DD139715A1

DD139715A1 - Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4-aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolonen-(5)

Info

Publication number: DD139715A1
Application number: DD20820578A
Authority: DD
Inventors: Karl Kottke; Hans Kuehmstedt; Volker Hagen; Helga Renner; Stephan Schnitzler
Original assignee: Karl Kottke; Hans Kuehmstedt; Volker Hagen; Helga Renner; Stephan Schnitzler
Priority date: 1978-09-29
Filing date: 1978-09-29
Publication date: 1980-01-16

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I. Das Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 1-substituierte 4~Aryl-s~triazolo(4,3-a)chinazolone-(5) herzustellen. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen hergestellt, indem man 2-Hydrazino-3-arylchinazolone-(4) mit gegebenenfalls aktivierten Säurederivatan unter oxydativer Cyclisierung bzw. Schmelzbedingungen oder in organischen Lösungsmitteln umsetzt.Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie, - Formel I

Description

-Ί-

Titel: '"Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten

der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren sur Herstellung von 1-substituierten 4-Aryl-s-triazoloC^-^-a^hinazolonen-C!?) allgemeinen Formel I,

in der R₁ = H, CH , OCH ,

, F, Cl₉ Br, J, und R_g β CH

-(CK ) -COOC₉H₁. (η = 0-2), SH, OH, S-Alkyl, SCS, Aryl bedeuten. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist allgemein bekannt» daß heterocyclische Hydrazinoverbindungen, deren Hydrazinogrtippe in Nachbarschaf t 2um Ringstickstoffatom steht, mit verschiedenen Agenzien unter Angliederung eines 1,2,4—Triazolringes reagieren (Houben-¥eyl, Methoden der organischen Chemie, B. X/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1967).

Einige 1-substituierte 4~Aryl~s~>Triazolo(4,3-a)--chinazolone-(5) sind in der Literatur bekannt (N,N*¥ereschtschagina und I«Ja« Posstowski, Z,obsc„Chim. j|4, 1?45 (1964)? K„Kottke u_e H*Kühmstedt, Pharmazie 3J.₉ 19, 124, 125, 462, 50? (19?8).

So sind aus den entsprechenden 2-Hydrazino~3-allyl~,3-phenyl~ und 3—o~toiylchinazolonen~(4) mit Orthoameisensäuretriäthyl-= ester 4~Aryl (bzw₀ 4~Allyl)-s-Triazolo (4,3-a) chinazolone-(5), mit Essigsäureanhydrid 1-Methyl-4~aryl (bzv/. 4-allyl)-s-triazolo (4,3-a)chinazolone-(5) und mit Schv/efelkohlenstoff 1«Mercapto-^f~ aryl (bzw_e 4~allyl)-s-triazolo (4,3-a) chinazolone«(5) herge«» stellt worden«

Nennenswerte biologische Wirkungen dieser aufgezählten Verbindungen sind nicht bekannt» Es ist weiterhin bekannt, aus 2-Hydrazino-3-^allyl und 3-ⁱ&z*ylchinazolonen-(4) mit salpetriger Säure 4-»Alkyl~ und 4~Aryltetrasolo (1,5-a) chinazolone~(5) herzustellen (H.Bowie, J_eM,Cox, G_eM_eFarrell und M»C_eShephard, BRD-OS 2539396).

i ο. υ U i ι. ί J f w· ^: ic · ,w ι. ί t-f ·.,

3- ζ υ β 2

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist, biologisch aktive 1-substituierte 4—Aryl-s»triazolo(4,3-a)chinazolone-(5) herzustellen.

Darlegung des Wesens der* Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 2—Hydrazino-3-arylchinazolone-(4·) der allgemeinen Formel II Q

HH-HH₁

der R₁ = H₉ CH , OCH , OC₂H , F, Cl, Br, J bedeuten mit ggf,

aktivierten Säurederivaten der Formel

wobei X, Y, R

Ameisensäure	X = OH, Y	_s O,	(OC	= H	2· ^R2 ⁼	H
Orthoameisen- säuretriäthyl- ester	X = OC₂H₅,	V —	= O	V,	= CK
Essigsäurean hydrid	X s OOC-CH	3» Y	^!2 =	^{9 E}2
Acetaldehyd	X := H, Y =	Oj I	CH₃

Äcetylchlorid	X s Cl	ίϊ	= O	* ^₂	= CH₃
Benzoylchlorid	X a Cl	; υ	= 0,	,R₂	= ^cgV
Benzaldehyd	X = H ;	Y s	O;	R₂ =	^C6^H5
Harnstoff	X,Rg =	NHg,	Y :	= 0
Chlorameisen·»· Säureäthylester	X a Cl,	Y =	O,	R₂ =	OC₂H₅
CSg		= S	; υ	= S
Phenylsenföl		= S	; υ	= ^C6	ψ, -
Malonsäuredi- äthylester	X = OCg	H *	Y :		2 = (^C«2>_n-C°°C₂H_{5 n=0}_₂

bedeuten, unter oxydativer Cyclisierung bzw* Schmelzbedingungen oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, umsetzt«

Die in Tab, 1 aufgeführten Verbindungen (I, R_?=H) werden durch Umsetzung der entsprechenden 2-Hydrazino-3-arylchinazolone~(4) mit Ameisensäure unter Rückfluß oder auch mit Orthoameisensäuretriäthylester im Wasserbad hergestellt.

Die in Tab. 2 und 3 aufgeführten 1-Hethyl-4«aryi~s-triasolo(A-,3-a) chinazolone-(5) (I, Rp=CH..,) werden durch Reaktion der entsprechenden 2-HydrazinO"-3~arylchinazolone-(4) mit Essigsäureanhydrid und Äcetylchlorid hergestellt« Sie können auch durch Oxydation von Acetaldehyd-3-arylchinazoion->(4-)--yl-(?-)-~hydrazonen mit Bleitetraacetat hergestellt werden_β

Die Umsetzung der Hydrazinoverbindungen mit überschüssigem Essigsäureanhydrid wird A h bei Wasserbadtemperatur unter Rückfluß durchgeführt« Die Ausbeuten sind bei den einzelnen Derivaten unterschiedlich (Tab»,2)_e Mit hohen Ausbeuten verläuft die Reaktion

ι η m'^v' -Ό ι Ώ : '/ !" \.{i'.; t/

- 5. -

der Hydrazinoderivate mit Acetylchlorid in Eisessig ¹/2 h unter Rückfluß (Tab. 2).

Bei der Oxydation der Acetaldehyd-3-arylchinazolon-(4)-yl-(2)-hydrazone mit Bleitetraacetat werden die Hydrazone in Eisessig gelöst und das Bleitetraacetat bei Raumtemperatur hinzugegeben» Der Reaktionsansatz erhitzt sich spontan, nach dem Abkühlen fallen die Methyltriazoloverbindungen in 60~70%iger Ausbeute an (Tab,3)· Erfolgreich verläuft auch die Reaktion der 2-Hydrazino-3-arylchinazolone-(4) mit Benzoylchlorid in Eisessig unter Rückfluß und die Oxydation von Benzaldehyd-3-arylchinazolon-(4)~ yl-(2)-hydrazonen mit Bleitetraacetat in Eisessig zu 1,4—Diaryls-triazolo(4,3-a)chinazolonen-(5) (I, R₂=Aryl, Tab,3), Die 1-Hydroxy»4-aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolone-(5) (I, R₂= OH, Tab,4·) v/erden durch Umsetzung der entsprechenden 2-Hydrazino~3~ arylchinazolone-(4·) mit Harnstoff bei 1?O-18O°C in der Schmelze und mit Chlorameisensäureäthylester in Dioxan/Natriumcarbonat hergestellt. Die Ausbeuten sind gut»

Die ^—Aryl-i-athoxycarbonyimethyl-s-triazole (4-,3-a)chinazolone~(5) werden durch Umsatz der Hydrazinoderivate mit Malonsäuredi— äthylester unter Rückfluß erhalten (I, Rp- CH₂COOC₂H₅, Tab,5), Die "I-Mercapto-A—aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolone-(5) (1,R₂=SH Tab.6) lassen sich aus den entsprechenden Hydrazinoverbindungen in alkoholisch-natriumhydroxidalkalischer Lösung mit Schwefelkohlenstoff aber auch mit Schwefelkohlenstoff in Pyridin unter Rückfluß im Wasserbad herstellen.

Die Verbindungen (I, Rp=SH) lassen sich auch aus den N,₁~(3-Arylchinazolon-(4)-yl-(2))-N,=phenylthi©semicarbaziden herstellen« Dabei werden die 2-Kydrazino-3~arylchinazolone-(4-) mit Phenylisothiocyanat in Äthanol unter Rückfluß zu den Thiosemicarbazidderivaten umgesetzt (Tab.7), die nach Isolierung durch thermische Cyclisierung bei 14-0 C und unter Anilinabspaltung die Verbindungen (I, Rp=SH) bilden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (I, R =SH) können anschließend weiter modifiziert werden. Sie lassen sich mit nascierendeci Bromcyan direkt zu -1—Rhodan-4— aryls-triazolo(4-,3-a) chinazclonen~(5) (I, Rp=SCN) cyanieren_o Dabei

.kv/ η

f. g^ ·Φ %ff em v& %«p

5werden die Mercaptane mit Natriumcyanid in KBr-gesättigtem Methanol unter Rühren gelöst bzw« suspendiert. Unter Kühlen auf *^5 C wird eine Bromlösung hinzugetsopft» Das intermediär entstehende Broracyan reagiert mit den ebenfalls intermediär entstehenden Natriunmiercaptidea zu den Verbindungen (I, R =SCN), Die Verbindungen (I₁ Rp=SH) reagieren in Natriummethylatlosung mit Athylbromid unter Rückfluß zu den entsprechenden 1~Äthyl~ mercapto-4-aryl-s-triaaolo(4,3-a)chinazolonen-(5)e Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen biologische Aktivität, insbesondere antianaphyiaktische Wirkungen. So zeigt beispielsweise 1~Hydroxy~4—m~bromphenyl-s-triazolo(4-,3'-a-)--chiria·^ zolon~(5)

(I, R = m-Br, R_ = OH) bei einer einmaligen lokalen Dosierung von 3 · Ί0 Mol/kg eine etvra 5O/5ige Hemmung der passiven kutanen Anaphylaxie der Ratte«

Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispielen näher ex'läutert werden.

Ausführungsbeispiele

1, 4-Aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolone-^ 5)

a) 5g 2~Hydrazino-3-arylchinazolone-(4) werden mit 98 #iger Araeisensäure im Überschuß (30 - 50 rai) 2h unter Rückfluß erhitzt» Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt» die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Tab,1),

b) 5g 2-Hydrazino-3~arylchinazolon-(4-) werden mit Crthoameisensäuretriäthylester im Überschuß (20 - 30 al) im Wasserbad 4- h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Methanol versetzt« Nach Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt Tab.1).

Tabelle 1 4-Aryl-s-triazolo(4-,3-a)china2olone-(5) (I, Rp=H)

	Schmp.( C) (Lösungsmittel)	Ausbeute (%) Ameisen säure	Ortho- aineisen~ säuretri- äthylester
H	325 - 328 (n~Propanol)	86	83
o-CH -	238 - 240 (Lit.235-236) (Äthanol)	76	45
P-CH₃-	335 - 339 (n-Butanol)	95	90
0-F-	206 - 208 (n-Propanol)	63	57

Schmp,( C) (Lösungsmittel)

Ausbeute (,ft) Ameisen säure	Ortho- ameisen- säuretri- äthylester
74	62
88	76
95	80
90	85
96	86
58	60
93	89
92	90
67 90	57 79
89	84

m~F-p-F-o-Cl-m-Cl-.P-Clo-Br-K-Brp-Br-

o-CH 0 m-CH 0

P-CHO

263 - 266 (n-Bu tanol)

318 - 322 (n-Butanol)

225 - 230 (n-Propanol)

268 - 271 (n-Butanol)

285 - 290 (Eisessig)

260 - 265 (Eisessig)

280 - 285 (n-Butanol)

301 - 305 (n-Butanol)

205 - 209 (n-Propanol)

223 - 225 (Äthanol)

300 - 302 (Äthanol)

2 β 1rSubstituierte_i-4~Aryl-s--triazolo(4_g3-'a)chinagiolone-(5.) (I, R₂=CH ,Aryl)

Umsetzung; mit Essigsäureanhydrid

a) 0,01 Hol 2-Hydrazino-3-arylchinazolon-(4) werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid 4- h auf dein Wasserbad unter Rückfluß erhitzte Anschließend versetzt man das Reaktionsgernisch mit Methanol und dampft zur Trockne ein (Tab.2)_e

bjl_ Umsetzung mit Säurechloriden 0,005 Hol 2-Hydrazino-3-arylchinazolon-(4) werden in 20 ral Eisessig gelöst und mit 0,005 Mol Säurechlorid (Acetylchlorid bzw* oder Benzotrichlorid) 30 Min, unter Rückfluß erhitzt» Nach 15 Min. werden nochmals 0,0025 Mol Säurechlorid hinzugegeben» Der Reaktionsansatz wird anschließend in Eiswasser gegeben, und die ausgefallene Substanz xärd abgesaugt (Tab. 2 und 3);

c) Reaktion von Ifydrazonen mit Bleitetraacetat 0,01 Mol Hydrazon wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit 0,015 Mol Bleitetraacetat versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren die Reakticnsprodukte als weiße Kristalle aus (Tab.3).

Tabelle 2; 1-Methyl~4--aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolone-(5) (I,R₂=CH₃,Aryl)

Schrap.C C) Ausbeute (%) (n-Butanol) Essigsaure-

anhydrid (a) Acetylchlorid (b)	(a)
93	(a) (b)
60 90	(a)
90	Ca)
61	Ca)/
84	Ca)
81	(a) (b)
53 90

H 317 - 318

m~CH 27A- - 277

P-CH₃ 333 - 337

0-CH₃O 323 - 325

Ei-CH 0 265 - 266

P-CK 0 308 - 310

o-CoTcO. 262 - 265

L· ν ο £>^ *

- ίο -

Y	Schmp_e( C) (n-B-utanol)	Ausbeute (#) Essigsäure- anhydrid (a) Acetylchlorid (b)
E-C₂H₅O	28Q - 284	46 (a) 85 Cb)
o-F	257 -. 258	62 (a) 90 (b)
m-F	314 - 316	36 (a) 88 (b)
p-F	292 - 295	76 (a)
o~Cl	205 - 210	76 (a)
E-Cl	. 252 - 253	64 (a) 90 (b)
P-Cl	338 - 340	98 (a) 90 (b)
o-Br	296 - 301	40 (a) 85 Cb)
m-Br	208 - 210	56 (a) 90 (b)
p-Br	342 - 345	70 (a) 90 (b)
p~J	310 - 314	80 Ca)

Tabelle 3

R ¹ R² Ausbeute (JS) Schmp.(⁰C)

(n-Butanol)

P-Br CH ⁺⁺ 72 (a) + vglwTab.2

P-Cl ^cc^Hc⁺⁺+ 47 (a) 263 - 266

. ^ 60 (b) +

P-Cl P-Cl-C₆H^++++ 70 (a) 254· - 258

p-Br P-Cl-C₆H₄++++ 40 (a) 248 - 253

+ (a) Oxidation von Hydrazonen mit Bleitetraacetat; Ob)'Umsetzung der Hydrazinoverbindung mit Benzoylchlorid ++ Acetaldehyd-(3~p-bromphenylchinazolon--(4-)-yl-(2)-hydrazon: Schmp. 219-221⁰C, Ausbeute: 88%

Bonsai dehyd-(3--p-bromphenylchinazolon-(4-)-yl-(2)-hydrason: Schmp. 258-262⁰C, Ausbeute: 72^c,i

p«Chlorbenzaldehyd-(3"-p~broraphenylehinazolon-(4)«yl~(2)« hydrazon: Schrap»: 295-299⁰C, Ausbeute: ?OJ5

3· 4-Aryl-1~hydroxy-s-triazpl0(4,3~a)china2olone-(

a) 0,01 Mol 2-Hydrazino-3-arylchinazolon-(4) werden mit 0,03 Mol Harnstoff verrieben. Die Mischung wird 2 h auf 170-18O⁰C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in NaOH evtl. unter Zusatz von C_H OH gelöstj die Lösung filtriert und mit HCl angesäuert« Der Niederschlag wird abgesaugt, mit H₃O gev/aschen und getrocknet,

b) 0,01 Mol 2-Hydraüino~3-arylchinazoloh-(4) wird in 20 ml Dioxan mit 0,05 Mol Chlorameisensäureäthylester und 0,02 Mol Na^Cö- 8 h im Wasserbad unter Rückfluß zur Reaktion gebrachte Die Reaktionslösung läßt man eindunsten«, Die Aufarbeitung des Rückstandes srfolgt wie unter a) beschrieben (Tab_e4-)_e

4« i^tJTOxg^rbonylKiethyl--4«-aryl--s-'triazolo(4,3-a) chinazolone-(5) (I, R₂ ='CH

5 g 2~Hydrazino-3"~^arylchinazolon-(4) werden mit Malonsäurediäthylester im Überschuß 6 h bei 1ÖO-18O°C unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit CH_OH und saugt den niederschlag ab (Tab,5),

Tabelle 4:, 1-Hydroxy-4-aryl-s-triazolo(4·,3-a)chinagölone-(5) (I, E

p-Cl o-Br n-Br p-Br

Schmelzpunkt (Lösungsmittel)( C)	Ausbeute (%)
316 - 321 (n-Butanol)	82
345 - 349 (Äthanol)	90
312 - 315 (n-Butanol)	80
323 - 328 (n-Butanol)	85
329 - 333 (n-Butanol)	94
29? - 301 (Eisessig)	73
338 - 343 (Eisessig)	86
> 330 (Eisessig)	75
312 - 316 (n-Butanol)	90 ^!
339 - 345 (Eisessig)	85
347 - 349 (Eisessig)	70

Q JHr; 137i^VO^o,k.:<

R Schmelzpunkt Ausbeute (?ί)

(Lösungsmitteln C)

o-CHO 300 - 304·

*. (Äthanol)

M-CHO 299 - 305

* (Äthanol)

P-CH 0 312 - 315

* (Äthanol)

Tabelle 3'· 1~Äthoxycarbonylmethyl-4*-aryl~s-triazolo(4_<3-a)ⁱ chinazolone-(5) (I₁R₂=CH₂

Schmelzpunkt (Lösungsmittel)( C)	Ausbeute (#)
219 - 222 (n-Butanol)	71
252 - 258 (Methanol)	40
239 - 242 (Eisessig)	85
278 - 286 Zers_e · (n-Propanol)	20
198 - 204 (n~Propanol)	95
233 - 23? (n-Butanol)	94
360 Zers, (n-Butanol)	39
220 - 223 (n-Butanol)	49

1B-CH₃O

p-CH 0

Schmelzpunkt Ausbeute

(Lösungsmittel)(°C)

P-P 232 - 237 64

(n-.Butanol)

m-Br 219 - 222 50

(Methanol)

p-Br 225 - 228 95

.- (n~Butanol)

5_>^-_iAr_iYl-1-»mercapto-s^triagolo(4,3--a)china2olone-(5.)._.,(I_i, Rp

a) 0,01 Mol 2~Hydrazino—3~a.i'ylchinazolon-(4) (2) wird in 40 ml Pyridin und 10 ml CS_? gegeben. Die gelbe Lösung wird 3 h im Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Reaktionslösung wird in 1 1 Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit H_?0 gewaschen und getrocknet (Tab.6).

b) 0,01 Mol 2-Hydrazino~3-arylchinazolon-(4), 0,4 g NaOH, 20 ml C₅H OH und 30 ml CS_ werden im Wasserbad 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Anschließend wird mit H_?0 verdünnt, angesäuert, dia ausgefallene Substanz abgesaugt, mit H_?0 gewaschen und getrocknet (Tab,6).

Tabelle 6: 4~Ar:_vd-5-oxO"1~thioxo~1.2.4₀5-tetrahydro-s-triazplo j(4-,3-a)chinazoline(4~Aryl-1-!nercapto-s-triazolo (^/i-,3-a)chinaj;olone-(5)) (1,R₂

^R1	Schmelzpunkt (Lösungsinittel)( C)	Ausbeute (f)*
H	310 - 315 (n-Propanol)	94
m-CH	308 - 311 (n-Butanol)	98
P-CH₃	> 3OO Zers, (Pyridin/Methanol)	83
P-F	3.25 - 328 (Äthanol)	83
B-F	305 - 310 (Pyridin/Methanol)	88
p~P	321 - 326 (n-Butanol)	78
o-Cl	224- ~ 227 (Eisessig)	63
m-Cl	197 - 201 (n-Propanol)	65
P-Cl	322 - 324- (Äthanol)	68
o-Br	207 - 212 (n-Butanol)	83
m-Br	308 - 312 (n-Butanol)	89
p»Br	315 - 321 (Eisessig)	V5
o-CH 0	305 - 310 (n-Butanol)	78
m-CH_o0	312 ~ 314· (Fisessig)	76

~ 16 c) Darstellung über die N -(3-Arylchinazolon-(4)-yl-(2))-N.-

phenylthiosemicarbazide

0,01 Mol 2~Hydrazino~3-arylchinazolon-(4) wird mit 1,4 g Phenylisothiocyanat in 100 ml ^C ₂ ^H ₅ ^OH 1 & unter Rückfluß zur Beaktion gebracht» Man läßt abkühlen und saugt den Niederschlag ab (Tab,?)· Die in Tab« 7 aufgeführten Verbindungen werden im Metallbad bei 140 - 150 C bis zur Beendigung der Anilinabspaltung erhitzt. Es entstehen die entsprechenden Verbindungen der Tab, 6. Ausbeuten: 50 - 60-/5.

Tabelle 7: N,.-(3-Arylchinazolon-(4-)~yl-(2) )-N,-phenylthiosemi-

carbazide

^R1	Schmelzpunkt
H	303 - 307 (n-Butanol)
0-CH₃	286 - 291 (n-Butanol)
P-CH₃	312 - 315 (n-Butanol)
P-Br	329 - 332 (n-Butanol)
o-Cl.	270 - 274 (n-Butanol)
ci-Cl	313 ~ 317 (n-Butanol)
p-Cl'	315 - 320 (n-Butanol)
0-CH₃O	: 288 - 294 (n~Propanol)
B-CH 0	285 - 290 (n-Propanol)
P-CH₃O	330 - 336 (n~Butanol)

62 58 80 60 71 52 47 82

58 67

J l \ \ . '

6. 4-Phenyl-1-rhodan-s-triazolo(4₊3-a)chinasolon-(5)(I,R₂=

0,01 Mol i-M

wird mit 2 g Natriumcyanid in 50 ml KBr-gesättigtem Methanol unter Rühren gelöst bzw„ suspendiert« Nach Kühlen auf -5 C werden 0,9 b*1 Brom unter Rühren hinzugetropft. Anschließend wird der Reaktionsansatz in Wasser gegeben.

Hellgelbe Kristalle, Schmp.: 230 - 233° (Sers«, n-Butanol) Ausbeute: 60 %

C₁₆H₉N₅OS (319,3)

Her.: K 21,93

Gef.: N 21,81

zolon-(5) (I, R₂=SC₂H )

0,02 Mol 4-4^t-Fluorphenyl-1~niercapto~s»triazolo(4,3-a)chinazolon-(5) werden in I50 el CH_ONa-Lösung (0,5 g Na in I50 ml CH OH) gelöst. Nach Zugabe von 2 g C Fi Br wird das Reaktionsgemisch 2 h in Wasserbad unter Rückfluß erhitzt» Man läßt in der Kälte auskristallisieren*

Ausbeute: 55 ? >, Schmelzpunkt 238 - 242⁰C (n-Butanol). C₁₇H₁₃FN^OSC 340,4·) Ber.: N 16,4-6 Gef.: N 16,40

Ausführungsbeispiel 8

Bei Ratten werden für die Verbindungen I antianaphylaktische Wirkungen gefunden (Testung nach bekannten Methoden). Bei der passiven kutanen Anaphylaxie (PCA). werden IgE-haltiges Antiserum und nach 48stündiger Latenzzeit das entsprechende Antigen Kormaltieren appliziert. Der Austritt von intravenös indiziertem Farbstoff im Bereich der Antigen-Antikörperreaktion, die die gesteigerte Kapillarpermeabilität als Folge der immunologisch induzierten MediatorfreiSetzung anzeigt, wird durch die Verbindung I unterdrückt.

Das führt beispielsweise bei einer einmaligen lokalen Applikation von 1-Hydroxy-4-m-bromphenyl-s-triazolo(4,3--a)~chinazo~ lon-(5) zu einer dosisabhängigen Hemmung der PCA:

3 * 10~⁵ Mol/kg 50%

3 · 10"⁶ Mol/kg 26% ·

3 · 10~⁷ Mol Ag 10%

Wird die Substanz oral gegeben, ist bei 5 · -10 Mol/kg nach einer 1 stündigen Einwirkung eine ca 20%ige Hemmung der PCA zu ermitteln.

Auch bei der passiven peritoneaien Anaphylaxie (PPA) wird eine Unterdrückung der Histaminfreisetzung durch die Substanzen I erreicht· Hierbei, wird das IgE-haltige Antiserum intraperitoneal appliziert, nach einer 2stündigen Latenzzeit der Farbstoff intravenös und unmittelbar danach die zu testende Substanz I und das Antigen intraperitoneal injiziert.Uach einer angemessenen Zeit wird nach Eröffnung der Bauchhöhle die Peritonealflüssigkeit abgesaugt und der Färbstoffaustritt spektrophotometrisch bestimmt. Durch 1-Hydroxy-4-m-bromphenyl-striazolo(4,3--a)-chinazolon-(5) in einer Konzentration von 1 · 10"^ Mol/kg wird eine 50%ige Unterdrückung der Kistaminfreisetzung erreicht.

In vitro sind diese Substanzen ebenfalls aktiv, wie durch die Messung der Unterdrückung der Histaminfreisetzung aus isolierten Rattenmastzellen bestimmt werden kann»

Claims

2 08 205

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung von 4-~Aryl-s-triazolo(4-,3-a)china~ zolonen-(5) der allgemeinen Formel I

in der R^ s H, CH , OCH OCgH , F₁-Cl₁ Br, J

= .Η*· CH₃, -(CHg)_n - COOC₂H₅ (n = 0-2), OH, SH,- S-Alkyl-, SCIi, Aryl bedeuten,

d»d» gek,, daß^-=Hydrazino-3"-arylchina2olone-(4) der allgemeinen Forrael II

in der E₁ = H, CH₃, OCH₃,

₂H₅, F, CJL, Br, J bedeuten, mit ggf. aktivierten Säurederivaten der Formel

wobei
χ

H_r

(CH₉) -COOCpH (Dicarbonsävira-η = 0-2

diäthylester)

CgH_r (Benzaldehyd)

bedeuten, unter oxydativer-Cyclisierung bsw» unter .Schraelzbedingungen oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Rückflußbo» dingungcn, umsetzte-