b7thiazol in 25 ml MethylenChlorid werden auf Eisbadtemperaturen abgekühlt und mit 1,36 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach weiterem Istündigem Rühren wird die Lösung mit Methylenchlorid verdünnt und mit einem 1 : 1 Gemisch von einer 5prozentigen Natriumcarbonatlösung.und einer Kochsalzlösung gewaschen. Nach Behandlung mit Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Eindampfen werden 2,1 g 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo£2,l-b7thiazoi-l-oxid erhalten, das mit Diäthylather digeriert, abfiltriert und" getrocknet wird. Es werden 1,8 g vom F. 229 bis 231°C erhalten.
.-12 -
215827
Elementaranalyse:
61 C 3 H N
ber.: 61 »33 1» »86 13.41
gef.: ,61 ,18 13.16
Beim Umsetzen der Ausgangsverbindung mit 2,72 g m-Chlorperbenzoesäure wird das 1-Dioxidderivat erhalten.
•Beispiel' 3-
50 ml Eisessig werden mit 1,0 g 1I-C^-Pyridyl)-5-(1l-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol und 0,7 g Dibromäthan versetzt. Die milchige Lösung klärt sich nach lstündigem Erhitzen unter Rückfluß, Zu diesem Zeitpunkt werden weitere 2,1 g Dibromäthan zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wird ._ für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Essigsäure wird unter
- -
vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Ausschütteln in Methylenchlorid und 5 η Natriumcarbonatlösung getrennt. Die organische Phase wird mit 5 η Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über 2Q Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Gemisch von ö-C^-PluorphenylJ-S-C^- pyridyl)-2,3-dihydroimidazo£2tl-b7thiazol und 5-(4-Fluorphenyl)-6-(2l-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo£2,l-h7thiazol, das auf die vorstehend beschriebene Weise getrennt wird.
'Beispiel..^-
Bestandteile . Menge
5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-
2,3-dihydroimidazo/2,1-b7thiazol 100 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Lactose 50 mg
215827
1 " Die vorstehenden Bestandteile werden gesiebt, vermischt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt. Die orale Verabfolgung zur Behandlung von Arthritis oder zur Regulierung cellulärer Immunität erfolgt 1 bis 6mal täglich.

Claims (1)

  1. Γ - ι* -
    Erfindungsanspruch
    1« Verfahren zur Herstellung von S-O- phenyl)~2i3-dihydroimidazo£2,l-h7thiazol, seiner Salze und seiner Oxide, gekennzeichnet- da durch t daß man ^~(4-Pyridyl)-5-'(i*-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol mit einem 1,2-Dlhalogenäthan, wobei das. Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zu einem Gemisch aus 5-(i}-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo^il-b7-thiazol und 5-(4~Fluorphenyl)«6-(4-pyridyl)-2i3-dihydroimidazo· £2,l-b7thiazol umsetzt, anschließend das Gemisch durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie trennt und gegebenenfalls das erhaltene 5-(^-Pyridyl)-6-(4~fluorphenyI)-.. 2>3-dlhydroimidazo/f2,l-b7thiazol mit einer anorganischen
    oder organischen Säure in sein Säureadditions salz oder durch Oxidation in sein SuIfoxid, SuIfon oder N-Oxid überführt»
    2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,- daß man' als Dihalogenäthan 1,2-Dibromäthan einsetzt.
    3» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als' Dihalogenäthan l-Brom-2-chloräthan einsetzt. 25
    Ί» Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Eisessig als Lösungsmittel durchführt . .' '
    5» Verfahren nach Punkt 1 oder 3j gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Dimethylformamid als Lösungsmittel und in Gegenwart von Natriumhydrid durchführt.
DD79215827A 1978-09-27 1979-09-26 Verfahren zur herstellung von 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol,seiner salze und seiner oxide DD146293A5 (de)

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