DD141996A1

DD141996A1 - METHOD FOR PRODUCING LYOPHILIZED LHRH PRAEPARATIONS

Info

Publication number: DD141996A1
Application number: DD21113979A
Authority: DD
Inventors: Ingrid Wolf; Anita Schneider; Peter Tschauschev
Original assignee: Ingrid Wolf; Anita Schneider; Peter Tschauschev
Priority date: 1979-02-21
Filing date: 1979-02-21
Publication date: 1980-06-04

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten LHRH-Präparationen ermöglicht die Bereitstellung eines auch bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum stabilen Präparates mit synthetischem LHRH. Die erfindungsgemäß hergestellten Präparationen finden vorrangig in der Veterinärmedizin zur Ovulationssynchronisation Anwen= dung. Durch die Reduzierung des Wassergehaltes der Präparationen unter 5% und die Verwendung von Vehikel- und Puffersubstanzen zur Einstellung eines optimalen pH-Bereiches wird diese Stabilität erreichtThe process for producing lyophilized LHRH preparations makes it possible to provide a synthetic LHRH preparation which is also stable at room temperature for a longer period of time. The preparations produced according to the invention are used primarily in veterinary medicine for ovulation synchronization. By reducing the water content of the preparations below 5% and the use of vehicle and buffer substances to set an optimal pH range, this stability is achieved

Description

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Titel der ErfindungTitle of the invention

Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten IHRH-Präparat enProcess for the preparation of lyophilized IHRH preparations

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von auch unter extremen klimatischen Bedingungen haltbaren parenteral applizierbaren Präparationen des luteinisierendes Hormon freisetzenden Hormons IHRH.The invention relates to a process for the preparation of parenterally administrable preparations of the luteinizing hormone releasing hormone IHRH which are also stable under extreme climatic conditions.

IHRH findet als Brunstsynchronisationsmittel in'der Veterinärmedizin sowie u.a. als Mittel bei Fertilitätsstörungen in der Humanmedizin Anwendung.IHRH is used as a heat-synchronization agent in veterinary medicine as well as u.a. as an agent for fertility disorders in human medicine application.

Charakteristik der bekannten technischen lösungenCharacteristic of the known technical solutions

Bei dem klinisch verwendeten IHRH handelt es sich um ein im Hypothalamus gebildetes Releasing Hormon, dessen Struktur und Synthese im Jahre 1971 gelang. Dieses Hormon, das für die Ausschüttung des luteinisierenden Hormons im Hypophysenvorderlappen verantwortlich ist, stellt chemisch ein Dekapeptid mit der_;allgemeinen FormelThe clinically used IHRH is a hypothalamic releasing hormone, which was synthesized and synthesized in 1971. This hormone responsible for the secretion of luteinizing hormone in the anterior pituitary represents chemically a decapeptide with the _; general formula

GlurHis-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-PrO-GIy-NH₂ GlurHis-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-PrO-Gly-NH ₂

Verwendung findet dieses Peptid sowie seine Analoga und Salze in der Humen- und Veterinärmedizin. Es bewirkt bei Hypothalamusinsuffizienz oder bei hypoth&lamisch-hypophysären StörungenThis peptide and its analogues and salts are used in human and veterinary medicine. It causes hypothalamus insufficiency or hypothyalic-pituitary disorders

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Sie Ausschüttung des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons und kann damit beim weiblichen Organismus zur Herbeiführung von Steuerung einer Ovulation verwendet werden.It releases the luteinizing hormone and follicle stimulating hormone and thus can be used in the female organism to induce ovulation control.

Die bisherigen Präparationen des LHPiH stellen parenteral applizierbare Lösungen oder nasal applizierbare Zubereitungen dar. .Bei ersteren ist wegen der Instabilität von Peptidwirkstoffen in wäßriger Lösung nur eine begrenzte Haltbarkeit und Verwendbarkeit vorhanden. Bei der nasalen Applikationsform ist die therapeutische Dosis im Vergleich zur parenteralen Applikation wesentlich höher. Außerdem sind auch hier Nebenreaktionen mit den vorgeschlagenen Fettgrundlagen möglich, die zu einem Abbau des Dekapeptides führen können. -The previous preparations of LHPiH represent parenterally administrable solutions or nasally administrable preparations. In the former, only a limited shelf life and usability is present because of the instability of peptide active ingredients in aqueous solution. In the nasal form of administration, the therapeutic dose is much higher compared to parenteral administration. In addition, side reactions with the proposed fatty bases are also possible here, which can lead to degradation of the decapeptide. -

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, eine LHRH-Präparation herzustellen, welche Über einen längeren Zeitraum stabil ist und den Anforderungen an ein parenteral applizierbares Präparat entspricht.The aim of the invention is to produce a LHRH preparation which is stable over a longer period and meets the requirements of a parenterally administrable preparation.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Qualität und Haltbarkeit parenteral applizierbarer LHRH-Präparationen zu verbessern und ein Aufbewahrung der Ampullen auch unter extremen klimatischen Bedingungen ohne Wirkungsverlust zu gewährleisten. : '·'' The invention has for its object to improve the quality and durability of parenterally administered LHRH preparations and to ensure storage of ampoules even under extreme climatic conditions without loss of effect. : ''''

Es. wurde nun gefunden, daß man ein über einen längeren Zeitraum ohne Qualitätsverlust haltbares LHRH-Präparat erhält, wenn men der wäßrigen Lösung des LHRH, welche zusätzlich noch. Vehikel substanzen wie Manitol, Alanin, Aminoessigsäure enthalten kann, vor der Lyophilisierung eine als Puffersubstanz geeignete Verbindung zusetzt und damit den pH-Bereich auf 3,5 bis 6,5 einstellt. Als Puffersubstanz eignen sich beispielsweise Zitronensäure, Essigsäure und ähnliche Verbin- · düngen. Das Lyophilisat mit einem Restwassergehalt von maximal 5 % gewährleistet eine Haltbarkeit von mindestens 3 Jahren.It. has now been found that you get a long-lasting without loss of quality durable LHRH preparation when men the aqueous solution of LHRH, which additionally. Vehicle substances such as manitol, alanine, aminoacetic acid may contain, before lyophilization added as a suitable buffer substance compound and thus the pH range to 3.5 to 6.5 sets. Suitable buffer substances are, for example, citric acid, acetic acid and similar compounds. The lyophilisate with a maximum residual water content of 5 % ensures a shelf life of at least 3 years.

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AusfülirungsbeispieleAusfülirungsbeispiele

1. 4,5 g LHRH werden in 900 ml Wasser zu Injektion gelöst und mit 2 g Zitronensäure und 20 g Manitol versetzt. Nach dem Auffüllen mit Wasser zur Injektion auf 1 ooo ml wird durch Zugabe von 1 η Natronlauge ein pH-Bereich von 3,5.- 4,5 eingestellt.1. 4.5 g of LHRH are dissolved in 900 ml of water for injection and mixed with 2 g of citric acid and 20 g of mannitol. After filling with water for injection to 1 ooo ml is added by addition of 1 η sodium hydroxide, a pH range of 3.5 to 4.5 set.

Nach der Sterilfiltration über Zellulose-Asbest-Filter'bzw. Membranfilter wird die Lösung in einem Volumen von 1 ml in als Mehrdosenbehälter dienende Rollrandflaschen gefüllt.After sterile filtration over cellulose asbestos filter'bzw. Membrane filter, the solution is filled in a volume of 1 ml in serving as a multi-dose container rolling edge bottles.

Die Lösung wird lyophilisiert und, mit Gummischeiben verschlösse] verkappt.The solution is lyophilized and capped with rubber discs.

2. 4,5 g LHRH werden in 900 ml V/asser zur Injektion gelöst und mit einer 0,02 m Weinsäurepufferlösung und 20 g Alanin versetzt. Nach dem Auffüllen auf 1 ooo ml wird mit 1 η NaOH ein pH-Bereich von 3,5 - 5,5 eingestellt.2. 4.5 g of LHRH are dissolved in 900 ml of water for injection and treated with a 0.02 m tartaric acid buffer solution and 20 g of alanine. After filling to 100 ml, a pH range of 3.5-5.5 is set with 1N NaOH.

Anschließend wird entsprechend Beispiel 1 weiter verfahren.Then proceed according to Example 1 next.

3. 4,5 g LHRH v/erden in 900 ml Wasser zur Injektion gelöst und mit einer 0,02 m Essigsäurepufferlösung und 20 g Aminoessigsäure versetzt. Nach Auffüllen auf 1 ooo ml v/ird mit 1 η NaOH ein pH-Bereich von 3,5 - 6,5 eingestellt. Weitere Aufarbeitung siehe Beispiel 1,3. Dissolve 4.5 g of LHRH in 900 ml of water for injection and add 0.02 M acetic acid buffer solution and 20 g of aminoacetic acid. After filling to 100 ml, a pH range of 3.5-6.5 is set with 1N NaOH. Further work-up see Example 1,

4. 4,5 g LHRH werden in 900 ml Wasser zur Injektion gelöst und mit einer 0,02 m Phosphorsäurepufferlösung und 20 g Laktose versetzt. Nach dem Auffüllen auf 1 ooo ml wird mit 1 η NaOH ein pH-Bereich von 3,5 - 5*5 eingestellt.4. 4.5 g of LHRH are dissolved in 900 ml of water for injection and mixed with a 0.02 M phosphoric acid buffer solution and 20 g of lactose. After filling to 100 ml, a pH range of 3.5-5.5 is set with 1N NaOH.

Weitere Aufarbeitung siehe Beispiel 1.Further work-up see example 1.

Claims

- 4- .2111 invention claim

1, A process for the preparation of lyophilized LHRH preparations which are stable over a prolonged period, characterized by da3 an aqueous solution of LHRH in the presence of a carrier substance, preferably mannitol, lactose, aminoacetic acid or alanine, with the addition of a buffer substance, preferably citric acid , Tartaric acid, acetic acid or phosphoric acid, lyophilized.

2. The method according to item 1, characterized in that a pH range of the solution of 3.5 to 6.5 is set by the buffer substance.