CZ83299A3

CZ83299A3 - Dávková forma [R-(Z)]-alfa-(methoxyimino)-alfa-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitril monohydrochloridu s řízeným uvolňováním

Info

Publication number: CZ83299A3
Application number: CZ99832A
Authority: CZ
Inventors: Susan Marie Milosovich; William Muldoon; James Albert Napper; Laurence Rousseau; Joseph Sauer
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 1999-08-11
Also published as: JP2001500150A; AU4128897A; NO991194D0; GB9619074D0; KR20000036039A; CO5031291A1; CN1446535A; HUP9904401A2; IL128781A0; NZ334268A; CN1235544A; NO991194L; WO1998010762A2; BR9711734A; CA2265661A1; HUP9904401A3; ZA978133B; AR008176A1; WO1998010762A3; PE2499A1

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Dávková forma (R-(Z)I-alfa-(methoxyimino) -alfa- (1 -azabicy klo[ 2,2,2] okt-3 -yljacetonitri 1 monohydrochloridu s řízeným uvolňováním (57) Anotace:

Je popsán prostředek s acetonitrilovou sloučeninou s řízeným uvolňováním a jeho použití

M v léčbě a/nebo profylaxi demence u savců.

CZ 832-99 A3 • · » · 4 · 4

Dávková forma [R-(Z) ] -a-(methoxyimino)- a-(1-azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochloridu s řízeným uvolňováním

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového léčivého prostředku a jeho použití pro léčbu a/nebo profylaxi určitých poruch.

Dosavadní stav techniky [R-(Z)]- a-(Methoxyimino)- a-(1-azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid, sloučenina vzorce X, a způsoby jeho přípravy jsou popsány v EP-A-0 392 803, WO95/31456 a WO93/17018. Tato sloučenina zesiluje účinek acetylcholinu působením na muskarinové receptory centrálního nervového systému, a je proto možné ji potenciálně použít pro léčbu a/nebo profylaxi demence u savců.

WO96/12486 popisuje použití sloučeniny vzorce X pro výrobu léčiva, které zesiluje zpracování proteinu amyloidového prekurzoru v nonamyloidogenní cestě u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, nebo u pacientů, u kterých je riziko vzniku této choroby.

Prostředky s rychlým uvolňováním tvořené cucacími tabletami a orálními roztoky obsahující sloučeninu vzorce X, vedou v obou případech k rychlému vstřebání sloučeniny do oběhu. Pro optimální účinnost je proto vyžadováno podání dávky dvakrát za den.

• · · · ♦ · ···· · · · · • «· ··· · · · • · · · ·· ··· ·· · ·

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní nalezeno, že je možné formulovat sloučeninu vzorce X, která má velmi vysokou rozpustnost ve vodě, a která je účinná ve velmi nízkých dávkách, takovým způsobem, že její uvolňování je řízeno a odehrává se během časového úseku hodin. Takovýto prostředek by vyžadoval podání dávky pouze jednou za den, což by pravděpodobně zlepšilo harmonický pocit ve skupině pacientů charakterizované chabou pamětí; toto by také mohlo snížit vedlejší účinky v případě nechtěného předávkování.

Tento vynález poskytuje perorální dávkovou formu s řízeným uvolňováním, obsahující sloučeninu vzorce X, její výchozí volnou bázi nebo její jakoukoliv jinou farmaceuticky přijatelnou sůl.

Řízeným uvolňováním je míněna jakákoliv formulační technika, ve které uvolňování aktivní látky z dávkové formy je modifikováno tak, aby k němu došlo pomaleji než z prostředku s okamžitým uvolňováním, jako například z běžné tablety či z kapsle k cucání.

Řízené uvolňování zahrnuje i uvolňování opožděné, kdy uvolňování aktivní látky z dávkové formy je modifikováno tak, aby k němu došlo později, než z běžného prostředku s okamžitým uvolňováním. Následující uvolnění aktivní látky z prostředku se zpomaleným uvolňováním, může být také řízeno tak, aby k němu došlo pomalejší rychlostí.

Příklady prostředků s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro inkorporaci sloučeniny vzorce X, jsou popsány v:

• · • · ·· · · ·· · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · ·· ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··* ·· ··

Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177, vyd. J.C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980) .

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2. vyd., vyd. J.R. Robinson a V.H.L. Lee, Marcel Dekker Inc. New York (1987).

Takovéto prostředky s řízeným uvolňováním jsou »

s výhodou zpracovány takovým způsobem, že uvolňování sloučeniny vzorce X probíhá v celém gastrointestinálním traktu, a že k němu dochází zejména během prvních osmi až dvanácti hodin po požití.

Výhodné prostředky zahrnují voskové základní hmoty, bobtnavé polymery či polymery schopné tvořit gel nebo hydrogelové základy, tablety povlečené uvolňování řídícími polymery či vosky, a pelety, granule nebo kuličky, které obsahují základy, nebo které jsou povlečeny uvolňování řídícími polymery či vosky a následně formulovány jako kapsle, slisované tablety nebo suspenze.

Vosky vhodné pro tvorbu základu nebo uvolňování řídícího povlaku, zahrnují neiontové deriváty včelího vosku, jako například Gelucire 62/05, 50/02 nebo 50/13 (Gattefosse), glycerylbehenat, nebo jiné mono-, di- nebo triestery mastných kyselin s glycerolem, jako například * Precirol ATO5 (Gatefosse), mikrokrystalický vosk, hydrogenovaný ricínový olej či hydrogenovaný rostlinný olej, alifatické alkoholy s dlouhým řetězcem, jako stearylalkohol a karnaubský vosk.

Materiály vhodné pro přípravu hydrogelových nebo bobtnavých základů a/nebo základů z gelotvorných polymerů • · · · · · • · · • ·

mohou být vybrány z alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz, polyvinylalkoholu, polymethakrylátů, polymethylmethakrylátů, kopolymerů methakrylátu a divinylbenzenu, karboxymethylamidu, polyoxyalkylenglykolů, polyvinylpyrrolidonu a karboxymethylcelulózy. Bobtnavé polymerní materiály mohou být vybrány zejména ze zesltěné natriumkarboxymethylcelulózy, zesltěné hydroxypropylcelulózy, vysokomolekulární polyhydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylamidu, kopolymerů draselné soli kyseliny methakrylové a divinylbenzenu, polymethylmetakrylátu, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a vysokomolekulárniho polyvinylalkoholu. Polymerní materiály schopné tvořit gel mohou být zejména vybrány z methylcelulózy, karboxymethylcelulózy, nízkomolekulární hydroxypropylmethylcelulózy, nízkomolekulárních polyvinylalkoholů, pólyoxyethylenglykolů a nezesítěného polyvinylpyrrolidonu. Bobtnavé polymerní materiály a polymerní materiály schopné tvořit gel mohou být vybrány hlavně z hydroxypropylmethylcelulózy o střední viskozitě a z polyvinylalkoholů o střední viskozitě. .

Uvolňování řídící polymery zahrnují hydrogelové polymery jako ty, které byly vyčteny výše, hydrofobní polymery a enterické, nebo na pH závisející polymery.

Materiály vhodné k přípravě hydrofobních uvolňování řídících polymerových povlaků zahrnují alkylcelulózy, které mohou být použity ve formě latexových suspenzí, jako je Surelease (Colorcon) nebo Aquacoat (FMC), a deriváty kyseliny methakrylové, které mohou být použity ve formě latexových suspenzí, jako Eudragit RS, RL a NE (Rohm) .

· · · · · ·· ·· • 4 4 4 4 9 • · · · · · · · ·· · • « 9 · · · · ··· ··· • · · · · · ·

9444 ··· ·· ··· ·· ··

Materiály vhodné k tvorbě enterických ěi na pH závisejících polymerových obalů zahrnují deriváty kyseliny methakrylové, které mohou být použity ve formě latexových suspenzi, jako Eudragit L a S (Rohm).

Neprodyšně uzavřené povlaky, tenké vrstvy používané k oddělení různých funkčních vrstev prostředku , nebo používané k vytvoření zevní vrstvy prostředku , obsahuj í materiály vhodné k vytváření tenké vrstvy, jako jsou alkylcelulózy, které mohou být použity ve formě latexových suspenzí jako jsou Surelease (Colorcon) či Aquacoat (FMC), nebo hydroxyalkylcelulózy, jako hydroxypropylmethylcelulóza (například Opadry (Colorcon)).

Prostředek může také v polymerové vrstvě, která řídí uvolňování, obsahovat plastikátory, jako jsou triethylcitrát, dibutylsebakat nebo triglyceridy se středně dlouhým řetězcem.

Pelety tvořící materiály obsahují vhodné druhy mikrokrystalické celulózy, jako je Avicel PH101 (FMC).

Granule mohou být tvořeny z jakéhokoliv běžně používaného farmaceutického plnidla nebo ředidla, jako je laktóza, monohydrát laktózy, mannitol, mikrokrystalická celulóza, monohydrogenfosfát vápenatý nebo škrob.

Kuličky mohou být tvořeny povrstvením nebo postřikováním výchozích jader.

Ostatní vhodné složky dávkových forem s řízeným uvolňováním zahrnují polyethylenglykol a propylenglykol a tyto, stejně jako farmaceutická plnidla, mohou být použity to · ·· ♦··· ·· · · «··· ··· ♦♦·· • « · ···· ♦ · · · to · ·· · ·· ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· k úpravě rychlosti uvolňování, prostřednictvím jejich.

inkorporace do lékových základů, pelet, granulí či kuliček.

Tyto prostředky mohou také obsahovat hydrofobní excipienty, které zpomalují uvolňování z prostředku, jako je ěthylcelulóza, mastek, koloidní oxid křemičitý nebo glycerylmonostearat, a/nebo jedno či více pojidel, jako jsou hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrrolidon.

Mohou být také přidány zvlhčovači přísady, jako je laurylsulfát sodný, lubrikační prostředky, jako je stearat hořečnatý, a kluzné látky, jako je koloidní oxid křemičitý.

Zvláště výhodné prostředky obsahují kuličky opatřené vrstvou léku a povlečené polymerem, který řídí uvolňování, buď samotné nebo v kombinaci s kuličkami povlečenými lékem, které nejsou povlečené polymerem řídícím uvolňování (kuličky okamžitého uvolnění). Během procesu vrstvení léku do výchozích jader kuliček, mohou být výchozí jádra cukrové kuličky o vhodném rozměru opatřena vrstvou roztoku nebo disperze obsahující aktivní látku, inertní excipienty, a/nebo přísady zpomalující uvolňování, jako je ěthylcelulóza, mastek, koloidní oxid křemičitý nebo glycerylmonostearat, a/nebo jedno či více pojidel, jako je hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon. Vrstvení aktivní látky může být dosaženo předem zvolenou rychlostí a při předem zvolené teplotě, za použití buď obalovací pánve nebo sušičky s vrstvou ve vznosu. Vyrobené kuličky mohou být povlečeny uzavřeným povlakem z vhodného polymeru, který tvoří vrstvu, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (například Opadry) nebo Eudragit^s L30D-55 (kopolymer kyseliny methakrylové), a poté mohou být • · · · · · »· » 4 · » · · 4 · · 4 • · · 4 4·· ···· • · · · · · · ······ • · · · 4 4 «· 4·· ·· ··· ·· ·· povlečeny jedním či více polymery řídícími uvolňování, s výhodou vybranými z alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz, natriumkarboxymethylcelulózy a derivátů kyseliny methakrylové, jako je ethylcelulóza, Eudragit® RS, Eudragit^ RL nebo Methocel E4M, za účelem výroby kuliček, které uvolňují sloučeninu vzorce X během osmihodinového až dvanáctihodinového časového úseku a/nebo uvolňují sloučeninu vzorce X v jednom či více pulzech. Kuličky opatřené nepropustnou vrstvou mohou být použity pro dávkování s okamžitým uvolněním. Kuličky s řízeným uvolňováním nebo směs kuliček s řízeným a s okamžitým uvolňováním, mohou následně být plněny do kapsle přiměřené velikosti, nebo mohou být slisovány společně s inertními excipienty do tablet o přiměřených fyzikálních parametrech, jako jsou tvar, velikost, tvrdost a rozpadání. Polymer (polymery) řídící uvolňování plus jakýkoliv polymer (polymery) z neprodyšného obalu, s výhodou představují 10 až 30 % hmotnostních z celkové dávkové formy. Plastikátor je běžně zastoupen a představuje minimálně 2 % hmotnostní. Pojidlo (pojidla) a prostředek (prostředky) zpomalující uvolňování běžně tvoří do 3 až do 10 % hmotnostních.

Další, zvláště výhodný prostředek jsou tablety s bobtnavým polymerem a/nebo polymerem schopným tvořit gel v základu. Polymerní základ je s výhodou hydrogelový polymer vybraný z alkylcelulóz, jako je methylcelulóza, hydroxyalkylcelulóz, jako je hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkoholu, polymethakrylátů, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a natriumkarboxymethylcelulózy. Polymery běžně tvoří 10 až 50 % hmotnostních tablety. Základ tablety může být uzavřen povlakem z hydrofobního polymeru pro řízení uvolňování, jako je ethylcelulóza (Surelease (Colorcon)), za účelem ° ···« · · · · · · · • · ····· ···· • · · · · ·· «·♦··· • 4 4·· 4 4

9949 494 ·· ··· ·· ·· zpomalení hydratace hydrogelového základu v tabletě. Hydrofobní polymerový povlak obvykle tvoří 4 až 10 % hmotnostních tablety.

Prostředky s tímto tabletovým základem mohou být připraveny buď přímým slisováním nebo procesem vlhké granulace. Povlékání může být provedeno použitím obalovací pánve.

Jiné výhodné prostředky jsou popsány v US patentu Č. 5 422 123.

Proto další aspekt vynálezu poskytuje systém řízeného uvolňování aktivní látky, kterou je sloučenina vzorce X, její volná výchozí báze nebo její jakákoliv jiná farmaceuticky přijatelná sůl, který obsahuje (a) jádro k ukládání, které obsahuje účinné množství aktivní látky, a které má definovanou geometrickou formu, a (b) obsahuje podpůrnou vrstvu aplikovanou na zmíněné jádro k ukládání, kde toto jádro k ukládání obsahuje přinejmenším aktivní látku a nejméně jednu látku vybranou ze skupiny sestávající z (1) polymerního materiálu, který při kontaktu s vodou nebo vodnou kapalinou bobtná a z polymerního materiálu schopného tvořit gel, přičemž se poměr zmíněného bobtnavého polymerního materiálu a polymerního materiálu schopného tvořit gel pohybuje v rozmezí 1:9 do 9:1, a (2) jediného polymerního materiálu, který má jak bobtnavé vlastnosti tak i schopnost tvořit gel, a ve kterém je podpůrnou vrstvou elastická podpůrná vrstva, nanesená na zmíněné jádro k ukládání tak, že částečně překrývá povrch jádra k ukládání a sleduje změny vzniklé v důsledku jeho hydratace, a je pomalu rozpustná a/nebo pomalu tvořící gel ve vodných kapalinách.

může být vybrán , zesítěné

4 4 444

4 4 1

4 4 4

444 444

4

4 44

Q 44 *

4

4444 444

Bobtnavý polymerní materiál v (1) ze zesítěné natrium karboxymethylcelulózy hydroxypropylcelulózy, vysokomolekulární polyhydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethyl škrobu, kopolymeru draselné soli kyseliny methakrylové s divinylbenzenem, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a polyvinylalkoholu. Polymerní materiály schopné tvořit gel v (1) mohou být vybrány z methylcelulózy a nezesítěného polyvinylpyrrolidonu .

Podpůrná vrstva může obsahovat polymery, jako jsou polyhydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol, polyakrylát, polymethakrylát, polyhydroxypropylcelulóza a póly(natriumkarboxymethylcelulóza); plastikátory, jako jsou polyoxyethylenglykoly, ricínový olej, hydrogenovaný ricínový olej, ethylftalát, butylftalát, přírodní glyceridy, syntetické glyceridy a semisyntetické glyceridy; pojidla, jako je polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, ethylcelulóza, arabská guma a kyselina alginová; hydrofilní látky, jako je mannitol, laktóza, škrob a koloidní oxid křemičitý; a/nebo hydrofobní látky, jako je hydrogenovaný ricínový olej, stearat hořečnatý, tuková substance, vosk, přírodní glyceridy a syntetické glyceridy. Polymer (polymery) tvoří obvykle 30 až 90 % hmotnostních podpůrné vrstvy, například asi 35 až 40 %. Plastikátor bude tvořit nejméně 2 % hmotnostní podpůrné vrstvy, například okolo 15 až 20 %. Pojidlo (pojidla), hydrofilní přípravek (přípravky) a hydrofobní přípravek (přípravky) tvoří obvykle do 50 % hmotnostních podpůrné vrstvy, například okolo 40 až 50 %.

» .* ♦··· ·· ·· • · · ··· · · · · « · · ···· · ·· · • · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··

Takovéto prostředky mohou být připraveny tak, jak je obecně popsáno v US patentu S. 5 422 123.

US-A-4 839 177 popisuje další alternativní prostředky s řízeným uvolňováním, vhodné pro použití v přítomném vynálezu.

Další aspekt vynálezu popisuje systém řízené rychlosti uvolňování sloučeniny vzorce X, který se sestává z :

a) jádra k ukládání obsahujícího účinné množství sloučeniny vzorce X, a které má definovanou geometrickou formu,

b) podpůrné vrstvy aplikované na zmíněné jádro k ukládání, kde zmíněné jádro k ukládání obsahuje ve směsi s aktivní látkou alespoň jednu látku vybranou ze skupiny skládající se z (a) 5 až 80 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost jádra k ukládání, polymerního materiálu, který při kontaktu s vodou či vodnou kapalinou vykazuje vysoký stupeň nabobtnání, a 90 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost jádra k ukládáni, polymerního materiálu schopného tvořit gel, a (b) z jediného polymerního materiálu, který má jak bobtnavé vlastnosti tak i schopnost tvořit gel a dalších pomocných přípravků schopných opatřit směs vlastnostmi vhodnými pro slisování a pro absorbci vody. Zmíněná podpůrná vrstva se skládá z polymerního materiálu nerozpustného ve vodných kapalinách a částečně obaluje výše popsané j ádro k ukládání.

Bobtnavý polymemí materiál v a) může být vybrán ze zesítěné natriumkarboxymethylcelulózy, zesítěné hydroxypropylcelulózy, vysokomolekulární polyhydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylamidu, kopolymeru draselné soli kyseliny methakrylové a divinylbenzenu,

polymethylmetakrylátu, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a vysokomolekulárního polyvinylalkoholů. Polymerní materiály schopné tvořit gel v (a) mohou být vybrány z methylcelulózy, karboxymethylcelulózy, nízkomolekulární hydroxypropylmethylcelulózy, nízkomolekulárních polyvinylalkoholů, polyoxyethylenglykolů a nezesítěného polyvinylpyrrolidonu. Bobtnavé polymerní materiály a polymerní materiály schopné tvořit gel v (b) mohou být vybrány z hydroxypropylmethylcelulózy o střední viskozitě a polyvinylalkoholů o střední viskozitě. Podpůrná vrstva může obsahovat nerozpustné polymerní materiály vybrané z akrylátů, celulózy, ethylcelulózy, acetátupropionátucelulózy, polyethylenu, methakrylátu, kopolymerů kyseliny akrylové a z vysokomolekulárních polyvinylalkoholů.

Takovýto prostředek může být připraven tak, jak je obecně popsáno v patentu US č. 4 839 177.

WO 94/06416 dále popisuje ještě další alternativní prostředky s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro použití v tomto vynálezu.

Proto ještě další aspekt vynálezu popisuje systém uvolňování sloučeniny vzorce X řízenou rychlostí, který sestává z farmaceuticky slisované tablety schopné uvolňovat sloučeninu vzorce X v různých dávkách, a který se skládá ze tří vrstev, kde:

- první vrstva obsahuje sloučeninu vzorce X v prostředku o okamžitém či řízeném uvolňování, a tento prostředek se skládá z polymerních látek, které při kontaktu s vodnými tekutinami rychle bobtnají a/nebo se rozpouštějí a/nebo se rozpadají, a z pomocné látky;

» · » 9 • 99 • · · · • · · · · · · 99 9 9 9

- druhá vrstva obsahuje sloučeninu vzorce X, buď totožnou či odlišnou od té, která se vyskytuje v první vrstvě, v prostředku s pomalým uvolňováním, kde je tato vrstva složena z polymerních látek, které při kontaktu s vodnými tekutinami bobtnají a/nebo jsou schopné tvořit gel a/nebo se rozpadají, a z pomocné látky;

- povlak z vrstvy typu nízkopropustné bariéry povlékající zmíněnou druhou vrstvu, nebo, alternativně, vrstvu umístěnou mezi první a druhou vrstvu, která se skládá z polymerních látek, pomocných látek, plastikátorů, případně, pokud je to nutné, i ze sloučeniny vzorce X.

Polymerní látky z první vrstvy mohou být vybrány ze zesítěného polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou či střední molekulovou hmotností, zesítěné natriumkarboxymethylcelulózy, karboxymethylškrobu, kopolymeru draselné soli kyseliny methakrylové a divinylbenzenu, polyvinylalkoholů, škrobů, škrobových derivátů, mikrokrystalické celulózy a derivátů celulózy, -cyklodextrinu a derivátů dextrinu.

Polymerní látky z druhé vrstvy mohou být vybrány ze skupiny sestávající z hydroxypropylmethylcelulózy o molekulové hmotnosti od 1000 do 4 000 000, hydroxypropylcelulózy o molekulové hmotnosti od 2 000 do 2 000 000, karboxyvinylových polymerů, polyvinylalkoholů, glukanů, skleroglukanů, mannanů, xanthanů, kyseliny alginové a jejích derivátů, karboxymethylcelulózy a jejích derivátů, póly(methylvinyletherů/anhydridů kyseliny maleinové), ethylcelulózy, methylcelulózy a derivátů celulózy.

Pomocné látky z první a druhé vrstvy mohou být vybrány ze skupiny, ve které jsou zahrnuty škrob, předem

·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · ··* · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· · · · · zgelovaný škrob, fosforečnan vápenatý, mannitol, laktóza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mikrokrystalická celulóza, želatina, polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, roztok škrobu, ethylcelulóza, arabská guma, tragantová guma, stearat hořečnatý, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, glycerylmonostearat, hydrogenovaný ricínový olej, vosky, a mono-, bi- a trisubstituované glyceridy.

Polymerní látky z vrstvy bariérového typu mohou být vybrány ze skupiny, ve které jsou hydroxypropylmethylcelulóza o molekulové hmotnosti od 1 000 do 4 000 000, hydroxypropylcelulóza o molekulové hmotnosti od 2 000 do 2 000 000, karboxyvinylové polymery, polyvinylalkoholy, glukany, skleroglukany, mannany, xanthany, karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a methylcelulóza.

Pomocné látky z vrstvy bariérového typu mohou být vybrány ze skupiny sestávající z glycerylmonostearatu, semisyntetických glyceridů, glycerylpalmitostearatu, glycerylbehenatu, polyvinylpyrrolidinu, želatiny, ethylcelulózy, methylcelulózy, natriumkarboxymethylcelulózy, stearatu hořečnatého, kyseliny stearové, stearatu sodného, mastku, benzoatu sodného, kyseliny borité, a koloidního oxi du křemi čit ého.

Plastikátory z vrstvy bariérového typu mohou být vybrány ze skupiny, ve které jsou hydrogenovaný ricínový olej, mastné kyseliny, substituované triglyceridy a glyceridy, polyoxyethylenglykoly a jejich deriváty o molekulové hmotnosti od 400 do 60 000.

Tyto prostředky mohou být připraveny tak, jak je obecně popsáno ve WO 94/06416.

• ·

4444

4 4 ···

44

4 4 4

444 444

4

Dávková forma s výhodou obsahuje sloučeninu vzorce X jako takovou.

Sloučenina vzorce X je aktivní v dávkách okolo 5 až 125 mikrogramů ^g) (počítáno jako volná báze). Z podávání pacientům - lidem bylo zjištěno, že účinek jako posílení kognitivní funkce, je dosažen podáváním sloučeniny v denních dávkách menších než 0,01 mg/kg, přesněji 0,003 mg/kg a menších, například 0,0001 až 0,003 mg/kg, jako 0,00035 až 0,003 mg/kg, 0,0007 až 0,003 mg/kg, 0,0001 až 0,0007 mg/kg nebo 0,00035 až 0,002 mg/kg.

Vhodné jednotkové dávky k dosažení takových denních dávek jsou 5, 12,5, 25, 50 nebo 75 μg, při podáváni dvakrát za den, nebo 50 μg nebo 100 μg jednou za den. Takové dávkové jednotky jako volné báze, jsou vypočítány pro jednotlivce o hmotnosti 50 až 70 kg.

Vhodně bude zvolen takový in vitro profil uvolňování z dávkové formy, to jest množství sloučeniny vzorce X uvolněné za určitý čas, tak, že vytvoří takovou plochu pod křivkou in vivo plazmatického profilu, která je podobná té, která byla získána po běžném perorálním podání tablety s rychlým uvolňováním, s 5 až 75 μg sloučeniny vzorce X počítáno jako volná báze, dvakrát za den. S výhodou je 25 až 75 % uvolněno během 4 hodin a 70 až 100 % je uvolněno za 8 hodin.

Dávková forma podle vynálezu může být použita pro léčbu a/nebo profylaxi demence u savců, včetně Alzheimerovy choroby, a pro zesílení odbourávání proteinu amyloidového prekurzoru v nonamyloidogenní cestě, u pacientů trpících

9999 ·· ·«

9 9 9 ·

999 · 99 9

4 949 999

9 9

4 »1 W*

Alzheimerovou chorobou, nebo u pacientů s rizikem vzniku této choroby. Tyto poruchy jsou dále nazývány jako „poruchy.

Tento vynález popisuje metodu léčby a prevence „poruch, podáním účinného množství perorální dávkové formy s řízeným uvolňováním, která obsahuje sloučeninu vzorce X, její volnou výchozí bázi či její jakoukoli jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, postiženému, který to potřebuje.

Tento vynález dále popisuje použití perorální dávkové formy s řízeným uvolňováním, která obsahuje sloučeninu vzorce X, její volnou výchozí bázi či její jakoukoli jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, k výrobě léčivého prostředku pro léčbu „poruch.

Tento vynález rovněž popisuje farmaceutický prostředek pro použití při léčbě „poruch, který zahrnuje perorální dávkovou formu s řízeným uvolňováním, která obsahuje sloučeninu vzorce X, její volnou výchozí bázi či její jakoukoli jinou farmaceuticky přijatelnou sůl.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Hmotnost uvedená v následujících příkladech znamená hmotnost volné báze; sloučenina vzorce X je hydrochloridová sůl. (Čistá volná báze, pfb = pure free base). Rozměr částice je uváděn v mm, v závorce jsou uvedeny „US mesh sizes jako počet ok na palec podle US standard.

»· ·· • · · » · · · · • · · · ·

0,005 až 0,1 mg čisté volné báze

190 mg mg

Příklad 1 (voskový základ) sloučenina vzorce X

Gelucire 62/05 (Gattefosse) propylenglykol

Příklad 2 (pelety povlečené tenkou vrstvou)

Složka_mg na kapsli (50 0 mg) Funkce

sloučenina vzorce X	0,005	až 0,1 mg	aktivní
	čisté	volné báze	složka
laktóza	300		hydrofilní ředidlo
Avicel PH 101 (FMC)	200		inertní základní hmota pelet

Tenký povlak % hmot./hmot.jader pelet

Surelease 2 až 10 % (Colorcon) silikonové odpšňovadlo

Funkce polymerní povlak řídící uvolňování odpěňuj ící přípravek

Příklad 3 (pelety povlečené tenkou vrstvou)

Složka sloučenina vzorce X laktóza mg na kapsli (500 mg)

0,005 až 0,1 mg čisté volné báze

400

Funkce aktivní složka hydrofilní • · • ·

Avicel PH 101

100 inertní základ pelet

Tenký obal Aquacoat (FMC) % hmot./hmot.jader pelet až 10 %

Funkce polymerní povlak řídící silikonové odpěňovadlo dibutylsebakat uvolňování odpěňovací přípravek až 30 % plastikátor (z hmotnosti polymeru)

V příkladech 2 a 3 jsou pelety připraveny vytlačováním/sferonizací, za použití vody jako granulační kapaliny, a proséváním je dosaženo vhodné velikosti frakce. Pelety jsou poté povlečeny v zařízení pro povlékání ve vrstvě ve vznosu (postřik ode dna) , a to hmotnostně 2 až 10% vodnou disperzí Surelease, (15 % pevných částic v disperzi) .

Požadované profily uvolňování jsou docíleny míšením pelet nepovlečených (= pelet s okamžitým uvolňováním) a povlečených pelet s vhodným rozsahem povlaku (= pelety s trvalým uvolňováním), a jejich následným plněním do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 4 (základní pelety)

Složka_mg na kapsli (500 mg)_Funkce sloučenina vzorce X

0,005 až 0,1 čisté volné báze aktivní složka

glyceryl- 200 behenat

Avicel PH 101 300 laurylsulfát 0,1 sodný hydrofobní základní hmota inertní základní hmota pelet zvlhčuj ící prostředek

Pelety jsou vyrobeny vytlačováním/sferonizací, za použití vody a laurylsulfátu sodného jako granulační kapaliny, vhodné velikosti frakce je dosaženo proséváním. Pelety mohou být dodatečně povlečeny v zařízení pro povlékání ve vrstvě ve vznosu (postřik ode dna), a to vodnými disperzemi polymerů, za účelem dalšího snížení rychlostí uvolňování a docílení požadovaných profilů uvolňování.

Příklad 5 (hydrogelová základní hmota)

Excipient_% hmot./hmot. mg na tabletu mg na tabletu

sloučenina	0,003 až 0,07	0,005	0,1
vzorce X	čisté	volné báze
hydroxypropyl-	25	37,5	37,5
celulóza
purifikovaná	-	-	-
voda
škrob	do 100	109,5	108,5
stearat	2	3,0	3,0
hořečnatý
Celkem	100	150	150

Tablety mohou být připraveny následujícím postupem:

• · ·· · · ·· ·· • · · · · · · • ···· · ·· · _F » · «· ······ • · · · · • · ··· ·· · ·

1. Smíchá se škrob a HPC v mixéru s vysokým střihem.

2. Léčivo se rozpustí v malém objemu vody a rozpráší se do směsi během míchání.

3. Rozprašovací mechanismus se promyje malým objemem vody ve směsi během míchání.

4. Směs se granuluje s dostatečným množstvím vody, za účelem zisku středně těžkých až těžkých granulí.

5. Granule se částečně vysuší.

6. Granule se protlučou vhodným drtičem.

7. Dokončí se vysoušení rozdrcených granulí.

8. Lubrikuje se stearatem hořečnatým.

9. Slisuje se do tablet o konečné hmotnosti 150 mg.

Příklad 6 (vosková základní hmota)

Excipient	% hmot./hmot.	mg na tabletu	mg na tabletu
sloučenina	0,003 až 0,07	0,005	0,1
vzorce X	čisté	volné báze
bezvodá	do 100	do 150	do 150
laktóza
Gelucire	18	27,0	27,0
62/05
stearat	2	3,0	3,0
hořečnatý
Celkem	100	150	150

Tablety mohou být připraveny následujícím postupem:

1. Léčivo se předmixuje s malým množstvím laktózy.

2. Předmixovaná směs léčiva se vrství se zbývající laktózou a s požadovaným % Gelucire 62/05 v předehřátém zařízení pro peletizaci.

3. Peletizuje se až do dosažení požadované velikosti pelety.

Pelety se odstraní a potom ochladí Podle potřeby se pelety prosejí. Pelety se nalubrikují.

Pelety se slisují nebo enkapsulují

Příklad 7 dvouvrstevná tableta s řízeným uvolňováním)

Složky aktivní vrstvy	mg na	tabletu	Funkce
sloučenina	0,005	až 0,1 mg	aktivní
vzorce X	čisté	volné báze	složka
hydroxypropylmethyl- celulóza	68,5		hydrogelové základní hmota
mannitol	20		rozpustný filtr
ěthylcelulóza (v ethanolovém roztoku)	7,5		poj idlo
stearat hořečnatý	2		lubrikuj ící prostředek
koloidní oxid hořečnatý	2		prostředek kluzný
Složky podpůrné vrstvy		mg na tabletu	Funkce
hydroxypropylmethylcelulóza	39,75	tvorba hydrogelové základní hmoty
hydrogenovaný ricínový	olej	6,5	nerozpustné plnidlo
ěthylcelulóza (v ethanolovém roztoku)		2,5	poj idlo

žlutý pigment oxidu železa	0,5	pigment
stearat hořečnatý	0,5	lubrikuj ící
		přípravek
koloidní oxid křemičitý	0,25	přípravek
		kluzný

Tablety mohou být připraveny podle popisu uvedeného v US patentu č. 5 433 123.

Příklad 8 (vosková základní hmota)

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,02 čisté volné báze	aktivní složka
Gelucire 50/02	91,5	voskový základ
Gelucire 50/13	5	voskový základ
propylenglykol	1, 98	rozpouštědlo
koloidní oxid	1,5	hydrofobní
křemičitý		excipient
dihydrogencitrát	0 až 1,5	stabilizační
sodný		prostředek

Postup výroby:

Gelucirové vosky byly společně rozpuštěny při teplotě okolo 60 stupňů celsia. Sloučenina vzorce X byla rozpuštěna v propylen-glykolu a zamíchána do vosků.

Následně byl přimíšen koloidní oxid křemičitý a směs plněna do obalů tvořených tvrdými želatinovými kapslemi velikosti č. 3 .

Tabulka 1. Profil uvolňování sloučeniny vzorce X z voskem plněných kapslí ve vodě (0% citrátu) • ·

Čas (h) uvolněné %

Příklad 9 (ethylcelulózou povlečené kuličky)

Může být použito 200 mg výchozích jader cukrových kuliček s rozměrem částice 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh), 0,715 až 0,833 mm (20 až 25 US mesh) nebo 0,833 až 0,991 mm (16 až 20 US mesh). Byla použita vrstva roztoku s lékem o následujícím složení:

Složka	% hmot	./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,003	až 0,05	aktivnísložka
Opadry® Clear	čisté báze 3	volné	poj idlo
dihydrogencitrát sodný	1,5		stabilizační
purifikované voda Celkem	q.s. 100		prostředek

Roztok k neprodyšnému povlečení: Roztok Opadry® Clear (YS-1-9025A) v purifikované vodě, o 10% koncentraci pevných částic, byl připraven rozpuštěním 100 g Opadry® Clear v 900 g purifikované vody.

Polymerní povlak: Disperze polymerního povlaku obsahující ethylcelulózu (Surelease®) o následujícím složení, byl vyroben a použit k povlečení polymerem kuliček neprodyšně povlečených, s přírůstkem od 10 do 25 % « 9 • · · · · · * • · · ♦ · •··· ··· ·· *·· hmotnostních, zejména 10, 12, 15, 17, 22 a 25 % hmotnostních.

Složka_% hmot./hmot._Funkce

Surelease® 60 uvolňování (25 % jako pevná látka) řídící polymerní povlak s plastikátorem purifikovaná q.s.

voda

Celkem 100

Lékem potažené kuličky byly vyrobeny tak, že roztok s lékem byl navrstven na výchozí kuličky o rozměru částic 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh), za použití NiroSTREA-1 zařízení pro vysušení vrstvy ve vznosu tak, že lék ve formě volné báze o hmotnosti 100 pg byl navrstven na 200 mg výchozích kuliček. Za účelem výroby kuliček s okamžitým uvolňováním, byly kuličky opatřené vrstvou léku neprodyšně povlečeny Opadry® Clear potahujícím roztokem, do následného přírůstku o 3 % hmotnostní. Část kuliček s okamžitým uvolňováním byla povlečena polymerem, disperzí k povlékání Surelease®, s následným přírůstkem od 10 do 25 % hmotnostních. Výsledné polymerem povlečené kuličky byly vyrobeny dalším neprodyšným povlékáním Opadry® Clear roztokem k neprodyšnému povlékání, kuliček již polymerem povlečených, do celkového přírůstku o 2 % hmotnostní.

Tabulka 2. Rozpětí profilu uvolňování z ethylcelulózou povlečených kuliček, s obsahem 10 až 25 % hmotnostních sloučeniny vzorce X ve vodě • · • · · ·· «·· ·· ···

Čas (h) 1

4' uvolněné %

0,8-36

5-57

13-75

18-91

Příklad 10 (kuličky povlečené ethylcelulózou)

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,003 až 0,05	aktivní
	čisté volné báze	složka
Opadry® Clear	3	poj idlo
dihydrogencitrát	1,5	stabili-
sodný		začni prostředek
Celkem	100

Neprodyšné povlečení: Disperze k neprodyšnému povlečení obsahující Eudragit® L30D-55, která má následující složení, byla připravena a použita pro neprodyšné povlečení lékem vrstvených kuliček, s přírůstkem o 4 % hmotnostní.

Složka_% hmot./hmot._Funkce

Eudragit® L30D-55 45 polymerní (30 % jako pevná látka) neprodyšný

triethylcitrát 2,02 mastek 3,10 purifikovaná voda q.s.

Celkem 100 povlak změkčovadlo prostředek proti lepivosti

Polymerový povlak: Disperze polymerového povlaku, o následujícím složení, obsahující ethylcelulózu (Surelease®) , byla připravena a použita k povlečení neprodyšně obalených kuliček polymerem, s přírůstkem 10 až 25 % hmotnostních.

Složka_% hmot./hmot._Funkce

Surelease® 60 uvolňování (25 % jako pevná látka) řídící polymerní povlak se změkčovadlem purifikovaná voda q.s.

Celkem 100

Kuličky opatřené vrstvou léku byly vyrobeny tak, že roztok léku byl navrstven na výchozí jádra kuliček o velikosti částice 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh). Při tom bylo použito Niro STREA-1 sušičky s vrstvou ve vznosu tak, že bylo navrstveno 100 pq léku jako volné báze na 200 mq výchozích jader. Kuličky opatřené vrstvou léku byly dále neprodyšně povlečeny disperzí k neprodyšnému potahování, Eudraqit® L30D-55 do přírůstku o 4 % hmotnostní. Tak byly vyrobeny kuličky s okamžitým uvolňováním. Část kuliček ► ···· • · s okamžitým uvolňováním byla povlečena polymerem, disperzí k povlékání Surelease®, do přírůstku od 10 do 25 % hmotnostních, Výsledné polymerem povlečené kuličky byly připraveny neprodyšným povlékáním kuliček již polymerem povlečených, a to roztokem k neprodyšnému potahování, Opadry® Clear, do přírůstku o 2 % hmotnostní.

Tabulka 3. Profil uvolňování sloučeniny vzorce X z kuliček povlečených ethylcelulózou a neprodyšně povlečených Eudragit® L30D ve vodě

Čas (h)_uvolněné %, 10% Surelease®

0,5

1,5

Příklad 11 (kuličky povlečené ethylcelulózou)

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina	0,003 až 0,05	aktivní
vzorce X	čisté volné báze	složka
Opadry® Clear	3	poj idlo
dihydrogencitrát	1,5	stabili
sodný		začni

• 00 0 » 000 0 0 0 0 000

00 0 ♦ 0 ·

0 0 ·

000 000

0

0 .00 prostředek purifikovaná voda q.s

Celkem 100

Roztok k neprodyšnému povlékání: Roztok Opadry® Clear (YS-1-9025A) v purifikované vodě, s 10% koncentrací pevné látky, byl připraven rozpuštěním 100 g Opadry® Clear ve 900 g purifikované vody.

Polymerní povlak: Disperze k povlékání polymerem, obsahující ethylcelulózu (Aquacoat®), o následujícím složení, byla připravena a použita k povlečení neprodyšně povlečených kuliček polymerem, s přírůstkem o 10 % hmotnostních.

Složka

Aquacoat® triethylcitrát purifikovaná voda Celkem % hmot. /hmot.Funkce 50 uvolňování (30 % jako pevná látka) řídící polymerní povlak

2,02 plastikátor

q.s.

100

Kuličky opatřené vrstvou léku byly připraveny navrš tvením. roztoku s léčivem na výchozí jádra kuliček s rozměrem částice 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh), při použití Niro STREA-1 sušičky s vrstvou ve vznosu, a to vrstvením 100 μς léku v podobě volné báze na 200 mg výchozích jader. Za účelem přípravy kuliček s okamžitým uvolňováním, byly kuličky opatřené vrstvou léku dále neprodyšně povlečeny roztokem k neprodyšnému povlékání Opadry® Clear, do přírůstku o 3 % hmotnostní. Část kuliček ···· • · ·>· to toto· • · • · • » • to ·· *·· to to ··· ·· ·· • ·· · • ·· « ·<· ♦·· • « to· to· s okamžitým uvolňováním byla povlečena polymerem disperzí k povlékání Aquacoat®, do přírůstku o 10 % hmotnostních. Výsledná forma polymerem povlečených kuliček byla připravena neprodyšným povlékáním kuliček již polymerem potažených, a to roztokem k neprodyšnému povlékání Opadry® Clear, do přírůstku o 2 % hmotnostní.

Příklad 12 (kuličky povlečené Eudragitem)

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,003 až 0,05	aktivní
	čisté volné báze	složka
Opadry® Clear	3	poj idlo
dihydrogencitrát	1,5	stabili-
sodný		začni přípravek
purifikovaná voda	q.s.
Celkem	100

Roztok k neprodyšnému povlečení: Roztok Opadry® Clear (YS-1-9025A) v purifikované vodě, s 10% koncentrací pevné látky, byl připraven rozpuštěním 100 g Opadry® Clear v 900 g purifikované vody.

Polymerní povlak: Disperze k potažení polymerem, obsahující Eudragit® RS nebo RS/RL, o následujícím složení, • · I «· byla připravena a použita k potažení kuliček již neprodyšně obalených polymerem, s přírůstkem o 10 % hmotnostních.

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
Eudragit® RS 30D	45	polymerní
	(30 % jako pevná	povlak
	látka)	řídící
triethylcitrát	2,02	uvolňování plastikátor
mastek	3,10	prostředek
purifikovaná voda	q.s.	proti slepení
Celkem	100
nebo
Složka	% hmot./hmot.	Funkce
Eudragit® RS 30D	36	polymerní
	(30 % jako pevná	povlak
	látka)	řídící
Eudragit® RL 30D	9	uvolňování polymerní
	(30% jako pevná	povlak
	látka)	řídící
triethylcitrát	2,02	uvolňování plastikátor
mastek	3,10	prostředek
purifikovaná voda	q.s.	proti slepení
Celkem	100

« 4

44

4 4 4

4 4 4 • 444 444 • 4

Λ 4 4 4

4 44 444 ·, 4 4 4 444 • 4 4 4 4 4

4 4 4 » •444 444 44 444

Kuličky opatřené vrstvou léku byly připraveny navrstvením roztoku léčiva na výchozí jádra kuliček o rozměru částice 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh), za použití Niro STREA-1 sušičky s vrstvou ve vznosu tak, že bylo 100 pg léčiva v jako volná báze navrstveno na 200 mg výchozích jader. Za účelem výroby kuliček s okamžitým uvolňováním, byly kuličky opatřené vrstvou léku dále neprodyšně obaleny roztokem pro neprodyšné potahování, Opadry® Clear, do přírůstku o 3 % hmotnostní. Část kuliček s okamžitým uvolňováním byla povlečena polymerem, disperzí k povlékání Eudragit® RS nebo RS/RL, do přírůstku o 10 % hmotnostních. Výsledné polymerem povlečené kuličky mohou být připraveny neprodyšným povlečením kuliček již polymerem potažených, a to roztokem k neprodyšnému obalování Opadry® Clear, do přírůstku o 2 % hmotnostní.

Tabulka 4. : Profil uvolňování sloučeniny vzorce X ve vodě z kuliček povlečených Eudragit® RS/RL

Čas (h)_ Uvolněné %

0,5

0,2

0,3

0,4

1,9

Příklad 13 (methocelem povlečené kuličky)

«

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,003 až 0,05	aktivní
	čisté volné báze	složka
Methocel E4M	15	polymerní povlak řídící uvolňování
dihydrogencitrát	1,5	stabili-
sodný		začni přípravek
purifikovaná voda	q.s.
Celkem	100

Roztok k neprodyšnému povlékání: Roztok Opadry® Clear (YS-1-7006) v purifikované vodě, s koncentrací pevné látky 10 %, byl připraven rozpuštěním 100 g Opadry® Clear v 900 g purifikované vody.

Příklad 14 (kuličky povlečené ethylcelulózou a s přípravkem zpomalujícím uvolňování)

Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,003 až 0,05	aktivní
	čisté volné báze	složka
Opadry® Clear	1,5	poj idlo
Surelease®	1,5	přípravek

dihydrogencitrát 1,5 sodný purifikovaná voda q.s

Celkem 100 • t

0 • 0 0 0 0 0

0 zpomaluj ící uvolňování stabilizační přípravek

00 0 0 • · 0 • 0· 0 • 0

Roztok k neprodyšnému povlékání: Roztok Opadry® Clear (YS-1-9025A) v purifikované vodě o 10% koncentraci pevné látky, byl připraven rozpuštěním 100 g Opadry® Clear v 900 g purifikované vody.

Polymerní povlak: Disperze k povlékání polymerem obsahující ethylcelulózu (Surelease®) , která má následující složení, byla připravena a použita k potahování polymerem kuliček neprodyšně povlečených, do přírůstku o 10 % hmotnostních.

Složka λ i ®

Surelease % hmot./hmot.

(25% jako pevná

Funkce polymerní látka) povlak řídící uvolňování, s plastikátorem purifikovaná voda Celkem

q.s.

100

Kuličky opatřené vrstvou léku byly vyrobeny navrstvením roztoku léčiva na výchozí kuličky o rozměru částice 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh), za použití Niro STREA-1 sušičky vrstvou ve vznosu tak, že bylo • 4 ·

• · 4 · • · * 4 4 4 • · «4 4 4 navrstveno 100 μς léčiva jako volná báze na 200 mg výchozích kuliček. Kuličky opatřené vrstvou léku byly, za účelem výroby kuliček s okamžitým uvolňováním, neprodyšně povlečeny roztokem Opadry® Clear pro neprodyšné povlékání, do přírůstku o 3 % hmotnostní. Část kuliček s okamžitým uvolňováním byla dále povlečena polymerem, disperzí k povlékání Surelease®, do přírůstku o 10 % hmotnostních. Výsledné kuličky povlečené polymerem byly vyrobeny neprodyšným povlečením polymerem povlečených kuliček, a to roztokem Opadry® Clear pro neprodyšné potažení, do přírůstku o 2 % hmotnostní.

Tabulka 5. Profil uvolňování sloučeniny vzorce X, z ethylcelulózou povlečených kuliček s přípravkem zpomalujícím uvolňování (retardantem) ve vodě

Čas (h)_Uvolněné %

	Bez retardantu	S retardantem
0,5	12	8
1	37	22
2	57	35
4	73	48
6	85	53
8		58

Příklad 15 (entericky povlečené kuličky)

	34	·· · ♦· ···· .·. • · · · · · · · · · . . . . · · · ·«· ··· • · · · · · · «··· ··· ·· ··· ·· **
Složka	% hmot./hmot.	Funkce
sloučenina vzorce X	0,003 až 0,05	aktivní
	čisté volné báze	složka
Opadry® Clear	3	poj idlo
dihydrogencitrát sodný	1,5	stabili- zační přípravek
purifikované voda	q.s.
Celkem	100

Polymerní povlak: Disperze k polymernímu povlečení obsahující Eudragit® L30D-55, která má následující složení, byla připravena a použita k polymernímu povlékání kuliček již neprodyšně potažených, do přírůstku o 20 % hmotnostních .

Složka

Eudragit L30D-55 triethylcitrát mastek % hmot./hmot.Funkce

45,00 enterický (30 % jako pevná látka) polymer (pH dependentní)

2,02 plastikátor

3,10 prostředek proti slepení purifikované voda Celkem

q.s.

100

Kuličky opatřené vrstvou léku byly připraveny navrstvením roztoku léčiva na výchozí kuličky o rozměru částice 0,542 až 0,715 mm (25 až 30 US mesh), s použitím Niro STREA-1 sušičky s vrstvou ve vznosu tak, že bylo navrstveno 100 pg léku jako volná báze na 200 mg výchozích kuliček. Za účelem přípravy kuliček s okamžitým uvolňováním, byly kuličky opatřené vrstvou léku neprodyšně povlečeny roztokem Opadry® Clear k neprodyšnému povlékání, do přírůstku o 3 % hmotnostní. Část kuliček s okamžitým uvolňováním bylo entericky povlečeno enterickou disperzí k povlékání, Eudragit®, do přírůstku o 20 % hmotnostních. Výsledné entericky povlečené kuličky byly vyrobeny neprodyšným potažením kuliček již entericky povlečených, a to roztokem Opadry® Clear k neprodyšnému povlékání, do přírůstku o 2 % hmotnostní.

Příklad 16 (základní tableta)

Složka	mg na	tabletu	Funkce
sloučenina vzorce X	0,005	až 0,1	aktivní
	čisté	volné báze	složka
hydroxypropylmethylcelulóza E4M CR	75,0		hydrogelové základní hmota
dihydrogencitrát sodný	3,00		stabili- zační přípravek
laktóza, Fast Flo	70,38		hydrofilní ředidlo
stearat hořečnatý	1,50		lubrikuj ící prostředek
Opadry® White	2,25		polymer

neprodyšného povlaku

Roztok k neprodyšnému potahování: Roztok Opadry® Clear (YS-1-9025A) v purifikované vodě o 10% koncentraci pevné látky, byl připraven rozpuštěním 100 g Opadry® Clear v 900 g purifikované vody.

Polymerový obal: Disperze polymerního povlaku obsahující ethylcelulózu (Surelease®), která má následující složení, byla připravena a použita k povlékání kuliček polymerem neprodyšně povlečených, s přírůstkem o 10 % hmotnostních.

Složka_% hmot. /hmot._Funkce

Surelease® 60 polymerní (25 % jako pevná látka) povlak řídící uvolňování, s plastikátorem purifikované q.s.

voda

Celkem 100

Bylo potaženo 700 g jader tablet, při použití Vector LDCS pánve, a to roztokem Opadry® Clear pro neprodyšné povlékání, s přírůstkem o 3 % hmotnostní. Tablety opatřené nepropustným povlakem byly následně potaženy polymerem za použití potahovací disperze Surelease®, s přírůstkem o 4 % hmotnostní.

• · • · · · · ·

Tabulka 6. Profil uvolňování sloučeniny vzorce X ve vodě, ze základní hmoty tablety.

Čas (h)	Rozpuštěné %
1	8
2	30
4	58
8	96

Příklad 17 (tableta s vrstvami)	řízeným	uvolňováním se	dvěma
Složka aktivní vrstvy	mg na	tabletu	Funkce
sloučenina vzorce X	0,005	až 0,1 mg	aktivní
	čisté	volné báze	složka
Methocel K4M	15,00		hydrogelový polymer
monohydrát laktózy	62,0		hydrofilní plnidlo
polyvinylpyrrolidon	3,0		poj idlo
stearat hořečnatý	1,0		hydrofobní lubrikační přípravek
Syloid 244	1,0		hydrofilní prostředek zvyšuj ící kluznost
Složky podpůrné vrstvy	mg na	tabletu	Funkce
Compritol 888	15,0		plastikátor
monohydrát laktózy	29,0		hydrofilní plnidlo

	38	44 · ·♦ ···· B * ·« · 9 · · • · · · ··· · 4 4 · · · * ♦ 4 4 · · · 44·· »44 · · 444
polyvinylpyrrolidon	4,0	poj idlo
stearat hořečnatý	1,5	hydrofobní lubrikační prostředek
Methocel E5	29, 4	hydrogelový polymer
oxid železa	0,1	barvidlo

· ;

•

0 0·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

·· 000 « • ·

0 0 0 0

1. Perorální dávková forma s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje [R-(Z)]-a- (methoxyimino)-a-(1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid, tedy sloučeninu vzorce X, její volnou výchozí bázi nebo její jakoukoli jinou farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj Ιοί se t i m, že poskytuje takový in vitro profil· uvolňování, zvolený k vytvoření plochy pod křivkou in vivo profilu uvolňování, která je podobná křivce získané po běžném perorálním podání tablety s rychlým uvolňováním, o obsahu sloučeniny vzorce X od 5 do 75 μς, počítáno jako volná báze, dvakrát za den.
3. Dávková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poskytuje profil in vitro uvolňování 25 až 70 % za 4 hodiny a 70 až 100 % za 8 hodin.
4. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je vybrána z voskových základních hmot, bobtnatelných látek nebo látek schopných tvořit gel, tablet povlečených uvolňování řídícími polymery nebo vosky, a pelet, granulí nebo kuliček, které obsahují základní hmoty, nebo jsou potaženy uvolňování řídícími polymery nebo vosky, a následně formulovány jako kapsle, slisované tablety nebo suspenze.
5. Dávková forma podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelný základ nebo základ schopný tvořit gel vybraný

999· • ·

Hydroxypropylmethylcellulose E4M CR dihydrogencitrát sodný • 9 ·· • 9 9 9·· • 999 9 · · · • <9 ··· ···

9·· · · • 9 999 ·· · * z alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz, polyvinylalkoholu, polymethakrylátů, polymethylmethakrylátů, kopolymerů methakrylátu a divinylbenzenu, karboxymethylamidu, polyoxyalkylenglykolů, polyvinylpyrrolidonu a karboxymethylcelulózy.
6. Dávková forma podle nároku 5, vyznačují cí se tím, že základní hmota je vybrána z alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz, polyvinylalkoholu, polymethakrylátů, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a natriumkarboxymethylcelulózy.
7. Dávková forma podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu s hydrogelovým základem povlečenou povlakem z hydrofobního polymeru, k řízení uvolňování, vybraného z alkylcelulóz a derivátů kyseliny methakrylové.
8. Dávková forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že polymerový základ obsahuje 10 až 50 % hydrofobního polymeru pro řízení uvolňování, který představuje 4 až 10 % hmotnostních tablety.
9. Dávková forma podle nároků 7 nebo 8, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu o následujícím složení, v mg na tabletu:

Sloučenina vzorce X 0,005 až

0,1 čisté volné báze 75, 0

0 až 3,00

laktóza , Fast Flo 70,38 stearat hořečnatý 1,50 Opadry® White 2,25,

která je neprodyšně povlečena roztokem Opadry®

Clear (YS-1-7006) v purifikované vodě s 10% koncentrací pevné látky, povlečena polymerem, hmotnostně 60% disperzí (25 % jako pevná látka), která obsahuje ethylcelulózu (Surelease®), do přírůstku o 10% hmotnostních, formována do jádra tablet, povlečena roztokem Opadry® Clear k neprodyšnému povlékání, a povlečena polymerem s použitím hmotnostně 60% disperze (25 % jako pevná látka), která obsahuje ethylcelulózu (Surelease®), do přírůstku o 4 % hmotnostní.
10. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje kuličky opatřené vrstvou léku, povlečené polymerem řídícím uvolňování, buď samotným, nebo v kombinaci s kuličkami opatřenými vrstvou léku, které nebyly potaženy polymerem řídícím uvolňování (kuličky s okamžitým uvolňováním), a případě s inertními excipienty a/nebo přípravkem zpomalujícím uvolňování a/nebo jedním či více pojidly.
11. Dávková forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že povrstvené kuličky jsou neprodyšně potaženy polymerem tvořícím tenkou vrstvu.
12. Dávková forma podle nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že polymerní povlak řídící uvolňování je vybrán z alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz, natriumkarboxymethylcelulózy a derivátů kyseliny methakrylové.

• ·
13. Dávková formy podle jakéhokoliv z nároků 10 až 12,vyznačující se tím, že polymer (polymery) tvoří 10 až 30 % hmotnostních celkové dávkové formy.
14. Dávková forma podle nároku 10 ve formě kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje výchozí jádra cukrových kuliček o rozměru částice 0,542 až 0,715 mm, 0,715 až 0,833 mm a 0,833 až 0,991 mm, která jsou potažena léčivem v množství 100 μς na 200 mg výchozích jader, počítáno jako volná báze, s vodným roztokem léčiva o následujícím složení, v % hmotnostních:

Sloučenina vzorce X 0,003 až 0,06 čisté volné báze

Opadry® Clear 3 dihydrogencitrát sodný 0 až 1,5 neprodyšně povlečena roztokem Opadry® Clear (YS-1-7006) v purifikované vodě, o 10% koncentraci pevné látky, do přírůstku o 3 % hmotnostní a část těchto kuliček je dále povlečena polymerem do přírůstku o 10 až 25 % hmotnostních, s použitím hmotnostně 60% disperze (25 % pevné látky) obsahující ethylcelulóžu (Surelease®) a následně neprodyšně povlečeny výše uvedeným neprodyšným povlakem, do přírůstku o hmotnostní 2 %.
15. Způsob léčby a/nebo profylaxe demence u savců, včetně Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že se podává účinné množství perorální dávkové formy s řízeným uvolňováním podle nároku 1, postiženému, který to potřebuj e.
16. Způsob zesílení odbourávání proteinu amyloidového prekurzoru v nonamyloidogenní cestě, u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, nebo u pacientů s rizikem vývoje Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že se podává účinné množství perorálni dávkové formy s řízeným uvolňováním podle nároku 1 postiženému, který to potřebuj e.
17. Použití perorálni dávkové formy s řízeným uvolňováním podle nároku 1, k výrobě léku pro léčbu a/nebo profylaxi demence u savců, včetně Alzheimerovy choroby.
18. Použití perorálni dávkové formy s řízeným uvolňováním podle nároku 1, k výrobě léku pro zesílení odbourávání proteinu amyloidového prekurzoru v nonamyloidogenní cestě, u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou nebo u pacientů s rizikem vývoje této choroby.
19. Farmaceutický prostředek k léčbě a/nebo profylaxi demence u savců, včetně Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že zahrnuje perorálni dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle nároku 1.
20. Farmaceutický prostředek pro zesílení odbou, rávání proteinu amyloidového prekurzoru ,v nonamyloidogenní cestě, u pacientů, kteří trpí, nebo je u nich riziko vzniku Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že zahrnuje perorálni dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle nároku.1.
21 . Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že k uvolňování v gastrointesti- • · · · · • · 4 4 4 • · · · ···· ··· 44 · nálním traktu dochází zejména během prvních osmi až dvanácti hodin po požití.
22. Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t ím, že obsahuje [R-(Z)]-a(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3yl)acetonitrilmonohydrochlorid.
23. Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje 5 μς sloučeniny vzorce X, počítáno jako volná báze.
24. Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje 12,5 μg sloučeniny vzorce X, počítáno jako volná báze.
25. Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje 25 μς sloučeniny vzorce X, počítáno jako volná báze.
26. Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje 50 μg sloučeniny vzorce X, počítáno jako volná báze.
27. Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se t ím, že obsahuje 75 μg sloučeniny vzorce X, počítáno jako volná báze.

4· • · · ·

4 · · ·

4·· · · · • ·
28 . Dávková forma, způsob, použití nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje 100 pg sloučeniny vzorce X, počítáno jako volná báze.