[go: up one dir, main page]

CZ82399A3 - Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ82399A3
CZ82399A3 CZ99823A CZ82399A CZ82399A3 CZ 82399 A3 CZ82399 A3 CZ 82399A3 CZ 99823 A CZ99823 A CZ 99823A CZ 82399 A CZ82399 A CZ 82399A CZ 82399 A3 CZ82399 A3 CZ 82399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
group
phenyl
carbonyl
piperidinyl
Prior art date
Application number
CZ99823A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Helmut Pieper
Henri Doods
Gerhard Hallermayer
Michael Entzeroth
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19636623A external-priority patent/DE19636623A1/de
Priority claimed from DE19720011A external-priority patent/DE19720011A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of CZ82399A3 publication Critical patent/CZ82399A3/cs

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)

Description

Předmětem předkládaného aminokyseliny obecného vzorce vynálezu jsou modifikované
jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a jejích soli, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin, jejich použití a způsob jejich výroby.
V uvedeném obecném vzorci I znamená
R nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyi, 2naftyl nebo bifenylyl, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4djpyrimidin-1-y!-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-d ihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxaiin-3-yl-, ·· ·· • · · ·
1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5c]chinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6- nižšími alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazoIyl-, izoxazoiyl-, pyrazolyl-, 1methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo vedle atomu dusíku obsahuje další atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným 6-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na uvedené 5-členné, tak i na 6-členné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4butadienylenová skupina, a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku,
jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, 1-naftylovou, 2naftylovou nebo bifenylylovou skupinou, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzoth iad iazi n-2-y I-, 1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-,
1.3- dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5c]chinolin-3-yl-, 3,4-dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-,
3.4- dihydro-6-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným 6-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na pětičlenné, tak i na šestičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousedící atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových skupin a alkylaminových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě • · • · · · > · · · • · · • · · · · · alkylovou, trifluormethylovou, aminovou skupinou, nebo zbytek vzorce také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyi-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin1 -yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino mohou být samy navíc ve fenylové části substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu a nebo acetylaminovou (ii),
ve kterém r' p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo 3, nebo pokud Y1 atomy dusíku, také číslo 1,
Y1 znamená atom dusíku, pokud a Y2 nejsou současně
R5 představuje volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-, • 4 • · • ·
-5- .· »444 ···· » 4 · « » 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4
4 4 4
R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 znamená atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, fenylmethyl- nebo fenyl-, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
R7 znamená atom vodíku, nebo pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu spolu znamenají další vazbu, také spolu s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být v poloze ω mono- nebo disubstituována skupinou cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou 1-naftyl-, 2-naftyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidinyl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, hexahydro-1H-1-azepinyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, acetylamino-, kyano, aminokarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylaminonebo skupinou fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl, přičemž tyto substitenty mohou být stejné nebo různé, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenyl-, pyridinyl-, kyano-, amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, fenylalkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylamino-karbonylamino-, [fenyl(alkylamino)]karbonylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, fenylalkylaminokarbonylamino-, pyridinylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N- 6 fenylamino-, N-(aminokarbonylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N(pyridinyl)-N(aminokarbonyl)amino-, N-(pyridinyl)-N(alkylaminokarbonyl)amino-, fenylamino-, pyridinylamino-, 4[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl- nebo diazinylamino-, nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- nebo S,S-dioxidothiadiaza-heterocykl, přičemž uvedené heterocykly jsou připojeny přes atom uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, mohou být substituovány na jednom z atomů dusíku skupinou alkyl-, alkanoyl-, aroyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl, mohou být substituovány na jednom nebo dvou atomech uhlíku rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmethyl-, naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-,
1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž s výše uvedenými heterocykly může být přes dva sousední atomy uhlíku navíc spojena alkylenová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo může být olefinická dvojná vazba jednoho z výše uvedených nenasycených heterocyklů kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, N-methylpyrrolovým,
- 7 chinolinovým, imidazolovým nebo N-methylimidazolovým kruhem, nebo, pokud Y1 není atom dusíku, a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, Rn spolu s R7 představují 1,4-butadienylenovou skupinu, nebo pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 a spolu s Y1 znamenají karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diaza-heterocykl, který popřípadě obsahuje v kruhu jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a pokud je nenasycený, může být na dvojné vazbě také benzokondenzován, a substituován na jednom z atomů dusíku skupinou methyl-, amino-, karbonyl-, hydroxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethylnebo fenyl, přičemž ve zbytcích označených R5, R7 a RN obsažené skupiny fenyl-, pyridiňyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl- a benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, dinebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nitro-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, hydroxyalkylaminokarbonyl-, (4morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl-, (4-methyl- 8 ·· ·
99
9 9 9
9 9 9
9 999 ··· · ····
-piperazinyl)karbonyl-, methylendioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a výše uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino-, benzoylaminokarbonylamino- a benzoylmethylamino- mohou být samy navíc substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu a skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino a alkylové skupiny obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku,
Z znamená methylenovou skupinu nebo skupinu -NR1-, ve které
R1 znamená atom vodíku, skupinu alkyl- nebo fenylalkyl-,
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu dohromady s 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 nebo pokud m znamená 1, také n = 0, m znamená 0 nebo 1,
R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1-methyl-1 H-indol-3-yl-, 1-formyl-1 H-indol-3-yl-,
1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-imidazolyl-, 1-methyl4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, 1 H-indazol-3-yl-, 1methyl-1H-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]thien-3-yl, pyridinyl-, chinolinyl- nebo izochinolinyl-, přičemž uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo
- 9 99 99 • 9 9 · • · 9 9 ·
···· ···· ·· ···9
99
9 9 9
9 9 9
999 999 • · nerozvětvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, methylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazolyl-, furyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsuifonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl, benzoylamino a benzoylmethylamino mohou být samy ve fenylové části navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu a skupinou alkyl, trifluormethyl, amino nebo acetylamino,
A znamená vazbu nebo dvojmocný zbytek připojený přes skupinu -CXke skupině NR3R4- vzorce
R8 a R9 znamenají spolu n-propylenovou skupinu nebo
R8 znamená atom vodíku, alkylový nebo fenylalkylový zbytek a
R9 znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která pokud je nerozvětvená, může být substituovaná v poloze ω skupinami hydroxy-, merkapto-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1azetidinyl-, 1 -pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1-azepinyl-, methylthio-, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminoiminomethylamino-, aminokarbonylamino-, fenyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1··· ·
- 10 «··· · · · · methyl-1 H-indol-3-yl-, 1-formyl-1 H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1methyl-4-imidazolyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- nebo pyridinyl-, přičemž uvedené heterocyklické, fenylové a naftylové skupiny mohou být samy mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, trifluormethoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinylnebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž ve skupinách uvedených pro R9 obsažené skupiny hydroxy-, merkapto-, amino-, guanidino-, indolyl- a imidazolyl- mohou být substituovány ochrannými skupinami běžnými v chemii peptidů, s výhodou skupinami acetyl-, benzyloxykarbonyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl-,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω skupinou cyklohexyl-, fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, acetylamino-, 1-pyřrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-(1piperid inyl)-1 -piperid inyl-, 4-morfolinyl-, hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, [bis-(2-hydroxyethyl)]amino-, 4-alkyl-1-piperazinyl- nebo 4-(ωhydroxyalkyl)-1-piperazinyl-, fenylovou nebo pyridinylovou skupinu, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky a fenylové skupiny mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíkové kostře atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, methylsulfonyloxy-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
- 11 • · • · · · ···· ·· ···· • · ♦ · • · • to • tototo • tototo to· toto · • ·· • to ·· ··
R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě fenylovou nebo pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku znamenají zbytek obecného vzorce
,10 (iv) kde
Y3 znamená atom uhlíku, nebo jestliže R12 znamená volný elektronový pár, také atom dusíku, r je číslo 0, 1 nebo 2, q je číslo 0, 1 nebo 2,
R10 znamená atom vodíku, skupinu amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, cykloalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, aminoiminomethyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, cykloalkylaminokarbonylamino-, fenylaminokarbonylamino-, aminokarbonylalkyl-, aminokarbonylamínoalkyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl- nebo karboxy-, skupinu fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, pyridinylkarbonyl- nebo fenylkarbonyl-, která může být vždy na uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu a skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, ro-(dialkylamino)9· 44 • ••9
- 12 • · 9 · · 4 4 « · 4 9 4 4 ·
4 44 444444 · 4 4 4 4
44 44 44 alkanoyl-, co-(dialkylamino)alkyl-, o-(dialkylamino)hydroxyalkyl-, ro-(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom dusíku navázanou skupinu 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolyl-, 2,4(1 H,3H)-dioxopyrimidinyl- nebo 3,4-dihydro2(1H)-oxopyrimidinyl-, které mohou být vždy substituovány fenylovou skupinou nebo na dvojné vazbě kondenzovány s benzenovým, pyridinovým nebo diazinovým kruhem, skupinu 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
4- až 10-člennou azacykloalkylovou skupinu, 5- až 10-člennou skupinu oxaza-, thiaza- nebo diazacykloalkyl-, nebo 6- až 10člennou skupinu azabicykloalkyl-, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly jsou navázány přes atom dusíku nebo uhlíku a mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a skupinou alkanoyl-, dialkylamino-, fenylkarbonyl-, pyridinylkarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkylaminokarbonyl-, karboxyalkanoyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl-, a popřípadě v kruhu alkylsubstituovanou skupinou cykloalkylkarbonyl-, azacykloalkylkarbonyl-, diazacykloalkylkarbonyl- nebo oxazacykloalkylkarbonyl-, přičemž alicyklické části těchto substituentů jsou 3 až 10-členné a heteroalicyklické části jsou vždy 4 až 10členné a výše uvedené fenylové a pyridinylové zbytky mohou být samy mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu a skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-,
4 4 4 4 4
- 13 4 4 44 • 4 4 4 • · • · • · • » · 4 4 4*4 ··
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, (o-(dialkylamino)alkanoyl-, co-(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo
R10 spolu s R12 a Y3 tvoří 4- až 7-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být nahrazena methylenová skupina skupinou -NHnebo -N(alkyl)-, přičemž atom vodíku navázaný na atom dusíku uvnitř skupiny R10 může být nahrazen ochrannou skupinou,
R12 znamená atom vodíku , alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž nerozvětvený alkylový zbytek může být substituován v poloze ω skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-methyl-1-piperazinyl-, 4-morfolinylnebo hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, nebo jestliže Y3 znamená atom vodíku, skupinu alkoxykarbonyl-, kyano- nebo aminokarbonyl- nebo volný elektronový pár, a R13 a R14 znamenají vždy atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R10 je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou znamená částečně hydrogenovaný nebo aromatický pěti až sedmičlenný mono nebo bicyklický karbocykl nebo heterocykl,
- 14 • 4
44 4 · · 4 4 «* ·»»4 • · 4 • · · • 4 4 4 • 4 4 4
44
4* «4 β 4 4
4 4
444 444
4
44 přičemž všechny výše uvedené alkylové a alkoxylové skupiny a uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat jeden až sedm atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak, všechny výše uvedené cykloalkylové skupiny, stejně jako uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné cykloalkylové skupiny mohou obsahovat 5 až 10 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak, a přičemž výše uvedeným aroylovým zbytkem se rozumí například benzoylový nebo naftoylový zbytek.
Pod definicemi dříve i dále uvedených ochranných skupin se rozumí běžné ochranné skupiny známé z chemie peptidů, zvláště ve fenylovém jádru popřípadě skupinou nitro, fenyl, jednou nebo dvěma skupinami methoxy substituovaná fenylakoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, například skupina benzyloxykarbonyl-, 2-nitro-benzyloxykarbonyl-, 4-nitro-benzyloxykarbonyl-, 4-methoxy-benzyloxykarbonyl-, 2-chlor-benzyloxykarbonyl-, 3-chlor-benzyloxykarbonyl-, 4-chlor-benzyloxykarbonyl-, 4-bifenylyl-a,a-dimethylbenzyloxykarbonyl- nebo 3,5-dimethoxy-a,a-dimethyl-benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbonylová skupina celkem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, například skupina methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, npropoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, n-butoxykarbonyl-, 1methylpropoxykarbonyl-, 2-methylpropoxykarbonyl- nebo terc.butyloxykarbonyl-, skupina allyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlor-( 1,1 -dimethylethoxy)-karbonylnebo 9-fluorenylmethoxykarbonyl- nebo skupina formyl-, acetyl- nebo trifluoracetyl-.
·· ·· » · · W 9
9 9 • 9 · · «··· ·«··
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9 » ·« ·» ···· • · · ·· I
Předkládaný vynález se týká racemátů, pokud mají sloučeniny obecného vzorce I pouze jeden prvek chirality. Přihláška se také však týká jednotlivých diastereomerních párů antipodů nebo jejich směsí, které se vyskytují v tom případě, jestliže je ve sloučeninách obecného vzorce I přítomno více než jedno centrum chirality.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z má význam NR1 a m má hodnotu 0 a co se týče částečné
(V) jsou v konfiguraci D-, popřípadě (R)-, a co se týče ve zbytku A popřípadě přítomné částečné aminokyselinové struktury vzorce
(lil) jsou v konfiguraci L-, popřípadě (S)-. U ostatních sloučenin spadajících do vzorce I jsou výhodné takové izomery, které vzhledem k částečné struktuře vzorce
(VI) jsou prostorově uspořádány analogicky s parciální strukturou vzorce V v konfiguraci (R).
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, které spočívají na jejich selektivních antagonistických • · · ·
- 16 vlastnostech vzhledem k CGRP. Další předmět vynálezu jsou farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin, jejich použití a způsob jejich výroby.
Zvláště výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých skupiny A, R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou definovány jak je uvedeno výše a
R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin3-yl-, 3,4-d i hyd ro-2( 1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-,
3.4- dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro-2H-2-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl-,
- 17 • · · · · · pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklícké kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluořmethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin1-yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluořmethyl-, amino- nebo acetylamino-, • · · · přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v jiných uvedených zbytcích přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Další zvláště výhodnou podskupinou obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou definovány jak bylo uvedeno výše pro první podskupinu,
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω skupinou cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma skupinami fenyl-, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-,
2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-1 -yl-, 3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6-nižšími přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl- 1-methylpyra·· ·· 44 ···· ·· ·· • 4 · · 44 4 4444 • 4 444 4444
4Q 4 4444 44444444
I U “ 4 4 4444 4 4
44444444 44 44 44 44 zolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl- a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo vedle atomu dusíku obsahuje další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminoskupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným šestičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje dva nebo tři atomy uhlíku, přičemž na jak výše uvedené pětičlenné, tak i šestičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být připojena vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, přičemž pro substituci alkylových skupin v poloze ω výše uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- stejně jako popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc substituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami a cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyI-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin1 -yl)karbonyl-, (4-methyl-1 -piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a výše uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy
- 20 substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, a A znamená jednoduchou vazbu, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat jeden až čtyři atomy uhlíku, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.
Výhodné sloučeniny uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1 -naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-,
2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1H)oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazol in-3-y I-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6- mono- nebo disubstituovány nižšími přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3- 21 oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl- 1methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl- a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminoskupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným šestičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva atomy uhlíku, přičemž jak na pětičlenné, tak i na šestičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být připojena vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, nebo popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 4 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1 -naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1• · ··· · ·· ·· • · · · · * · · • · · · · · · · · · · · · · · ··♦ ··· · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· yl·, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]chinolin-3-yl,
3.4- dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxo-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojený 6-členný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž jak na pětičlenných, tak i na šestičlenných heteroaromatických monocyklických kruzích může být připojena vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylóvých a alkylaminových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-,
- 23 • · · · ·
4 4 • 4 4 4 • 4 4
44444444 44
4· ···· • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1H-azepin-1-yl)karbonyl-, (4methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsuffonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být samy navíc substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce
(II) z ve kterém p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo, pokud nejsou Y1 a Y2 současně atomy dusíku, znamená také 1,
Y1 znamená atom dusíku, jestliže R5 je volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 je atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy vodíku, skupinu hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, fenylmethyl- nebo fenyl-, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
- 24 44
4 4 4 4
4 4 1 » 4 4 4 4
4 4 »44444 4 ·
44 » 4 4 4 » · 4 4 • 4 4 4 4 4
4 • 4 44
R6 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
R7 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, také spolu s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
RN znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být v poloze ω monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou 1-naftyl-, 2-naftyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidinýl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, acetylamino-, kyano-, aminokarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylamino- nebo mononebo disubstituována skupinami fenyl-, pyridiňyl- nebo diazinyl-, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu cyklohexyl-, fenyl-, pyridiňyl-, kyano-, amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, fenylalkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N(aminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)Nalkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylaminokarbonylamino-, [N-fenyl(alkylamino)]karbonylamino-, N(fenylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-Nfenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, fenylalkylaminokarbonylamino-, pyridinylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(aminokarbonylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(pyridinyl)-N(aminokarbonyl)amino-, N-(pyridinyl)-N-(alkylaminokarbonyl)amino-, fenylamino-, pyridinylamino-, diazinylamino- nebo 4[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinýl-, ·· 99 » · · · ·· ··«· nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný heteroacykl aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- nebo
S,S-dioxidothiadiaza-, přičemž výše uvedené heterocykly mohou být připojeny přes atom uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, na atomu dusíku mohou být substituovány skupinou alkyl-, alkanoyl-, aroyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl-, na jednom nebo dvou atomech uhlíku mohou být substituovány rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmethyl-, naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-,
1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž na uvedené heterocykly může být navázána přes dva sousední atomy uhlíku navíc alkylenová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku nebo může být jedna olefinická dvojná vazba uvedených nenasycených heterocyklů kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, Nmethylpyrrolovým, chinolinovým, imidazolovým nebo Nmethylimidazolovým kruhem, nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, Rn spolu s R7 znamená také 1,4-butadienylenovou skupinu, nebo, pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 včetně Y1 znamená také karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo ·· «000
- 26 000 000
0000 0000 jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diazaheterocykl, který obsahuje jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, a pokud je nenasycený, může být na dvojné vazbě také benzokondenzovaný a na atomu dusíku může být substituován skupinou methyl-, aminokarbonyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl-, přičemž ve zbytcích uváděných jako R5, R7 a RN obsažené skupiny fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-,
1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1methylpyrazolyl-, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl- a benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 4 až 7 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, fenylalkoxy-, karbonylalkylalkylsulfonyl-, trifluormethylalkylsulfonylamino-, fenyl, alkoxykarbonyl-, alkoxykarboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, hydroxyalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1 -pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1-azepinyl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, methylendioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a v uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
- 27 • · • 9
99 » · · 1
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9
X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku,
Z znamená methylenovou skupinu nebo skupinu -NR1, ve které
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 4 atomy uhlíku, n je číslo 1 nebo 2, a pokud m je 1, také číslo 0, m znamená 0 nebo 1,
R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-lnaftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1 -methyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 H-indol-3-yl-,
1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-1H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-methyl4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, 1H-indazol-3-yl-, 1methyl-1 H-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]thien-3-yl-, pyridinyl-, chinolinyl nebo izochinolinyl-, přičemž uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány v uhlíkové kostře atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 4 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, methylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazolyl-, furyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
A znamená vazbu nebo přes karbonylovou skupinu se skupinou R3R4N- obecného vzorce (I) spojený dvojmocný zbytek vzorce
- 28 > · · · ·· · ·· ·
(III), • · ve kterém
R8 a R9 znamenají n-propylenovou skupinu nebo
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R9 znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která pokud je nerozvětvená, může být substituována v poloze ω skupinou hydroxy-, merkapto-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1-azetidinyl-, 1-pyřrolidinyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1-azepinyl-, methylthio-, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminoiminomethylamino-, aminokarbonylamino-, fenyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1-methyl-1 H-indol-3-yl-, 1formyl-1 H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1- methyl-4-imidazolyl-,
1-naftyl-, 2-naftyl- nebo pyridinyl-, přičemž uvedené heterocykly a fenylové skupiny mohou být samy v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, trifluormethoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a přičemž ve skupinách uvedených pro R9 obsažené skupiny hydroxy-, merkapto-, amino-, guanidino-, indolyl- a imidazolyl- mohou být substituovány ochrannou skupinou,
R3 znamená atom vodíku *4 4» * 4 4 · • · • · • · · • · ·
4 * 4 • 4 4 4
4*
4444
44 • 4 4 4 • ·4 4
444 444
4
4* ·4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω skupinou cyklohexyl-, fenyl-, pyridiny!-, diazinyl-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, acetylamino-, 1 -pyrrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-(1piperidinyl)-1 -piperid inyl-, 4-morfolínyl-, hexahydro-1 H-azepin-1-yl-, [bis-(2-hvdroxyethyl)]amino-, 4-methyl-1-piperazinyl- nebo 4-(ωhydroxyalkyl)1-piperazinyl-, skupinu fenyl- nebo pyridinyl-, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky a fenylové skupiny mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, methylsulfonyloxy-, trifluormethoxy-, trifluormethyíthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě fenylovou nebo pyridinylovou skupinou substituovanou skupinu methyl nebo ethyl, nebo R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku znamenají zbytek obecného vzorce
ve kterém
Y3 znamená atom uhlíku, nebo pokud je R12 volný elektronový pár, také atom dusíku, r znamená čísla 0, 1 nebo 2, q znamená čísla 0, 1 nebo 2, ·· O · 4 4 · · · · 4 4 ·· • · · · ·· 4 4444
4 444 4444
ΟΛ 4 4 4 4 4 4 4 444 444 “ OU - 44 ««44 44
44444444 44 44 44 44
R10 znamená atom vodíku, skupinu amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, cykloalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, aminoiminomethyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, cykloalkylaminokarbonylamino, fenylaminokarbonylamino-, aminokarbonylalkyl-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkylnebo karboxy-, skupinu fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, pyridinylkarbonyl- nebo fenylkarbonyl-, které mohou být vždy v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, ro-(dialkylamino)alkanoyl-, ω(dialkylamino)alkyl-, (o-(dialkylamino)-hydroxyalkyl-, co(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom dusíku navázanou skupinu 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolyl-, 2,4(1 H,3H)-dioxopyrimidinyl- nebo 3,4-dihydro2(1 H)-oxopyrimidinyl-, která může být vždy substituována fenylovou skupinou, nebo na kterou může být na dvojnou vazbu kondenzován benzenový, pyridinový nebo diazinový kruh, skupinu 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
4- až 10-člennou azacykloalkylovou skupinu, 5- až 10-člennou skupinu oxaza-, thiaza- nebo diazacykloalkyl-, nebo 6- až 10člennou azabicykloalkylovou skupinu, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být navázány přes atom dusíku nebo atom uhlíku, a
- 31 «4 44 44 4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44444444 44 4« mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou alkanoyl-, dialkylamino-, fenylkarbonyl-, pyridinylkarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkylaminokarbonyl-, karboxyalkanoyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl-, v kruhu popřípadě alkylsubstituovanou skupinou cykloalkylkarbonyl-, azacykloalkylkarbonyl-, diazacykloalkylkarbonyl- nebo oxazacykloalkylkarbonylpřičemž v těchto substituentech obsažené alicyklické části mají 3 až 10 členů v kruhu a heteroalicyklické části vždy 4 až 10 členů v kruhu, a výše uvedené zbytky fenyl- a pyridinyl- mohou být samy mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, co-(dialkylamino)alkanoyl-, co-(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo
R10 spolu s R12 a Y3 tvoří 4- až 7-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena skupinou -NHnebo -N(alkyl)-, přičemž atom vodíku navázaný na atom dusíku uvnitř skupiny R10 může být nahrazen ochrannou skupinou,
R12 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1- 32 • 4 4 · ·· 4 4 4 4 4 4 · · ···· · · 4 f 4 4 4
4 4 4 4 4444
4 44 · 44 444444
4 4444 4 4
4444 4444 44 44 44 44 pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-morfolinylnebo hexahydro-1H-azepin-1-yl-, skupinu alkoxykarbonyl-, kyano nebo aminokarbonyl- nebo volný elektronový pár, jestliže Y3 znamená atom dusíku, a R13 a R14 znamenají vždy atom vodíku nebo, pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R10 je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou tvoří částečně hydrogenovaný nebo aromatický pěti až sedmičlenný, mono- nebo bicyklický uhlíkatý kruh nebo heterocykl, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v rámci dalších uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, všechny uvedené cykloalkylové skupiny stejně jako v rámci jiných uvedených zbytků přítomné cykloalkylové skupiny mohou obsahovat 5 až 7 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak, a přičemž pod uvedeným aroylovým zbytkem se rozumí například zbytek benzoyl- nebo naftoyl-, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.
Zvláště výhodná podskupina uvedených sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
A, R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou jak definováno u výhodných sloučenin obecného vzorce I,
R znamená popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinous 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou • · · · · ·
- 33 »·«· · · ·· ··« • · nerozvětvenou alakylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1 H-indol-3-y I-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimídin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxo-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, přes atom uhlíku navázaným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo kromě atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku navázaným šestičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž jak pětičlenné, tak i šestičlenné heteroaromatické monoeyklické kruhy mohou být připojeny přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny a takto
- 34 • 4 ·· 4 ·
4 • 44 4 4 4 4 4 vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- stejně jako popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluořmethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1 -y I) ka rbo ny I-, (4-methyl-1 -piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a výše uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být samy navíc substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluořmethyl-, amino- nebo acetylamino-, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny a v rámci jiných uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat jeden až čtyři atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Další zvláště výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou jak definovány výše, pro první výhodnou podskupinu,
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω, • 4 • · ··44
4 4 4 • 444 44 4 4 • 4 4 4 4 4
OC * 4444 44
- QQ - 4 4 4 * 4 4
444444 4 4 44 44 cykloalkylovou skupinou s 4 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-,
2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno(3,4d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxoch inoli n-3-y I-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6-nižšími přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl, pyrazolyl- 1-methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl- a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom kyslíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku navázaným šestičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva atomy uhlíku,
- 36 44 ·· • · · ·
444 ·
přičemž jak na pětičlenné, tak i na šestičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyI-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin1 -yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a výše uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být samy navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, a
A znamená jednoduchou vazbu, přičemž všechny uváděné alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v rámci jiných uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
AA AA
A AAAA
A · A A A
A A AAA AAA • A A • A A A A A •AAA
- 37 A A • A
AAAA AAAA
Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3-díhydro2H-2-oxoimidazol-1-yl- nebo 3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být substituovány na uhlíkové kostře skupinou fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl-, přes atom uhlíku navázaným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo pyridinylovým zbytkem, přičemž jak na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy, tak i na pyridinylový zbytek může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, nebo popřípadě na atomu dusíku methylovou nebo ethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinou 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, • · « φ · φ
- 38 »« · * • · φ φ φ · • · · · φ «φφφ φ · φφφ «φφφ···· · φ «φ φ φ ♦♦ φ φ · φ • · · φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφ skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1 -yl-, 2(1 H)-oxoch in ο I in-3-y I-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazoI-1 yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-dihydro-5fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl-2(1 H)oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazo[4,5bJpyridin-3-yl-, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo pyridinylovým zbytkem, přičemž jak na 5-členné heteroaromatické monocyklické kruhy, tak také na pyridinyiový zbytek může být připojena vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina, a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových a alkylaminových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být nevíc mono- nebo disubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, nitro-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, alkanoyl-, kyano- nebo trifluormethoxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo zbytek vzorce
(II), v · « ·
• ·*·» * · · OQ β »··· ««···· “ ví? ” · ····«··· «· «· ·» ·
ve kterém p znamená 1 nebo 2,
o znamená 2 nebo, pokud atomy dusíku, také číslo 1, nejsou skupiny Y1 a Y2 současně
Y1 znamená atom dusíku, pokud R5 znamená volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 znamená atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- nebo aminokarbonylamino- nebo na aromatických kruzích popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, ethoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino- substituovanou skupinu fenylmethyl- nebo fenyl-, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
R7 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku, R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, také společně s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, která může být v poloze ω monosubstituována cykloalakylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou 1-naftyl-, 2-naftyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidinyl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, acetylamino, kyano-, aminokarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylamino- nebo mono- nebo disubstituována skupinou
-40 • » « · * 4 4 * » · * « • β ««· <·«· * * ♦ 4
9 »
• 4 44 « « 4 * 4 4 4 «44 444 fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu cyklohexyl, fenyl-, pyridinyl-, kyano-, amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, fenylalkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylaminokarbonylamino-, [N-fenyl(alkylamino)]karbonylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, fenylalkylaminokarbonylamino-, pyridinylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(aminokarbonylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(pyridinyl)-N-(aminokarbonyl)amino-, N-(pyridinyl)-N-(alkylaminokarbonyl)amino-, fenylamino-, pyridinylamino-, diazinylamino- nebo 4-[3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl-, nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- nebo S,S-dioxidothiadiaza-heterocykl, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, mohou být na jednom z atomů dusíku substituovány skupinou alkyl-, alkanoyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethylnebo fenyl-, mohou být na jednom nebo dvou atomech uhlíku substituovány skupinou methyl-, fenyl-, fenylmethyl-,
9 ·♦
9 9 9 9
9 9 9
9 999 99 9
9 9
9 9 9
- 41 • · ·· * ♦ · ♦ ♦ · • 9 ···» «♦·9 naftyl-, bifenylyl-, thienyl-, pyridinyl- nebo diazinyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž uvedené heterocykly mohou mít připojenu přes dva sousední atomy uhlíku navíc alkylenovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo může být olefinická dvojná vazba výše uvedených heterocyklů kondenzována s thiofenovým, benzenovým, pyridinovým, chinolinovým nebo diazinovým kruhem, nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu spolu tvoří další vazbu, RN spolu s R7 znamená také 1,4-butadienyienovou skupinu, pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 včetně Y1 znamená také karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diaza-heterocykl, který může obsahovat v sousedství atomu dusíku jednu nebo dvě karbonylové skupiny v kruhu, a pokud je nenasycený, může být také na dvojné vazbě benzokondenzován a substituován na jednom z atomů dusíku skupinou methyl-, aminokarbonyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl, přičemž ve zbytcích označených jako RN obsažené skupiny fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl- stejně jako skupiny thieno-, benzo-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány v uhlíkové kostře navíc atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylovými skupinami, skupinami nitro-, methoxy-, ethoxy-, methylsulfonylamino-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, hydroxyalkylaminokarbonyl-, (4morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1totototo
- 42 • · to to ««·« «to·· «· to· • ·· to • ·· · ··# «#· • to • · ·· piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl-, (4methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, methylendioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, methylaminokarbonylamino-, acetyl-, kyano- nebo trifluormethoxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a v uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku,
Z znamená methylenovou skupinu nebo skupinu -NR1-, ve které R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R11 znamená atom vodíku, skupinu methyl- nebo methoxykarbonyl-, n znamená 1 nebo 2, nebo pokud m znamená 1, také číslo 0, m znamená 0 nebo 1,
R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yI-, 1-methyi-1H-indol-3-yl-, 1-formyl-1H-indol-3-yl-,
1-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl, 4-imidazolyl-, 1 -methyl4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, pyridinyl- nebo chinolinyl-, přičemž uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky v uhlíkové kostře mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány navíc atomy fluoru, chloru nebo bromu, nerozvětvenými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinami allyl-, vinyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, 1methylethoxy-, dimethylaminoethoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, nitro-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, acetyl-, kyano-, methylsulfonyloxy- nebo trifluormethoxy-, skupinami tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazolyl- nebo furyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
-43 *4*4 »4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 * 4
4444*444 *4 »4 « 4 4 4
4 4 «
444 444
4 * 4 4
A znamená vazbu nebo přes karbonylovou skupinu se skupinou NR3R4 obecného vzorce (I) spojený dvojmocný zbytek vzorce ve kterém
Λ
(III),
R8 a R9 spolu znamenají n-propylenovou skupinu nebo
R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinua
R9 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována skupinou hydroxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminoiminomethylamino-, aminokarbonylamino-, fenyl- nebo pyridinyl-, přičemž fenylová a pyridinylová skupina může být substituována sama na uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl- nebo kyano-, a přičemž ve skupinách uvedených pro R9 obsažené skupiny hydroxy-, amino- a guanidino- mohou být substituovány ochrannou skupinou, například skupinou fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.butyloxykarbonyl-,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná v poloze ω skupinou cyklohexyl-, fenyl-, pyridinyl-, hydroxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, karboxy-, « 9 · 4 • «999
4 «94 494 • * 4 4 • * 4 4 »4
- 44 • 4 * 9 ·
9
9 ♦ 4
9 » 9 • « aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, acetylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1piperidinyl- nebo 4-(1 -piperidinyl) 1 -piperidinyl-, skupinu fenyl- nebo pyridinyl-, přičemž uvedené skupiny fenyl- a pyridinyl- mohou být navíc substituovány v uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, trifluořmethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl- nebo kyano-,
R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě skupinou fenyl- nebo pyridinyl- substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku zbytek obecného vzorce
,10 (IV), mq kterém
Y3 znamená atom uhlíku, nebo pokud R12 je volný elektronový pár, také atom dusíku, r znamená 0, 1 nebo 2, q znamená 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že součet čísel pro r a q je 0, 1,2 nebo 3,
R10 znamená atom vodíku, skupinu alkyl-, cykioalkyl-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkyiaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, fenylaminokarbonylamino-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylmethyl-, karboxymethyl- nebo karboxy-, skupinu fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, pyridinylkarbonyl- nebo fenylkarbonyl-, která může být vždy v uhlíkové kostře mononebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu,
- 45 0« 94 « ♦ · · • · β ·
944 944
9
9 9 4 skupinami methyl-, ethyl-, propyl-, methoxy-, hydroxy-, ω(dialkylamino)-alkyl-, ca-(dialkylamino)hydroxyalkyl- nebo alkanoyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom dusíku navázanou skupinu 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolyl-, 2,4(1 H,3H)-dioxopyrimidinyl- nebo 3,4-dihydro2(1H)-oxopyrimidinyl-, která může být vždy substituována fenylovou skupinou nebo kondenzována na dvojné vazbě s benzenovým, pyridinovým nebo diazinovým kruhem,
5- až 7-člennou azacykloalkylovou skupinu, 4- až 7-člennou skupinu oxaza- nebo diazacykloalkylovou nebo 7- až 9-člennou azabicykloalkylovou skupinu, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly jsou navázány přes atom dusíku nebo atom uhlíku a mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou alkanoyl-, dialkylamino-, fenylkarbonyl-, karboxyalkanoyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl- nebo alkoxykarbonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou alkylsulfonyl-, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl-, nebo popřípadě v kruhu alkylsubstituovanou skupinou azacykloalkylkarbonyl- nebo diazacykloalkylkarbonyl-, přičemž v těchto substituentech obsažené alicyklické zbytky obsahují 3 až 7 atomů v kruhu a heteroalicyklické zbytky obsahují vždy 4 až 7 atomů v kruhu, a uvedený fenylkarbonylový zbytek může být substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino-, nebo • 99 9
-46 Μ ··
9 9 9 ·
9
9
9999 99··
99
9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9
9 9 999 999 · 9 · 9 9
99 ·· ··
R10 spolu s R12 a Y3 znamenají 4- až 6-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena skupinou -NH- nebo -N(CH3)-, přičemž na atom dusíku ve skupině R10 navázaný atom vodíku může být nahrazen ochrannou skupinou, například skupinou fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl-,
R12 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou fenyl-, pyridinyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1piperidinyl- nebo 4-methyl-1 -piperazinyl-, skupinu methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonyl-, kyano- nebo aminokarbonyl- nebo volný elektronový pár, jestliže Y3 znamená atom dusíku, a
R13 a R14 znamenají vždy atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R10 je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou znamená částečně hydrogenovaný nebo aromatický 5nebo 6-členný, mono- nebo bicyklický karbocykl nebo heterocykl obsahující jeden nebo dva atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v jiných uvedených zbytcích přítomné alkylové skupiny, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, a všechny uvedené cykloalkylové skupiny stejně jako uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné cykloalkylové skupiny mohou obsahovat pokud není uvedeno jinak, 5 až 7 atomů uhlíku,
9«
9
0
-47 4 4 • 494 9444
4 4 β 9 9
949 •
jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Zvláště výhodnou podskupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
A, R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou jak definováno pro zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I a
R znamená na atomu dusíku popřípadě skupinou methyl- nebo ethylsubstituovanou nerozvětvenou alkylamino- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-dihydro-5fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin3-yl-, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku iminoskupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo pyridinylovým zbytkem přičemž jak na 5-členné heteroaromatické monocyklické kruhy, tak na pyridinylový zbytek může být přes dva sousední atomy uhlíku připojena 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, ·· ····
-48 9 ♦ ♦ · · * • · · * « · · · · • · · · · ···♦ ···· *· ·* ·· • 9 9 9 • · 9 9
999 999
9
9 99 přičemž výše pro substituci alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- stejně jako popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono- nebo disubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, nitro-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, alkanoyl-, kyanonebo trifluormethoxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v jiných uvedených zbytcích přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Další zvláště výhodnou podskupinu zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce i tvoří sloučeniny, ve kterých
R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou definovány výše pro první zvláště výhodnou podskupinu sloučenin
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazol-1-yl- nebo 3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být substituovány v uhlíkové kostře skupinou fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl-, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo ····
-49 4« ·· • 4 4 4
4
4
4 • 44 4 4444
4
4 4
4 4 4
44
4 · · • 4 4 4
444 444 ·
44 dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo pyridinylovým zbytkem, přičemž jak na 5-členné heteroaromatické monocyklické kruhy, tak i na pyridinylový zbytek může být vždy přes dva sousední atomy uhlíku připojena 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- stejně jako popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc v uhlíkové kostře mono- nebo disubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, nitro-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, alkanoyl-, kyanonebo trifluormethoxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a A znamená jednoduchou vazbu, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v jiných uvedených zbytcích přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Zcela zvláště výhodnými sloučeninami uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, přičemž uvedené aromatické kruhy ·· ···<
- 50 ·· *· • · · · • · • · • · ···· ···· • · · • · · • · ·
9 9 9 9 9
99 99 99 • 9 · • · · ·*· ··· mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, amino- nebo acetylamino-, skupinou 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolyl-, pyridinyl-, 1 H-indol-3-yl-, chinolinyl- nebo izochinolinyl-, nebo popřípadě na atomu dusíku navíc skupinou methyl- nebo ethylsubstituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, nitro-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinou 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolyl-, pyridinyl-, 1 H-indol-3-yl-, chinolinyl- nebo izochinolinyl-, nebo zbytek vzorce ve kterém
(il), p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo pokud Y1 a Y2 nejsou současně atomy dusíku, také číslo 1,
Y1 znamená atom dusíku, pokud R5 znamená volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 je atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním nebo dvěma ····
- 51 99 99
9 9 · • 9 · ·
9 ··· • 9
99 atomy uhlíku, skupinu kyano nebo fenyl, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
R7 znamená atom vodíku nebo pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, také spolu s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω jednou nebo dvěma fenylovými nebo pyridinylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupinou hydroxy-, nebo methoxy-, fenylovou skupinu, který může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, nitro-, methoxy-, ethoxy-, trifluormethyl-, hydroxy- nebo kyano-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo fenylovou skupinou, která je substituována skupinou methylendioxy-, skupinu 2-pyridinyl- nebo 4-pyridinyl-, skupinu amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-methylamino-, N-(methylaminokarbonyl)-N-methylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-(4-fluorfenyl)amino-, N-(methylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylaminokarbonylamino-, [Nfenyl(methylamino)]karbonylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-Nmethylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino- nebo skupinu fenylamino-, která je ve fenylovém kruhu popřípadě • * » • 4 ·
44«
- 52 4444
4 •
4444 ·· ··Λ4 · • · · * * · ·
4 4 4 4 • 4 4 · ·* · substituována skupinou aminokarbonylamino- nebo methylsulfonylamino-, skupinu 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3- dihydro4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl-,
1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl-, 1Hindol-3-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, 1,3(2H)-dioxo-1 H-izoindoI-2-yl-, 1 H-benzimidazol-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl-,
3.4- d ihyd ro-2( 1 H)-oxochinazolin-1 -yl-, 2(3H)-oxobenzoxazol-3yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-,
3.4- dihydro-2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yI-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yI-, 1,3dihydro-5-methyl-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl-, 2,5-dioxo-4fenylimidazolidin-1 -yl-, 2,5-dioxo-4-(fenylmethyl)-imidazolidin-1 yl-, 3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3dihydro-4-(4-bifenylyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-4-(2naftyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4,5-difenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin3-yl-, 4-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl-, 4-[3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1 -piperid iny I-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-yl- nebo 2,3-dihydro-4(1H)-oxochinazolin-3-yl-, přičemž uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být substituovány na jednom z atomů dusíku methoxykarbonylmethylovou skupinou a/nebo
- 53 44 ··
4 4 4 • 4
4 4
4
4«·44444
44·· ·· ·4 ·
4 4 ·
44· 444
4 výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány v uhlíkové kostře a/nebo na fenylových skupinách obsažených v těchto skupinách atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, trifluormethyl-, methoxy-, hydroxy-, amino-, nitro-, fenyl-, fenylmethyl-, karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, hydroxyethylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1-piperidinyl)karbonyl- nebo (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a je vyloučena vícenásobná substituce třemi naposledy uvedenými substituenty, nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, Rn spolu s R7 znamená také 1,4-butadienylenovou skupinu, nebo, pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 včetně skupiny Y1 znamená také karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diaza-heterocykl, který v sousedství atomu dusíku může obsahovat v kruhu karbonylovou skupinu, na jednom z atomů dusíku může být substituován fenylovou skupinou a pokud je nenasycený, může být dvojná vazba také benzokondenzovaná,
X znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
Z znamená methylovou skupinu nebo skupinu -NR1-, ve které
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R11 znamená atom vodíku, skupinu methoxykarbonyl-, ethoxykarbonylnebo methyl-, • 4 • 4 4 4 ·
·
4
4444 4444
4 4
4444
44 * 4 ·
4 4 4
444 444
4 • 4 44 η je 1 a m je Ο nebo n znamená 0 a m znamená číslo 1,
R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1 -methyl-1 H-indol-3-yl-, 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl- nebo alkylthiazolyl- s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu pyridinylnebo chinolinyl-, přičemž uvedené fenylové a naftylové zbytky mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami s až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinami vinyl-, allyí-, trifluormethyl-, methylsulfonyloxy-, 2(dimethylamino)ethoxy-, hydroxy-, kyano-, nitro- nebo amino-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazolyl- nebo furyl- a substituenty mohou být stejné nebo různé, přičemž je vyloučena vícenásobná substituce pěti naposledy uvedenými substituenty,
A znamená vazbu nebo přes karbonylovou skupinu se skupinou -NR3R4 vzorce I spojený dvojmocný zbytek vzorce ve kterém
R8 a R9 spolu spolu tvoří n-propylenovou skupinu nebo
R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R9 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována skupinou amino-, methylamino-, dimethylamino-, aminoiminomethylamino- nebo aminokarbonylamino-, přičemž v uvedených substituentech
- 55 • · · · • · • · • · ···· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · · ·· ···· může být nahrazen jeden na atom dusíku připojený atom vodíku ochrannou skupinou, například skupinou fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl-,
R3 znamená atom vodíku nebo v poloze ω popřípadě skupinou amino-, methylamino-, dimethylaminonebo 4-(1 -piperidinyl)-1 -piperidinyl- substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, skupinu methyl- nebo ethyinebo R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku tvoří zbytek obecného vzorce
(IV), ve kterém
Y3 znamená atom uhlíku, nebo jestliže R12 znamená volný elektronový pár, také atom dusíku r znamená 1, q znamená 1,
R10 znamená atom vodíku, skupinu alkyl-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, fenylaminokarbonylamino-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylmethyl-, kárboxymethyl- nebo karboxy- nebo cykloalkylovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku v kruhu, skupinu benzoyl-, pyridinylkarbonyl-, fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl-, která může být vždy v uhlíkové kostře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo v alkylovém zbytku • · ···· ·· · ···· • · ··· · · · · • · ·· · ·· ······ _ Kfi ·_ · ···· · · ······ · ·· ·· ·· ·· popřípadě hydroxysubstituovanou dimethylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přes atom dusíku navázanou 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolylovou skupinu, která může být na dvojné vazbě kondenzována s benzenovým nebo pyridinovým kruhem, skupinu 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-(dimethylamino)-1piperidinyl-, 4-piperidinyl- nebo 4-morfolinyl-, přičemž atom dusíku 4-piperidinylové skupiny může být substituován alkanoylovou nebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou benzoyl-, methylsulfonyl-, 3-karboxypropionyl-, cyklopropylmethyl-, alkoxykarbonylmethyl- nebo karboxymethyl-, nebo ochrannou skupinou, například fenylmethoxykarbonylovou nebo terc.-butyloxykarbonylovou skupinou, skupinu hexahydro1H-1 -azepinyl-, 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yI-, 4-alkyI-1 piperazinyl-, hexahydro-4-alkyl-1 H-1,4-diazepin-1 -yl-, 1 -alkyl-4piperidinylkarbonyl- nebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl-, nebo
R10 spolu s R12 a Y3 znamená 5-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena skupinou -NHnebo -N(CH3)-,
R12 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou 1pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- nebo 4-methyl-1 -piperazinyl-, skupinu methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonyl- nebo kyano, volný elektronový pár, jestliže Y3 znamená atom dusíku, a R13 a R14 znamená vždy atom vodíku nebo, pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R10 je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo • · • · · · · 4
pokud Y3 je atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou tvoří přes 5-členný kruh kondenzovanou indolovou skupinu, přičemž všechny uvedené alkylové skupiny stejně jako uvnitř dalších uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.
Zvláštní podskupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
A, R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou jak definováno pro zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I a
R znamená popřípadě na atomu dusíku skupinou methyl- nebo ethylsubstituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, substituována fenylovou skupinou, která může být mono nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, nitro-, methoxy-, trifluořmethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo substituována skupinou 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolyl-, pyridinyl-, 1 H-indol- 3-yl-, chinolinyl- nebo izochinolinyl-, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Další uváděnou podskupinou zcela zvlášt výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R2, R3, R4, R11, X, Z a m a n jsou jak definováno pro uvedenou zvláště výhodnou podskupinu, • · ·
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, přičemž uvedené aromatické zbytky mohou být substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, amino- nebo acetylamino-, nebo skupinou 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolyl-, pyridinyl-, 1 H-indol-3-yl-, chinolinyl- nebo izochinolinyl-, a A znamená jednoduchou vazbu, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Jako zvláště výhodné sloučeniny je možno jmenovat například následující látky:
(1) 1-[N2-[N-[[[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]amino)karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl)-L-iysyl)-4-(4-pyrídinyl)-piperazin (2) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (3) 1-[N2-[N-[[[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (4) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (5) 1-[N2-[N-[[[2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (6) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin (7) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D, L-tyrosyl]-D, L-lysyl]-4-(4-piperidinyl)-piperazin • · • ·
(8) 1 -[N2-[N-[[[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl)amino]karbonyl]-3,5dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (9) 1 -[N2-[N-[4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (10) 1 -[N2-[N-(4-(3-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (11) 1-[N2-[N-[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (12) 1 -[N2-[N-[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (13) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3-(1 naftyl)-D-alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (14) 1-[N2-[N-[[[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (15) 1-[N2-[N-[3-(3-methoxyfenyl)-1-oxopropyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (16) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]methylamino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (17) 1-[N2-[N-(4-fenyl-1-piperazinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (18) 1-[N2-[N-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (19) 1 -[N2-[N-[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl)-L-lysyl]4-(4-pyridinyl)piperazin (20) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin • · • · • · · · (21) 1 -[N2-[N-[4-(2-m eth oxyfe ny I)-1 -p ipe razi ny I] ka rbony l]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperidin (22) 1-[N2-[N-(4,4-difenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (23) 1-[N2-[N-(4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl] L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (24) 1 -[N2-[N-[4-(4-fluorfenyl)-1 -oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (25) 1-[N2-[N-[4,4-difenyl-2-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]
4-(4-pyridinyl)-piperazin (26) 1 -[N2-[N-[4-cyklohexyl-1 -oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (27) 1 -(N2-[N-[4-(4-acetylaminofenyl)-1 -oxobutyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (28) 1-[N2-[N-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (29) 1 -[N2-[N-[4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1 -piperazinylj-karbonyl]3.5- dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (30) 1-[N2-[N-[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (31) 1-[N2-[N-[4-(3,4-methylendioxyfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]3.5- dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (32) 1-[N2-[N-(4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (33) 1-[N2-[N-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (34) 1-[N2-[N-[4-(4-pyridinyl)-2-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin • · • · · · • · · · • · · · • 0 · · · ··· • · • · · · β <*ί · ···· ·
- Ό I » · ···· (35) 1-[N2-[N-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl)-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (36) 1 -[Ν 2-[N-[4-(d ife ny I methy I)-1 -ρ iperazi ny I] ka rbony Ι]-3,5-d ib romD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (37) 1 -[N2-[N-[4-(fenylmethyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (38) 1 -[N2-[N-[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl)-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (39) 1-[N2-[N-[4-(ethoxykarbonyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (40) 1-[N2-[N-[[[3-(2-methoxyfenyl)propyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (41) 1-[N2-[N-[[[2-(3-bromfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (42) 1-[N2-[N-[[[2-(3-nitrofenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (43) 1-[N2-[N-[[[2-(3-acetylaminofenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (44) 1-[N2-[N-[[[2-(3-bromfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-Dty rosy I]-N6-( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (45) 1 -[N2-[N-[( 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)karbonyl]3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (46) 1-(N2-[N-[[[2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl]amino]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (47) 1-[N2-[N-[[[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin • * · · · · • · « ··· ··· (48) 1 -[N2-[N-[4-(2-methoxyfenyl)-2-piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin (49) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (50) 1-[N2-[N-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (51) 1 -[N2-[N-[4-(3-methoxyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 piperidinyi]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (52) 1 -[N2-[N-[4-(2-methoxyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)piperazin (53) 1 -(N2-[N-[(4-bifenylyl)acetyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4(4-pyridinyl)-piperazin (54) 1-[N2-[N-[4-(4-bromfenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (55) 1-[N2-[N-[4-(1H-indol-3-yl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (56) 1 -[N2-[N-(4,4-difenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (57) 1-[N2-[N-(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8yl)karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (58) 1-[N2-[N-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperidin (59) 1 -[N2-[N-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin ·· · ·
-63-/ .· φφφ φφφ φ φ • φ · « (60) 1-[N2-[N-[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl)-4-amino-3,5dibrom-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (61) 1 -[N2-(N-[4-(2-chlorfenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-4-ami no-3,5dibrom-D-fenylalanyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (62) 1-[N2-[N-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl]-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin (63) 1-[N2-[N-[[[2-(2-cyklohexyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (64) 1-[N2-[N-[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (65) 1-[N2-[N-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (66) 1-[N2-[N-[4-(aminokarbonyl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyi)-piperidin (67) 1-[N2-[N-[[[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (68) 1 -[N2-[N-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin (69) 1-[N2-[N-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin (70) 1-[N2-[N-(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8yl)karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-methoxyfenyl)-piperazin (71) 1-[N2-[N-(4,4-difenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-Dtyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin · 0 ♦ 0 · · 0 · · Λ . 9 · · · ·
- RJ. - ♦ 0 0 0 · ·
W “ φ φ 0 0 0 0
0······· 99 00 (72) 1 -[Ν2-[Ν-[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D, L-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyrid inyl)-piperazin (73) 1 -[N 2-[N-[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D,L-fenylalanyl]-N6-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (74) 1-[N2-[N-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (75) 1-(N2-[N-[4-(3,5-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (76) 1 -[N2-[N-[4-(2-kyanofenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibrom D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (77) 1-[N2-[N-(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8yl)karbonyl]-3,5-dibrom-D,L-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (78) 1-[N2-[N-(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8yl)karbonyl]-3,5-dibrom-D,L-fenylalanyl]-N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (79) 1 -[N2-[N-[4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1 piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)piperazin (80) 1 -[N2-[N-[4-(2,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (81) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4pyridinyl)-piperidin *4 • 4 4 «
-65,·’ ♦ ··· 4444 • · · • ♦ 4 · ·
4 4 4
4 4 4
4444
44
4 · 4
4 4 4
444 444 (82) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (83) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl) 1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (84) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D, L-fenylalanyl]-4-[1 -(1 methylethyl)-4-piperidinyl]-piperidin (85) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4fenylpiperazin (86) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-2-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (87) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (88) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5,6-dichlor-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (89) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-3(methoxykarbonylmethyl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (90) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl) 1 -piperidinyl]karbonyl)-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin (91) 1-[4-amino-2,5-dibrom-N-[[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(4-pyridinyl)-piperazin toto •to to··· «··· tototol ·· ·· • toto « • toto · • to· to to · to · to· ·· (92) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenyIalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (93) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(aminokarbonyl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (94) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-8-yl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)piperazin (95) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (96) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (97) 1 -[3,5-d ib rom-N-[[4-( 1,3-dihydro-5-methyl-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (98) 3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosinamid (99) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-methylpiperazin (100) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl)-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperazin (101) 1-(3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-fenylpiperazin (102) 3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N,N-diethyl-D-tyrosinamid (103) 3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N-[(4-(dimethylamino)butyl)-D-tyrosinamid (104) 1 -(3-brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin • · «4
·· 0000
0 0
0·
0 0
0 0 4
0 0 0
00
0 4 4
4 0 4
000 444
4
4 40 (105) 1-[3-brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (106) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)
1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4piperidinyl]piperazin (107) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-kyano-4-fenyl-1piperidinyl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (108) 1 -[3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1 -feny I-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8yl)karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (109) 1-[3,5-dibrom-N-[(4-kyano-4-fenyl-1-piperidinyl]karbonyl]-Dtyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (110) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2pyridinyl)-piperazin (111) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2pyrimidinyl)-piperazin (112) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl) 1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin (113) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4(pyrazinyl)-piperazin (114) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-8-yl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2pyridinyl)piperazin (115) 1 -[3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8yl)karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin (116) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin
44
4 4 4
-68-.·* .·* 4444 4444
4··*
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 4
44 (117) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (118) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(aminokarbonyl)-1-piperidinyl]karbonyl]-Dtyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (119) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1 -fe ny 1-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-8-yl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(pyrazinyl)-piperazin (120) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin (121) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (122) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (123) cis-1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-cyklohexyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (124) trans-1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol·
1-yl)-1-cyklohexyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (125) 1 -[N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -y I)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (126) 1 -[N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl)karbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (127) 1-[N-[(4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl)karbonyl]-3,5-dimethyl-D, L-tyrosyl]-4-(1 -piperid inyl)-piperid in (128) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4fluorfenyl)-piperazin (129) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(pyrazinyl)-piperazin
4 4 4 · · ·
-69-.·’ .·*
4444 4449 •9 4 4 4 4
44 • 4 4 4 * • 4 4 4 4
4 4«4 444
4 4
49 94 (130) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(2methoxyfenyl)-piperazin (131) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-8-yl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin (132) 1-[4-amino-3,5-dibronn-N-[(4-oxo-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-8-yl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4fluorfenyl)piperazin (133) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-methoxyfenyl)-piperazin (134) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin (135) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin (136) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (137) 1-[4-amino-N-[[4-(1H-benzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenyla!anyl]-4-(4-pyridinyl)-pi-peridin (138) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3(2H)-dioxo-1H-izoindol-2-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (139) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl)-N6-(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (140) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl)-N6-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
·« • · · · ·Η· ····
4 9
4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
4 · • · ·
49 4 44
4
44 (141) 2-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (142) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (143) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyI)-4-(4-pyridinyl)piperidin (144) 1-[3,5-dibrom-N-[(4'(3'H)-oxospiro[piperidin-4,2'(1'H)chinazolin)-1 -yl)karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (145) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5b]pyridin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (146) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-3-(4-pyridinyl)alanyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (147) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin (148) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (149) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (150) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(methoxykarbonyl)-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (151) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(hydroxykarbonyl)-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (152) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl)-4-(4-pyridinyl)-piperidin ·· ·* • · · · • · . · · · • · • · » · A · · ·
99
9 9 9
9 9 9
999 9 9 9
9
9 9 9 (153) 1-(3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl)-4-(4-pyridinyl)-piperidin (154) 1 -(N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (155) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)
1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin (156) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)
1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl)-4-(2-fluorfenyl)-piperazin (157) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2fluorfenyl)-piperazin (158) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(fenylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenyalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (159) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)-Nfenylamino]-2-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)piperidin (160) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(aminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonylj-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (161) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyrimidinyl)-piperazin (162) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (163) 2-[N-[[4-(aminokarbonylamino)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (164) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(fenylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (165) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)
1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-piperazin
«· • «4 *
44·4 ♦ 444 4 4 4 4
4 4
4 4
4 4 4
4 «
44
4 4 4
4 4 4
Μ 44« 4 4 4
4
4 4 4 (166) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(methylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (167) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)-methylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyI)-piperidin (168) 1-[N2-[N-[[4-(aminokarbonylamino)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5 dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperidin (169) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl) 1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-piperazin (170) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3pyridinyl)-piperazin (171) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(fenylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (172) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(fenylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (173) 1 -[2,5-d ibrom-N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl) 1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (174) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl) 1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (175) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (176) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(methylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (177) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)methylamino]-2p i perid inyl] karbony I]-D-ty rosy I]-N6-( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl]-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin • 4
4
*444
4 • 4
4444
4444
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44 • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 (178) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminokarbonyl)-methylamino]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (179) 1-[N2-[N-[[4-(aminokarbonylamino)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5· dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (180) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-methylaminokarbonyl)methylamino]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1dimethylethoxykarbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (181) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)methylamino]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (182) 1 -[N2-(3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminokarbonyl)amino]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (183) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminokarbonyl)methylamino]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (184) 1 -[N2-[N-[[4-(N-(aminokarbonyl)fenylamino]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)piperidin (185) 1-[N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino]-1-piperidinyl)karbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (186) 1-(N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino]-1piperidinyl]karbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)piperazin (187) 1-[N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (188) 1 -[N2-[N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-Llysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (189) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin
9 9 • 9 ··9 9
- 74 9 9 9 9« ► 9 «
9 9 9 (190) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxy-karbonyl)L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin (191) 1-[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6-(1,1dimethylethoxykarbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (192) 1 -[N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino]-1 -pi perid iny I]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (193) 1-[3-brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-fenylpiperazin (194) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -cyklohexyl-4-piperidinyl)-piperazin (195) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxy-karbonyl]L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (196) 1-[N2-(N-[[4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-N6-(1,1 -d imethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(1 -piperid i nyl)piperidin (197) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (198) 1-[N2-[N-[[4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibromD-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (199) 1-[3,5-dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyljkarbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (200) 1-[3,5-dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (201) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin
- 75 • · a»
(202) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morfolinyl)-piperidin (203) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(ethoxykarbonyl)-piperidin (204) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-piperidin (205) 1-[3-brom-N-ft4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (206) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -pyrrolidinyl)-piperidin (207) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(methoxykarbonyl)-4-fenylpiperidin (208) 1 -[N2-(3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (209) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-L-tyrosyl]-D-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin (210) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (211) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hydroxykarbonyl)-piperidin (212) -1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzinnidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl)-4-(4pyridinyl)-piperazin (213) 1 -[N2-(3-brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (214) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperazin • · · · · ·
- 76 β· ·· • · · · · • · · • · · · • · · ···· ···· (215) 1 -[3,5-d i b rom-N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-piperidin (216) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4I5b]pyridin-3-yl)-piperidin (217) 1 -(N2-[3-brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosylj-N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (218) -1-[N2-[3-brom-N-[[4-(1,2-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (219) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N-methylamino]-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (220) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]amino]-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (221) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (222) 3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N-[(2-[4-(1 -piperidinyl)-1 -piperidinyl)ethyl]-Dtyrosinamid (223) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[5-[(4-morfolinyl)karbonyl)-1,3-dihydro2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4pyridinyl)-piperidin (224) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[5-[(4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl]-1,3dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]4-(4-pyridinyl)-piperidin
- 77 (225) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (226) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3- yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (227) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (228) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (229) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (230) 1-(4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl4- piperidinyl)-piperid in (231) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenyl-alanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (232) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl)-4-(1piperidinyl)-piperidin (233) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (234) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl)-4-(4pyridinyl)-piperid in (235) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin
44 · · 4444
4444 44 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44444444 4 4 44 4« 44
- 78 4 44 (236) 1 -[N2-[3,5-d ibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4pyridinyl)-piperazin (237) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (238) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (239) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (240) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazo-1-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin (241) -1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (242) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl)-22(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (243) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (244) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperazin (245) (R)-1 -[2-[N-[[4-(3,4-d ihyd ro-2( 1 H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-propyl]4-(1 -piperidinyl)-piperidin (246) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-(1,3dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl)-4-(1piperidinyl)-piperidin (247) 1-[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1yl)-1 -pi pe rid i ny Ijkarbony I]-D-fe ny lalany I]-N6-( 1,1 dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (248) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[(4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]-1piperidinyljkarbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (249) 1-[N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino]-1-piperidinyl]karbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-[(1-piperidinyl)methyl]piperidin (250) 1 -[N2-[3,5-d i b rom-N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(5-methoxy-4pyrimidinyl)-piperazin (251) 1 -[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (252) 1 -[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-L-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (253) 1-[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (254) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl]-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (255) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)fenylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · · · _ on _ 9 · · · · ··· ··· w «· · · · · · · «··· 9999 99 99 ·· ·· (256) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl)-4(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin (257) 1-[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-glycyl)-4-(4pyridinyl)-piperazin (258) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminokarbonylamino)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (259) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminokarbonylamino)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (260) 1-[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)~1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-p-alanyl]4-(4-pyridinyl)-piperazin (261) 1 -[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-Nmethylglycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (262) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(fenylaminokarbonyl)fenylamino)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (263) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-[3-(2-thienyl)-D-alanyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin (264) 4-amino-3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-N-methyl-N-[3-(4-methyl1-piperazinyl)propyl]-D-fenylalaninamid (265) 1 -[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-glycyl]-4(l-piperidinyl)-piperidin
- 81 « · • » Λ · « « « » · · · • · · • · · * · · » · • · · · (266) 1-[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-alanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (267) 1 -(N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-([4-[N-(methylaminokarbonyl)fenylamino]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6-(1,1dimethylethoxykarbonyl]-L-lysyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (268) 1-[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-alanyl]4-(1 -piperidinyl)-piperidin (269) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxchinolin-3-yl]-1 piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)-piperidin (270) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxchinoIin-3-yl)-1piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (271) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminokarbonyl)fenylamino]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidin (272) 1 -[N2-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1 -yl)-1 p i pe rid i ny I] ka rbo ny I]-1 -(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidin (273) 1 -[N-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-Nmethylglycyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (274) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxchinoxalin-3-yl]-1piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (275) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxchinoxalin-3-yl]-1piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (276) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonyl)-N-(4fluorfenyl)amino]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (277) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]4-(1 -piperidinyl)-piperidin (278) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]N6-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (279) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[3dimethylamino)propyl]-piperidin (280) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]L-lysyl]-4-(4-pyridinyI)-piperidin (281) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tryptyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (282) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin (283) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxchinolin-3-yl)-1piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyI]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (284) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin (285) (R,S)-1 -[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-(1,3dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4(4-pyridinyl)-piperidin (286) 3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl)-N-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]-D-tyrosinamid (287) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- 83 «000 • 0 · 4 0 ·
0 * · · ·
0000 0000 00 «· (288) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(7,9-dihydro-6,8-dioxo-1H-purin-9-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (289) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl)-4-[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (290) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-(3,4dihydro-2(1 H)-oxoch i nazo I i n-3-y I)-1 -p iperid i ny I]-1,4-dioxobutyl)-4-(4pyridinyl)-piperidin (291) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (292) (R)-1-[3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (293) 1-[N6-acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (294) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (295) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6, N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (296) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin (297) (R)-1-[3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[N-[[4-(1,3-dihydro-4fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin
- 84 Φ · Μ ♦ Φ · ·
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ< ··· «ΦΦΦ · φφφ (298) (R)-1 -[3-(4-amino-3-bromfenyl)-2-[N-[[4-(1,3-d i hyd ro-4-feny I2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (299) (R)-1-[3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (300) (R)-1-[3-(4-amino-3-bromfenyl)-2-[N-[(4-(3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (301) (R)-1-[3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-2-[N-[[4-(1,3-dihydro-4fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl)-4(l-piperidinyl)-piperidin (302) (R,S)-1 -[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(1,3-dihydro-4fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -pi pe rid iny l]-4-oxob uty I]-4-( 1 piperidinyl)-piperidin (303) 1-[4-amino-N-[[4-[2-(aminokarbonylamino)fenylamino]-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (304) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7(methoxykarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (305) 1-[4-amino-N-[[4-[2-(methylsulfonylamino)fenylamino]-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (306) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(1 -piperidinyl)-piperidin (307) 1-[4-amino-2,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxykarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(4-pyridinyl)-piperidin
4444
- 85 4 4
4444 4444 •
«
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 (308) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidir.
(309) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl)-D-fenylalanyl]-4(4-pyridinyl)-piperidin (310) 1 -[4-amino-N-[[4-[7-(aminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4(l-piperidinyl)-piperidin (311) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (312) 1 -[4-amino-N-[[4-[7-(aminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4(4-pyridinyl)-piperidin (313) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinýl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (314) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (315) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (316) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin (317) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperazin
- 86 • β ·Α A · A A
A A
A ·
A A
AA AAAA AA AA
A A A A A A
A A AAAA ♦ « A 999 999
9 9· A A
AA AA A A AA (318) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin (319) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2-fluorfenyl)-piperazin (320) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin (321) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py-ridinyl)piperidin (322) trans-1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol2-yl)-1 -cyklohexyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (323) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (324) 1 -[N-[[4-(5-chlor-3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (325) 1-[3,5-dibrom-N-[[3-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1pyrrolidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (326) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrid inyl)-piperazin (327) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (328) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-8-methoxy-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin
- 87 4 4
4 4 4
4 4 4
4
4
4
4444 4444
44 ♦ ·· ·
4 4 4
444 444
4 «4 44 (329) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (330) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (331) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (332) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (333) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (334) 1 -[N-[[4-( 1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)oxoimidazol-1-yl)-2-piperidinyl]karbonyl]-3-(4-pyridinyl)-D,Lalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (335) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (336) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (337) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperid inyl)piperidin (338) (R)-1-[3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
9 9
9 9
999
9
- 88 ♦ 9 ·· 99
9 9 9 9
9 9
9 9 9
9 ·
9999 9999 ···· ··
Μ • 9 (339) (R)-1-[3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (340) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (341) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-2yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin (342) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperid inyl)-piperidin (343) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (344) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)piperidin (345) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-2piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin (346) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro1 H-1-azepinyl)-piperidin (347) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxchina-zolin3-y I)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 azepinyl)-piperidin (348) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperid inyl)-piperid in
- 89 44 ♦ 4 4
494 • 4 • 4 • 444 4444
4
4 « 4
44·
4
4
4
444 (349) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)oxo1.2.4- triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidin (350) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin (351) 1 -[4-amino-3,5-dibronn-N-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trif I uo rmethy I)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4(l-piperidinyl)-piperidin (352) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (353) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl)-1 -p iperid inyljka rbo nyl]-D-ty rosy l]-4-( 1 -piperidinyl)piperidin (354) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (355) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)oxo1.2.4- triazol-2-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin (356) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3- yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin (357) 2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperazin (358) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl4- piperidinyl)-piperazin
4 4
4 4
444
4
- 90 4« 44 • 4 4 4 «
4
4
4444 4444
4444 4 4
4 ·
4 · (359) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]D-fenylalanyl]-4(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin (360) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (361) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin (362) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)piperidin (363) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl)-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin (364) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperid inyl]karbo nyl]-D-ty rosy I]-4(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin (365) 1-(N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-Liysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (366) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4piperidinyl)-piperidin (367) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyi-4piperidinyl)-piperidin (368) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(1 -ethyl-4-piperid inyl)-piperidin toto··
- 91 »· ·· to to· · ♦ · « to • to • •toto to··· ·· ·· • toto to • ·· · ··· ··· • · ♦ · ·· (369) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(l-piperidinyl)-piperazin (370) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl)piperazin (371) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4(2-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin (372) 4-(1 -acety l-4-p iperid i ny I)-1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperid i ny l]karbony l]-Dfenylalanylj-piperidin (373) 1 -[4-amino-N-[[4-(6-brom-3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (374) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-4-fenyl2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (375) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (376) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1 -ylj-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (377) 1 -[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1 methyl-4-piperid inyl)-piperid in (378) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxy-karbonyl)L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- 92 • 4 ··
4 4 4 • 9
4 4
4 ••444444 ·· 44
4 4 4 • 4 4 4 ••4 444
4
44 (379) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin (380) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4fluorfenyl)-piperazin (381) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)piperazin (382) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-piperazin (383) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3-pyridinyl)-piperazin (384) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)piperazin (385) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazoi-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3-pyridinyi)piperazin (386) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-methoxy-4pyrimidinyO-piperazin (387) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin (388) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(2pyridinyl)piperazin (389) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4(fenylaminokarbonylamino)-piperidin
4« ·«·* (390) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinylj-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin (391) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]1 -piperidinyl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4pyrimidinyl)-piperazin (392) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[4-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (393) 4-kyano-1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-fenylpiperidin (394) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-py-rimidinyl)-piperazin (395) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyrimidinyl)-piperazin (396) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-piperazin (397) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-piperazin (398) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinolin-3yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (399) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin (400) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxchinolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (401) 2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol
- 94 ·· ··»· ·· ·· • 4 4
4 4 •ta 444 4 4 • 4 44 (402) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxchinolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (403) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (404) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-ethylfenyl)-piperazin (405) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorfenyl)-1,2,5,6tetrahydropyridin (406) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxchinolin-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (407) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxchinolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (408) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1oxoethyl)fenyl)-piperazin (409) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)fenyl]piperazin (410) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin (411) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-kyano-4fenylpiperidin (412) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyi]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (413) 1-[3,5-dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(hexahydro-1-methyl-4-pyridinyl)karbonyl)-piperazin «0 00 • 0 · * · • * · · ·
0 000 000
0 0
- 95 • 0 00*0 ·* • · · · · · • · 0 · 0 0 0 0 0 • · * · 0000 0000 ·* (414) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl)-piperazin (415) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenyalanyl]-4-[3(dimethylamino)propyl]-piperazin (416) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)piperidin (417) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin (418) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]D-fenylalanyl]-4(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)piperazin (419) 1-[N-[4-[[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin (420) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (421) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[7-(hydroxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (422) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin (423) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[7-(hydroxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin
- 96 44 ··
9 9 4 • 4*499·· •4 ·4«4 • · · • 44
4 4 4
4 4 4
44 • 4 ·· * 4 4
4 4 4
444 444
4
44 (424) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminokarbonyl)-3,4d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -pipe rid i ny Ijkarbony l]-Dfenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (425) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morfolinyl)-piperidin (426) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(dimethylamino)-piperidin (427) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -pyrrolidinyl)-piperidin (428) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl]-2-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4-morfolinyl)-piperidin (429) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-piperidin (430) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-[(4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl]-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (431) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-fenylimidazolidin-1 yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (432) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (433) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(fenylmethyl)imidazolidin-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (434) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(fenylmethyl)imidazolidin-1yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (435) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrrolidinyl)-piperidin (436) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- 97 (437) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperazin (438) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl)-1-piperid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-cyklohexylpiperazin (439) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyklohexylpiperazin (440) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (441) 1-[4-amino-3,5-dibronn-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (442) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2)2-dioxido-2,1,3benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenyl-alanyl)-4-(4pyridinyl)-piperidin (443) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin (444) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (445) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (446) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin ·· *· • · · · • · · · ··· ♦ ·· • · ·· ·· ··
- 98 ·· • · · • · · • · ········ ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· (447) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (448) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperid iny IJkarb o nyl]-D-fe nyla lany l]-4-( 1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (449) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (450) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl)-N-methyl-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (451) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[3,4d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -p iperid i ny I)-1,4-dioxobutyl)-4-(4pyridinyl)-piperazin (452) (R,S)-1 -[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[1,3dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4(4-pyridinyl)-piperazin (453) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperid i nyl)-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperazin (454) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibronn-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]-1,4-dioxobutyl)-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (455) (R,S)-1 -[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[1,3dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4(l-piperidinyl)-piperidin (456) 1-[3,4-dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl)-4-(1 -piperidinyl)-piperidin ·· «· • · · ·
9$-·’
9· · · · · · · (457) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[1,3dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -p iperid i ny I]-1,4-dioxobutyl]-4 (4-pyridinyl)-piperidin (458) (R,S)-1 -[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[1,3dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4 (hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin (459) (R,S)-1-[2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]-4-[4-[3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl)-4(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin (460) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-cykloheptylpiperazin (461) 1-[3,5-dibrom-N-((4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyklopentylpiperazin (462) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-4-methoxy-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin (463) 1 -[3,5-bis-(trif I uo rmethy l)-N-[[4-[3,4-d ihyd ro-2 (1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin (464) 1 -[3,5-b is-(trif I u ormethy l)-N-[[4-[3,4-d i hyd ro-2( 1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (465) 1 -[3,5-bis-(trifluormethyl)-N-([4-[3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin (466) 1-[4-amino-3,5-dibronn-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-bifenylyl)-2(2H) oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin • ·
(467) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-[1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (468) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (469) 1-[3-brom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl)-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (470) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-bifenylyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (471) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-ylJ-1-piperidinyl]karbonyl]-3-(4-bifenylyl)-D, L-alanyl)-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (472) -1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-bifenylyl-2(2H)-oxoimidazol-1 yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (473) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosylj-4-(1 -piperidinyl)piperidin (474) 2-[4-amino-2,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenyIalanyl)-4-(1 piperid inyl)-piperid in (475) 1 -[3,5-bis-(trif luormethy l)-N-[[4-[3,4-d ihyd ro-2( 1H)oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(1 -methyl
4-piperidinyl)-piperidin (476) 1 -[3,5-b is-(trif I u orm ethy I)-N-[[4-[3,4-d i hyd ro-2( 1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(1 -methyl
4-piperidinyl)-piperazin (477) 1-[3,4-dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin • · · ·
- wí ···· ···· (478) 1-[3-brom-N-([4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonylj-D, L-fenylalanyI]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)piperidin (479) 1-[3-brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)piperidin (480) 1-[3-brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (481) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydro2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-2-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin (482) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydro2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanylJ-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (483) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-2-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (484) 1 -(4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin (485) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin
3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1-benzoyl-4-piperidinyl)piperidin (486) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin
3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methylsulfonyl-4piperidinyl)-piperidin (487) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin
3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[1 -(3-karboxy-1 oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin • a « · • ·
········ ·· · · · * (488) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin
3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-piperidinyl)piperidin (489) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin
3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-cyklopropylmethyl-4piperidinyl)-piperidin (490) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-2,2,4triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin (491) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (492) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4triazol-2-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin (493) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin 3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-[1 (ethoxykarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin (494) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin 3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[1-(karboxymethyl)-4piperidinyl)-piperidin (495) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4,5-difenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (496) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin· 3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(4-pyridinyl)karbonyl]piperazin (497) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-piperidin • · · · ·
- 1QS*-.·’ *:
········ ·· » · 4 k 4 4 · 4 4 « 4 (498) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyi)-4-(hexahydro-4-methyl-1H1,4-diazepin-1 -yl)piperid i n (499) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4methyl-1 H-1,4-d iazepin-1 -yl)piperid in (500) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-methyl-4piperidinyl]karbonyl]-piperazin (501) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(1 -methyl-1 -piperazinyl)piperidin (502) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4diazepin-1 -yl)piperidin (503) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1y I]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1 H-1,4diazepin-1 -yl)piperidin (504) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin3-y I j-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-[(4-methyl-1 piperazinyl)karbonyl]-piperidin (505) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 piperidinyl]piperidin (506) 1 -[N-[[4-[3,4-d i hyd ro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl)karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (507) 1 -(3-chlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin • · · · (508) (R,S)-1-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1methyi-4-piperidinyl)-piperidin (509) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8 methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin (510) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8 methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin (511) 1-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3-methoxy-D,L-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin (512) 1-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3-methoxy-D,L-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin (513) -1 -[N-[[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3-methoxy-D,L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (514) 1-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3-methoxy-D,L-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-piperazin (515) 1-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3-methoxy-D,L-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl)piperazin (516) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-L-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (517) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin ·· ·· ·· ···· • · · · ·· · · « · · · 9 ·
- 1Q3 - .· ·; :. : · ········ · · ·« (518) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (519) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (520) 1 -[4-amino-N-[[4-[4-[3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-dihydro2(2H)-oxoimidazol-1“yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-Dfenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (521) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin 3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin (522) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin (523) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-4-(methylsulfonyloxy)-D-fenylalanyl]-4-[1(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidin (524) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]piperidin (525) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidinyl]piperidin (526) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmethyl)-4piperidinylj-piperidin (527) 1 -[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-D,L-alanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin • · · · · • · • ·
- 10,6
I··· ···« (528) 1-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-D, L-alanyl]-4-(4-pyridinyl) piperazin (529) (R,S)-1-[2-[(1-naftyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (530) (R,S)-1-[2-[(1-naftyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1 -pipe rid i ny I]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin (531) (R,S)-1 -[2-[(3-methoxyfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1 -p iperid iny I]-1,4-d ioxob uty l]-4-( 1 -pi pe rid i ny I)piperidin (532) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl)-3-ethenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1azepinyl)-piperidin (533) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido-[3,4-d]pyrimidin-3-yi)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (534) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (535) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4piperazinyl)-piperidin (536) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido[4,3d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)· piperidin (537) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperid inyl)píperídín • · »··· ···« (538) (R,S)-1-[2-[(1-naftyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)oxopy rido[3,4-d]pyrimid in-3-y I)-1 -p i perid i ny I]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (539) (R,S)-1 -[2-[(1 -naftyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1methyl-4-piperazinyl)-piperidin (540) (R,S)-1 -[2-[( 1 -n afty I) methy l]-4-[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1H)oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (541) (R,S)-1-[2-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)· oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piperazinyl)-piperidin (542) (R,S)-1 -[2-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)· oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (543) (R,S)-1-[2-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)· oxoch inazolin-3-yl)-1 -piperid inyl]-1,4-d ioxob utyl]-4-( 1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin (544) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinylJ-2-[[3-(1-methylethoxy)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (545) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3-(1 -methylethoxy)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperazinyl)-piperidin (546) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3-(1-methylethoxy)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidin (547) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin
4 4 4 • 4 4 4
- 10fr- .·’ ·
4444 4444
4444
4 4
4 4
4 4 4 ··
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 4
4 (548) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl)-2-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4 piperazinylj-piperidin (549) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4 piperidinylj-piperidin (550) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-d ihyd ro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-1,4dioxobutyl)-4-(1-methyl-4-piperazinyl)-piperidin (551) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)karbonyl]piperidin (552) -1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1 -oxoethyl)-1 piperazinylj-piperidin (553) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[4-(1-oxoethyl)-1-piperazinyljpiperidin (554) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1oxoethyl)-1-piperazinylj-piperidin (555) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[4-(1-oxoethyl)-1-piperazinyljpiperidin (556) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin 3-ylj-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1 -methyl-4piperazinyl)karbonyl]-piperazin (557) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1 -y lj-1 -p iperid i ny Ijkarbony lj-D-feny lalany l]-4-[( 1 -methyl-4piperazinyl)karbonyl]-piperazin toto totototo ·« toto • toto ·
-109·- .·· · • «to· ·«·· • ·· • to «to > t » · to · · (558) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(4-pyridinyl)karbonyl]-piperazin (559) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (560) 1-(4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin 3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4(dimethylamino)butyl]fenyl]-piperazin (561) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinylJkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4(dimethylamino)butyl]fenyl]-piperazin (562) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)karbonyl]piperazin (563) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)karbonylj-piperazin (564) 1-[4-amino-N-[(4-amino-1-piperidinyl)karbonyl]-3,5-dibrom-Dfenylalanyl)-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (565) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin 3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1 piperidinylj-piperidin (566) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4(dimethylamino)-l-piperidinylj-piperidin (567) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxchinolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (568) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1 H)-oxchinolin-3-yl]piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimethyIamino)-1 -piperidinyl]piperidin • · 4 4 • · · ·
110*- .·’ • •94 949· ·· ···· · 4 · ·
4 · ·
9 9 4 • 4 ·· ·· 4· • · · · • · · · • · 4 ·· ·
4 ·· ·· (569) 1 -(3,5-d i b rom-N-[[4-[2( 1 H)-oxchinolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-piperidin (570) 1 -[N2-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(2-methyl-4-piperidinyl)piperidin (571) 1-[N2-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-nnethyl-1-piperazinylpiperidin (572) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)piperidin (573) 1 -[N 2-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)piperidin (574) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -methyl-4 piperidinyl)-piperidin (575) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1 piperazinyl)-piperidin (576) 1-[N2-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-Nl-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(4methyl-1-piperazinyl)-piperidin (577) 1 -[N2-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-N'-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(4methyl-1 -piperazinyl)-piperidin (578) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3,5-dibromfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1 piperazinyl)-piperidin »· 4444 ·· ·4 • · 4 · «4 4 444 4
...4 4 44 4 4444
-11 1·- · ·· · · 4 444 444 1 Ν 4 4444 4 4
4444 4444 44 «4 44 44 (579) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-dihyd ro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,5-dibromfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl)-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (580) 1-[N2-[[4-(3,4-dihydro -2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1p i pe rid i ny l]ka rbo ny l]-N'-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (581) 1-(N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N'-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (582) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3-dihydro-4(1 H)-oxochinazolin 3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperidin (583) 1-[N2-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-[4-(dimethylamino)-1piperidinyl)-piperidin (584) 1 -[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-[4-(dimethylamino)-1piperidinylj-piperidin (585) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1,3-dihydro2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-Dfenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)-piperidin (586) 1 -[4-amino-N-[[4-[4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1,3-dihydro2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-Dfenylalanyl)-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (587) 1 -[N2-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-N'-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-[4(dimethylamino)-l-piperidinyl]-piperidin (588) 1 -[N 2-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 pi pe ri d i ny I] ka rbony l]-N'-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-Dtryptyl]-4-[4(dimethylamino)-1-piperidinyl]-piperidin
44
9 4 4 . . Λ · 4 e. · 4449 4444
9444
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
99
9 9 *
4 4 4
4·· 444 • 4 (589) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4 methyl-1-piperazinyl)-piperidin (590) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyI-4-piperidinyl)-piperidin (591) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3,4-difluor-5-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin (592) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3,4-difluor-5-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (593) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(ethoxykarbonyl)-piperidin (594) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(ethoxykarbonylmethyl)-piperidin (595) (R,S)-2-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-6-methyl-2,6diazaspiro[3,4]oktan (596) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(hydroxykarbonylmethyl)-piperidin (597) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[1 -methyl-1 H-indol-3-yl]methyl]-1,4-dioxobutyl)-4-(4methyl-1 -p i peraziny l)-pi perid i n (598) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1p iperid i ny l]-2-[[ 1 -methyl-1 H-i nd ol-3-y l]m ethy l]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin
00 · 0 · · 0
(599) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-(ethoxykarbonyl)-2-[[1-methyl-1 H-indol-3-yl]methyl]-1,4dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (600) (R,S)-1-[4-[4-(aminokarbonylamino)-1-piperidinyl]-2-[[1methyl-1 H-i nd ol-3-y Ijmethy I]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperidin (601) (R,S)-1-[4-[4-(aminokarbonylamino)-1-piperidinyl]-2(ethoxykarbonyl)-2-[[1-methyl-1H-indol-3-yl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (602) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4 methyl-1 -p i peraziny l)-pi pe rid in (603) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl)-1,4-dioxobutyl]-4karboxypiperidin (604) (R,S)-2-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (605) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[4-fluor-3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (606) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[4-fluor-3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (607) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D, L-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4piperidinyl)-piperazin (608) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin • »·4·
44
4 4 4
- 114.*· .·’
4444 4444
4 4 4
Ρ 4 4 4 > 4 4 4
444 444 (609) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (610) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl)-3-(trifluormethyl)-D,L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (611) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3-(trifluormethyl)-D, L-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin (612) (R,S)-1-[2-[(4-amino-3,5-dibromfenyl)methyl]-4-[4-(3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperid inyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidin (613) 1 -[3-ch lor-N-[[4-[3,4-d ihyd γο-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)piperidin (614) 1-[3-chlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)piperidin (615) 1-[3-chlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(cyklopentyl)-piperazin (616) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3-methylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (617) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin (618) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(exo-8 methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin • 4 ·· • 4 4 4
-115/ .·* ••44 44·· • · 4 • · · • β · • 4 4 · · ·· • 4 44 • · · · • · · 4 • 444 ··4 • · • · 4 4 (619) 1 -[3-brom-N-[[4-(1,3-d i hyd ro-4-feny I-2 (2 H)-oxo i m id azo I-1 -y ΟΙ -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl)-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (620) 1 -[3-kyano-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-2piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (621) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3-methyl-D,L-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin (622) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-3-methyl-D,L-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (623) 1-[3-methyl-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl) piperidin (624) 1-[N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-3-methyl-D,L-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)piperidin (625) 1 -[N-[[4-[1,3-dihydro-4-[(3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl)-3-methyl-D,L-fenylalanyl]-4(l-piperidinyl)-piperidin (626) 1 -[3-brom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[(3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H) oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (627) 1 -[3-brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D, L-fenyalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin (628) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutylJ-4-(1 piperidinyl)-piperidin • *
- 116.*· • «•4
444· ·· 4444
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44
44
4 4 4
4 4 4
446 4·4
4
4« (629) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperazin (630) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4pyridinyl)-piperazín (631) (R,S)-4-(4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl)-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-N-[2-(4-methyl-1piperazinyl)ethyl]-butanamid (632) 1 -[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperid inyl]karbonyl]-3-(1 H-tetrazol-5-yl)-D,L-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (633) 1 -[3-brom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-2-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyÍ]-4-(1piperidinyl)-piperidin (634) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(2-naftyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (635) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[2-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxo-butyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (636) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3-nitro-D,L-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl) píperidin (637) (R,S)-1 -[2-[(4-amino-3,5-dibromfenyl)methyl]-4-[4-(3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -p iperid i ny I]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (638) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[2-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (639) (R,S)-1-[2-[[3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4-[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (640) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl
4-piperidinyl)-piperidin (641) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(2-naftyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (642) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)piperidinyl)-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (643) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4piperidinyl)-piperidin (644) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-d ihyd ro-2( 1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3yl)-1 -piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (645) (R,S)-1 -[2-[(3-bromfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (646) (R,S)-1-[2-[(3-bromfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (647) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(1 -propen-3-yl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (648) (R,S)-1-[2-[3-(bifenylyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihvdro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1 -pi perid iny I]-1,4-d ioxobutyl]-4-( 1 -piperid iny I)piperidin
- 118
444 4 4 4 4
44 44 (649) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(pyridinyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 piperidinyl)-piperidin (650) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(2-thiazolyl)fenyI]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin (651) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(2-furyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl) piperidin (652) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3-propylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (653) (R,S)-1-[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxotriazol-2-yl)-1piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (654) (R,S)-1-(4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]1 -p ipe rid i ny l]-2-[[3-(trif I uorm ethy l)fe ny Ijmethy I)-1,4-d i oxob uty l]-4-( 1 methyl-4-piperidinyl)-piperidin (655) (R,S)-1 -[2-[(4-chinolinyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yi)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin (656) (R,S)-1 -[2-[(4-ch inoliny l)methy l]-4-[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1H)oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinylj-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin (657) 1 -[2-[( 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)methyl)-4-[4-(314-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin(směs diastereomerů) (658) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(3,4-dibromfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin
- 119 -.
·· ·· (659) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(3,4-dibromfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1 piperazinyl)-piperidin (660) (R,S)-1 -[2-[(4-ch inoli nyl)methyl]-4-[4-(3,4-d ihyd ro-2( 1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl)-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin (661) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(1 -piperidinyl)-piperidin (662) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)methyl]-2,4-dioxobutyl]-4(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin (663) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl)-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (664) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4 (l-piperidinyl)-piperidin (665) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxchinazolin-3-yl)-2piperidinyl]-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4 (4-metrhyl-1-piperazinyl)-piperidin (666) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylfenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4 (1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin (667) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[(1-naftyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin (668) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[(1 -naftyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methylsulfonyl-4piperidinyl)-piperidin
- 120 » · · · ► · · · • · · · · 1 • « • · · · (669) (R,S)-1-[2-[3,5-dibrom-4-methylfenyl)methyl]-4-[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl]-4-[4-[4(dimethylamino)butyl]fenyl]-piperazin (670) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-2-[[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin (671) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-d ihyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-2-[[4-(1,1 -dimethylethyl)fenyl]methylj-1,4-dioxobutyl]-4-(1methyl-4-piperazinyl)-piperidin (672) (R,S)-1-[2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-1,4-dioxobutyl)-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-piperidin a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí v podstatě známými způsoby, přičemž se používají zvláště postupy odvozené z publikace Peptidchemie (viz např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl 15/2). Jako ochranné skupiny aminoskupin je možno použít skupiny popsané Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl 15/1, přičemž výhodné jsou urethanové ochranné skupiny, jako například fluorenylmethoxykarbonyl-, fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.-butoxykarbonyl. Pro zabránění vedlejším reakcím je možno popřípadě dodatečně chránit zbytky R2 a/nebo A sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktů vhodnými ochrannými skupinami (viz např. G.B. Fields a další, Int. J. Peptide Protein Res. 35. 161 (1990); T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis). Jako příklady takových aminokyselin chráněných v postranních řetězcích je možno uvést například Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(CI-Z), které jsou, popřípadě ve formě derivátů, zpravidla obchodně dostupné. Přitom je třeba dbát zejména • · · ·
- 121 na to, že se pro ochranu α-aminoskupiny a aminoskupiny postranních řetězců používá tzv. ortogonální kombinace ochranných skupin, například:
Ochrana dusíku (postranní řetězec) Ochrana N-
p-toluensulfonyl fenylmethoxykarbonyl terc.-butvloxvkarbonvl
fenylmethoxykarbonyl (4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl
terc.-butoxykarbonyl adamantyloxykarbonyl bifenylylizopropyloxykarbonyl izonikotinoyloxykarbonyl o-nitrofenylsulfenyl formyl
terc.-butoxykarbonyl fenylmethoxykarbonyl p-toluensulfonyl o-nitrofenylsulfenyl o-nitrofenylsulfenyl bifenylylizopropyloxykarbonyl 9-fluorenvlmethoxvkarbonvl
acetyl, trifluoracetyl, formyl, (2-chlorfenyl)- methoxykarbonyl, (4-chlorfenyl)methoxykarbonyl, 4-(nitrofenyl)- methoxvkarbonvl, ftalovl terc.-butyloxykarbonyl
Na místo chránění aminoskupin v postranních řetězcích je možno použít v postranních řetězcích zvláště skupinami nitro nebo kyano substituované aminokyseliny, popřípadě jejich deriváty, jako například 5-kyannorvalin.
Bázické funkční skupiny v postranním řetězci a-aminokyselin, které nejsou běžně dostupné, které jsou například charakterizovány skupinami (aminoiminomethyl)-, mohou být chráněny stejným způsobem, jak je známo pro ochranu postranních řetězců argininu a jeho derivátů (viz také M. Bodanszky, Peptide Chemistry, SpringerVerlag, 1988, str. 94 - 97); jako ochranné skupiny skupiny (aminomethyl)- jsou zvláště vhodné skupiny p-toluensulfonyl-, mesitylensulfonyl- (Mts-), methoxytrimethylfenylsulfonyl- (Mtr-), 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl- (Pmc-), pentachlorfenoxykarbonyl- a ochranná skupina nitro-.
Pro provedení vhodných vazeb se používají způsoby známé z chemie peptidů (viz např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl 15/2). S výhodou se používají zvláště karbodiimidy, jako například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1H-benzotriazol-1yl)-N,N-N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo tetrafluorborát (TBTU) nebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfát (BOP). Přídavkem 1hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3benzotriazinu (HOObt) může být v případě potřeby navíc potlačena racemizace, popřípadě může být zvýšena rychlost reakce. Reakce se provádějí obvykle v ekvimolárních podílech reakčních složek a reakčních činidel v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo jejich směsích při teplotách v rozmezí -30 až +30 °C, s výhodou -20 až +20 °C. Pokud je to nutné, je výhodná jako dodatečná pomocná báze N-ethyl-diisopropylamin (DIEA) (HOnigova báze).
Jako další možný způsob reakcí pro provedení syntézy sloučenin obecného vzorce I by bylo možno použít tzv. „anhydridový způsob“ (viz také M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, str. 21 - 27). Výhodný bude „směsný anhydridový způsob“ ve variantě podle Vaughana (J.R. Vaughan Jr, J.
• · • · · ·
- 123 -/
Amer. Chem. Soc. 73. 3547 (1951)), při kterém se získá při použití izobutylesteru kyseliny chloruhličité v přítomnosti bází, jako například
4-methylmorfolin nebo 4-ethylmorfolin, směsný anhydrid k reakci použitelné, popřípadě Nechráněné α-aminokyseliny a monoizobutylesteru kyseliny chloruhličité. Výroba tohoto směsného anhydridu a reakce s aminy probíhá v jediné reakční nádobě za použití výše uvedeného rozpouštědla a při teplotách mezi -20 a +20 °C, zvláště 0 až +20 °C.
Popřípadě v postranních řetězcích parciálních struktur aaminokyselin přítomné ochranné skupiny se po výstavbě N- a Ckoncových substituovaných derivátů aminokyselin na závěr odštěpí vhodnými reakčními činidly známými rovněž z literatury, a to arylsulfonylové a hetarylsulfonylové ochranné skupiny s výhodou acidolyticky, tzn. účinkem silných kyselin, s výhodou kyseliny trifluoroctové, ochranné skupiny nitro- a arylmethoxykarbonylhydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti paladiové černi a s použitím ledové kyseliny octové jako rozpouštědla. Pokud substrát obsahuje funkční skupiny citlivé vůči hydrogenolýze, například atomy halogenu jako chlor, brom nebo jod, fenylmethanolovou nebo hetarylmethanolovou funkční skupinu nebo jinou vazbu benzylheteroatom, zvláště vazbu benzyl-kyslík, dosáhne se odštěpení nitroskupiny také nehydrogenolyticky, například směsí zinek/2N kyselina trifluoroctová (viz také A. Turan, A. Patthy a S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327 - 332 [1975]; C. A. 83, 206526y [1975]), chloridem zinečnatým v 60 % vodné kyselině mravenčí (viz také SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), zinkem v přítomnosti kyseliny octové (viz také A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza a M. Berti, J. Antibiot. 42 (12), 1800 - 1816 (1989)) nebo nadbytečným vodným 20 % chloridem titanitým ve vodném methanolu a v přítomnosti vodného amoniumacetátového pufru při 24 °C (viz také R. M. Freidinger, R. Hirschmann a D. F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25), 4800 - 4803 [1978]).
·· · · · · ···· ·· · 4 · · · • * · 4 · ···· d Ολ · · · · · · * ······
- í - « · ···· · 4 ·««· ···· ·· ·· ·· ··
V postranním řetězci α-aminokyseliny popřípadě přítomné prekurzorové funkční skupiny je možno stejným způsobem dodatečně převést hydrogenoiýzou na žádané aminové funkční skupiny; nitroalkylové skupiny přitom poskytují za běžných podmínek aminoalkylové skupiny, kyanová skupina přechází v aminomethylovou skupinu. Nitrilové funkční skupiny mohou být namísto toho redukovány také v přítomnosti selektivních komplexních hydridů působením na kritické funkční skupiny, zvláště amidové skupiny přítomné v molekule (viz také J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers Inc., 1991, str. 132ff.), například borohydridem sodným v methanolu a v přítomnosti chloridu kobaltnatého, borohydridem sodným v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny trifluoroctové nebo tetrakis-(n-butyl)borhydridem amonným v dichlormethaňu; je také možná redukce alifatických nitroskupin na primární aminové skupiny borohydridem sodným v přítomnosti chloridu zinečnatého nebo acetylacetonátu měďnatého, aniž by byly napadeny karboxamidové skupiny přítomné ve sloučeninách typu I (viz také J. Seyden-Penne, tamtéž, str. 137ff.).
Pro výrobu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce i jsou zvláště vhodné například následující způsoby:
a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl, 2naftyl nebo bifenylyl, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazoiin-3-yl-,
2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4• 4 ····
- 125 44 ··
4 4 4 4 «444
4« 444 444
4 4 •4 44 4·
d] py ri m id in-1 -y I-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazol i n-3-y I-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-d i hyd ro2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5cjchinoli η-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6- nižšími alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo vedle atomu dusíku obsahuje atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným 6-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na uvedené 5-členné, tak i na 6-členné heteroaromatické monocýklieké kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina, a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku, 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo
- 126 44 4444
4
4 4
4 4 4
4 4
4444 ·444
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4 trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, (4-methyl-1piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)-karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino mohou být samy navíc ve fenylové části substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu a alkylovou, trifluormethylovou, aminovou nebo acetylaminovou skupinou, nebo zbytek vzorce
(li), ve kterém skupiny R5, R6, R7, RN, Y1, o a p jsou jak definováno výše, Y2 znamená CH-skupinu a
Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno výše:
Reakce karboxylových kyselin obecného vzorce VII,
RCO2H (VII) ve kterých R je jak definováno výše, se sloučeninami obecného vzorce Vlil ·· ·♦♦·
ve kterém
R2, R3, R4, R11, A, X, m a n mají výše uvedené významy, a
Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno výše, a v případě potřeby následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikace prekurzorových funkčních skupin výše popsaným způsobem.
Reakce se provádí s použitím způsobů známých z chemie peptidů popisovaných výše, zvláště za použití DCC, DIC, HBTU, TBTU nebo BOP jako činidel, nebo směsnou anhydridovou metodou.
b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ve kterých R je jak definováno v Části a), Z znamená skupinu NR1- a R1, R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno výše:
Reakce sloučenin obecného vzorce IX,
R-CO-Nu (IX) ve kterém
R je jak definováno v části a) a
Nu znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, atomy chloru nebo bromu, skupinami methyl- nebo nitro- mono-, di- nebo trisubstituované skupiny fenylsulfonyloxy- nebo naftylsulfonyloxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 1 H-imidazol-1 -yl-, jednou nebo dvěma methylovými skupinami v uhlíkové kostře substituovanou skupinu 1Hpyrazol-1 -yl-, skupinu 1H-1,2,4-triazol-1 -yl-, 1H-1,2,3-triazol-1 yl, 1Hφ· ·««·
128 • · • to
1,2,3,4-tetrazol-1 -yl, skupinu vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4dinitrofenyl-, trichlorfenyl-, pentachlorfenyl-, pentafluorfenyl-, pyranylnebo pyridinyl-, skupinu dímethylaminyloxy-, 2(1H)-oxopyridin-1-yloxy-,
2,5-d ioxopyrroIid i n-1 -yloxy-, ftalim idyfoxy-, 1 H-benzotriazol-1 -yloxynebo azidovou skupinu, se sloučeninami obecného vzorce Vlil,
R
(VIII) ve kterých
R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno výše a
Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno výše, a v případě potřeby následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikace prekurzorových funkčních skupin výše popsaným způsobem.
Reakce probíhá za podmínek podle autorů Schotten-Baumann nebo Einhorn, tzn., že se složky nechají reagovat v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu pomocné báze při teplotách mezi -50 °C až +120 °C, s výhodou -10 °C až +30 °C, a popřípadě v přítomnosti rozpouštědel. Jako pomocné báze přicházejí v úvahu s výhodou hydroxidy alkalických kovů a alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, alkalické uhličitany, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, alkalické octany, například octan sodný nebo draselný a terciární aminy, například pyridin, 2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, N-ethyl-dicyklohexylamin, 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, jako rozpouštědla mohou být použity například dichlormethaň,
4«
4 « «
«· ·4«4 »4444444
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon nebo jejich směsi; pokud se jako pomocné báze používají hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, alkalické uhličitany nebo alkalické octany, může být v reakční směsi jako pomocné rozpouštědlo použita také voda.
c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1 -naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-,
3.4- dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro-2H-2-oxoimidazo[4,5bjpyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo * · 4 · ·
-130-.
·♦
4 4 <
»444 4444 » 4 4 I
44
44
4 4
4 4 • · 4 · 4 ·
4
44 obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, a přičemž výše pro substituci alkylové části alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1py rrol id i ny I) ka rbo ny I-, (1 -p iperid i nyl) ka rbo nyl-, (hexahydro-1 Hazepin-1-yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce ·· ····
- 131 • •44 4· 4 444·
4 4<· ···· • ···· ········ • 4 4444 4 ·
4444 4444 44 44 44 44
ve kterém
R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno výše,
Y2 znamená atom dusíku a
Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno výše:
Reakce aminů obecného vzorce X,
R - Η (X) ve kterém
R je jak definováno výše, s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce XI,
O ,A„, (XI) ve kterém
X1 znamená nukleofugní skupinu, s výhodou 1 H-imidazol-1 -yl-, 1H1,2,4-triazol-1 -yl-, trichlormethoxy- nebo 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yloxy-, a se sloučeninami obecného vzorce Vlil, /
R'
N (VIII) ve kterém
R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno výše a
- 132 »·· · ···· » · · < ·« »·
Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno výše, a pokud je třeba, následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikace p re kurzorových funkčních skupin výše uvedeným způsobem.
V podstatě dvoustupňové reakce se zpravidla provádějí v jediné reakční nádobě, a to s výhodou takovým způsobem, že se v prvním stupni přivede do reakce jedna z obou složek X nebo Vlil s ekvimolárními množstvími derivátu kyseliny uhličité obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle při nižší teplotě, potom se přidají alespoň ekvimolární množství jiných složek Vlil nebo X a reakce se ukončí při vyšší teplotě. Reakce s bis-(trichlormethyl)-karbonátem se provádí s výhodou v přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů (vztaženo na bis(trichlormethyl)-karbonát) terciární báze, jako je například triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, pyridin, 1,5-diazabicyklo(4,3,0]non-5-en, 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Jako rozpouštědla, která by měla být bezvodá, přicházejí v úvahu například tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, Nmethyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon nebo acetonitril, při použití bis-(trichlormethyl)-karbonátu jako karbonylové složky se s výhodou používají bezvodé chlorované uhlovodíky, například dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen. Reakční teploty jsou v prvním reakčním stupni mezi -30 a +25 °C, s výhodou -5 a +10 °C, ve druhém reakčním stupni mezi +15 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou mezi +20 °C a +70 °C (viz také H. A. Staab a W. Rohr, Synthesen mit heterocyklischen Amiden (Azoliden), Neuere Methoden der Práparativen Organischen Chemie, díl V, str. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr, 1967; P. Majer a R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara a H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 -4572 (1983)).
-133-.· .·
AAAA · A * A ·· AAAA *♦ » * > · « A A • A
d) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je se skupinami R a Z spojená karbonylové skupina s karbonylovou skupinou močoviny, přičemž karbonylové skupina močoviny má v sousedství alespoň jednu skupinu NH-, a ve kterých
R znamená popřípadě na atomu dusíku navíc alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována skupinou cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma skupinami fenyl, skupinou 1-naftyl-, 2-naftylnebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimid in-3-y I-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-,
3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl2H-2-oxoimidazol-1yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo
- 134 «4 44 • 4
4 4 «444
4 4
4 4
4 4
4 4 4
44
44
4 4 4
4 4 4 • 44 4 4 4
4
4 4 4 šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylové části alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin1 -yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce ve kterém
- 135 ·· 4444
4 4· 4 4 4 9 9 4 4
4 4 4 9 4 4 4 4
4 · · · · « *·· ··· • · ···· 4 4
4449 4449 4· ·· »· *·
R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno výše a Y2 znamená atom dusíku,
Z znamená skupinu NR1 a
R1 znamená atom vodíku, nebo pokud R znamená na dusíku nesubstituovanou a nerozvětvenou, v poloze ω popřípadě substituovanou alkylaminoskupinu, také skupinu alkyl- nebo fenylalkyl-:
Reakce aminů obecného vzorce X’,
R - Η (X') ve kterém
R je jak definováno výše, s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce XI’,
(XI·) ve kterých
X2 znamená skupinu fenoxy-, jestliže X3 znamená (1H)-1,2,3,4tetrazol-1-ylový zbytek, skupinu 4-nitrofenoxy-, jestliže X3 znamená 4nitrofenoxy-skupinu, a atom chloru, jestliže X3 znamená 2,4,5trichlorfenoxy-skupinu, a se sloučeninami obecného vzorce Vlil1,
(VIII' ) ve kterých R2, R3, R4,
R11, X, A, m a n jsou jak definováno výše a t · · » · · ··· «
- 136 ·· ··· ·
R1 znamená atom vodíku, nebo pokud R znamená na atomu dusíku nesubstituovanou a nerozvětvenou, popřípadě v poloze ω substituovanou alkylaminoskupinu, také alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, a v případě potřeby následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikaci prekurzorových funkčních skupin výše popsaným způsobem.
Reakce jsou v principu dvoustupňové, přičemž jako meziprodukt se tvoří urethany, které mohou být izolovány. Reakce však také mohou být prováděny v jedné reakční nádobě. S výhodou se přivádí do reakce v prvním stupni jedna ze dvou složek X’ nebo Vlil’ s ekvimolárními množstvími derivátů kyseliny uhličité obecného vzorce XI’ ve vhodném rozpouštědle při nižší teplotě, potom se přidá alespoň ekvimolární množství dalších složek Vlil’ nebo X’ a reakce se ukončí při zvýšené teplotě. Reakce se s výhodou provádí v bezvodých rozpouštědlech, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl-2-pyrrolidonu, 1,3dimethyl-2-imidazolidinonu, acetonitrilu nebo v bezvodých chlorovaných uhlovodících, jako je například dichlormethan, 1,2dichlorethan nebo trichlorethylen. Reakční teploty jsou pro první reakční stupeň mezi -15 a +40 °C, s výhodou -10 a +25 °C, pro druhý reakční stupeň mezi +20 °C a teplotou varu použitých rozpouštědel, s výhodou mezi +20 °C a 100 °C (viz také R. W. Adamiak a J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935 - 1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam a P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 9, 1222 - 1225 (1986); J. Izdebski a D. Pawlak, Synthesis 1989, 423 - 425).
e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Z znamená skupinu NH a
R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou • · • ·
07 „ · ···· ·····
I OI t · ···· · ········ · · ·· ·· nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-y I-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolín-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yi-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-,
3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-,
3.4- dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro-2H-2-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklícké kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
1.4- butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické • · · · · · · · · · « 4 4 · · · 4 • · · · β • · · · · · • · · · · · ········ 4 4 ·· » · 4 · » · · · • · 4 · 4 *
- 138 heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, a přičemž výše pro substituci alkylových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 Hazepín-1-yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsuIfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce < /«%). i ^γ’ ύ2—| di),
Z\ H
A—w, ve kterém r7
R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno výše a Y2 znamená atom dusíku:
- 139 (XII) • · · · ·· · ···· • · · · * ···· • · · · · ·· ······ • · · · · · · · ···· ···· c · v · ·· ··
Reakce izokyanátů obecného vzorce XII,
R‘ (CH2)n (C=O)m
R?x 0 = ε = Νφ^Α'Ν
X ve kterém
R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definovány výše, s aminy obecného vzorce X,
R - Η (X) ve kterém
R je jak definováno výše a pokud je nutné, následným odštěpením ochranných skupin nebo reakcí prekurzorových funkčních skupin výše popsanými způsoby.
Reakce se provádí při teplotách mezi 0 °C a 150 °C, s výhodou mezi 20 °C a 100 °C, a popřípadě v přítomnosti bezvodého rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl-2-pyrrolidonu nebo
1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu nebo jejich směsí.
f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R znamená nerozvětvenou, na atomu dusíku nesubstituovanou alakylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1 -naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yI-,
2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro·· ·· » · · · » · · · • · · · · ·
- 140 2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin3-yI-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d)pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-dJpyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1 -yl-,
3,4-d ihyd ro-2(1 H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-y I-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-,
3.4- dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yI-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro-2H-2-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
1.4- butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž všechny výše pro substituci alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, • · · ·
- 141 azepin-1-yl)karbonylmorfolinyl)karbonyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H(4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsuifinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, a
Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno výše:
Reakce izokyanátů obecného vzorce XIII,
R=C=O (XIII) kde R je jak definováno výše, se sloučeninami obecného vzorce VIII
H
R (VIII)
N R4 ve kterém R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno výše a
Z znamená skupinu NR1-, kde R1 je jak definováno výše, a v případě potřeby následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikace prekurzorových funkčních skupin výše popsaným způsobem.
Reakce se provádí při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 20 a 100 °C, a popřípadě v přítomnosti bezvodého rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, ·· 9·
I φ · I
- 142 dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo 1,3dimethyl-2-imidazolidinon.
g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce i, ve kterém
R, Z, R2, R3, R4, R11, A, m a n mají výše uvedené významy a X je jak definováno výše, pokud A neznamená vazbu, nebo znamená atom kyslíku, pokud A znamená jednoduchou vazbu:
Reakce karboxylových kyselin obecného vzorce XIV, ve kterých
(XIV)
R, Z, R11, m a n jsou jak definováno výše,
R2 má význam již dříve definovaný pro R2 nebo znamená R2 substituovaný některým z výše uvedených ochranných zbytků,
A' má význam uvedený dříve pro skupinu A nebo, pokud A znamená dvojmocný zbytek aminokyseliny, nese v postranním řetězci popřípadě prekurzorový zbytek pro skupinu R9, například kyanopropylový zbytek, se sloučeninami obecného vzorce XV,
H - NR3R4 (XV) ve kterých R3 a R4 je jak definováno výše, a pokud je nutné, následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikace prekurzorových funkčních skupin výše uvedenými způsoby.
Reakce se provádí způsoby popsanými výše známými z chemie peptidů, jako činidla se používají zvláště DCC, DIC, HBTU, TBTU nebo BOP nebo metodou směsných anhydridů.
»4 ·· • · · · · » · · 4 · · • ·
- 143 Jestliže je použitá výchozí sloučenina XIV enantiomerně čistá, musí se počítat při reakčním kroku s částečnou, při použití triethylaminu jako pomocné báze a dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo N-methyl-pyrrolidonu jako rozpouštědla popřípadě také s kvantitativní racemizací C-koncové aminokyseliny.
h) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X znamená atom kyslíku:
Reakce karboxylových kyselin obecného vzorce XVI,
R* (fH2>n θ (C=O)m (xvi) λΏγ0Η
O ve kterých
R, Z, R11, man jsou jak definováno výše a R2 má buď pro R2 uvedené významy nebo znamená zbytek R2 substituovaný některou z výše uvedených ochranných skupin, se sloučeninami obecného vzorce XVII, /RJ
Η N (XVII) ve kterých
A' má buď výše pro skupinu A uvedené významy, nebo pokud A znamená dvojmocný zbytek aminokyseliny, v postranním řetězci případně nese prekurzorový zbytek pro skupinu R9, například kyanpropylovou skupinu, a
R3 a R4 mají výše uvedené významy, a pokud je nutné, následné odštěpení ochranných skupin nebo modifikace prekurzorových funkčních skupin výše popsanými způsoby.
·· ·+·» . 144 - -: · ««··*··· ·9 ·· «· «
Reakce se provádí s použitím způsobů známých z chemie peptidů popsaných výše, zvláště s použitím DCC, DIC, HBTU, TBTU nebo BOP jako činidel nebo metodou směsných anhydridů.
Jestliže je použitá výchozí sloučenina XVI enantiomerně čistá, musí se počítat při reakčním kroku s částečnou, při použití triěthylaminú jako pomocné báze a dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo N-methyl-pyrrolidonu jako rozpouštědla eventuálně i s kvantitativní racemizací, vztaženo na centrum chirality sloučeniny XVI.
i) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-i nd o l-3-y I-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1 -yl-,
2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-y I-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-,
3.4- dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl0 0· 0
4 0 0
000 000
0 «0
- 145 • · · ·
0 0 0
0 0 0
0 •000 0000
0 000
0
0 0
0
0 0
0 4 0
2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro-2H-2-oxoimidazo[4,5bjpyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylové části alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, (4-methyl-1piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a •Φ φφφφ
- 146 • φ φ · φφ · ΦΦΦ· • · φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ ·Φ *· ·♦ benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce
(II), ye kterém
R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno výše a Y2 znamená atom dusíku,
Z znamená methylenovou skupinu,
X znamená dva atomy vodíku,
A znamená jednoduchou vazbu, m je 1 a n je 0:
Vazba karboxylových kyselin obecného vzorce XVIII,
(XVIII) ve kterém
R2, R3 a R4 jsou jak definováno výše, s aminy obecného vzorce X,
R - Η (X) ve kterých R je jak definováno výše.
4444
- 147 • 444 4 4 · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 » • 4 · 4 4 4 · 444 444
4 4444 4 4
4444 4444 44 44 «4 44
Reakce se provádí s použitím z peptidové chemie známých a výše popsaných způsobů, zvláště s použitím DCC, DIC, HBTU, TBTU nebo BOP jako činidel nebo metodou směsných anhydridů.
j) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R3 a R4 jsou jak definováno výše s výjimkou atomů vodíku, Z je methylenová skupina, X znamená dva atomy vodíku, A je jednoduchá vazba, m je 1 a n je 0:
Reakce sekundárních aminů obecného vzorce XVa,
H-NR3,R4’ (XVa) ve kterém
R3, a R4’ mají významy uvedené dříve pro R3 a R4 s výjimkou atomů vodíku, s formaidehydem a CH-kyselých sloučenin obecného vzorce XIX,
ve kterém
R je jak definováno výše a
R2 je jak definováno výše, vždy s podmínkou, že popřípadě přítomné kyselé funkční skupiny, například hydroxylové skupiny, jsou v případě potřeby chráněny vhodnými ochrannými skupinami.
Reakce se s výhodou provádí ve slabě kyselém prostředí s použitím alkoholů, například methanolu nebo ethanolu, nebo nižších alifatických karboxylových kyselin, například kyseliny octové, jako rozpouštědel a při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu příslušných rozpouštědel. Ve výhodné variantě se zahřívá sůl minerální kyseliny, například hydrochlorid, sekundárního aminu ·· ····
- 148 ···· ·· · J · · · • Φ · · · 4 · · · * · · · · · 9 ♦♦·♦·· • · 4 » · * · * ♦4··4444 ♦· *· ·♦ ·· obecného vzorce XVa s paraformaldehydem a ketonem obecného vzorce XIX v ledové kyselině octové na teploty mezi 50 °C a 80 °C.
k) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R, R2, R3, R4, R11, X, Z, m a n jsou jak definováno výše a A znamená přes skupinu -CX- se skupinou NR3R4 svázaný dvojmocný zbytek vzorce III,
ve kterém
R8 znamená atom vodíku, alkylový zbytek nebo fenylalkylový zbytek a
R9 je nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, která je substituována v poloze ω aminoiminomethylaminovou skupinou:
Reakce sloučenin obecného vzorce XX,
(XX) , ve kterých
R, R2, R3, R4, R11, X, Z, m a n jsou jak definováno výše,
R8 znamená atom vodíku, alkylový nebo fenylalkylový zbytek,
R9 znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je substituována v poloze ω primární aminoskupinou, s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce XXI
- 149 •0 ♦·»· • · · · ·· · · · · · • ···· · · · · * 9 9 9 9 9 · 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99 (XXI) ve kterém
Nu2 je odštěpitelná skupina, například skupina alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl- nebo alkylsulfonyl- vždy s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, například skupina methoxy-, ethoxy-, methylthio-, ethylthio-, methylsulfinyl-, ethylsulfinyl-, propylsulfinyl-, izopropylsulfínyl-, methylsulfonyl- nebo ethylsulfonyl-, atom chloru, skupina SO2H-, SO3H- nebo OPOCI2-, nebo zbytek obecného vzorce XXII, (XXII) ve kterém
R15 a R16, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku.
Je možno také s výhodou použít například jestliže je skupina Nu2 alkoxylová skupina, na místě sloučenin obecného vzorce XXI jejich soli s minerálními kyselinami, například jejich neutrální sulfáty nebo hydrochloridy.
Reakce se provádí analogicky se způsoby známými z literatury (viz G. B. L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51. 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips a H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S. J. Angyal a W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher a F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein a D. A. Keszier, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, WO-A81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C. A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J. N. Plampin a J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882 0 ·
- 150 • 0 00 0 0 0 t
0 0 0
0
0000 0 0 ·
0
0 0 ·♦
00 0 0 0 ·
0 0 ·
000 000
0
0 0
1884[1986]; A. E. Miller a J. J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn a G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin a H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29. 3183 3186 [1988]; Η. B. Arzeno a další, Synth. Commun. 20, 3433 - 3437 [1990]; H. Bredereck a K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder a H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65. 626 [1987]; D. F. Gavin, W. J. Schnabel, E. Kober a M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton a R. I. Willing, Aust. J. Chem. 23. 1679 [1970]; CIBA Ltd., belgický patent 655 403; Chem. Abstr. 64. 17481 [1966]; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn a G. M. Brown, Can. J. Chem. 36. 1541 [1958]; J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F. L. Scott a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74. 4562 [1952]; W. R. Roush a A. E. Walts, J. Amer. Chem.Soc. 106, 721 [1984], M. S. Bernatowicz, Y. Wu a G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497 - 2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura a S. Makisumi, J. Biochem. 94. 123 - 128 [1983]) při teplotách mezi 0 °C a +100 °C, s výhodou +40 °C a +80 °C, a s použitím inertních rozpouštědel, jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon nebo jejich směsí a - v závislosti na povaze skupiny Nu2 - často v přítomnosti pomocných bází, zvláště alkalických uhličitanů jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo terciárních aminů, s výhodou N-ethyl-diizopropylaminu nebo triethylaminu.
Modifikované aminokyseliny podle vynálezu obecného vzorce I obsahují alespoň jedno centrum chirality. Jestliže je ehirální také zbytek A, mohou být sloučeniny ve formě dvojích diastereomerních párů antipodů. Vynález zahrnuje jednotlivé izomery stejně jako jejich směsi.
- 151 ·· ·* • · · · • · • φ • φ •ΦΦΦφφφφ • Φ φφφφ • φ · φφφ φφφ φ φ * φ φ φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φ
φφ φφ φ
φ φφφ φ
φ φ
Dělení jednotlivých diastereomerů se provádí na základě jejich rozdílných fyzikálněchemických vlastností, například frakční krystalizací z vhodných rozpouštědel, vysokotlakou kapalinovou chromatografií nebo chromatografií na koloně s použitím chirálních nebo s výhodou achirálních stacionárních fází.
Rozdělování racemátů spadajících pod obecný vzorec I se provádí například HPLC na vhodných chirálních stacionárních fázích (například Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemáty, které obsahují bázickou nebo kyselou funkční skupinu, je možno dělit také přes jejich diastereomerní, opticky aktivní soli, které při reakci s opticky aktivní kyselinou, například kyselinou (+)- nebo (-)-vinnou, (+)- nebo (-)diacetylvinnou, (+)- nebo (-)-monomethylvínan nebo kyselinou (+)kafrsulfonovou, popřípadě opticky aktivní bází, například s (R)-(+)-1fenylethylaminem, (S)-(-)-1-fenylethylaminem nebo (S)-brucinem. Obvyklým způsobem dělení izomerů se racemát sloučeniny obecného vzorce I ponechá reagovat s jednou z uvedených opticky aktivních kyselin nebo bází v ekvimolárním množství v přítomnosti rozpouštědla a získané krystalické diastereomerní opticky aktivní soli se dělí s využitím jejich rozdílné rozpustnosti. Tato reakce může být prováděna ve všech typech rozpouštědel, pokud poskytují dostatečný rozdíl co se týče rozpustnosti solí. Používají se s výhodou methanol, ethanol nebo jejich směsi, například v objemovém poměru 50:50. Potom se ve vodě rozpustí každá z opticky aktivních solí, roztok se neutralizuje bází jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a získá se tak odpovídající volná sloučenina v (+)- nebo (-)- formě.
Vždy jen (R)-enantiomer, popřípadě směs dvou opticky aktivních diastereomerních sloučenin obecného vzorce I se získá tak, že se výše popsané syntézy provádějí vždy s reakční složkou jedné vhodné konfigurace (R).
4* 4 4 4 4
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
4 44 • 4
- 152 44 •
• 4 • 4 • · 44444444
44 «4 ·
4 4 4
444 444
4
44
K syntéze sloučenin obecného vzorce I potřebné výchozí látky obecných vzorců VII, IX, X, X’, XI, XI’, XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII a použité aminokyseliny jsou obchodně dostupné nebo se vyrobí pomocí v literatuře popsaných postupů.
Sloučeniny obecného vzorce Vlil, ve kterých Z znamená skupinu NR1, a sloučeniny obecného vzorce Vlil’ kde X znamená vždy atom kyslíku, je možno získat způsoby běžnými v chemii peptidů z běžných výchozích látek.
Izokyanáty obecného vzorce XII je možno vyrobit snadno z derivátů α-aminokyselin obecného vzorce Vlil’, ve kterých R1 znamená atom vodíku a ostatní zbytky jsou jak definováno výše, například z jejich hydrochloridů reakcí s fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem v přítomnosti pyridinu (viz také J. S. Nowick, N. A. Powell, T. M. Nauyen a G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364 - 7366 [1992]).
Karboxylové kyseliny obecných vzorců XIV a XVI jsou dostupné z odpovídajících esterů karboxylových kyselin zmýdelněním, s výhodou v přítomnosti hydroxidu lithného.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce XVIII se získávají zmýdelněním odpovídajících esterů karboxylových kyselin, které jsou samy vyrobeny z vhodných sekundárních aminů, esterů kyseliny 4aryl-4-oxobutanové a formaldehydu Mannichovou reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce XIX se získávají obvyklými způsoby z vhodných kyselin 4-oxobutanových a aminů obecného vzorce X.
Meziprodukty obecného vzorce XX patří pod obecný vzorec I a tím také do rámce ochrany předkládaného vynálezu. Tyto sloučeniny jsou dostupné například způsoby popisovanými v krocích a) až h).
Získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být převáděny, zvláště pro farmaceutické účely, na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, ·> · · 4 ·
- 153 • · 9 • · 4
909 909
0999 9999 fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, p-toluensulfonová, octová, fumarová, jantarová, mléčná, mandlová, jablečná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují kyselou funkční skupinu, například karboxylovou skupinu, v případě potřeby převést na jejich soli s anorganickými nebo organickými bázemi, například pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné adiční soli. Jako báze zde přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, draselný, amoniak, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mají antagonistické účinky vzhledem k CGRP a vykazují dobré afinity ve studiích vazby na CGRP-receptor. Sloučeniny vykazují v dále popisovaných farmakologických testovacích systémech antagonistické účinky vzhledem k CGRP.
Pro důkaz afinity sloučenin obecného vzorce I k lidským receptorům CGRP a jejich antagonistických vlastností, byly provedeny následující pokusy.
A. Vazebné studie s buňkami SK-N-MC exprimujícími lidsky receptor
CGRP
Buňky SK-N-MC byly kultivovány v médiu Dulbecco's modified Eagle Medium. Médium bylo slito s konfluentních kultur. Buňky byly promyty jednou pufrem PBS (Gibco 041-04190 M), uvolněny přídavkem pufru PBS s 0,02 % EDTA, a odděleny centrifugací. Po resuspendování ve 20 ml média Balanced Salts Solution [BSS (v mM): NaCI 120, KCI 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, NaHPO4 1,0, CaCL 1,8, D-glukóza 5,5, HEPES 30, pH 7,40) byly buňky centrifugovány dvakrát při 100 x g a resuspendovány v pufru BSS. Po stanovení počtu buněk byly buňky homogenizovány mixérem Ultra-
- 154 • 4 • 4 4 4 • 4
4 4
4
4444 4444 ·· >·
4· 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4
4
44
Turrax a 10 min centrifugovány při 3000 x g. Supernatant byl odlit a centrifugán recentrifugován a resuspendován v tris-pufru (10 mM tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7,40), obohaceném 1 % albuminem hovězího séra a 0,1 % bacitracinem, na koncentraci (1 ml/1 000 000 buněk). Homogenizát byl zamražen při -80 °C. Membránové preparáty jsou za těchto podmínek stabilní více než 6 týdnů.
Po rozmražení se zředí homogenizát v poměru 1:10 testovacím pufrem (50 mM tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7,40) a homogenizuje se 30 s mixérem Ultra-Turrax. 230 μΙ homogenizátu se inkubuje 180 min při pokojové teplotě s 50 pM peptidem 125llodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) a stoupajícími koncentracemi testovaných látek v celkových objemech 250 μΙ. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes skleněný filtr GF/B potaženým polyethyleniminem (0,1 %) v přístroji pro oddělování buněk. Radioaktivita navázaná na protein se určuje pomocí čítače gama. Jako nespecifická vazba navázané radioaktivity se určuje radioaktivita v přítomnosti 1 μΜ lidského CGRP-alfa při inkubaci.
Analýza křivek koncentrace-vazba se provádí s použitím počítačové metody nelineárního prokládání křivek.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují v uvedeném testu hodnoty IC50< 10000 nM.
B. Antagonismus CGRP u buněk SK-N-MC
Buňky SK-N-MC (1 mil. buněk) se dvakrát promyjí 250 μΙ inkubačního pufru (Hanks’ HEPES, 1 mM 3-izobutyl-1-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7,4) a předinkubují při 37 °C 15 min. Po přídavku CGRP (10 μΙ) jako agonisty ve stoupajících koncentracích (10‘11 až 10'6 M) popřípadě za přídavku látek v třech až čtyřech různých koncentracích se buňky ještě jednou 15 min inkubují.
- 155 4« ··4 ·
4 4 4 44 · 4444 • 4 4 4 4 4 4 4 · « · · « 4 4 · 444 »44 • 4 *444 · 4 • •44 4*44 44 44 44 44
Dále se extrahuje intraceulární cAMP přídavkem 20 μΙ 1M HCI a čentrifugaei (2000 x g, 4 °C 15 min). Supernatanty se zamrazí v kapalném dusíku a skladují při teplotě -20 °C.
Obsahy cAMP ve vzorcích se stanovují radioimunologickým testem (firma Amersham) a hodnoty pA2 antagonisticky účinných látek se vyjádří graficky.
Sloučeniny obecného vzorce I mají při tomto testovacaím modelu in vitro CGRP antagonistické vlastnosti v rozmezí dávek mezi 10‘11 až 10'5 M.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami popřípadě bázemi k akutnímu a preventivnímu ošetření bolestí hlavy, zvláště bolestí hlavy z migrény nebo tenze. Dále ovlivňují sloučeniny vzorce I pozitivně také následující onemocnění: na inzulínu nezávislá diabetes mellitus (NIDDM), kardiovaskulární onemocnění, onemocnění kůže, zvláště poškození kůže teplem a zářením včetně popálenin z oslunění, zánětlivá onemocnění, například zánětlivá kloubní onemocnění (artritida), zánětlivá plicní onemocnění, alergická rýma, astma, onemocnění vyvolávaná nadměrným rozšířením cév a tím podmíněným sníženým prokrvením tkání, například šok a sepse, stejně jako tolerance k morfinu. Nadto mají sloučeniny obecného vzorce I mírnící účinek na bolestivé stavy obecně.
Dávky nutné pro dosažení odpovídajícího účinku jsou účelně při intravenózním nebo subkutánním podání 0,0001 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti a při orálním, nasálním nebo inhalačním podání 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, vždy 1 až 3 x denně.
K tomu je možno zpracovat podle vynálezu vyrobené sloučeniny obecného vzorce I popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou například antiemetika, prokinetika, neuroleptika, antidepresíva, antagonisté neurokininu, antikonvulzíva, antagonisté • ·
- 156 44 • 4 4 *
4
4
4
4444 4444
4 ·
4 4
4 4 4
4 4 4
44
44
4 4 I
444 444 histaminového receptoru H1, antimuskarinika, β-blokátory a a-agonisté a α-antagonisté, ergotové alkaloidy, slabá analgetika, nesteroidní antiflogistika, kortikosteroidy, Ca-antagonisté, 5-HT1D-agonisté nebo jiné prostředky proti migréně spolu s jednou nebo více inertními obvyklými nosnými látkami a/nebo ředivy, například kukuřičným škrobem, laktózou, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami s obsahem tuků jako je ztužený tuk nebo vhodné směsi tuků, do obvyklých galenických přípravků jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, dávkovači aerosoly nebo kapky.
Pro výše uvedené kombinace přicházejí v úvahu jako další účinné látky například meloxicam, ergotamin, dihydroergotamin, metoclopramid, domperidon, difenhydramin, cyklizin, promethazin, chlorpromazin, dexamethason, flunarizin, dext rop rop oxy fen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, clonidin, indoramin, carbamazepin, fenytoin, valproat, amitriptilin, lidocain, diltiazem nebo sumatriptan a jiné 5-HT1D-agonizující látky, jako například naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan a eletriptan. Dávky těchto účinných látek jsou přitom vhodně 1/5 obvyklého doporučeného nejnižšího dávkování až 1/1 normálně doporučeného dávkování, jako například 20 až 100 mg sumatriptanu.
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I jako cenného pomocného prostředku pro výrobu a čištění (afinitní chromatografie) protilátek, jako například po vhodném radioaktivním označení, například přímým značením 125l nebo 1311 nebo značením triciem ve vhodným mezistupních, například náhradou halogenových atomů triciem, použití při testech RIA a ELISA a jako
AA AA
A · A A A
A AAAA
A A AAA AAA
A A A
A *A AA
- 157 r* aaaa
A · AA A A A · A · • A · · • A A A ·
A A · ·
AA·A · A A A AA diagnostický, popřípadě analytický pomocný prostředek při výzkumu neurotransmiterů.
Vynález blíže osvětlují následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Poznámky:
Pro všechny sloučeniny se uvádějí analýzy prvků, hodnoty IR, UV, 1H-NMR a Rf a zpravidla také hmotnostní spektra. Pokud není uvedeno jinak, hodnoty Rf se určují s použitím hotových silikagelových desek DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 5729). Pokud chybějí bližší údaje o specifikaci, zůstává otevřené, zda se jedná o čisté enantiomery, nebo zda došlo k částečné nebo úplné racemizaci. Pro chromatografií byly použity následující mobilní fáze, popřípadě směsi:
FM1 = dichlormethan/cyklohexan/methanol/amoniak 7/1,5/1,5/0,2 (yJv/v/v)
FM2 - dichlormethan/methanol/amoniak 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)
FM3 - dichlormethan/methanol 8/2 (v/v)
FM4 = dichlormethan/ethylacetát/methanol/cyklohexan/konc. vodný amoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 - ethylacetát/dichlormethan = 7/3 (v/v)
FM6 - ethylacetát/petrolether = 1/1 (v/v)
FM7 - dichlormethan/methanol/konc. vodný amoniak = 80/20/1 (v/v/v) Při popisu pokusů se používají následující zkratky:
DIEA: N,N-diizopropylethylamin
Boc: 1,1 -dimethylethoxykarbonyl
TBTU: 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborát
HOBt: 1 -hydroxybenzotriazolhydrát
CDT: 1,1 ’-ka rbo ny Id i( 1,2,4-triazol)
- 158 e· ·· • · · · • · • · • · ···· ···* • · • · to · · • · · ·· • toto·· • to «· • to · ·· · «·· ··· • · «· ··
THF: tetrahydrofuran
DMF: dimethylformamid
Fmoc: (9-fluorenylmethoxy)karbonyl
EE: ethylacetát
PE: petrolether
LM: rozpouštědlo
Význam v příkladech používaných symbolů složených z písmen a číslic je uveden v následujícím přehledu:
• · · · • · • ·
NI O
Nil
N12
o
JJ
CH,
O
N13
N14
N15 • · a * a a a a • · • ·
N30 • « ··· · • · • · • · · · • · · · ·· · · · · ·
• · • A
AAA·
O
N58
N60 • · toto ···· ·· ·* · · · ·
- 165Γ- .· ·:
········ ·· ·· • · ·· • ·· · • ·· · • · · ··· • · • · ··
H CH3
N75 h2n
H i
CH, ' N74
N73
4 4 4 4 4
4 444 4
I · · ·· 44
444 444
4
4 4 4
N88
N89
N90 • · • · ·· ··· · • · • ·
N103
N104
N105
4444 44 44 » 4 4 4 4 4 4
4444
ICC· 4 4 4 4 4 4 444 444
- I UV “ · 4444 4 4
4444 4444
N^O •O H
h3c
N106
N107
N108 'N^O
I
H
N109
JJ
I
H
N110
H O
Nin
Γ.ν'Χ^ν·’ n-4 H O N112
Ov-i
I
H
N115
O
J
N
K^V'No jj-4
CH.
H O
N118 ^-4
H O
N113 1 /Λ
N114 /^H3? 0 ^•4 H 0 nii6
O
J) λΖ^'Ν' Br ^-4 H O N119
O'V\n''\^V o~n n-4 * H O
N117
44
4 4444
- 167·• 44 4 4 4 4·
4
4
4 4 4
4 carI
Η
Ν121
Μ.
Η Ο
Ν122
H,C .1 zz
Ν X)
H
N123
H
N136
N137
N138 ·· · · • · · ·
-w- /
99 9 99 9 9 e* «···
9 9 99
9
9 9 9
N143
N144 φφ φ» φ · φ φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φ φ • Φ φφ φφ φ» • φ · φ •V ΦΦΦΦ
- 169·- .* ’ ··>· φφφφ • φ φ φ φ · φ φ* φφ
AS16
AS17 AS18
AS19 AS20
AS21 AS22 AS23
AS24
AS25
AS26 AS27 AS28
AS31 AS32 AS33
AS34 AS35 AS36 • · • ·
- 170 N=N
AS37
AS45 AS46
AS49
AS51
CHII 2
AS40
AS 4 7
AS53
- 171 • ··· ····
γ ?mc
Ν,
II
Ο
Α12 • · • · · · • ·
C13
C14
C15 «4 4 4 • · · · »· 4444 44 44
- 173 - β· » · 4 4 I » · · 44 44 »4 4 4 zNs
r.V
C16
V»
CIS
C20
C21
CH,
CH,
C22
C23
C24
<γθ
I
C28
C29
C30
- 174 • · • · · · · ·
C46
C48
O «· 00 0 * 0000 · 0 · · 0·0· 0 0 0 0000
B0 0 0 0000
0 000 ··<
Β 0 0 4
00 00
Ν
C50
-Ν.
Ν'
C52
Ν'
9*3 'N'CH,
C55
Ν'
C51
Ν,
-Ν
Ν'
-υ
C53
C54
Ν*'Ύ
C56
Ό „«^3·
C57 NC^^ýN-.s;“3
ΟΗ
C58
Ο
C59 Νγ-ΥΝ.CH, γΎ
C60
C61 γΥΜ
Ο CEL
OH
Ν'
Ν'
C62
C53 /γΟ
Ν'—„CEL '—Ν Ο
C64
C67
C65
C66
QL χγτ:Υ
C68 γγγγ '3 CH,
C69
CEL • ·
- 176 ·· ·· · · · » · • ·· · ···· • · · · 9 9 ······ • · · · · · · • · · · ·· ·· · · 9 9
CH. I 2
C77
- 177 «· «·♦» » · · · · · · « · · · • · 4 · · · · · · • · 4 4 · 4 4 444444
4 4 4 4 4 4 4
44444444 44 «0 · · ··
A. Výroba meziproduktů
Příklad A1
Výroba sloučenin obecné struktury:
1,3-dihvdro-4-(3-methoxvfenvl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
a) 4-f1,3-dihvdro-4-(3-methoxvfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-vn-1-(1,1dimethylethoxykarbonvD-piperidin
Ke směsi 20,0 g (0,10 mol) 4-amino-1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)piperidinu, 8,2 g (0,1 mol) bezvodého octanu sodného a 150 ml dichlormethanu byl přikapáván za míchání a udržování reakční teploty od 0 °C do +10 °C roztok 25,0 g (0,109 mol) 3-methoxyfenacylbromidu v 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá 5 hod při pokojové teplotě, přidá se 19,5 g (0,296 mol) kyanatanu sodného, 18 ml ledové kyseliny octové a 10 ml vody a míchá se dalších 12 hodin při pokojové teplotě. Směs byla vmíchána do 1 I ledové vody, dichlormethanová fáze byla oddělena, promyta dvakrát vždy 200 ml vody, 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 20 % vodným roztokem kyseliny citrónové a vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl převeden do methanolu. Směs se nechá stát přes noc, vykrystalizovaná sraženina se odsaje, důkladně promyje tercbutylmethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 11,5 g (30,8 % teorie) bezbarvých krystalů. MS: M+= 373
Odpovídajícím způsobem byly získány:
(1) 4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-piperidin • · · ·
- 178 ···· · · · · (1) 4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Rf: 0,51 (FM4) (2) 4-[1,3-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 - yl)-1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 23,8 % teorie (3) 4- [1, 3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]
1-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1685,7 cm’1 (C=O) (4) 4-[i ,3-dihydro-5-methyl-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Rf: 0,23 (dichlormethan/methanol 9/1 v/v)
IR(KBr): 1687,6 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 357 (5) 4-[ 1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yI] 1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 29,1 % teorie
MS: M+ = 388 (6) 4-[4-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 13,1 % teorie
IR(KBr): 1685 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 421/423 (Br) (7) 4-[1,3-dihydro-4,5-difenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1680, 1699 cm1 (C=O)
MS: M+ = 419 (8) 4-[ 1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1682 cm1 (C=O) »444 4444
4 4 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4 • 4 4 4
MS: M+= 388 (9) 4-[4-(4-bifenylyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 21,6 % teorie, bezbarvé krystaly
Rf: 0,6 (ethylacétát)
IR(KBr): 1681,8 cm’1 (C=O) (10) 4-[1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 30 % teorie, krystaly
IR(KBr): 1679,9 cm'1 (C=O) (11) 4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 - yI]-1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Rf: 0,86 (FM1) (12) 4-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek - 62 % teorie, bezbarvé krystaly
Rf: 0,34 (ethylacétát)
IR(KBr): 1687 cm'1 (C=O) (13) 4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 21 % teorie
Rf: 0,6 (ethylacetát/methanol 9/1 v/v) (14) 4-[1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yI]-1 -(1,1dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 60 % teorie
IR (KBr) : 1682 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 359 (15) 4-[4-[3,5-bis-(trifIuormethyl)fenyl]-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol1 -yl]-1 -(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-piperidin
Výtěžek: 3,2 % teorie • · · 4
- 180 - .· •444 4444 ♦ · «4 » 4 4 4
I 4 4 4
444 4 4 4
IR(KBr): 1687,6 cm'1 (C=O)
Rf: 0,95 (dichlormethan/methanol 9/1 v/v) (16) 4-[4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1 -(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-piperidin Výtěžek: 4,6 % teorie
IR(KBr): 1684 cm’1 (C=O)
Rf: 0,48 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 hotové fólie pro DC)
b) 1,3-dihvdro-4-(3-methoxyfenvl)-1 -(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
Roztok 11,5 g (0,0308 mol) 4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperidinu ve 150 ml dichlormethanu byl smísen s 15 ml kyseliny trifluoroctové a dále míchán přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, zbytek převeden do 10 ml vody a byl přidán amoniak. Získaná sraženina byla odsáta, důkladně promyta vodou a sušena přes noc při 50 °C ve vakuu. Bylo získáno 7,0 g (83,1 % teorie) bezbarvých krystalů s hodnotou Rf 0,2 (dichlormethan/methanol 9/1 v/v).
Odpovídajícím způsobem byly získány:
(1) 1,3-dihydro-4-fenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
Rf.· 0,22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 hotové fólie pro DC)
IR(KBr): 1672 cm1 (C=O) (2) 1,3-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H- imidazol-2-on IR (KBr): 1670 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 273 (3) 1,3-d i hyd ro-4-[3-(trif I uormethyl)feny I]-1 -(4-pi perid i ny l)-2 H-im idazol2-on
IR(KBr): 1687,6 cm’1 (C=O) to* totototo
- 181 • to ·· » to · · » ·· · ·· to to · · to * (4) 1,3-dihydro-5-methyl-4-fenyl-1 -(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
Výtěžek: 76,2 % teorie
IR(KBr): 1679,9 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 257 (5) 1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: 94 % teorie
IR(KBr): 1677,8 (C=O); 1137,8, 1197,6, 1349,9 (NO2) cm’1 (6) 4-(3-bromfenyl)-1,3-d i hyd ro-1 -(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: kvantitativní
IR(KBr): 1676 cm'1 (C=O) (7) 1,3-dihydro-4,5-difenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on IR(KBr) : 1670 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 319 (8) 1,3-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-1 -(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: 30 % teorie
Rr 0,2 (mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. amoniak 9/1/0,3 v/v/v)
IR(KBr): 1682 cm'1 (C=O) (9) 4-(4-bifenylyl)-1,3-d i hyd ro-1 -(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: kvantitativní
IR(KBr) trifluoracetátu: 1679,9 cm'1 (C=O) (10) 1,3-d i hyd ro-4-(2-nafty I)-1 -(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: 28,2 % teorie
Rf: 0,03 (FM1)
IR(KBr) trifluoracetátu: 1678 cm'1 (C=O) (11) 7-(2-methoxyfenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
Výtěžek: 18,8 % teorie
Rf: 0,22 (FM1)
IR(KBr) trifluoracetátu: 1681,6 cm'1 (C=O)
99
9 9 9
- 182 - .·’ /’ •999 9999 ·9?9
9 9
9 9 9 ®9 9 9
9 9
9 9 •99 999
9
9 9 9 (12) 4-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: kvantitativní
IR(KBr) trifluoracetátu: 3197 (N-H); 1685 (C=O) cm'1 (13) 4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: 98 % teorie
Rf: 0,25 (mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. amoniak 9/1/0,3 vjv/v) (14) 1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on Výtěžek: 90 % teorie
Rf: 0,075 (FM1)
IR(KBr): 1670 (C=O) cm’1
MS: M+ = 259 (15) 4-[3,5-b is-(trif I uo rmethy l)fe nyl]-1,3-d i hyd ro-1 -(4-pi perid i ny l)-2 H imidazol-2-on
Výtěžek: 71 % teorie
Rf: 0,15 (FM1)
IR(KBr): 1701 (C=O) cm’1
MS: M+ = 379 (16) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1,3-dihydro-1-(4- piperidinyl)-2Himidazol-2-on
Výtěžek: 44 % teorie
Rf: 0,71 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 hotové fólie pro DC)
IR (KBr) : 1676 (C=O) cm'1 ··♦·
- 183
Příklad A2
4-dihvdro-5-fenvl-2-(4-piperidinyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
a) 1 -(9H-fluoren-9-ylmethoxvkarbonyl)-4-piperidinon-( 1,1dimethylethoxvkarbonyOhvdrazon
Směs 16,0 g (0,05 mol) 1-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-4piperidinonu, 7,25 g (0,055 mol) terc.-butylesteru kyseliny hydrazinomravenčí a 250 ml ethanolu byla vařena 1 hodinu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu a zbylý olej rozetřen s diethyletherem. Takto získaná krystalická sraženina byla odsáta a promyta ještě malým množstvím diethyletheru. Po usušení produktu ve vakuu bylo získáno 21,7 g (99,7 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 156 - 158 °C (rozkl.).
b) N-(1 .l-dimethvIethoxvkarbonyD-lsr-fl-OH-fluoren-g-vlmethoxvkarbonvl)-4-piperidinyl1-hvdrazin
Roztok 21,7 g (0,05 mol) 1-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-4piperidinon-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-hydrazonu v 200 ml ledové kyseliny octové byl hydrogenován v přítomnosti 2,0 g oxidu platičitého při pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,3 MPa až do spotřebování vypočteného objemu vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v malém množství diethyletheru. Po 3 hodinách stání při teplotě místnosti vytvořený krystalizát byl odsát, promyt malým množstvím diethyletheru a sušen ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 21,8 g (99,6 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 135 - 137 °C a Rf = 0,235 (mobilní fáze 3).
ESI-MS: (M+H)+ = 438
4···
-184-.· .· • 4*4 4444
9· 4 • 49
4 4 « 4 4
44
94
9 4 4 • 4 4 4
444 444
9
4 4 4
c) Hydrochlorid ri-(9H-fluoren-9-vlmethoxvkarbonvl)-4-piperidinvnhydrazinu
21,8 g (0,0498 mol) N-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-N'-[1-(9Hfluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazinu bylo rozpuštěno ve 100 ml kyseliny trifluoroctové a roztok byl míchán 1 hod při pokojové teplotě. Nadbytečná kyselina trifluoroctová byla oddělena ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v 50 ml vody a zalkalizován 10 % vodným roztokem uhličitanu sodného. Roztok byl důkladně extrahován dichlormethanem, spojené extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Takto získaný zbytek byl převeden do ethylacetátu a přídavkem etherového roztoku chlorovodíku převeden na hydrochlorid. Po rekrystalizací z bezvodého ethanolu se získá 6,2 g (33,3 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 160162 °C.
C2oH23N302 + HCl (373,88)
Vypočteno: C 64,25 H 6,47 N 11,24 Cl 9,48
Nalezeno: 64,14 6,46 10,99 9,46
d) 2.4-dihvdro-5-fenvl-2-f1-(9H-fluoren-9-vlmethoxvkarbonyl)4piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Roztoky 5,56 g (0,0165 mol) [1-(9H-fluoren-9ylmethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazinu v 60 ml tetrahydrofuranu a 3,7 g (0,0177 mol) N-(ethoxykarbonyl)-benzthionamidu v 30 ml tetrahydrofuranu byly smíseny a 1 hod vařeny pod zpětným chladičem, přičemž se uvolňoval sirovodík. Rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu, zbylý olejovitý zbytek byl vařen s malým množstvím acetonitrilu. Roztok byl ponechán ochladit, byl ochlazen zvnějšku ledovou vodou a získaná sraženina byla odsáta. Získá se 4,0 g (52 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 142 °C a Rf = 0,38 (mobilní fáze 4). IR (KBr): 1685,7 cm'1 (C=O)
185
e) 2 4-dihydro-5-fenyl-2-(4-piperidinvl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
Směs 9,0 g (0,0193 mol) 2,4-dihydro-5-fenyl-2-[1-(9H-fluoren-9ylmethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onu, 50 ml tetrahydrofuranu a 70 ml diethylaminu byla míchána při pokojové teplotě až do ukončení reakce, jejíž průběh byl sledován chromatografií na tenké vrstvě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek smísen s 300 ml vody a vystaven 30 minutovému působení ultrazvuku. Směs byla přefiltrována pro odstranění nerozpuštěných podílů a vodný filtrát byl odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl vařen s malým množstvím ethanolu a po ochlazení odfiltrován. Po usušení se získá 0,58 g (12,3 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 294 °C (rozkl.) a Rf = 0,1 (mobilní fáze 1).
IR (KBr): 1681,8 cm'1 (C=O)
Příklad A3
Výroba sloučenin obecné struktury:
3,4-dihvdro-3-(4-piperidinvl)-2(1H)-pvrido[2,3-ď[-pvrimidinon
a) N-(2-pyridinvl)-2,2-dimethylpropanamid
K roztoku 94,1 g (1,0 mol) 2-aminopyridinu a 173 ml (1,25 mol) triethylaminu v 400 ml dichlormethanu bylo přikapáváno za vnějšího chlazení ledovou vodou 132,5 g (1,099 mol) pivaloylchloridu ve 150 ml dichlormethanu. Roztok byl míchán 2 hod při pokojové teplotě a získaný triethylaminhydrochlorid byl odfiltrován. Filtrát byl promyt vodou a dvakrát 5 % fodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vysušen nad síranem sodným. Po obvyklém zpracování se
-186-/ /
44···44· • 4 4 44 4
4 · • 4 4
4 4
4 4 4 ·4 • 4 4 4
4 4 4 •44 444 • 4 získá 157,5 g (88,4 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 74 76 °C.
Odpovídajícím způsobem se získá:
N-(4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid
Výtěžek: 74 % teorie
Teplota tání: 137 - 140 °C (diizopropylether)
IR (KBr): 1687 cm'1 (C=O)
b) N-(3-formvl-2-pyridinvl)-212-dimethvlpropanamid
Při udržování reakční teploty -78 °C bylo přikapáváno k roztoku
89,1 g (0,5 mol) N-(2-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamidu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu 781 ml (1,25 mol) 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Směs se ponechá pomalu ohřát na 0 °C a míchá se při této teplotě 3 hod. Potom se ponechá znovu ochladit na -78 °C a za udržování této teploty se přikapává roztok 109,6 g (1,5 mol) dimethylformamidu v 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na 0 °C a vmíchá se do 1 I ledové vody. Roztok se potom okyselí 12 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje přídavkem pevného uhličitanu draselného a důkladně extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří. Krystalický zbytek měl po rekrystalizaci z diizopropyletheru teplotu tání 83 °C. Výtěžek: 94,0 g (91,2 % teorie).
Odpovídajícím způsobem se získá:
(1) N-(4-formyl-3-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid
Výtěžek: 52 % teorie
Rf: 0,5 (dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/0,1 v/v/v)
IR (KBr) hydrochloridu. 1695 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 206 (2) N-(3-formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid • 4 ··»· ·· 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 44 444 444
4 4 4 · ♦
44 44 44 ·· 4« * 4 4
- 187 .·’
4 4 4 4 4 4·
Načervenalý olej získaný v kvantitativním výtěžku byl dále zpracován bez dalšího čištění.
c) N-í3-fíí1-(fenvlmethvl)-4-piperidinvllaminolmethvl1-2-pvridinyl1-2,2dimethylpropanamid
Roztok 8,2 g (0,0398 mol) N-(3-formyl-2-pyridinyl)-2,2dimethylpropanamidu a 7,6 g (0,04 mol) 4-amino-1(fenylmethyl)piperidinu v 80 ml methanolu byl po částech smísen s 1,7 g (0,045 mol) borohydridu sodného a vařen pod zpětným chladičem celkem 24 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a zbavena rozpouštědla. Zbytek byl rozetřen s diizopropyletherem a odfiltrován. Získá se 6,0 g (39,6 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 138 °C.
Odpovídajícím způsobem se získá:
(1) N-[4-[[[1 -(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-pyridinyl]-2,2dimethylpropanamid
Výtěžek: 94 % teorie
Rf: 0,4 (dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/0,1 v/v/v) Nažloutlý olej byl použit bez dalšího čištění v následujícím stupni.
(2) N- [3-[[[-(fenylmethyl)-4-piperidinyI]amino]methyl]-4-pyridinyl]-2,2dimethylpropanamid
Výtěžek: 11,6 % teorie
IR (KBr): 1689 (C=O) cm’1
d) 2-amino-3-fff1-(fenvlmethvl)-4-piperidinvl1amino1methvl1-pyridin
Směs 6,0 g (0,0158 mol) N-[3-[[[1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]amino]methyl]-2-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamidu a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byla vařena 3 hod pod zpětným chladičem. Směs byla odpařena ve vakuu, zbytek • 4
•
4 • 4 4
4 4
4 4 4
4
4 rozpuštěn v malém množství vody a přídavkem pevného uhličitanu draselného zalkalizován. Provede se několikanásobná extrakce ethylacetátem, zahuštěné extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek byl důkladně rozetřen s diisopropyletherem za získání 4,2 g (89,7 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 114 °C.
Odpovídajícím způsobem se získá:
(1) 3-amino-4-[[[1 -(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]pyridin Výtěžek: 96 % teorie
Rt: 0,42 (dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/0,1 v/v/v) Nažloutlý olej byl použit bez dalšího čištění v následujícím stupni.
(2) 4-amino-3-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]pyridin Výtěžek: kvantitativní
Nažloutlý olej byl použit bez dalšího čištění v následujícím stupni.
e) 3.4-dihvdro-3-ri-(fenvlmethvl)-4-piperidinvn-2(1H)-pvridof2,3-d1pyrimidinon
Směs 4,2 g (0,0142 mol) 2-amino-3-[[[1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]amino]methyl]-pyridinu, 2,4 g (0,0148 mol) N,N’karbonyldiimidazolu a 50 ml dimethylformamidu byla zahřívána 30 min při 100 °C. Ještě teplá směs byla vmíchána do 300 ml ledové vody, vytvořená sraženina odfiltrována a rekrystaíizována z acetonitrilu. Po sušení ve vakuu se získá 4,5 g (98,3 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 187 °C.
Odpovídajícím způsobem se získá:
(1) 3,4-dihydro-3-[1 -(feny Imethy l)-4-p ipe rid i ny l]-2 (1 H)-pyrido[3,4-d]pyrimidinon
Bezbarvé krystaly
Výtěžek: 33 % teorie
IR (KBr): 1676 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 322 • · *4 • 9 9 ·
- 189 -.·* .·’ · ···· ·4·» ·» 9999 • · 9
9 9
9 · • · · Φ ·· ·»
99
9 9 9
9 9 9
999 999 ·
99 (2) 3,4-d i hyd ro-3-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1 H)-py rido[4,3-d]pyrimidinon
Teplota tání 155 °C (rozkl)
Výtěžek: 99 % teorie
IR (KBr): 1680 cm'1 ( C=O )
f) 314-dihvdro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)-pyridof2.3-d1-pyriminon
Roztok 4,7 g (0,0146 mol) 3,4-dihydro-3-[1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]-2(1 H)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinonu v 50 ml methanolu byl hydrogenován při teplotě 50 °C a v přítomnosti 2,0 g 20 % paladiového uhlí až k ukončení odběru vodíku. Po odstranění katalyzátoru a rozpouštědla se získá 3,3 g (97,3 % teorie) bezbarvého oleje Rf = 0,35 (FM1).
IR (KBr): 1660,6 cm'1 (C=O)
Odpovídajícím způsobem se získá:
(1) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[3,4-d]pyrimidinon Bezbarvé krystaly
Výtěžek: 95 % teorie
IR (KBr): 1662 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 232 (2) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[4,3-d]-pyrimidinon Nažloutlá pryskyřice
Výtěžek: 97 % teorie
IR (KBr) : 1672 cm'1 (C=O)
Rf: 0,12 (FM1) • · AA
- 190 .·' / ·<·AAAA
AA ··»* • A
• A AA A A A A A AAAA • A AAA AAA
A » A
AA «Α AA
Příklad A4
Methylester kyseliny 3,4-dihvdro-3-(4-piperidinvl)-2(1 H)-oxochinazolin7-karboxylové
a) (E)-1-(dimethvlamino)-2-f4-(methoxvkarbonyl)-2-nitrofenynethen
Směs 98,3 g (0,504 mol) methylesteru kyseliny 4-methyl-3nitrobenzoové, 78,0 g (0,655 mol) dimethylacetalu N,Ndimethylformamidu a 1 I dimethylformamidu byla zahřívána 3 hod na 140 °C. Rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu a zbytek důkladně rozetřen s 1 I methanolu. Po sušení ve vakuu se získá 119,5 g (94,7 % teorie) červené amorfní látky, která byla dále zpracována bez dalšího čištění.
b) 4-(methoxykarbonvl)-2-nitrobenzaldehvd
Ke směsi 119,5 g (0,478 mol) (E)-1-(dimethylamino)-2-[4(methoxykarbonyl)-2-nitrofenyl]-ethenu a 1,3 I směsi vodatetrahydrofuran (1/1 v/v) bylo po částech přidáno 308,0 g (1,44 mol) jodistanu sodného, přičemž teplota byla vnějším chlazením ledovou vodou udržována pod +30 °C. Směs byla míchána ještě 2,5 hod při pokojové teplotě a následně zfiltrována. Sraženina byla důkladně promyta ethylacetátem. Organická fáze byla oddělena, vodná fáze několikrát extrahována ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Olej krystalizující po 1 dni byl dále zpracováván bez dalšího čištění. Výtěžek: 87 g (87 % teorie).
c) Methylester kyseliny 4-f[í1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl1amino1methvn3-nitrobenzoové
K roztoku 41,0 g (0,215 mol) 4-amino-1-(fenylmethyl)-piperidinu a 45,0 g (0,215 mol) 4-(methoxykarbonyl)-2-nitrobenzaldehydu v 1 I methanolu se přidává při pokojové teplotě po částech 8,3 g (0,22 mol)
4« 4944 ·« • 4 4 ·
-191;.· ,·*
44·»444 ·4 • 4 4 9
4 4 4
444 444
4
44 borohydridu sodného a směs se míchá ještě 30 min při stejné teplotě. Směs byla vmíchána do 1 I ledové vody a extrahována opakovaně terc.-butylmethyletherem. Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, zbytek rozpuštěn v co nejmenším množství methanolu a působením methanolového roztoku chlorovodíku převeden na hydrochlorid. Krystalická sůl byla odfiltrována, promyta methanolem a diethyletherem, převedena do vody a zalkalizována vodným roztokem uhličitanu draselného. Získaná směs byla opět několikrát extrahována ethylacetátem, spojené extrakty sušeny nad síranem sodným a odpařeny. Získá se 58,2 g (70,6 % teorie) žlutočerveného oleje, který byl zpracován bez dalšího čištění.
d) Methylester kyseliny 3-amino-4-ííí1-(fenvlmethyl)-4-piperidinvl1aminolmethyll-benzoové
Roztok 58,0 g (0,151 mol) methylesteru kyseliny 4-[[[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-nitrobenzoové v 800 ml methanolu byl hydrogenován v přítomnosti 10 g 5% rhodiového uhlí 7 hod při pokojové teplotě. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařen ve vakuu. Získá se 50,0 g (93,7 % teorie) bezbarvých krystalů, které se použijí bez dalšího čištění.
e) Methylester kyseliny 3,4-dihvdro-3-í1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl12( 1 H)-oxochinazolin-7-karboxylové
Vyroben analogicky k příkladu A3e) z methylesteru kyseliny 3amino-4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-benzoové a Ν,Ν'-karbonyl-diimidazolu s výtěžkem 66,3 % teorie. Slabě nažloutlé krystaly.
IR (KBr): 1714,6; 1664,5 cm'1 (C=O)
f) Methylester kyseliny 3,4-dihvdro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)oxochinazolin-7-karboxvlové t ··
4 4 4
192-** ·* ‘ 4 4 «444 4444
4444
44 » 4 4 4 » 4 4 4
444 444
4
44
Roztok 35,5 g (0,0936 mol) methýlesteru kyseliny 3,4-dihydro-3[1 -(feny I methy l)-4-p i pe rid i ny l]-2 (1 H)-oxochinazolin-7-karboxylové ve 400 ml methanolu byl hydrogenován v přítomnosti 5 g 10 % paladiového uhlí 5 hod při 50 °C. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen se 150 ml ethýlacetátu a odfiltrován. Po sušení ve vakuu se získá 20,4 g (75,3 % teorie) bezbarvých krystalů, které byly použity bez dalšího čištění.
IR (KBr): 1718,5; 1672,2 cm'1 (C=O)
Odpovídajícím způsobem se získá:
(1) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)-chinazolinon
Rf: 0,3 (FM1)
IR (KBr): 1662,5 cm'1 (C=O) (2) 3,4-dihydro-8-methoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)-chinazolinon Rf: 0,35 (FM1) (3) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon Rf: 0,40 (FM1)
Příklad A5 trifluoracetát 3,4-dihvdro-3-(4-piperidinvl)-1H-thieno[3,4-dlpyrimidin-2onu
a) Methylester kyseliny 4-(ethoxvkarbonylamino)-thiofen-3-karboxylové
Směs 50,0 g (0,258 mol) hydrochloridu methýlesteru kyseliny 4aminothiofen-3-karboxylové, 700 ml toluenu, 26 g (0,257 mol) triethylaminu a 27 ml (0,283 mol) ethylesteru kyseliny chloruhličité byla vařena 5 hod pod zpětným chladičem. Směs byla zbavena filtrací • · · · • · • · · · ·· · ····
········ · · β · ·· ·· nerozpustných podílů, filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z petroletheru. Bylo získáno 59,0 g (99,8 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 52 °C.
Odpovídajícím způsobem se z methylesteru kyseliny 3aminothiofen-2-karboxylové a ethylesteru kyseliny chloruhličité získá krystaIický methylester kyseliny 3-(ethoxvkarbonylamino)-thiofen-2karboxylové s výtěžkem 98,7 % teorie.
IR (KBr): 1739,7; 1622 cm’1 (C=O, C=C)
b) 4-(ethoxykarbonylamino)-thiofen-3-karboxaldehvd
K ledové suspenzi 12,9 g (0,34 mol) lithiumaluminiumhydridu v 800 ml terc.-butyl-methyletheru byl při reakční teplotě ca 0 °C přikapáván roztok 59,1 g (0,258 mol) methylesteru kyseliny 4(ethoxykarbonylamino)-thiofen-3-karboxylové ve 200 ml terc.butylmethyletheru a směs byla potom ještě 2 hod míchána při 10 °C. Potom bylo postupně přikapáváno 13 ml vody, 13 ml 2N vodného hydroxidu sodného a 39 ml vody a směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě. Směs byla zfiltrována a k filtrátu bylo po částech přidáno za míchání 500 g aktivovaného oxidu manganičitého. Po ukončení reakce sledované chromatografií na tenké vrstvě byla směs znovu zfiltrována a filtrát odpařen ve vakuu. Krystalicky tuhnoucí zbytek byl dále zpracováván bez dalšího čištění. Výtěžek: 28,2 g (54,9 % teorie).
Odpovídajícím způsobem se získá z methylesteru kyseliny 3(ethoxykarbonylamino)-thiofen-2-karboxylové 3-(ethoxykarbonylamino)-thiofen-2-karboxaldehvd. Výtěžek 71,9 % teorie.
• · ···· • ·
-194.-· /
c) 4-ííf1-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-4-piperidinvnamino1methvn-3(ethoxykarbonvlamino)-thiofen
Směs 28,2 g (0,142 mol) 4-(ethoxykarbonylamino)-thiofen-3karboxaldehydu, 28,2 g (0,141 mol) 4-amino-1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)piperidinu a 300 ml toluenu byla vařena s použitím odlučovače vody až do ukončení tvorby vody pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo dostraněno ve vakuu, zbytek rozpuštěn ve 300 ml methanolu a při pokojové teplotě bylo po částech přidáváno
5,5 g (0,145 mol) borohydridu sodného. Směs byla míchána ještě 1 hod při pokojové teplotě, potom odpařena ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi vodu a terc.-butylmethylether. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a ve vakuu zbavena rozpouštědla. Olejovitý zbytek byl dále zpracováván bez dalšího čištění. Výtěžek: 54,0 g (99,9 % teorie).
Odpovídajícím způsobem se získá z 3-(ethoxykarbonylamino)thiofen-2-karboxaldehydu, 4-amino-1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperidinu a borohydridu sodného 2-ÍÍÍK1,1-dimethvlethoxykarbonvl)4-piperidinvllamino1methvn-3-(ethoxvkarbonvlamino)thiofen. Výtěže k 100 % teorie.
IR (KBr): 1728,1; 1693,4 cm'1 (C=O)
d) 3,4-dihydro-3-f1 -(1,1 -dimethvlethoxvkarbonyl)-4-piperidinvn-1 Hthienoí3,4-dlpyrimidin-2-on
Roztok 54,0 g (0,141 mol) 4-[[[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxykarbonylamino)thiofenu v 300 ml dimethylformamidu byl vařen 4 hod pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce sledované chromatografií na tenké vrstvě byla ještě teplá směs vmíchána do 1 I ledové vody. Krystalická sraženina byla odfiltrována a sušena v sušárně s cirkulujícím vzduchem při 30 °C. Výtěžek: 47,5 g (99,8 % teorie).
·· · · • · ·· 99
9999 99 · · · · · · 999 9999
- 1Q^ -· 9 · 9 · · 9 999 999 ι v · · · · · · · ·
9999 9999 99 99 99 99
Odpovídajícím způsobem se získá z 2-[[[1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxykarbonylamino)thiofenu 3,4-dihvdro-3-í1-(1.1-dimethvlethoxvkarbonvl)4-piperidinvn-1H-thienof3.4-d1pvrimidin-2-on. Výtěžek 71 % teorie. Bezbarvé krystaly s teplotou tání 200 °C (acetonitril).
IR (KBr): 1683,8; 1654,8 cm'1 (C=O)
e) 3l4-dihvdro-3-(4-piperidinvl)-1H-thienoí3,4-d1pyrimidin-2-ontrifluoracetát
Směs 10,0 g (0,0296 mol) 3,4-dihydro-3-[1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2-onu a 50 ml kyseliny trifluoroctové byla míchána 30 min při pokojové teplotě. Po odstranění nadbytečné kyseliny trifluoroctové byl zbytek rozetřen s diethyletherem a odfiltrován. Získá se 5,8 g (55,8 % teorie) bezbarvých krystalů, které se použijí bez dalšího čištění.
IR (KBr): 1664,5 cm'1 (C=O)
Odpovídajícím způsobem se získá z 3,4-dihydro-3-[1 -(1,1 dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl)-1 H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-onu a kyseliny trifluoroctové krystalický 3.4-dihvdro-3-(4-piperidinyl)-1Hthienoí3,2-dlpvrimidin-2-on-trifluoracetát·
Výtěžek 100 % teorie.
IR (KBr): 1685,7; 1656,8 cm'1 (C=O)
Příklad A6
Hydrochlorid 3.4-dihvdro-3-(4-piperidinyl)-2(1 Hjchinolonu
Směs 1,1 g (4,949 mmol) 3-(4-pyridinyl)-2(1H)chinolonu (D. R. Bragg a D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074 - 5077), 100 ml ethanolu, 5 ml (5 mmol) 1N kyseliny chlorovodíkové a 0,2 g oxidu platičitého byla hydrogenována 4 hod při pokojové teplotě. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen ve vakuu a zbytek rozetřen • · · · • · • · · ·
- 196 / .·* ···· · · ·· s izopropanolem. Získané krystaly byly odsáty, promyty izopropanolem a diethyletherem a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 0,64 g (56,2 % teorie).
IR (KBr): 1666,4 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 230 m/e = 146, 84
Příklad A7
3“(4“PÍperidinvl)-2(1H)-chinolon
Směs 8,6 g (0,0387 mol) 3-(4-pyridinyl)-2(1 H)chinolonu, 1,2 1 ethanolu, 39 ml (0,039 mol) 1N kyseliny chlorovodíkové a 8,0 g 10 % paladiového uhlí byla hydrogenována až do odběru přibližně 0,08 mol vodíku při teplotě 40 °C. Směs byla zbavena katalyzátoru, filtrát odpařen ve vakuu, zbytek převeden do 200 ml vody a byl přidán amoniak. Byla přidávána kuchyňská sůl až k nasycení a směs byla kontinuálně extrahována dichlormethanem za použití perforátoru. Dichlormethanová fáze byla odpařena, zbytek byl oddělen od vedlejších produktů na silikagelu s mobilní fází FM1. Zahuštěné frakce byly spojeny, rozpouštědlo bylo odděleno a azbytek rozpuštěn v malém množství izopropanolu a převeden ethanolickým roztokem chlorovodíku na hydrochlorid. Bezbarvé krystaly. Výtěžek: 2,68 g (26,2 % teorie).
MS: M+ = 228
IR (KBr): 1651 cm'1 (C=O)
Příklad A8
5-chlor-3l4-dihydro-3-(4-piperidinvl)-2(1H)-chinazolinon
Ledový roztok 6,3 g (0,0177 mol) 5-chlor-3,4-dihydro-3-[1(feny I methy l)-4-piperid i ny l]-2( 1 H)-chinazolinonu (vyroben analogicky s příkladem A4e)) v 50 ml dichlormethanu byl za udržovdní reakční teploty 0 °C po kapkách míšen s 3,34 g (0,0234 mol) a• · ··· · • ·
- 197.• ·· · ··<
chlorethylesteru kyseliny chloruhličité a směs byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek převeden do 50 ml methanolu a 4 hod vařen pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla získaná bezbarvá sraženina odfiltrována. Výtěžek: 2,0 g (42,5 % teorie).
IR (KBr): 1666,4 cm’1 (C=O)
Příklad A9
Hydrobromid 6-brom-3,4-dihvdro-3-(4-piperidínvl)-2(1H)-chinazolinonu
K roztoku 6,16 g (0,075 mol) octanu sodného a 11,565 g (0,05 mol) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinonu ve směsi 150 ml ledové kyseliny octové a 35 ml vody byl přikapáván za míchání a udržování reakční teploty 13 až 15 °C roztok 8,8 g (0,055 mol) bezvodého bromu v 20 ml ledové kyseliny octové. Směs byla zfiltrována a filtrát odpařen ve vakuu. Zbytek byl pro odstranění anorganických podílů převeden vždy do 50 ml dichlormethanu, zfiltrován a odpařen, potom rozetřen s malým množstvím acetonitrilu, přičemž došlo ke krystalizaci. Krystaly byly odsáty, promyty směsí acetonitril/diethylether (1/1 v/v) a po usušení ve vakuu bylo získáno
5,5 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 288 °C (rozkl.). Zpracováním matečných louhů se získá dalších 4,5 g materiálu stejné kvality.
Celkový výtěžek: 10,0 g (51 % teorie).
C13Hi7Br2N3O (391,10)
Nalezeno: C 39,92 H 4,38 Br 40,86 N 10,74
Vypočteno: 39,72 4,36 41,56 10,24
IR (KBr): 1670,3 cm'1 (C=O)
44
4 4 4
- 198.-’· .·*
4444 4444 •4 4444
Příklad A10
3-(4-piperidinvl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion
a) 2-amino-N-F1-(fenylmethvl)-4-piperidinvl1-benzamid
K ledovému roztoku 28 ml (134 mmol) 4-amino-1(fenylmethyl)piperidinu v 200 ml tetrahydrofuranu bylo po částech přidáno 21,9 g (134 mmol) anhydridu kyseliny izatové. Získaná suspenze byla míchána 2,5 hod při pokojové teplotě a 2,5 při teplotě varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml horkého ethanolu a získaný roztok za horka filtrován s přídavkem 5 g aktivního uhlí. Po ochlazení získaná krystalická kaše byla odsáta, promyta diizopropyletherem a sušena ve vakuu při 50 °C. Získá se 28,3 g bezbarvých krystalů. Ze spojených matečných louhů je možno izolovat ještě dalších 5,1 g produktu stejné kvality. Celkový výtěžek: 33,4 g (80,6 % teorie).
IR (KBr) : 1620 cm-1 (C=O)
MS: M+ = 309
b) 3-f1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl1-2,4(1H 3H-chinazolindion
Analogicky s příkladem A3e) byla uvedená látka vyrobena z 2amino-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzamidu a N,N'karbonyldiimidazolu s výtěžkem 97,8 % teorie. Bezbarvé krystaly s teplotou tání 223 °C.
IR (KBr): 1720; 1647 cm-1 (C=O)
MS: M+ = 335
c) 3-(4-piperidinyl)-2,4(1 H,3H)-chinazolindion
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z 3-(1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindionu hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového uhlí. Výtěžek 70 % teorie.
• 444 • ·
-199,-· .· » 4 ·
I 4 4
4 4 4
4 4
Rf: 0,075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm·1 (C=O)
Příklad A11
314-dihvdro-3-[1-(4-piperidinvl)-4-piperidinyl1-2(1 H)-chinazolinon
a) 3.4-dihvdro-3-í1-[1-(fenvlmethvl)-4-piperidinvl1-4-piperidinyl-2(1H)chinazolinon
Směs 5,75 g (0,0249 mol) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)chinazolinonu, 4,75 g (0,0251 mol) 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu a 100 ml ethanolu byla vložena na 30 min do ultrazvukové lázně, potom bylo přidáno 9,5 ml (0,031 mol) izopropylátu titaničitého a po 10 min vznikla krystalická kaše. Směs byla ohřívána s dalším použitím ultrazvukové lázně 2,5 hod na maximálně 35 °C, potom ponechána ochladit na pokojovou teplotu a po částech bylo přidáno 1,05 g (0,0167 mol) kyanoborohydridu sodného, přičemž se udržovalo zředěným methanolickým roztokem chlorovodíku pH 5 - 6, a směs byla udržována 24 hod při pokojové teplotě. Potom bylo opět přidáno 1,05 g (0,0167 mol) kyanoborohydridu sodného a byl opakován popsaný postup. Po celkem 48 hod reakce bylo provedeno vysrážení přídavkem vody a zpracování obvyklým způsobem. Vysrážený surový produkt byl čištěn chromatograficky na silikagelu s použitím FM4 pro eluci. Získá se 7,05 g (70 % teorie) bezbarvé krystalické látky.
Odpovídajícím způsobem se získá z tropinonu a 1(fenylmethyl)piperazinu exo-4-(8-methvl-8-azabicyklo[312,nokt-3-vl)-1fenylmethvDpiperazin s výtěžkem 48,9 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,36 (FM1).
b) 3,4-dihvdro-3-í1-(4-piperidinvl)-4-piperidinyll-2(1H)chinazolinon
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z 3,4-dihydro-3-[1-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl)-4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinonu • 4
4444 444( hydrogenolýzou, vždy s použitím Pearlmansova katalyzátoru s výtěžkem 92 % teorie. Bezbarvé krystaly s Rf = 0,48 (Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 hotové fólie pro DG; mobilní fáze: dichlormethan/methanol/cyklohexan/konc. amoniak 68/20/10/5 v/v/v/v). IR (KBr): 1660,6 cm’1 (C=O)
MS: M+= 314
Příklad A12
Acetát 3-(4-piperidinvl)-3,4,4a.5.6,7,8,8a-oktahvdro-2(1 H)chinazolinonu
Roztok 5,0 g (17,17 mmol) acetátu 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)2(1H)-chinazolinonu v 70 ml methanolu byl hydrogenován při pokojové teplotě v přítomnosti 1,0 g oxidu rhoditého-oxidihydrátu platičitého jako katalyzátoru (46,45 % rhodium, 20,15 % platina) až do ukončení odběru vodíku. Od směsi byl oddělen katalyzátor a rozpouštědlo, zbytek byl rozetřen s 10 ml diizopropyletheru a několika kapkami izopropanolu a získaný krystalizát byl odsát. Po sušení ve vakuu se získá 4,4 g (86,2 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf = 0,3 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak 7,5/2,5/0,5 v/v/v).
IR (KBr) : 1641 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 237
Příklad A13
1,1-dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinon
a) Amid kyseliny 2-nitro-N-í1-(fenvlmethyl)-4-piperidinvnbenzensulfonové
Za vnějšího chlazení ledovou vodou byl přikapáván k roztoku 38,0 g (0,2 mol) 4-amino-1-(fenylmethyl)piperidinu a 22,0 g (0,22 mol) triěthylaminú v 250 ml chloroformu roztok 44,3 g (0,2 mol) 2nitrobenzensulfonylchloridu v 250 ml chloroformu. Po odstranění • · ·0 · 0 • 0 00 0 · · ·
- 201 / /’
0 0 0 0 0 0 · • 9 9 0 4«·
0 0 0 0 0 0 • 0 ·0 000··· 0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 00 chlazení byla směs míchána ještě dalších 30 min při pokojové teplotě a potom dvakrát vytřepána vždy 1 I vody. Vodné extrakty byly ještě jednou extrahovány 100 ml dichlormethanu, spojené organické fáze potom sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. S výtěžkem 75,0 g (99,9 % teorie) získaná vysoce viskózní, světlěhnědá látka byla dále zpracována bez dalšího čištění.
IR (KBr): 3363,7 (NH); 1541,0 (NO2); 1365,5 (NO2 nebo SO2); 1346,2 (NO2 nebo SO2); 1168,8 (SO2) cm'1
b) Amid kyseliny 2-amino-N-F1-(fenylmethvl)-4-piperidinvnbenzensulfonové
K roztoku 75,0 g (0,2 mol) amidu kyseliny 2-nitro-N-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzensulfonové ve 2,0 I ethanolu byl přikapáván při pokojové teplotě roztok 174,0 g (0,828 mol) dihydrátu dithioničitanu sodného v 700 ml vody. Po ukončení exothermní reakce se směs zahřívá 4,5 hod pod zpětným chladičem, ethanol se oddestiluje a zbylá vodná fáze několikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří a zbytek se čistí s použitím směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak 80/20/0,25 (v/v/v) pro eluci chromatografií na koloně. Získá se 6,5 g (8,6 % teorie) vysoce viskózního oleje.
IR (KBr): 1319,2, 1153,4 cm’1 (SO2)
c) 1,1-dioxido-2-f1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl1-3(4H)-1,2,4benzothiadiazinon
Vyrobený analogicky s příkladem A3e) z amidu kyseliny 2amino-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)-benzensulfonové a N,N'karbonyldiimidazolu s výtěžkem 78 % teorie. Bezbarvé krystaly s teplotou tání 169 - 171 °C.
·· 44 • 4 · ·
- 202«·** .** 44*4 4444
4 44 ·4 • 4 4
4 ·
4 4 4
4 4 4
44
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
IR(KBr): 1693,4 (C=0); 1359,7, 1340,4, 1188,1 (SO2) cm’1
d) 1,1-dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinon
Vyrobený analogicky s příkladem A3f), vždy s použitím Pearlmansova katalyzátoru na místo paladiového uhlí. Výtěžek 90 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
IR (KBr): 1705,0 (C=O) cm'1
Příklad A14
3.4-dihvdro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothiadiazin
a) 3,4-dihvdro-2l2-dioxido-3-í1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl12,1,3benzothiadiazin
Při teplotě varu pod zpětným chladičem byl k roztoku 3,4 g (0,0354 mol) sulfamidu v 200 ml pyridinu přikapáván roztok 11,0 g (0,0372 mol) 2-amino-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)benzenmethanaminu v 200 ml pyridinu v průběhu 1,5 hod a směs byla poté 6 hod vařena pod zpětným chladičem. Ze směsi bylo odstraněno rozpouštědlo a zbytek čištěn chromatografií na koloně s použitím směsi ethylacetát/methanol 9/1 (v/v) jako eluentu. Získá se 5,5 g (43,5 % teorie) bezbarvé amorfní látky.
IR(KBr): 1344,3, 1166,9 cm'1 (SO2)
b) 3.4-dihvdro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-211,3-benzothiadiazin
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z 3,4-dihydro-2,2-dioxido3-[1 -(feny I methy l)-4-p i perid i ny l]-2,1,3-benzothiadiazinu katalytyckou hydrogenací v přítomnosti paladiového uhlí v kvantitativním výtěžku. Bezbarvá amorfní látka.
IR(KBr): 1263,3, 1105,1 cm'1 (SO2) • · ·· ·· « · · ·
- 203.-·’ .·’ ··· · ··· · ·· 44
9 9
9 4
999 999
9
Příklad A15
D,L-4-fenyl-1-(4-piperidinvl)-imidazolidin-2.5-dion
a) N2-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-N-f1-(fenvlmethvl)-4-píperidinyl1D.L-fenylglycinamid
Směs 10,0 g (0,0398 mol) N2-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D,Lfenylglycinu, 7,57 g (0,0398 mol) 4-amino-1-(fenylmethyl)piperidinu, 10 ml triethylaminu, 12,8 g (0,0399 mol) TBTU a 5,4 g (0,0353 mol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu ve 200 ml směsi THF-DMF (1/1 v/v) byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek převeden do ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušen nad síranem sodným a odpařen ve vakuu. Získá se 14,8 g (87,8 % teorie) bezbarvé amorfní látky.
IR (KBr): 1701,1, 1676,0, 1652,9 cm'1 (C=O)
Analogicky se získá z N2-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D,Lfenylalaninu a 4-amino-1-(fenylmethyl)-piperidinu s výtěžkem 85 % teorie N2-(1,1-dimethylethoxvkarbonvl)-N-|1-(fenylmethvl)-4piperidinvH-D.L-fenylalaninamid. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,83 (mobilní fáze: dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1683,8, 1651,0 cm·1 (C=O)
b) Bis-trifluoracetát N-f1-(fenvlmethyl)-4-piperidinvl1-D.Lfenylglycinamidu
Vyroben analogicky s příkladem A5e) z N2-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,Lfenylglycinamidu a kyseliny trifluoroctové v kvantitativním výtěžku. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,56 (FM1).
·· ·· • 9 9 9
- 204 ,·* .·* · ····9999 *· ····
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 ·« ·· • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
Analogicky se získá z N2-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-N-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylalaninamidu s výtěžkem 92 % teorie bis-trifluoracetát N-[1-(fenylmethyl)-4-pirperidinyl]-D,Lfenylalaninamidu.
IR (KBr): 1670,3 cm'1 (C=O)
c) D1L-4-fenvl-1-f1-(fenvlmethvl)-4-piperidinvH-imidazolidin-2.5-dion
Vyroben analogicky s příkladem A3e) z N-[1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]-D,L-fenylglycinamidu a N,Ν'-karbonyldiimidazolu s výtěžkem 57,3 % teorie. Bezbarvé krystaly s Rf = 0,68.
IR (KBr): 1774,4, 1712,7 cm’1 (C=O)
Analogicky se získá z N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,Lfenylalaninamidu s výtěžkem 93 % teorie D,L-4-(fenylmethyl)-1-f1(fenvlmethvl)-4-piperidinvl1-imidazolidin-2,5-dion. Bezbarvé jemné krystaly s Rf = 0,6 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/cyklohexan/ konc. amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 vjv/v/v).
IR (KBr): 1764,8, 1708,8 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 363
d) DlL-4-fenvl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2,5-dion
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z D,L-4-fenyl-1-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dionu hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového uhlí. Výtěžek 84,3 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,5.
IR(KBr): 1766,7, 1706,9 cm'1 (C=O)
Analogicky se získá z D,L-4-(fenylmethyl)-1-[1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dionu D1L-4-(fenylmethvl)-1-(4-piperidinyl)imidazolidin-2<5-dion. Bezbarvé krystaly s Rf = 0,24 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/cyklohexan/konc. amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 v/v/v/v).
99 ·· 99 • 9 · ·
- 205/’ .·’ ·· 9 9 9 99 9 ·« ····
9 9 <
·· 99
9 9
IR (KBr): 1766,7, 1705,0 cm'1 (C=O)
Příklad A16
1,3-dihvdro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazoF415-c1chinolon
a) 1 -[2-(acetvlamino)fenyl1-2-bromethanon
K vroucímu roztoku 50,0 g (0,282 mol) 1-[2(acetylamino)fenyl]ethanonu v 400 ml chloroformu bylo přikapáváno při pokojové teplotě 45,0 g (0,282 mol) suchého bromu. Rozpouštědlo bylo oddestilováno, zbytek rozdělen mezi dichlormethan a nasycený ledový roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, odpařena ve vakuu, zbytek rozetřen s diethyletherem a odsát. Usušením ve vakuu se získá 35,4 g (49 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf = 0,48 (mobilní fáze:
petrolether/ethylacetát 2/1 v/v).
IR (KBr): 1685,69, 1664,47 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 255/257 (Br)
b) 4-í2-(acetylamino)fenvH-1,3-dihydro-1 -[1 -(fenvlmethvl)-4piperidinvn-2H-imidazol-2-on
K roztoku 26,3 g (0,138 mol) 4-amino-1-(fenylmethyl)piperidinu a 17,8 g (0,138 mol) DIEA v 300 ml dichlormethanu se přikapává roztok 35,4 g (0,138 mol) 1-[2-(acetylamino)fenyl]-2-bromethanonu v 150 ml dichlormethanu a směs se ponechá ještě 2 hod při pokojové teplotě. Za vnějšího chlazení ledem bylo přidáno 13,5 g (0,20 mol) kyanatanu sodného a 12 ml ledové kyseliny octové a směs se přes noc míchá v lázni tajícího ledu. Směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddělí. Zbytek se rozetře s 50 ml směsi ethylacetátmethanol (9/1 v/v), získané krystaly se odsají, promyjí ethylacetátem • ·
A* »»«·
AAAA A A A <
• · · • · · • A A A • · · A • A A A • A· AAA • A
AA AA a suší ve vakuu. Získá se 37,0 g (68,7 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf = 0,41 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol 9/1 v/v).
IR (KBr): 1678 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 390 (Br)
c) 4-(2-aminofenyl)-1,3-dihvdro-1-[1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl1-2Himidazol-2-on
Směs 3,0 g (7,68 mmol) 4-[2-(acetylamino)fenyl]-1,3-dihydro-l[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-imidazol-2-onu, 50 ml 5N hydroxidu sodného a 25 ml ethanolu byla 3 hod vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla organická fáze oddělena, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získá se v kvantitativním výtěžku bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,53 (mobilní fáze:
dichlormethan/methanol 9/1 v/v).
d) 1.3-dihvdro-3-í1-(fenvlmethvl)-4-piperidinvn-2(2H)-imidazof4,5clchinolon
Roztok 2,67 g (7,66 mmol) 4-(2-aminofenyl)-1,3-dihydro-l-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-imidazol-2-onu v 50 ml chloroformu byl smísen s 3,0 g paraformaldehydu a vařen 3,5 hod pod zpětným chladičem. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla byl převeden do 100 ml methanolu a okyselen methanolickým roztokem chlorovodíku. Po 1 hod míchání při pokojové teplotě bylo přilito 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs byla opakovaně extrahována ethylacetátem, spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím FM4 jako mobilní fáze. Ze spojených frakcí bylo izolováno 0,5 g (18,2 % teorie) bezbarvé amorfní látky Rf = 0,24 (FM4).
IR (KBr): 1689 cm'1 (C=O)
- 207 .4 4 ·» • 4 4 fl
4444 4*44
4«
4 4 4
4 4 4 •«fl 444
4
44
MS: M+ = 358 (Br)
e) 1,3-dihvdro-3-(4-piperidinvl)-2(2H-imidazoí4,5-c1chinolon
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z 1,3-dihydro-3-[1 (fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(2H)~imidazo[4,5-c]chinolonu hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového uhlí s výtěžkem 98,5 % teorie. Bezbarvé krystaly s Rf = 0,63 (FM1).
Příklad A17
Výroba p-(methoxykarbonyl)-arenbutanových kyselin Kyselina 3.5-dibrom-4-hvdroxv-B-(methoxvkarbonyl)-benzenbutanová
a) 4-(fenylmethoxv)-benzaldehyd
K roztoku 36,6 g (0,3 mol) 4-hydroxybenzaldehydu v 100 ml ethanolu byl postupně přikapáván roztok 12,0 g (0,3 mol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody a roztok 36,5 ml (0,307 mol) benzylbromidu ve 100 ml ethanolu a směs byla ponechána 1 hod při 50 °C. Ethanol byl, nakonec s použitím vakua, v nejvyšší možné míře oddestilován, zbylá vodná emulze byla rozdělena mezi vodu a ethylacétát. Ethylacetátová fáze byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek krystalizoval při rozetření s petroletherem a byl rekrystalizován z diizopropyletheru. Získá se 48,0 g (75,4 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 118 - 122 °C.
b) Kyselina 3-(methoxvkarbonvl)-4-í(4-fenylmethoxv)fenvll-3-butenová
K čerstvě připravenému roztoku 2,3 g (0,1 mol) sodíku ve 300 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 14,6 g (0,1 mol) dimethylesteru kyseliny jantarové a po půlhodinovém míchání byl přikapáván roztok
21,2 g (0,1 mol) 4-(fenylmethoxy)-benzaldehydu ve 100 ml bezvodého methanolu. Potom byla směs 6 hod vařena pod zpětným chladičem, • 4444
- 208 • 4 4 «
4 ·<(»«»«· 44 «4
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4
4
44 methanol byl oddestilován za normálního tlaku a zbylá kaše ponechána 30 min při reakční teplotě 80 °C. Získaná viskózní kaše byla vmíchána do 1 I směsi ledová kyselina octová-voda (1/1 v/v), získaná směs byla opakovaně extrahována ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty byly extrahovány nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Extrakty uhličitanu draselného byly opatrně okyseleny kyselinou octovou a potom opakovaně extrahovány ethylacetátem. Získané extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn na koloně silikagelu s použitím směsi dichlormethan/petrolether/ledová kyselina octová 25/74/1 (v/v/v). Získá se bezbarvá, částečně krystalizující směs diastereomerů ve výtěžku 16,0 g (49 % teorie). Rf = 0,68 (mobilní fáze: ethylacetát/petrolether 1:2 v/v).
IR (KBr): 1699,2 cm'1 (C=O)
Analogicky se získá:
(1) Z 3-(trifluormethyl)benzaldehydu a dimethylesteru kyseliny jantatrové kyselina 3-(methoxvkarbonvl)-4-[3-(trifluormethvl)-fenyll-3butanová, výtěžek 21 % teorie.
IR (KBr): 1738, 1726 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M-Η)' = 287 (M+H)+ = 289 (M+Na)+= 311 (2) Z 1-naftaldehydu a dimethylesteru kyseliny jantarové kyselina 3(methoxvkarbonvl)-4-(1-naftyl)-3-butenová ve výtěžku 60 % teorie. Bezbarvý olej
IR (KBr): 1712 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 270 (3) Z 3,5-dimethyl-4-fenylmethoxybenzaldehydu a dimethylesteru kyseliny jantarové kyselina 3-(methoxykarbonvl)-4-[3,5-dimethyl-4fenvlmethoxvfenvll-3-butenová. Výtěžek 66 % teorie.
4· • · · ·
- 209 ;·* .·’ ·
44·4 ···· •4 4444 • · · • · * • · · • 4 4 · ·· 44
44 • · · © • *4 4 •44 4·· » 4 «» 44
Bezbarvý olej, který byl dále zpracováván bez dalšího čištění.
(4) Z 4-amino-3,5-dibrombenzaldehydu a dimethylesteru kyseliny jantarové kyselina 4-(4-amino-3,5-dibromfenvl)-3-(methoxykarbonvl)-3butenová ve výtěžku 21 % teorie.
(5) Z 3-fenylmethoxybenzaldehydu a dimethylesteru kyseliny jantarové kyselina 3-methoxvkarbonvl)-4-(3-fenylmethoxvfenvl)-3-butenová ve výtěžku 37 % teorie.
c) Kyselina 4-hvdroxv-3-(methoxvkarbonyl)-benzenbutanová
Vyrobena analogicky s příkladem A3f) z kyseliny 3(methoxykarbonyl)-4-[(4-fenylmethoxy)fenyl]-3-butenové hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového uhlí, výtěžek 96 % teorie. Bezbarvý olej s Rf = 0,5 (mobilní fáze: ethylacetát/petrolether/ledová kyselina octová 66,3/33,3/0,4 v/v/v).
Analogicky se získá:
(1) Z kyseliny 3-(methoxykarbonyl)-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3butenové kyselina 8-(methoxvkarbonyl)-3-(trifluormethvl)benzenbutanová ve výtěžku 80 % teorie.
Rf = 0,59 (mobilní fáze: ethylacetát/petrolether 1/1 v/v).
ESI-MS: (M-H)' = 289 (2) Z kyseliny 3-(methoxykarbonyl)-4-(1-naftyl)-3-butenové, avšak s použitím oxidu platičitého jako katalyzátoru, kyselina β(methoxvkarbonvl)-l-naftalenbutanová. Výtěžek 31 % teorie.
IR (KBr): 1734, 1711 (C=O) cm'1
MS: M+ = 272
Jako vedlejší produkt byla izolována s výtěžkem 8,4 % teorie kyselina 8-(methoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahvdro-l -naftalenbutanová.
IR (KBr): 1736, 1712 (C=O) cm’1
MS: M+ = 276 • · • ·
-*&49μ· (3) Z kyseliny 3-(methoxykarbonyl)-4-[3,5-dimethyl-4fenylmethoxyfenyl]-3-butenové kyselina 3,5-dimethvl-4-hydroxv-8(methoxvkarbonvl)-benzenbutanová. Výtěžek 48 % teorie.
Rf = 0,11 (FM1)
IR (KBr): 1716 (C=O) cm'1
MS: M+ = 266 (4) Z kyseliny 3-(methoxykarbonyl)-4-(3-fenylmethoxyfenyl)-3butenové kyselina 3-hvdroxv-8-(methoxykarbonvl)-benzenbutanová s výtěžkem 59 % teorie.
Rf = 0,24 (petrolether/ethylacetát/ledová kyselina octová 6/4/0,2 v/v/v) IR (KBr): 1714 (C=O) cm'1 MS: M+ = 238 (5) Z kyseliny 3-(methoxykarbonyl)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-3butenové a v přítomnosti triethylaminu kyselina 4-amino-8(methoxvkarbonyl)-benzenbutanová v kvantitativním výtěžku.
Rf = 0,53 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/ledová kyselina octová 90/10/1,5 v/v/v)
IR (KBr): 1728 (C=O) cm1 MS: M+ = 237
d) Kyselina 3.5-dibrom-4-hydroxv-B-(methoxvkarbonvl)benzenbutanová
K roztoku 12,0 g (0,05 mol) kyseliny 4-hydroxy-p(methoxykarbonyl)benzenbutanové v 200 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno 150 ml vody a 8,0 g octanu sodného a potom byl přikapáván roztok 15,58 g (0,0975 mol) bromu v 60 ml ledové kyseliny octové. Směs se ponechá ještě 1 hod míchat při pokojové teplotě, odpaří se ve vakuu na dvě třetiny a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Po rozmíchání ·· • · · · · · • ·
-.24$
0» s diizopropyletherem se získá bezbarvý krystalizát. Výtěžek: 12,0 g (62,2 % teorie).
Rf = 0,4 (mobilní fáze: ethylacetát/petrolether/ledová kyselina octová 49,8/49,8/0,4 v/v/v).
IR (KBr): 1724 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 394/396/398 (Br2)
Příklad A18
-(3-pyridinyl)piperazin
a) 1 -(fenylmethvl)-3-(3-pyridinvl)piperazin
K roztoku 5,0 g (0,0515 mol) 3-fluorpyridinu a 43,5 ml 1(fenylmethyl)piperazinu v 300 ml bezvodého diethyletheru bylo přikapáváno při teplotě varu v průběhu 2,5 hod 56 ml (0,112 mol) 2M roztoku fenyllithia ve směsi cyklohexan-diethylether (7/3 v/v) a směs byla ponechána ještě 4 hod při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování byl červený reakční produkt ve formě oleje čištěn na koloně silikagelu (30 - 60 pm) s použitím směsi FM1/cyklohexan (7/3 v/v) pro eluci. Získá se 12,0 g (92 % teorie) bezbarvého oleje s Rf 0,52 (FM4; Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 hotové plastové vrstvy pro TLC).
MS: M+ = 253
b) 1-(3-pvridinvl)piperazin
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z 1-(fenylmethyl)-3-(3pyridinyl)piperazinu hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového uhlí s výtěžkem 55 % teorie. Bezbarvý olej s Rf 0,35 (FM1).
IR (KBr): 1652,9 cm'1 (C=N) • · · · • ·
-212
Příklad Α19
Tris-trifluoracetát 1-(1-cyklohexvl-4-piperidinyl)piperazinu
a) 1-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-4-ri-(fenvlmethvl)-4-piperidinvllpiperazin
Roztok 15,0 g (0,8054 mol) 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperazinu a 14,26 ml (0,08053 mol) 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu v 250 ml methanolu byl přiveden přikapáváním kyseliny octové na pH mezi 5 a 6 a po částech smísen s celkem 4,13 g (0,0624 mol) 95 % kyanoborohydridu sodného, přičemž dalším přikapáváním kyseliny octové bylo udržováno pH od 5 do 6. Po 18 hod míchání při pokojové teplotě byla směs odpařena ve vakuu, zbytek nastaven na alkalické pH uhličitanem sodným a rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Po obvyklém zpracování ethylacetátové fáze bylo získáno 21,76 g (75,2 % teorie) vysoce viskózního bezbarvého oleje s Rf 0,66 (FM1).
b) 1-(1.1 -dimethylethoxvkarbonvl)-4-(4-piperidinvDpiperazin
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z 1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-4-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazinu hydrogenolýzou, avšak s použitím Pearlmansova katalyzátoru namísto paladiového uhlí, s výtěžkem 79,7 % teorie.
Bezbarvé krystaly, Rf = 0,3 (FM1).
c) 1-(1.1-dimethvlethoxykarbonvl)-4-(1-cvklohexvl-4-piperidinvl)piperazin
Vyroben analogicky s příkladem A 19a) z 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazinu a cyklohexanonu s výtěžkem 99 % teorie. Bezbarvý, vysoce viskózní olej.
MS: M+ = 251 • to • ·
- 2.Í3
d) Tris-trifluoracetát 1-(1-cyklohexvl-4-piperidinyl)piperazinu
Vyroben analogicky s příkladem A 5e) z 1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-4-(1-cyklohexyl-4-piperidinyl)piperazinu a kyseliny trifluoroctové v kvantitativním výtěžku. Bezbarvé krystaly Rf = 0,2 (FM1).
Příklad A20
Trihydrochloríd 1-(1-ethyl-4-piperidinyl)piperazinu
a) 1 -(1 -ethvl-4-piperidinyl)-4-(fenvlmethyl)piperazin
Vyrobený analogicky s příkladem A 19a) z 1 -ethyl-4-piperidinonu a 1-(fenylmethyl)piperazinu ve výtěžku 71 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,46 (FM4).
b) Trihydrochloríd 1-(1-ethvl-4-piperidinyl)piperazinu
Směs 36,3 g (0,126 mol) 1-(1-ethyl-4-piperidinyl)-4(fenylmethyl)piperazinu, 300 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml methanolu byla při pokojové teplotě a v přítomnosti 4,0 g 10% paladiového uhlí hydrogenována až do ukončení odběru vodíku. Po obvyklém zpracování bylo získáno 22,9 g (59,3 % teorie) bezbarvé krystalické látky.
MS: M+ = 197
Odpovídajícím způsobem se získá z exo-4-(8-methyl-8azabicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)-1-(fenylmethyl)piperazinu (viz příklad A 11a)) hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového uhlí s výtěžkem 91 % teorie trihydrochloríd exo-1-(8-methvl-8-aza-bicvklo[3,2.11okt-3-vl piperazinu.
MS: M+ = 209 • 4 · 4 4 4 4
- 244 4444 4444
Příklad A21
1-ethvl-4-(4-piperidinvl)piperidin
a) 1-(fenvlmethoxvkarbonvl)-4-(4-piperidinyl)piperidin
Ke směsi 72,375 g (0,3 mol) bipiperidin-dihydrochloridu, 1500 ml methanolu, 75 ml vody a 100 mg bromfenolové modři se přikapává za míchání při pokojové teplotě současně roztok 51,18 g (0,3 mol) benzylesteru kyseliny chloruhličité v 75 ml toluenu a 6N hydroxid sodný (přibližně 80 ml), tak, že se barva indikátoru trvale střídala. Po ukončení přidávání, které trvalo přibližně 4 hod, byla směs zředěna 300 ml vody a rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu. Zbylá vodná fáze byla okyselena za vnějšího chlazení kyselinou chlorovodíkovou, opakovaně extrahována diethyletherem a potom bylo pH nastaveno do alkalické oblasati 50 % hydroxidem draselným. Směs byla opakovaně extrahována dichlormethanem, spojené dichlormethanové extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Zbylý bezbarvý vysoce viskózní pomalu krystalizující olej byl zpracován bez dalšího čištění. Výtěžek: 87,3 g (96,2 % teorie).
IR (KBr): 1701,1 cm'1 (C=O)
b) 1-ethvl-4-f1-fenvlmethoxvkarbonvl)-4-piperidinvl1piperidin
K roztoku 18,14 g (0,061 mol) 1-(fenylmethoxykarbonyl)-4-(4piperidinyl)piperidinu v 450 ml směsi methanol-voda (1/1 v/v) bylo přidáno za míchání a udržování teploty 15 až 20 °C 10,05 g (0,152 mol) 95 % kyanoborohydridu sodného a 50 mg bromkresolového purpuru. Potom byl střídavě přikapáván roztok
10,57 g (0,24 mol) acetaldehydu v 50 ml methanolu a 1N kyselina chlorovodíková takovým způsobem, že se barva směsi průběžně měnila z modré na žlutou. Po úplném přídavku a ukončení reakce bylo pH směsi nastaveno na 2 a směs byla dvakrát extrahována vždy 200 ml diethyletheru. Vodná fáze byla nakonec zalkalizována a • · · · · · opakovaně extrahována dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Zbylý bezbarvý krystalizující zbytek byl čištěn nakoloně silikagelu (30 60 pm) za použití FM1 pro eluci. Výtěžek bezbarvých krystalů s teplotou tání 93 - 96 °C: 7,9 g (39,2 % teorie).
IR (KBr): 1699,2 cm'1 (C=O)
c) 1-ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidin
Roztok 7,6 g (0,023 mol) 1-ethyl-4-[1-(fenylmethoxykarbonyl)-4piperidinyl)piperidinu ve směsi 70 ml methanolu, 30 ml vody a 10 ml ledové kyseliny octové byl hydrogenován v přítomnosti 10% paladiového uhlí při pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,3 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Po obvyklém zpracování byla získána požadovaná sloučenina jako bezbarvý olej v kvantitativním výtěžku.
Příklad A22
Hexahvdro-1-methyl-4-(4-piperidinvl)-1 H-1,4-diazepin
a) hexahvdro-1 -methyl-4-f1 -(fenylmethvl)-4-piperidinvH-1 H-1,4diazepin
Vyroben analogicky s příkladem A 11a) z hexahydro-1-methyl1H-1,4-diazepinu a 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu s výtěžkem 35 % teorie. Bezbarvý viskózní olej. MS: M+ = 287
Odpovídajícím způsobem byly získány:
(1) 1-methvl-4-(1-(fenvlmethvl)-4-piperidinyl)piperazin z 1-methylpiperazinu a 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu. Výtěžek: 39,9 % teorie, bezbarvý viskózní olej.
• · · · · ♦ ·· · · ···· · · · 4 4 4 4 • · 4·0 · · 4 · o/fr* · · · · · · ······
- Ζ*Ί O * · · · ♦ ♦ ·
4444 4444 44 44 44 44 (2) 1-acetvl-4-[t-(fenvlmethyl)-4-piperidinvl1piperazin z 1-acetylpiperazinu a 1-(fenylmethylu)-4-piperidinonu. Výtěžek:
24,2 % teorie, bezbarvý viskózní olej. Rf: 0,46 (mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. amoniak 50/50/2 v/v/v)
IR (KBr): 1647 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 301 (3) 4-(dimethvlamino)-1-ri-(fenvlmethvl)-4-piperidinvH-piperidin z 4-(dimethylamino)piperidinu a 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu. Výtěžek: 28,9 % teorie; bezbarvý viskózní olej
Rf: 0,58 (mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc.amoniak 50/50/2 v/v/v)
MS: M+ = 301 (4) 1-(1,1 -dimethylethoxvkarbonvl)-4-f4-fenvlmethyl)-1 piperazinyllpiperidin z 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinonu a l-(fenylmethyl)piperazinu.
Výtěžek: 86,6 % teorie. Bezbarvá amorfní látka
Rf: 0,58 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol 9/1 v/v)
b) Hexahydro-1 -methvl-4-(4-piperidinyl)-1 H-1,4-diazepin
Vyroben analogicky s příkladem A3f) z hexahydro-1 -methyl-4-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1 H-1,4-diazepinu hydrogenolýzou, avšak s použitím Pearlmansova katalyzátoru namísto paladiového uhlí v kvantitativním výtěžku. Bezbarvý viskózní olej.
MS: M+ = 197
Odpovídajícím způsobem byly získány:
(1) 1-methyl-4-(4-piperidinyl)piperazin z 1-methyl-4-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazinu v kvantitativním výtěžku. Bezbarvý viskózní olej • 4 ··
4 4 4
- 247 »444 4444
MS: Μ+ - 183 (2) 1 -acetvl-4-(4-piperidinyl)piperazin z 1-acetyl-4-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazinu ve výtěžku 81,9 % teorie. Bezbarvé krystaly.
IR (KBr): 1631 cm'1 (C=O) (3) 4-(dimethvlamino)-1-(4-piperidinyl)piperidin z 4-(dimethylamino)-1-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]piperidinu ve výtěžku 76,8 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
(4) Hydrochlorid 1-(1,1-dimethvlethoxvkarbonyl)-4-(1piperazinvDpiperidinu z 1-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-4-(4-(fenylmethyl)-1 -piperazinyl]piperidinhydrochloridu.
Výtěžek: 96 % teorie. Bezbarvé krystaly
Rf: 0,23 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol 9/1 v/v)
Příklad A23
Bis-trifluoracetát 4-f(4-methvl-1-piperazinvl)karbonyl1-piperidinu
a) Kyselina 1-(1 .l-dimethvIethoxykarbonvIM-piperidinkarboxvlová
Ke směsi 25,9 g (0,2 mol) kyseliny piperidin-4-karboxylové, 200 ml (0,2 mol) 1N hydroxidu sodného a 200 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 48,0 g (0,22 mol) di-terc.-butylesteru kyseliny pyrouhličité a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Tetrahydrofuran byl oddestilován, nakonec ve vakuu, a získaný vodný roztok okyselen kyselinou citrónovou. Získané bezbarvé krystaly byly odsáty a sušeny při při 40 °C v cirkulační sušárně. Výtěžek: 45,5 g (99,2 % teorie).
IR (KBr): 1733,9, 1662,5 cm·1 (C=O)
- 2.Ť8
b) 1-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-4-í(4-methvl-1-piperazinyl)karbonvnpiperidin
Vyroben analogicky s příkladem A15a) z kyseliny 1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidin karboxylové a 1-methylpiperazinu v přítomnosti TBTU s výtěžkem 76 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,64 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak 50/50/1 v/v/v).
IR (KBr) : 1693, 1678 cm'1 (C=O)
Odpovídajícím způsobem byly vyrobeny:
(1) 1-methyl-4-íí4-(1.1-dimethylethoxvkarbonvl)-1-piperazinyllkarbonyll-piperidin z kyseliny 1-methyl-4-piperidinkarboxylové a 1 -(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-piperazinu s výtěžkem 97 % teorie. Bezbarvé krystaly. IR (KBr): 1683,8, 1629,8 cm'1 (C=O) (2) 1-(1,1-dimethvlethoxvkarbonyl)-4-(izonikotinovl)piperazin z 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-piperazinu a kyseliny 4pyridinkarboxylové. Výtěžek 76,8 % teorie. Bezbarvé krystaly s teplotou tání 139,2 -140,2 °C a Rf: - 0,84 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr): 1689 ,5, 1625,9 cm'1 (C=O)
c) Bis-trifluoracetát 4-[(4-methyl-1 -piperazinvDkarbonylI-piperidinu
Vyroben analogicky s příkladem A5e) z 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-[(4-methyl-1 -piperazi nyl) karbony l]-p i perid in u a kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 89 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
Odpovídajícím způsobem byly vyrobeny:
(1) 1-methyl-4-f(1-piperazinvl)karbonyl1-piperidin z 1 -methyl-4-[[4-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-1 -piperazinyljkarbonyljpiperidinu a kyseliny trifluoroctové s výtěžkem 57 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
- 2.1*9 • · · · · 9 9 9
9999 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 999 999
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
IR (KBr): 1679,9, 1645,2 cm'1 (C=0)
MS: M+ = 211 (2) Trifluoracetát 4-(izonikotinoyl)piperazinu z 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-(izonikotinoyl)piperazinu a kyseliny trifluoroctové s výtěžkem 98,3 % teorie. Bezbarvá amorfní látka. IR(KBr): 1676,0 cm'1 (C=O)
Příklad A24
Výroba sloučenin obecné struktury:
Boc —A —NR3R4
1-ÍN2-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-N6-(fenvlmethoxvkarbonvl)-L-lyzvn4-(4-pyridinyl)piperazin
Ke směsi 18,8 g (0,0494 mol) Boc-Lys(Z)-OH, 6,5 g (0,05 mol) DIEA, 16 g (0,05 mol) TBTU, 6,6 g (0,049 mol) HOBt a 100 ml dimethylformamidu bylo přikapáváno za míchání 8,1 g (0,0494 mol) 1(4-pyridinyl)piperazinu, rozpuštěného v 40 ml DMF a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek převeden do ethylacetátu. Ethylacetátová fáze byla promyta postupně třikrát 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a zahuštěna ve vakuu. Získá se 24,2 g (93,2 % teorie) nažloutlého oleje, který byl použit bez dalšího čištění pro následující reakce.
IR (KBr): 1650, 1713 cm'1 (C=O)
Rf (FM1): 0,59 ·· 44 • 4 4 4
22Ό
4 4 4 44 4
4· 4444
4 4 • · · • 44 4
4 4 4
44
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
Analogicky byly vyrobeny:
A NR3R4 Poznámky Výtěžek % Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
A9 C1 P1 63,2 0,4 FM1 (KBr):C=O 1705,0/1649
A4 C1 93,2 0,59 FM1 (KBr):C=O 1647,7/1712,7
A5 C1 66 0,55 FM1 (KBr):C=O 1655/1709
A5 C8 54 0,8 FM1 (KBr):C=O 1653/1713
A6 C8 91 0,8 FM1 (KBr):C=O 1645/1710,8
A10 C1 63 0,5 FM1 (KBr):C=O 1665/1695
A10 C8 30 0,41 FM4 (KBr):C=O 1662/1699
P1 THF jako rozpouštědlo, roztok KHSO4/NaCI
Příklad A25
Výroba sloučenin obecného vzorce:
Cbz-A-NR3R4
1-rN2-(fenvlmethoxykarbonvl)-N6-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-L-lvsvH4-(4pyridinyl)piperazin
Ke směsi 100 g (0,263 mol) Z-Lys(Boc)-OH, 86,1 g (0,268 mol) TBTU a 36,3 g (0,263 mol) HOBt v 600 ml dimethylformamidu bylo za míchání přidáno 43,0 g (0,263 mol) 1-(4-pyridinyl)piperazinu a 47,2 ml (0,268 mol) DIEA a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.
·· ·· • · · ·
22Ί* -/ ···· ···· • · · • · · ♦ · 9 9 • 9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9 • 999 999 • ·
Vodná fáze byla ještě dvakrát extrahována směsí ethylacetát/methanol (10/1, v/v) a spojené organické fáze byly jednou promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla po usušení nad síranem sodným zahuštěna ve vakuu a zbytek převeden do 750 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyt 100 ml vody, šestkrát 100 ml 1 % roztoku hydrogensíranu draselného, jednou 100 ml vody, dvakrát 100 ml 3 % vodného roztoku amoniaku a dvakrát vždy 100 ml vody. Organická fáze byla po usušení nad síranem sodným zahuštěna. Bylo získáno 120 g (87 % teorie) požadovaného produktu jako oleje, který byl použit bez dalšího čištění pro následující reakce.
IR (KBr): 1709 cm’1 (C=O)
Rf;(FM1): 0,59
El - MS: M+ = 525
Analogicky byly vyrobeny:
A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
A3 C4 100
A3 C3 triethylamin jako báze 100 0,8 FM1 (KBr):C=O 1643,3/1710,8
A11 C1 98,8 0,5 FM1 (KBr):C=O 1705,0/1643,3
A3 C1 81 EI:M+=525 0,59 FM1 (KBr):C=O 1708,8
A3 C5 LC/SiO2/FM4 95 YED:M=525 0,67 FM4
A3 C6 THF,LC/SiO2/ FM4 92 0,82 FM4 (KBr):C=O 1710,8/1641,3
A3 C8 P1 100
P1 Pro další reakce použit jako surový produkt
Příklad A26
Výroba sloučenin obecného vzorce:
44
4 4 4
222 -.·* 4444 4444
4444 ·
4
4 4
4 4 4 • 4 44
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
H—A—NR3R4
1-ÍN6-(fenvlmethoxvkarbonvl)-L-lvsyl)-4-(4-pvridinvl)piperazin
Ke směsi 24,2 g (46 mmol) 1-[N2-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)N6-(fenylmethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinu a 150 ml methylenchloridu bylo přidáno 150 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla neutralizována přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla sušena a odpařena ve vakuu. Získá se 12 g (62 % teorie) požadované sloučeniny jako bezbarvého oleje.
IR (KBr): 1648 cm'1 (C=O)
Rf (FM1): 0,5
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
A nr3r4 Poznámky Výtěžek % Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
A9 C1 100 0,4 FM2 (KBr):C=O 1676,0/1645,2
A4 C1 61,6 0,48 FM1 (KBr):C=O 1647,7/1712,7
A5 C1 55 0,42 FM1 (KBr):C=O 1651
A5 C8 P1 100 0,19 FM1
A6 C1 82 0,3 FM1 (KBr):C=O 1647/1676
A6 C8 P1 100 0,23 FM1 (KBr):C=O 1674
A10 C1 38 0,55 FM1 (KBr):C=O 1643
A10 C8 P1 100 0,15 FM1
P1 Pro další reakce použit jako surový produkt ·· ♦···
44 • * · ·
····9999
9 9
9 9
4 4 9
9 9 4
4 4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4 4 4
Příklad A27
Výroba sloučenin obecného vzorce:
H—A—NR3R4
-ÍN6-( 1,1 -dimethvlethoxvkarbonvl)-L-lvsvl1-4-(4-pyridinvl)piperazin
Roztok 120 g (0,228 mol) 1-[N2-(fenylmethoxykarbonyl)-N6-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)piperazinu v 1000 ml methanolu a 240 ml 1M vodného roztoku hydrogensíranu draselného byl hydrogenován v přítomnosti 30 g paladia na uhlí (10 %) při 20 °C a tlaku vodíku 0,3 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen ve vakuu, zbytek převeden do směsi izopropanol/methanol a nastaven na pH 7 - 8 koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Roztok byl zfiltrován a odpařen dosucha. Získá se 87 g (97 % teorie) oleje.
IR (KBr): 1634, 1701 cm’1 (C=O)
Rf: 0,79 (ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 6/4/1 (v/v/v)
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
A3 C4 93 ESI:M+H=391 (M+Na=413) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1637,5;1706,9
A3 C3 100 0,3 FM1 (KBr):C=O 1643,1:1705
A11 C1 78,5 0,2 FM1 (KBr):C=O 1701,1:1641,3
A7 C1 bez KHSO4 80,2 0,2 FM7
A3 C1 97 0,79 M1 (KBr):C=O 1633,6:1701,1
A3 C5 bez KHSO4 53 0,39 FM4 (KBr):C=O 1733,9/1624,0
A3 C6 bez KHSO4 89 0,38 FM4 (KBr):C=O
• · · 4 4 ·
- 224·- . ϊ • 4 ·
44444444 44
44 44
4 4 4 4
4 4 4
444 444
4 4
4 4 4
1706,9;1645,2
A3 C8 P1 100 0,3 FM1
Μ1 ethylacetát/methanol/konc.vodný amoniak 6/4/1 (v/v/v) P1 Pro další reakce použit jako surový produkt
Příklad A28
Výroba sloučenin obecného vzorce:
,2 a'nr3r4
H O
1-fN2-fN-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-3,5-dibrom-D-tvrosvH-N6(fenvlmethoxvkarbonvl)-L-lvsvl1-4-(4-pvridinyl)-piperazin
Ke směsi 2,58 g (5,88 mmol) N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonylj3,5-dibrom-D-tyrosinu, 1,03 g (8 mmol) DIEA, 1,93 g (6 mmol) TBTU, 0,79 g (5,8 mmol) HOBt a 100 ml dimethylformamidu bylo za míchání přikapáváno 2,5 g (5,88 mmol) 1-[N6-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-lysyl]4-(4-pyridinyl)-piperazinu, rozpuštěného v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, potom odpařena ve vakuu a zbytek byl převeden do ethylacetátu. Organická fáze byla dvakrát promýta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena a zahuštěna ve vakuu. Čištění probíhalo chromatografií na koloně (oxid hlinitý, stupeň aktivity lil (obsah vody 6 %) (ICN Biomedicals), mobilní fáze: ethylacetát/methanol/amoniak = 8/2/0,5 (y/vlv), potom methanol/amoniak = 7/3 (v/v)). Získá se 4,0 g (80 % teorie) amorfní látky.
IR (KBr): 1643, 1709 cm’1 (C=O)
Rf: 0,52 (FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 845/847/849 (Br2) • 4
-225-, • 444»444 • · 4
4 fl
4 4 4
44 • 4 4 4 » 4 4 4
444 444
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS7 AO C4 P1 100
AS1 AO C11 P2 69
AS4 AO C20 59 ESI:(M+H)+ 600/2/4/Br2) (KBR):C=O 1639;1707
AS1 AO C4 71
AS4 AO C11 53 0,5 FM1
AS7 AO C1 P2 100 (KBr):C=O 1644
AS4 A7 C1 p3 100 0,4 FM8
AS1 A4 C1 80 ESI:(M+H)+ 845/7/9(Br2) 0,52 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1708,8
AS4 AO C5 Boc-AS4 LC/SiO2/FM5 83 EI:M+= 581/3/5(Br2) 0,69 FM5 (KBr):C=O 1706,9; 1641,3
AS4 AO C15 LC/Sí02/FM4 86 EI:M+= 382/4/6(Br2) 0,83 FM4 (KBr):C=O 1706,9 1641,3
AS1 AO C5 LC/SíO2/FM5 81 0,5 FM5 (KBr):C=O 1705,0; 1637,5
AS4 AO C16 LC/SiO2/FM4 THF 85 EI:(M+H)+= 582/4/6(Br2) 0,42 FM4 (KBr):C=O 1706,9 1643,3
AS1 AO C15 THF LC/SiO2/FM4 76 0,53 FM4 (KBr):C=O 1701,1; 1637,5
AS4 AO C3 LC/SiO2/FM6 83 ESI:(M+H)+= 598/600/2 (Br2) 0,71 FM6 (KBr):C=O 1706,9; 1641,3
AS1 AO C16 LC/SiO2/FM4 85 0,35 FM1 (KBr):C=O 1705; 1641,3
AS1 AO C6 LC/SÍO2/FM6 84 0,54 FM6 (KBr):C=O 1701,1; 1635,5
4« »···
- 226 -.·
4 4 44···
4 4 4
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm·1]
AS4 AO C18 LC/SiO2/FM4 95 0,66 FM4 (KBr):C=O 1705; 1641,3
AS1 AO C37 90 0,43 FM1 (KBr);C=O 1645; 1714,5
AS4 AO C37 95 0,51 F4 (KBr):C=O 1643,3; 1705
AS4 AO C22 75 (KBr):C=O 1635,5; 1708,8
AS4 AO C21 92 M+= 582/4/6(Br2) 0,42 FM4 (KBr):C=O 1643;1705
AS4 A5 C1 69 ESI:(M+H)+= 939/41/43 (Br2) (KBr):C=O 1653;1709
AS4 AO C23 85 (KBr):C=O 1645;1709
AS4 A1 0 C1 65 M+:625/4/6 (KBr):C=O 1649; 1707
AS4 AO C24 79 M+:589/91/93 (KBr):C=O 1643;1707
AS4 A5 C8 76 (KBr):C=O 1643:1713
AS4 A6 C1 95 (KBr):C=O 1645; 1710,8
AS4 A6 C8 88 M+:657/9/61 (KBr):C=O 1628;1713
AS4 A1 0 C8 46 ESI;(M+H)+= 858/60/62 (Br2) (KBr):C=O 1647;1707
AS4 A1 0 C26 46 (KBr):C=O 1637,5; 1707
AS1 AO C1 P2 100
•9 »·*«
- 27?
tě·· · · · <
• 9 9® » 9 9 9 ► 9 · 9
99« »99
9
9 9
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS1 AO C8 55 0,3 dichlormethan/ methanol 9/1 (KBr):C=O 1632
AS1 AO C18 84 ESI:(M+H)+= 613/5/7(Br2) 0,4 FM4 (KBr):C=O 1641;1707
AS1 AO C3 81 (KBr):C=O 1638:1701
AS1 AO C21 70 0,28 FM4 (KBr):C=O 1643:1707
AS4 AO C6 47 (KBr):C=O 1639:1707
AS4 AO C19 90 (KBr):C=O 1639:1707
AS9 AO C1 P2 47
AS1 A7 C1 P3 83 0,28 FM1
AS4 AO C38 67 0,5 FM1
AS4 AO C37 84
AS4 AO C39 100() 0,68 FM1
AS4 AO C40 36
AS1 AO C42 90 0,43 FM1 (KBr):C=O 1645:1715
AS4 AO C42 100 0,51 FM4 (KBr):C=O 1643;1705
AS1 AO C43 78 0,9 EE/MeOH 95/5 (KBr):C=O 1636/1676/ 1659
AS1 AO C44 47 0,9 EE/MeOH 95/5 (KBr):C=O 1638/1701
AS1 AO C45 72 EI:M+= 591/3/5(Br2) 0,9 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1638:1695
AS1 AO C47 80 EI:M+= 596/98/600 (Br2) 0,95 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1636:1705
ASI AO C49 89 0,9 EE/MeOH 9/1 (KBr).C=O 1636:1648
444f ·9
4 4 4
- 22β·«44 4 4444
4» »444
4 4 4 4
4 4·4 «44
4 4
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS4 AO C44 69 0,9 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1643;1707; CN 2235
AS1 AO C50 93 EI:M+= 598/600/602 (Br2) 0,9 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1636:1705
AS1 AO C51 100 0,1 EE/MeOH/ NH4OH 5/5/0,1 (KBr):C=O 1638;1707
AS4 AO C52 64 0,56 FM1 (KBr):C=O 1641:1705
AS4 AO C53 83 EI:M+= 601/3/5(Br2) (KBr):C=O 1638:1705
AS4 AO C64 41 EI:(M+H)+= 610/12/14 (Br2) (KBr):C=O 1639;1701
AS1 AO C53 66 0,45 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 70/30/1 (KBr):C=O 1639:1709
AS4 AO C51 88 0,35 CH2CL/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1641;1691
AS4 AO C66 77 EI:M+= 629/31/33 (Br2) 0,75 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr):C=O 1641;1707
AS16 AO C8 100 0,8 FM1
AS16 AO C1 56 0,5 EE/MeOH/ NH4OH9/1 (KBr):C=O 1695
AS4 AO C8 100
AS1 AO C53 70,0 EI:M+= 502/4/6 (Br2) 0,10 CH2CI2/MeOH NH4OH 70/30/1 (KBr):C=O 1676
AS1 AO C70 47,0 (KBr):C=O 1645/1707
AS1 AO C64 31,0 0,50 CH2CI2/MeOH NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1639/1707
AS1 AO C70 20,0
AS4 AO C72 50,0 0,50 CH2CI2/MeOH NH4OH 90/10/1
- 22¾ • to ·· • to to Λ · ·· ···· • · to··· ···· ·« · ··· ·· · • ·· · • to ·· to· ·· • <s · · • · · · » ··· ··· to · ·· ··
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
AS19 A0 C8 98,0
AS35 A0 C8 92,0 0,70 FM1
AS36 A0 C8 65,0
P2 Další reakce jako surový produkt
P3 NEts jako báze; další reakce jako surový produkt
Příklad A29
Výroba sloučenin obecného vzorce:
'W-aminoAS-dibrom-D-fenvIalanvIM-H-pyridinvQpiperazin
Směs 39 g (0,089 mol) 4-amino-3,5-dibrom-N-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-D-fenylalaninu, 35,7 g (0,111 mol) TBTU,
12,3 g (0,089 mol) HOBt, 14,5 g (0,089 mol) 1-(4-pyridinyl)-piperazinu a 19,6 ml 10,111 mol) DIEA v 1000 ml tetrahydrofuranu byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla jednou vytřepána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze byly jednou extrahovány tetrahydrofuranem a spojené tetrahydrofuranové fáze jednou extrahovány nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po usušení organické fáze síranem sodným byly tyto zahuštěny ve vakuu a zbytek převeden do ethylacetátu. Ethylacetátová fáze byla po opětovném sušení zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Získá se 52,5 g meziproduktu jako viskózního oleje, který potom reagoval s 300 ml methylenchloridu a
- 230 80 ml kyseliny trifluoroctové a byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl rozetřen s etherem. Získá se 45,8 g (72 % teorie) požadovaného produktu jako bílé amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1643, 1674 cm'1 (OO)
Rf: 0,36 (ethylacetát/methanol = 6/4 (v/v))
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
R2 A NR4R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm·1]
AS7 A0 C8 P1 84
AS4 A0 C8 63 ESI:(M+H)+= 486/88/90 (Br2) (KBr):C=O 1632
AS4 A0 C4 63 ESI:(M+H)+= 481/3/5 (Br2) (KBr):C=O 1620
AS1 A9 C1 55 0,25 FM2 (KBr):C=O 1674,1; 1643,3
AS4 A0 C8 81 ESI:(M+H)+= 486/8/90 (Br2) 0,6 FM2 (KBr):C=O 1629,8
AS4 A0 C1 72 0,38 /methanol= 6/4 (v/v) (KBr):C=O 1643,3; 1674,1
AS1 A0 C20 30
AS4 AO C65 41 EI:M+= 515/17/19 (Br2) (KBr):C=O 1618
AS1 A0 C65 15 ESI:(M+H)+= 517/19/21 (Br2) 0,08 FM1 (KBr):C=O 1635
AS4 AO C78 77,0 ESI:(M+H)+= 529/31/33 (Br2) 0,30 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1674
AS1 AO C78 60,0 ESI:(M+H)+= 531/33/35 (Br2) 0,10 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr):C=O 1670
- 231 -
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
AS4 A0 C71 43,0 0,20 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1678
AS31 A0 C20 39,0 El: M+=382 0,30 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr):C=O 1678
AS31 A0 C53 83,0 EI:M+=383 (KBr):C=O 1678
P1 Surový produkt; odštěpení skupiny Boc čistou TFA
Příklad A30
Výroba sloučenin obecného vzorce:
-[N2-[N-(9-fluorenvlmethoxykarbonvl)-3,5-dibrom-D-tvrosvl1-N6-( 1,1dimethvlethoxykarbonvO-L-lvsvll-4-(4-pvridinyl)-piperazin
Směs 63 g (0,1123 mol) N-[(9-fluorenylmethoxy)karbonyl)-3,5dibrom-D-tyrosinu, 44 g (0,1123 mol) 1-[N6-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 39,7 g (0,1235 mol) TBTU, 15,5 g (0,1123 mol) HOBt, 21,7 ml (0,1235 mol) DIEA a 600 ml dimethylformamidu byla 20 hod míchána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a zbytek rozdělen mezi směs ethylacetát /methanol (10/1 v/v) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla jednou promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po usušení ve vakuu zahuštěna. Zbytek byi dvakrát rekrystalizován
z izopropanolu (22,6 g; 22 % teorie), matečné louhy byly spojeny, odpařeny a čištěny chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM; mobilní fáze:
ethylacetát/methanol = 8/2 (v/v)). Získá se dalších 28,0 g (26,7 % teorie) požadovaného konečného produktu. Celkový výtěžek: 49 % teorie.
IR (KBr): 1641, 1705 cm'1 (C=O)
Rf: 0,46(ethylacetát/methanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 933/935/937 (Br2)
Analogicky ze získá:
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS1 A3 C1 48 ESI:(M+H)+= 933/5/7 (Br2) 0,46 ethylacetát/ methanol= 6/4 (v/v) (KBr):C=O 1641,3; 1705,0
AS1 A3 C5 THF/SiO2/ FM4 80 ESI:(M+H)+= 933/5/7 (Br2) 0,72 FM1 (KBr):C=O 1701,1; 1635,5
AS1 A3 C5 THF 60 ESI:(M+H)+= 960/2/4 (Br2) 0,42 FM4 (KBr):C=O 1712,7; 1631,7
AS5 A3 C1 THF LC/SiO2/ FM4 diastereomery 61 ESI:(M+H)+= 917/19/21 (Br2) 0,36 FM4 (KBr):C=O 1708,8; 1645,2
AS10 A0 C1 THF 90 0,52 FM4
AS1 A3 C18 73 0,46 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1712,7
AS10 A3 C1 THF 85 (KBr):C=O 1643,3; 1708,8
AS10 A3 C4 THF 82 (KBr):C=O 1639,4; 1710,8
AS10 A3 C1 THF 85 (KBr):C=O 1643;1709
- 233 00 • · ·
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS4 A3 C18 94 ESI:(M+H)+= 963/5/7 (Br2) (KBr):C=O 1633;1711
AS15 AO C8 90 (KBr):C=O 1635.5 1617.5
AS12 A0 C8 44 ESI:(M+H)+= 577 (Br2) (KBr):C=O 1630; 1714,6
AS10 AO C4 88 0,49 FM4 (KBr):C=O 1635.5 1716.5
AS1 A3 C1 70 0,7 FM7
Příklad A31
Výroba sloučenin obecného vzorce:
1-ÍN2-(3,5-dibrom-D-tvrosyl)-N6-(1,1-dimethylethoxvkarbonyl)-L-lysvl-4(4-pyridinyi)-piperazin
Ke směsi 63 g (0,1123 mol) N-[(9-fluorenylmethoxy)karbonylj3,5-dibrom-D-tyrosinu, 44 g (0,1123 mol) 1-[N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinu, 39,7 g (0,1235 mol) TBTU, 15,5 g (0,1123 mol) HOBt a 1500 ml tetrahydrofuranu bylo pomalu přikapáváno 21,7 ml (0,1235 mol) DIEA a reakční směs byla potom míchána 2 hod při pokojové teplotě. Po přídavku 200 ml diethylaminu byla ještě míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smísena s 1000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, dobře promíchána a vodná fáze oddělena. Po vytřepání • ·
- 234 • · vodné fáze třikrát vždy 500 ml tetrahydrofuranu a spojení organických fází byla směs třikrát promytá vždy 500 ml chloridu sodného, třikrát vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrógenuhličitanu sodného a jednou 500 ml nasyceného vodného chloridu sodného. Organická fáze byla usušena a potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 8/1/0,25 (v/v/v)). Získá se 40,0 g (50 % teorie) požadovaného konečného produktu.
IR (KBr): 1641, 1699 cm'1 (C=O)
Rf: 0,2 (ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 6/4/1 (v/v/v)) ESI-MS: (M+H)+ = 711/713/715 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm·1]
AS4 A3 C8 surový 43
AS4 A3 C1 surový 100 0,4 FM1
AS4 A3 C4 79 ESI:(M+H)+= 709/11/13 (Br2) 0,7 FM7 (KBr):C=O 1637,5; 1705
AS4 A0 C69 82 ESI:(M+H)+= 587/9/81 (Br2) (KBr):C=O 1618/1645/ 1690
AS4 A0 C46 38 0,55 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1614/1639
AS4 A0 C48 54 El: M+= 522/4/6 (Br2) 0,52 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/2 (KBr):C=O 1638
AS11 A0 C53 71,0 EI:M+=469 0,20 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1635/1732
AS11 A0 C20 45,0 EI:M+=468 0,40 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1635/1732
- 235 -
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
AS31 AO C72 100,0 EI:M+=411 0,45 FM1 (KBr):C=O 1664
AS11 AO C72 33,0 EI:M+=497 0,30 FM1 (KBr):C=O 1630/1641
Příklad A32
Výroba sloučenin obecného vzorce:
1-fN2-(3,5-dibrom-D-tvrosvl)-N6-(fenvlmethoxvkarbonvl)-L-lysvn-4-(4pyridinvD-piperazin
Ke směsi 4 g (4,7 mmol) 1-[N2-[N-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(fenylmethoxykarbonyl)-L-lysyl)-4-(4pyridinyl)-piperazinu a 80 ml methylenchloridu bylo přidáno 20 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla neutralizována přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Získá se 2,2 g (64 % teorie) amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1643, 1680 cm'1 (C=O)
Rf: 0,5 (FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
• 4
4 44
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1] Fp. (°C)
AS7 AO C4 surovina; čistá TFA 51 0,30 FM1
AS1 AO C11 95 ESI:(M+H)+= 503/5/7 (Br2) (KBr):C=O 1676
AS4 AO C20 100 ESI:(M+H)+= 500/2/4 (Br2)
AS1 AO C4 100 ESI:(M+H)+= 481/3/5 (Br2) (KBr):C=O 1678
AS4 AO C11 74
AS7 AO C1 P1 100
AS4 A7 C1 P1 100 0,40 EE/MeOH
AS1 A4 C1 64 ESI:(M+H)+= 745/7/9 (Br2) 0,50 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1679,9
AS4 AO C5 89 0,32 FM4 (KBr):C=O 1637,5
AS4 AO C15 93 0,33 FM4 (KBr):C=O 1618,2
AS1 AO C5 89 0,25 FM4 (KBr):C=O 1639,4 154- 157
AS4 AO C16 LC/SiO2/ FM4 90 ESI:(M+H)+= 481/3/5 (Br2) 0,30 FM4 (KBr):C=O 1635,5
AS1 AO C15 89 0,20 FM4 (KBr):C=O 1639,4 160- 164
AS4 AO C3 LC/SiO2/ FM4 98 0,37 FM4 (KBr):C=O 1683,8
AS4 AO C6 89 0,28 FM4 (KBr):C=O 1637,5
AS1 AO C16 95 0,57 FM1 (KBr):C=O 1683,8
- 237 - .· • · · 44 4··
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1] Fp- (“O
AS1 AO C6 LC/SiOs/ FM4 56 EI:M+= 511/3/5 (Br2) 0,24 FM4 (KBr):C=O 1637,5
AS4 AO C18 90 EI:M+= 512/4/6 (Br2) 0,50 FM1 (KBr):C=O 1624,0
AS4 AO C37 93 0,24 FM4 (KBr):C=O 1635,5; 1684
AS4 AO C22 88 M+=502/4/6 (Br2) (KBr):C=O 1618,2
AS4 AO C21 52 M+=482/4/6 (Br2) 0,55 FM1 (KBr):C=O 1681,8
AS1 AO C37 89 0,32 FM1 (KBr):C=O 1681,8
AS4 A5 C1 roh (KBr):C=O 1645;1676
AS4 AO C23 88 (KBr):C=O 1643
AS4 A1O C1 47 ESI:(M+H)+= 553/5/7 (Br2) (KBr):C=O 1653
AS4 A5 C8 67 M+=543/5/7 (KBr):C=O 1645
AS4 A6 C1 59 (KBr):C=O 1643
AS4 AO C24 94 M+=489/91/93 (KBr):C=O 1618; 1637,5
AS4 A6 C8 70 (KBr):C=O 1639,4
AS4 A1O C8 82 M+=557/9/61 (KBr);C=O 1651
AS4 AO C26 88 (KBr):C=O 1626
AA AA 9 9 9
- 238 - .·* .· · 9 A AAA
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1] Fp. (°C)
AS1 AO C1 96 ESI:(M+H)+= 483/5/7 (Br2) 0,18 FM1 (KBr):C=O 1680
AS1 AO C8 surovina 69
AS1 AO C18 82 0,27 FM1 (KBr):C=O 1684
AS1 AO C3 100 0,38 FM1 (KBr):C=O 1682
AS1 AO C21 89 0,26 FM1 (KBr):C=0 1595;1615
AS4 AO C3 99 0,37 FM4 (KBr):C=O 1618:1636; 1683
AS4 AO C19 98 ESI:(M+H)+= 498/500/502 (Br2) 0,47 FM4 (KBr):C=O 1638:1682
AS9 AO C1 surový produkt 96
AS1 A7 C1 37 0,42 FM7
AS4 AO C38 80 0,25 FM1
AS4 AO C37 86
AS4 AO C39 73
AS4 AO C40 92 El: M+= 515/7/9 (Br2) (KBr):C=O 1674
AS1 AO C42 100(roh) 0,32 FM1 (KBr):C=0 1682
AS4 AO C42 95 0,24 FM4 (KBr):C=O 1636/1684
AS1 AO C43 66 0,1 FM7 (KBr):C=O 1659
AS1 AO C44 59 0,15 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/ (KBr):C=O 1676
- 239 44444444 ··♦· • 4 44
4 ·
4 4 •44 444
4 • 4 44
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1] Fp. CC)
AS1 AO C45 82 ESI:(M+H)+= 492/4Z6 (Br2> 0,10 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1678
AS1 AO C47 89 0,52 FM7 (KBr):C=O 1634/1666
AS1 AO C49 84 0,15 CH2CI2/ MeOH/ NH40H (KBr):C=O 1678
AS4 AO C44 93 El: M+= 504/6/8 (Br2) 0,45 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 2239
AS1 AO C50 100 EI:M+= 498/500/502 (Br2) 0,10 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1636
AS1 AO C51 100 EI:M+= 530/2/4 (Br2) 0,05 EE/MeOH /NH4OH 5/5/0,1 (KBr):C=O 1678
AS4 AO C52 97 0,15 FM1 (KBr):C=O 1620/1688
AS4 AO C53 58 ESI:(M+H)+= 502/4/6 (Br2) 0,05 EE/MeOH /NH4OH 5/5/0,1 (KBr):C=O 1678
AS4 AO C64 100 (KBr):C=O 1647/1678
AS1 AO C53 70 EI:M+= 502/4/6 (Br2) 0,15 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 70/30/1 (KBr):C=O 1676
AS4 AO C51 100 0,05 CH2CI2/ /MeOH/ NH4OH (KBr):C=O 1680
AS4 AO C66 100 0,27 CH2CI/ MeOH/ NH4OH
AS16 AO C8 76 0,40 FM1
4 ·· • · 0 ·
- 240 - .·’ / «··· 0 0 00 ·· 0000 * · 0
0 0 0 0 0 ·· · ·« 0· • · 0 · • ·· 0
000 000 • 0
R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1] Fp. (°C)
AS16 A0 C1 28 0,20 EE/MeOH /NH4OH 9/1/1
AS4 A0 C70 96 0,20 EE/MeOH /NH4OH 80/20/0,5 (KBr):C=O 1676
AS1 A0 C64 100 EI:M+= 510/1214 (KBr):C=O 1674
AS1 AO C70 100 (KBr):C=O 1674
AS4 A0 C72 100 ESI:(M+H)+= 530/2/4 (Br2) 0,10 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr):C=O 1678
AS19 A0 C8 100
AS35 A0 C8 72 0,60 FM1
AS36 A0 C8 80 0,52 FM1 (KBr):C=O 1674
Ρ1 Další reakce prováděny se surovým produktem
Příklad A33
Hydrochlorid 4-(4-pvridinvl)-1-f3-(4-pyridinvl)-D,L-alanvll-piperazinu
16,4 g (0,04 mol) 1-[N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-3-(4pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu rozpuštěných v 100 ml methanolu bylo smíseno s 20 ml etherového roztoku chlorovodíku a reakční směs byla zahřáta na 40 °C. Požadovaná sloučenina krystalizovala z reakční směsi.
Výtěžek: 9,2 g (60 % teorie)
Rf: 0,1 (FM1)
Teplota tání: 198 - 200 °C
- 241 44 4444
4444 44 4 4444
4 444 4444 • 4 44 4 44 444444
4 «444 4 4
44444444 44 44 44 44
Příklad A34
Výroba sloučenin obecného vzorce:
1-rN2-(3,5-dibrom-D-tvrosvl)-N6-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-L-lysvH4-(4-pvrídinyl)-piperazin
Směs 50 g (53,5 mmol) 1-[N2-[N-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)3,5-dibrom-D-tyrosyl)-N6-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazinu a 300 ml diethylaminu byla za míchání zahřívána na 60 °C. Bylo přidáno 100 ml methanolu a směs byla míchána dalších 5 hod při 60 °C. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol = 6/4 (v/v)). Získá se 26 g (68 % teorie) bílé pěny.
IR (KBr): 1641, 1691 cm'1 (C=O)
Rf: 0,2 (ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 6/4/1 (v/v/v)) ESI-MS: (M+H)+ = 710/712/714 (Br2)
Analogicky se získá:
R2 A NR3R4 n Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
AS1 A3 C4 1 85 ESI:M+H= 710/2/4 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1635,5 1695,3
AS1 A3 C8 1 98 (KBr):C=O 1635/1705
AS1 A3 C1 1 68 EI;M+= 710/2/4 (Br2) 0,2 ethylac./ methanol/ NH4OH= 6/4/1 (v/v/v) (KBr):C=O 1641,3; 1691,5
242 φφφφ φφφφ
Φ Φ · φ • φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φφ
R2 Α NR3R4 η Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS1 Α3 C5 1 Ρ1 56 ESI:M+H= 711/3/5 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1695,3 1635,5
AS1 Α3 C6 1 Ρ1 90 EI:M+= 739/41/43 (Brz) 0,49 FM1 (KBr):C=O 1695,3 1629,8
AS5 Α3 C1 1 Ρ2 93 0,25/ 0,37 FM4 (KBr):C=O 1705,0 1643,3
AS10 ΑΟ C1 1 71 0,5 FM1 (KBr):C=O 1641,3
AS1 Α3 C18 1 94 (KBr):C=O 1647; 1722,5
AS10 Α3 C1 1 49 M+= 694/6/8 (Br2) (KBr):C=O 1643,1703
AS10 Α3 C4 1 46 ESI:M+H= 694/6/8 (Br2) (KBr):C=O 1639,4; 1705
AS10 Α3 C4 1 46 ESI:M+H= 694/6/8 (Br2) (KBr):C=O 1639,4; 1705
AS10 Α3 C1 1 49 M+H= 694/68/70 (Br2) (KBr):C=O 1643;1703
AS4 Α3 C18 1 46 ESI:M+H= 741/3/5 (Br2) (KBr):C=O 1641,3 1705
AS15 ΑΟ C8 1 100 M+:321 (KBr):C=O 1637,5
AS12 ΑΟ C8 1 81 (KBr):C=O 1630
AS10 ΑΟ C4 1 THF jako rozpoušt. 68 0,38 FM4 (KBr):C=O 1635,5
AS1 Α3 C1 0 surový produkt 100 0,3 FM7
- 243 44 ·* · · · • 4
4
4
4444 4444
4444
4 4
4 4
4 · 4
4 4 4
44
4 • 4 • · 4 44
4
4 ·
4 4 4
Ρ1 THF jako rozpouštědlo; čištění kolonovou chromatografií: silikagel/FM 1
P2 THF jako rozpouštědlo; čištění kolonovou chromatografií: silikagel/FM 1; diastereomery
Příklad A35
1- ÍN2-ÍN-íír2-(2-methoxvfenvl)ethyllamino1karbonvlI-3,5-dibrom-Dtvrosvl1-N6-(fenvlmethoxvkarbonvl)-L-lysvl)-4-(4-pvridinvl)-piperazin
K roztoku 1,0 g (1,34 mmol) 1-[N2-(-3,5-dibrom-D-tyrosyl)-N6(fenylmethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinu v 80 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,28 g (1,6 mmol) 2methoxyfenethylizokyanátu a směs byla míchána 3 dny při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 230 mesh ASTM, mobilní fáze: methylenchlorid /methanol/cyklohexan/amoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)). Získá se 0,5 g (40 % teorie) bezbarvé amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1639 cm'1 (C=O)
Rf: 0,49 (FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 922/924/926 (Br2)
Příklad A36
Výroba sloučenin obecného vzorce:
·· 4444
- 244 • · ·«·· 4444
4 4 » 9 4 ·
4 4 4 9 9 4
49 ··♦ 444
4 9 9 4 9
99 49 ·♦
Methylester 4-amino-3,5-dibrom-N2-í[(2-fenylethvl)amino1karbonvl1-Dfenylalaninu
Směs 1,27 g (7,73 mmol) CDT v 150 ml tetrahydrofuranu byla smísena za chlazení ledem s 0,72 ml (5,15 mmol) triethylaminu a 2,0 g (5,15 mmol) hydrochloridu methylesteru 4-amino-3,5-dibrom-Dfenylalaninu dalších 30 min míchána za chlazení ledem a 1 hod při pokojové teplotě. Potom bylo přidáno 0,82 ml (6,44 mmol) benzenethanaminu a směs 5 hod vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek převeden do ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po usušení organické fáze bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, zbytek rozetřen s etherem a sraženina odfiltrována. Získá se 1,69 g (66% teorie) amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1632, 1732 cm'1 (C=O)
Rf: 0,63 (ethylacétát)
ESI-MS: (M+H)+ = 498/500/502 (Br2)
Odpovídajícím způsobem se získá (vždy n = 1):
RCO R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
N6 AS1 P1 100 0,60 FM1
N15 AS6 DMF/THF=1/1 (v/v) jako rozpouštědlo 100 ESI:(M+H)+= 517/9 (Br) 0,65 FM1 (KBr):C=O 1745,5; 1676,0
N2 AS2 99 0,53 FM1 (KBr):C=O 1716,5
N8 AS4 66 ESI:(M+H)+= 498/500/502 (Br2) 0,63 ethylacétát (KBr):C=O 1631,7; 1732,0
N15 AS4 92 0,85 ethylacet./ methanol= 8/2 (v/v) (KBr):C=O 1620,1; 1737,8
- 245 ···· 9999
9« ···· • 9 9 ··
999
9
99
RCO R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
N23 AS4 95 EI:M+= 572/4/6/8 (Br2. Cl) 0,86 ethylacet./ methanol= 8/2 (v/v) (KBr):C=O 1732,0; 1641,3
N2 AS2 100 EI:M+=406 0,86 FM1 (KBr):C=O 1629,8; 1722,3; 1741,6
N15 AS1 DIEA 47 0,75 FM1
N15 AS3 38 0,60 t-butyl- methylether/ petrolether= 9/1 (v/v) (KBr):C=O 1695,5
N66 AS21 76 0,60 EE (KBr):C=O 1662/1734
N66 AS1 100
N66 AS4 63 0,56 FM1
N122 AS1 95
N122 AS4 88
N66 AS17 22 ESI:(M+H)+= 623/5/7 (Br2) 0,25 FM1 (KBr):C=O 1663/1740
N66 AS18 65 0,53 EE
N66 AS19 79 0,50 FM1 (KBr):C=O 1663/1734
N66 AS5 90 ESI:(M+H)+= 607/09/11 (Br2) 0,78 FM1 (KBr):C=O 1637/1663/ 1740
N66 AS22 68 0,74 FM1
N66 AS23 100 (KBr):C=O 1738/1662
N66 AS25 100 ESI:M+H)*=472 0,52 FM1
N66 AS49 100 0,80 FM1
P1 Dále reagovalo jako surový produkt
- 246 • to to • · • · i»··· to··· ·· · to · · ··« toto • ·· · • to ·· to ·· to • toto · ••to ··· • ·
Příklad A37
Výroba sloučenin obecného vzorce:
O
4-amino-3,5-dibrom-N2-í4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinvnkarbonvl-Dfenylalanin
K roztoku 2,8 g (4,9 mmol) methylesteru 4-amino-3,5-dibrom-N2[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalaninu ve směsi 30 ml methanolu a 20 ml vody bylo přidáno 0,25 g (10,0 mmol) hydroxidu lithného a směs byla dále míchána 3 hod při pokojové teplotě. Po přídavku 2,0 g (50 mmol) hydroxidu sodného byla směs zředěna 50 ml vody. Reakční směs byla umístěna na 15 min do ultrazvukové lázně, potom míchána při pokojové teplotě přes noc a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl smísen s 100 ml vody a vodná fáze dvakrát vytřepána vždy 50 ml etheru. Přídavkem 2M vodné kyseliny chlorovodíkové bylo pH vodné fáze upraveno na 3 - 4 a roztok třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze byly promyty vodou, potom sušeny a odpařeny ve vakuu. Získá se 1,6 g (58% teorie) žlutohnědého oleje.
IR (KBr): 1616, 1724 cm'1 (C=O)
Rf.· 0,33 (ethylacetát/methanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 557/559/561/563 (Br2, Cl)
Odpovídajícím způsobem se získá (vždy n = 1):
RCO 2 R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
N8 N-H AS4 62 ESI:(M-H)'= 482/4/6 (Br2) 0,61 ethylacetát/ methanol= 6/4(v/v) (KBr):C=O 1612,4;1724,3; OH.-NH- 3386,8:3483,2
* ·
- 247 «4 44 » 4 4 4
RCO Z R2 Poznámky Výtěžek % MS Rr Mobilní fáze IR [cm'1]
N15 N-H AS4 64 ESI:(M-H)'= 578/80/82 (Br2); (M+H)+= 580/2/4(Br2) (M+Na)+= 602/4/6(Br2) 0,10 ethylacetát/ methanol= 8/2 (v/v) (KBr):C=O 1703,0
N23 N-H AS4 58 ESI:(M-H)'= 557/59/61/63 (Br2,CI) 0,33 ethylacetát/ methanol= 8/2(v/v) (KBr):C=O 1616,3;1724,3;
N15 N-H AS1 bez přídavku hydroxidu sodného 59 ESI:(M-H)'= 579/81/83 (Br2) 0,72 EE/MeOH/ NH4OH= 6/4/1(v/v) (KBr):C=O 1695,3
N66 N-H AS21 05 0,48 EE/AcOH 10/0,02(v/v) (KBr):C=O 1639
N66 CH2 AS1 85 0,38 CH2CI2/ MeOH/ AcOH= 9/1/0,15 (v/v)
N71 CH2 AS1 66,6 ESI:(M-H)+= 606/08/10 (Br2) 0,38 CH2CI2/ MeOH/ AcOH 9/1/0,15(v/v) (KBr):C=O 1622/1680
N66 N-H AS18 100 ESI:(M-H)'= 557 0,26 EE/AcOH/ 9/0,01 (v/v)
N66 N-H AS19 98 0,22 CH2CI2/ MeOH/ AcOH 9/1/0,15(v/v) (KBr):C=O 1665/1740
N66 N-H AS5 73 ESI:(M-H)'= 577/79/81 (Br2) 0,23 FM1 (KBr):C=O 1632/1705
N66 N-H AS22 78 0,30 FM1 (KBr):C=O 1668/1739
N66 CH2 AS21 79 0,34 EE/AcOH 9/0,01(v/v) (KBr):C=O 1643/1703
·· 4 · • 4 · ·
- 248 -.·* .·’ • ··* ···· » · 4 4 ·4 4 • · *44 44* ♦ · · • 4 44
RCO Z R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm·1]
N66 CH2 AS1 90 0,30 EE/AcOH 9/1(v/v)
N15 CH2 AS1 78 ESI:(M-H)'= 578/80/82 (Br2) 0,30 EE/AcOH 9/0,01(v/v) (KBr):C=O 1728/1672
N66 N-H AS25 99
N66 ch2 AS2 100 (KBr):C=O 1645/1712
N66 ch2 AS23 70
N139 ch2 AS2 50 (KBr):C=O 1630/1662/ 1707
N66 ch2 AS27 93 0,20 FM1
N66 ch2 AS28 LiOH 100 0,30 FM1
N66 ch2 AS4 72 0,53 FM1 (KBr):C=O 1639/1701
N66 ch2 AS36 74 ESI;(M-H)’= 434 0,36 FM1 (KBr):C=O 1645/1701
N66 ch2 AS38 69
N66 ch2 AS48 47 EI:M+=489 0,31 FM1 (KBr):C=O 1645
N66 N-H AS49 47 0,10 FM1
N66 ch2 AS18 60 0,15 EE
N66 ch2 AS39 96
N109 ch2 AS21 81
N113 ch2 AS21 76 0,20 EE/AcOH 99/1
N134 ch2 AS21 89 0,15 EE/AcOH 99/1
N66 ch2 AS47 100 ESI:(M-H)+= 476 (KBr):C=O 1645/1716
N66 ch2 AS7 60 0,20 FM1 (KBr):C=O 1649/1722
·· Μ··« ·« 44 • · · 4
- 249 - .
• 4 • 444···· « · • « 4
4 · » • · · 4 ·· ··
44 • · · w • · · · tkl 4 4 4 • 4 «4 44
RCO Z R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
N66 ch2 AS52 95 ESI:(M-H)+= 480 0,15 FM1 (KBr):C=O 1643/1722
Příklad A38
Výroba sloučenin obecného vzorce:
O
3,5-dibrom-N-í[í2-(3-methoxvfenvl)ethvl1aminolkarbonyll-D-tvrosin
Směs 24 g (46,3 mmol) methylesterů 3,5-dibrom-N-[[[2-(3methoxyfenyl)- ethyl]amino]karbonylj-D-tyrosinu a 5,0 g (50 mmol) hydroxidu lithného v 200 ml vody byla 1 hod míchána při 60 °C. Pevný produkt byl odsát a filtrát promyt 200 ml ethylacetátu. Přídavkem 1M vodné kyseliny chlorovodíkové bylo pH vodné fáze nastaveno na 3 - 4 a směs byla třikrát extrahována 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze byly jednou promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s etherem. Získá se 9,1 g (38 % teorie) bezbarvé pevné látky.
IR (KBr) : 1719 cm'1 (C=O)
Rf: 0,57 (ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová = 9,5/0,5/0,2 (v/v/v))
Odpovídajícím způsobem se získá (vždy n = 1):
RCO Z R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
N6 N-H AS1 100 0,20 FM1 (KBr):C=O 1625,9;1730
I ···· ·· «« • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ·
I ·· ·· ·· ·· ·· » · ♦ *
-250 -.·’ .·’ ·.······ ····
RCO Z R2 Poznámky Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
N15 N-H AS6 H2O/MeOH= 1/1(v/v) jako rozpouštědlo 85 ESI:(M-H)'= 501/3 /Br) 0,53 EE/MeOH/ AcOH= 9/1/0,1(v/v/v) (KBr):C=O 1695
N2 N-H AS1 75 0,57 EE/methanol/ led.kys.oct.= 9,5/0,5/0,2 (v/v/v) (KBr):C=O 1718,5
N2 N-H AS2 71 0,20 FM1 (KBr):C=O 1625,9:1693,4; 1718,5;-NH- 3357,9
N15 N-H AS3 H2O/MeOH= 1/1 (v/v) jako rozpouštědlo 57 0,30 EE/MeOH =1/1 (v/v) (KBr):C=O 1693,4;
N66 AS1 75 0,05 EE/MeOH 8/2
N66 AS4 85
N122 AS1 44
N122 AS4 85
N66 N- ch3 AS1 58 ESI:(M-H)'= 607/09/11 (Br2) 0,20 EE (KBr):C=O 1607/1655/ 1711
N66 N-H AS17 55 0,03 FM1
N15 ch2 AS1 78 ESI:(M-H)’= 578/80/82 (Br2) 0,30 EE/MeOH 9/1 (v/v) (KBr):C=O 1672/1728
N66 N-H AS23 79,0 0,22 FM1 (KBr):C=O 1738/1664
251
Příklad A39
Methylester N6-í(1,1-dimethylethoxv)karbonvl1-N2-ÍN-ííí2-(3methoxvfenvl)ethvl1aminolkarbonvl1-3,5-dibrom-D-tvrosvl1-L-lysinu
Ke směsi 10 g (19,4 mmol) 3,5-dibrom-N-[[[2-(3methoxyfenyl)ethyl] amino]karbonyl]-D-tyrosinu, 2,6 g (20 mmol) DIEA,
6,4 g (20 mmol) TBTU, 2,64 g (19,5 mmol) HOBt a 200 ml dimethylformamidu byl přikapáván za míchání roztok 5,04 g (19,4 mmol) H-Lys(Boc)-OMe v 50 ml dimethylformamidu a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek převeden do 250 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze byla promyta 2 x vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jednou 100 ml 20 % vodného roztoku kyseliny citrónové a nakonec jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla sušena síranem sodným, odpařena ve vakuu a zbytek čištěn čhromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/petrolether = 2/1 (v/v)). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek rozetřen s etherem, získaná amorfní pevná látka (9,5 g; 66 % teorie) odsáta a sušena.
IR (KBr): 1632; 1657, 1682, 1734 cm'1 (C=O)
Rf: 0,64 (ethylacetát)
ESI-MS: (M+H)+ = 757/759/761 (Br2) (M+Na)+ = 779/781/783 (Br2)
Příklad A40
N6-í(1,1-dimethvlethoxv)karbonvl1-N2-fN-ífí2-(3-metoxyfenvl)ethvn aminolkarbonyll-3,5-dibrom-D-tyrosvn-L-lvsin
Směs 7,75 g (10,4 mmol) methylesteru N6-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-N2-[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysinu, 3,5 g (140 mmol) hydroxidu • · • · · · • · « ·
lithného a 150 ml vody byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Vodná fáze byla jednou promyta ethylacetátem, okyselena přídavkem 1M vodného roztoku hydrogensíranu draselného, nastavena na kyselé pH a potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 6,9 g (91% teorie) nažloutlého oleje.
IR (KBr): 1653 cm'1 (C=O)
Rf: 0,7 (ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová = 9/0,5/0,5 (v/v/v)) ESI-MS: (M-H)' = 741/743/745 (Br2)
Příklad A41
-ÍN2-fN-(fenvlmethoxvkarbonvl)-3,5-dichlor-D-tvrosyl)-N6-(1,1 dimethvlethoxvkarbonvl)-L-lvsvl)-4-(4-pyridinvl)“PÍperazin
Směs 5 g (13,0 mmol) 3,5-dichlor-N-[(fenymethoxy)karbonyl]-Dtyrosinu, 5,1 g (13,0 mmol) 1-[N6-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-Llysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 1,81 g (14 mmol) DIEA, 4,17 g (13 mmol) TBTU, 1,75 g (13,0 mmol) HOBt a 200 ml tetrahydrofuranu byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, zbytek převeden do směsi ethylacetát/methanol (95/5) a dvakrát promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena, zakoncentrována ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol - 6/4 (v/v)). Bylo získáno 6,0 g (61 % teorie) nažloutlého oleje.
Rf: 0,47 (FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 757/759/761 (Cl2) nc.« .. ·· ......
253 - · : : :: .· • 4 4 4 · *
4 4 4 4 4
44444444 44 44 ·4 4
Příklad A42
Výroba sloučenin obecného vzorce:
H O
1-[N2-fN-ffí2-(3-methoxvfenvl)ethvllaminolkarbonyll-3,5-dibrom-Dtvrosvn-N6-í(1.1-dimethvlethoxv)karbonvl1-L-lysvl)-4-(1-methvl-4piperidinvD-piperazin
Ke směsi 1,1 g (1,5 mmol) N6-[(dimethylethoxy)-karbonyl]-N2[N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-Llysinu, 0,79 g (6,1 mmol) DIEA, 0,52 g (1,6 mmol) TBTU, 0,2 g (1,5 mmol) HOBt a 100 ml dimethylformamidu byl přikapáván roztok 0,44 g (1,5 mmol) 1-(1- methyl-4-piperidinyl)piperazinu v 30 ml dimethylformamidu při pokojové teplotě, směs byla potom míchána přes noc a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl převeden do směsi ethylacetát/methanol (95/5), dvakrát promyt vždy 70 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušen nad síranem sodným a zakoneentrován ve vakuu. Bylo získáno 1,1 g (81 % teorie) bezbarvé pěny.
Rf: 0,34 (ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 7/2/1 (v/v/v))
Analogicky byly vyrobeny (n = 1):
RCO R2 A NR3R4 Poznámky Výtěžek % Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
N15 AS1 A11 C1 KHSO4 roztok 70 0,40 FM3 (KBr):C=O 1697,3;1641,3
- 254
Příklad A43
1-ÍN2-(3,5-dichlor-D-tyrosvl)-N6-í(1 ,1-dimethvlethoxv)karbonvn-L-lysvl14-(4-pyridinyl)-piperazin
Roztok 6 g (7,9 mmol) 1-[N2-[N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-3,5d ich lo r-D-ty rosy I]-N®-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazinu ve směsi 200 ml methanolu a 20 ml vodného roztoku 1M hydrogenuhličitanu draselného byl hydrogenován v přítomnosti 0,5 g paladiové černi jako katalyzátoru při pokojové teplotě a tlaku 0,3 MPa 40 min. Katalyzátor byl odfiltrován, reakční směs odpařena ve vakuu dosucha a zbytek byl přídavkem 2 ml koncentrovaného vodného amoniaku nastaven na hodnotu pH 10. Produkt byl vícekrát extrahován izopropanolem, spojené izopropanolové extrakty zakoncentrovány ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (LiChroprep, Si60 velikost zrna: 20 - 40 pm, fa Merck (Darmstadt); mobilní fáze: methylenchlorid/methanol/amoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)). Bylo získáno 2,5 g (51 % teorie) bezbarvé amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1641, 1705 cm'1 (C=O)
Rf: 0,27 (FM1)
Příklad A44
Výroba sloučenin obecného vzorce:
Fmoc-A-NR3R4
1-[N2-í(9-fluorenvlmethoxv)karbonyl1-NG-(2.2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonvl)-L-arginyll-4-(4-pyridinyl)-piperazin
Ke směsi 7,0 g (10,6 mmol) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1,42 g (11,0 mmol) DIEA, 3,53 g (11,0 mmol) TBTU, 1,35 g (11,0 mmol) HOBt a 50 ml DMF byl za míchání přikapáván roztok 1,74 g (10,6 mmol) 1 -(4-pyridinyl)-piperazinu ve 20 ml DMF. Reakční směs • · · · : : ·' ··’··’·
- 255 -.· ··:
···· ···· ·· ·· ·· ·· byla míchána další 3,5 hod při pokojové teplotě a potom zakoncentrována při 40 °C ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, organická fáze dvakrát promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem, odsát a usušen. Bylo získáno 7,85 g (96 % teorie) požadovaného konečného produktu, který byl použit k dalším reakcím bez dalšího čištění.
Rf: 0,5 (FM1)
Analogicky bylo získáno:
A NR3R3 Výtěžek % Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
A3 C18 60 0,55 FM4 (KBr):C=O 1643;1711
Příklad A45
Výroba sloučenin obecného vzorce:
H—A—NR3R4
1-ÍNg-(2,2,5,7,8-pentamethvlchroman-6-sulfonvl)-L-arginyl1-4-(4pyridinvD-piperazin
Roztok 8,5 g (11,1 mmol) 1-[N2-[(9-fluorenylmethoxy)karbonyl]Ng-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4pyridinyl)-piperazinu ve 100 ml THF byl smísen s 16 ml diethyláminu a potom míchán 2,5 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: FM1). Bylo získáno 3,3 g (54 % teorie) amorfní pevné látky.
Rf: = 0,19(FM1)
IR (KBr): 1637 cm'1 (C=O)
- 256 “0
0 • ·
Analogicky bylo získáno:
A NR3R4 Výtěžek % IC[cm'1]
A3 C18 80 (KBr):C=O 1637,5;1705
Příklad A46
1-[N6,N6-dimethvl-N2-[(fenvlmethoxv)karbonvH-L-lysvl)-4-(4-pvridinvl)piperazin
9,6 g (18,3 mmol) 1-[N6-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N2[(fenylmethoxy)karbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinii bylo mícháno v 200 ml 5 % roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu přes noc. Reakční směs byla potom zakoňcentrována ve vakuu. Bylo získáno 13,47 g (97 % teorie) požadovaného 1-[N2[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu jako trifluoracetátové soli. 7,0 g (9,1 mmol) surového produktu bylo rozpuštěno ve 200 ml vody a za chlazení ve vodné lázni bylo přidáno
4,1 ml 40 % formaldehydu (45,6 mmol). Reakční směs byla 10 min míchána při pokojové teplotě, za chlazení v ledové lázni bylo opatrně přidáno 1,5 g (40 mmol) borohydridu sodného a potom za vnějšího chlazení ledem 4,1 ml 40 % roztoku formaldehydu (45,6 mmol), a potom byla reakční směs ještě 10 min míchána při pokojové teplotě aza chlazení ledem bylo ještě přidáno 1,5 g (40 mmol) borohydridu sodného. Hodnota pH reakční směsi byla v průběhu reakce trvale kontrolována a udržována přikapáváním kyseliny trifluoroctové vždy v rozmezí pH 3 a pH 6. Směs byla potom míchána 30 min při 5 °C, přídavkem uhličitanu draselného bylo nastaveno pH 10 a potom byla směs ještě čtyřikrát extrahována 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly sušeny, zakoňcentrována ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 6,5/3/0,3 (v/v/v)). Bylo získáno 2,3 g (56 % teorie) bezbarvého oleje.
• ·
257.í,
IR (KBr): 1711, 1649 cm’1 (C=0) Rf: 0,2 (FM7)
ESI-MS: (M+H)+ = 454
Příklad A47
Výroba sloučenin obecného vzorce:
θΜ 0O^nr3r4 ch3
Methylester kyseliny (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-Y-oxo-8-[[4-(4pvridinyl)-1-piperidinyHmethvn-benzenbutanové
Směs 10 g (27 mmol) methylesteru kyseliny 4-amino-3,5-dibromγ-oxobenzenbutanové, 5,4 g (27 mmol) 4-(4-pyridinyl)piperidinu a
1,5 g (45 mmol) paraformaldehydu byla suspendována v 20 ml ledové kyseliny octové a za míchání zahřívána v olejové lázni (teplota lázně: 100 °C). Po 3 hod bylo přidáno ještě 1,5 g (45 mmol) paraformaldehydu a směs byla míchána další 3 hod při 100 °C a potom 1 hod při 125 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek převeden do 800 ml vody. Vodná fáze byla nastavena přídavkem uhličitanu sodného na alkalické pH a dvakrát extrahována vždy 500 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly sušeny, zakoncentrovány ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol - 9:1)). Bylo získáno 1,0 g (6,8 teorie) konečného produktu jako oleje.
IR(KBr): 1716,5 cm’1
Rf: 0,7 (FM1)
- 258 • · ·· ···· ·· ··
Analogicky bylo získáno:
R2 NR3R4 Výtěžek % Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
AS4 C8 35 0,68 FM1 (KBr):C=O 1672,2;1733,9
Příklad A48
Výroba sloučenin obecného vzorce:
o°t r2
H-0·—-VnRR4
Kyselina (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-Y-oxo-3-[f4-(4-pvridinvl)-1piperidínyllmethyn-benzenbutanová
Směs 1,0 g (1,9 mmol) methylesteru kyseliny (R,S)-4-amino-3,5dibrom-Y-oxo-p-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl)methyl)-fenylbutanové, ml 1N hydroxidu sodného a 50 ml dioxanu byla přes noc míchána při pokojové teplotě a 1 hod při 60 °C. Reakční směs byla potom neutralizována 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, zakoncentrována ve vakuu a zbytek sušen be vakuové sušárně. Bylo získáno 0,97 g (100% teorie) požadovaného produktu, který byl dále použit bez dalšího čištění.
Rf: 0,15 (FM1)
Analogicky bylo získáno:
R2 NR3R4 Výtěžek % Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
AS4 C8 96 0,2 FM1 (KBr):C=O 1660
- 259 ···· ····
Příklad A49
Kyselina 3,5-dibrom-4-hvdroxv-B-(methoxvkarbonyl)-benzenbutanová
K roztoku 12 g (0,043 mol) kyseliny 4-hydroxy-p(methoxykarbonyl)-benzenbutanové ve 200 ml kyseliny octové bylo přidáno 150 ml vody a 8 g octanu sodného, a za míchání byl přikapáván roztok 5 ml bromu v 60 ml kyseliny octové. Potom byla reakční směs odpařena ve vakuu a zbytek vmíchán do vody. Vodná fáze byla opakovaně extrahována ethylacetátem, spojené organické fáze promyty vodou. Organické extrakty byly sušeny, zakoncentrovány ve vakuu a zbylý pevný zbytek rekrystalizován z diizopropyletheru. Bylo získáno 12 g (70 % teorie) požadovaného konečného produktu.
Rf: 0,4 (ethylacetát/petrolether/ledová kyselina octová = 5/5/0,4 (y/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 394/6/8 (Br2)
Příklad A50
Výroba sloučenin obecného vzorce:
Methylester kyseliny (R,S)-2-í(3,5-dibrom-4-hvdroxyfenvl)methvn-4-[4(1,3-dihvdro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl)-1-piperidinvn-4-oxobutanové
Roztok 2,0 g (5 mmol) kyseliny 3,5-dibrom-4-hydroxy-p(methoxykarbonyl)-benzenbutanové v 80 ml THF byl za míchání smísen s 1,6 g (5 mmol) TBTU, 0,76 g (5 mmol) HOBt, 1,25 g (5 mmol) 4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)piperidinu a 1,03 g (8 mmol) DIEA. Reakční směs byla míchána 6 hod při pokojové
44
4 4 4 ·4·4
- 260 -/ / • •4 4 444« • 4 44 « 4 ·
4 4 4 • ··· ·4· ·
·· 44 teplotě a potom zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl smísen s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vícekrát extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly postupně promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány ve vakuu. Bylo získáno 3,0 g (50 % teorie) požadovaného produktu, který byl bez čištění použit k dalším reakcím.
IR (KBr): 1714,8 cm'1 (C=O)
Rf: 0,7 (ethylacetát/petrolether = 7/3 (v/v))
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
RCO R2 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
N66 AS1 98 0,66 FM1
N66 AS2 100 0,77 FM1 (KBr):C=O 1664/1734
N139 AS2 100 EI:M+=486 0,30 FM1 (KBr):C=O 1643/1672/1732
N66 AS4 28 EI:M+= 606/08/10 (Br2) 0,33 FM4 (KBr):C=O 1666/1734
N66 AS36 63 0,56 FM4
N66 AS38 92
V66 AS48 100 0,68 FM1
N66 AS18 22
N66 AS39 100
N109 AS21 39 0,35 EE (KBr):C=O 1639/1734
N113 AS21 57 0,15 EE/PE 95/5
N134 AS21 80 0,15 EE
N66 AS7 100 0,75 FM1
N66 AS53 40
·· ·· • · ·
- 261 -/ .* • · · · · · · ·· ····
Příklad A51 (R)-1-í(2-amino-3-(3.5-dibrom-4-hvdroxvfenvl)propyl1-4-(1-piperidinvl)piperidin
K suspenzi 3,8 g (100 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 400 ml THF bylo za míchání při pokojové teplotě po částech přidáno 14,4 g (20 mmol) 1 -(3,5-dibrom-D-tyrosyl)-4-(1 -piperidinyl)piperidinu v průběhu 30 min. Reakční směs byla ponechána 30 min při pokojové teplotě a vařena 2 hod pod zpětným chladičem a potom neutralizována opatrným přídavkem 1 ml vody a 5,1 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku 100 ml methanolu byla pevná sraženina odsáta a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 230 mesh ASTM, mobilní fáze: methylenchlorid/methanol/ konc. vodný amoniak = 8/2/0,2 (v/v/v)). Bylo získáno 5,4 g (57 % teorie) požadovaného produktu jako amorfní pevné látky.
IR (KBr): 3420 cm'1 (NH2)
Rf: 0,4 (FM2)
ESI-MS: M+ = 473/475/477 (Br2)
Analogicky bylo získáno:
Z 1-(4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)-piperidinu s výtěžkem 56,5 % teorie (R)-1-í2-amino-3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)propyl-4-(1-piperidinvl)-pirperidin s Rf 0,12 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/cyklohexan/konc. amoniak 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)).
“· · · ···» ···· ·· φ Φ Φ Φ • Φ *
Φ Φ ·
ΦΦΦ ··· Φ Φ
ΦΦ ··
Příklad Α52 (R)-1-í3-(4-amino-3,5-dibromfenvl)-2-ÍN-í(1,1-dimethvlethoxv)karbonvnaminolpropyl1-4-(1-piperidinvl)-piperidin
Κ roztoku 10 g (0,017 mol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidinu ve 350 ml dioxanu bylo přidáno 3,1 g (0,082 mol) borohydridu sodného a reakční směs byla ochlazena na 5 °C. Za míchání byl potom přikapáván roztok 4,92 g (0,082 mol) kyseliny octové ve 100 ml dioxanu. Reakční směs byla míchána další hodinu při pokojové teplotě a 3 hod při 85 °C. Potom byla přidána ledová voda, organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbylá vodná fáze opakovaně extrahována methylenchloridem. Spojené organické fáze byly sušeny, zakoncentrovány ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: methylenchlorid/ methanol/cyklohexan/konc. vodný amoniak = 3600/150/150/20 (v/v/v/v). Bylo získáno 4,1 g (42 % teorie) bezbarvé pěny.
IR (KBr): 1705 cm'1 (C=O)
Příklad A53 (R)-1-f2-amino-3-(4-amino-3.5-dibromfenvl)propyl)-4-(1-piperidinvl)piperidin
Ke směsi 4 g (7 mmol) (R)-1-[3-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[N[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino)propyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidinu a 100 ml methylenchloridu bylo za míchání při 10 °C pomalu přikapáváno 40 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla 2 hod míchána při pokojové teplotě a potom zakoneentrována ve vakuu. Zbytek byl smísen s ledovou vodou, zalkalizován přídavkem koncentrovaného vodného amoniaku a třikrát extrahován vždy 200 ml diethyletheru. Spojené etherové extrakty byly sušeny a ι ·· • · ·
- 263 zakoncentrovány ve vakuu. Bylo získáno 3,4 g (100 % teorie) amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1683,8, 1616,3 (C=O)
Rf: 0,02(FM4)
Příklad A54
Methylester kyseliny (R,S)-4-f4-í3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl11-piperidinvl1-4-oxo-2-í[3-(trifluormethyl)fenvn-methvH-butanové
Vyroben analogicky s příkladem A15a) z methylesteru kyseliny (R,S)-3-karboxy-2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-propanové a 3,4dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinonu s výtěžkem 27,3 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf 0,25 (mobilní fáze: ethylacetát).
MS: M+ = 503
Odpovídajícím způsobem byl vyroben:
Z methylesteru kyseliny (R,S)-3-karboxy-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl]propanové a 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)chinazolinonu s výtěžkem 98 % teorie methylester kyseliny (R,S)4-(43,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-vn-1-piperidinnyl1-4-oxo-2-í3,5dibrom-4-hvdroxvfenvl)methyl-butanové s Rf = 0,66 (mobilní fáze: dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)).
Příklad A55
Kyselina (R,S)-4-f4-f3.4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1piperidinvH-4-oxo-2-f(3,5-dibrom-4-hvdroxvfenyl)methvn-butanová
Směs 3,0 g (4,92 mmol) methylesteru kyseliny (R,S)-4-[4-[3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl)-4-oxo-2-[(3,5-dibrom4-hydroxyfenyl)methyl)-butanové, 30 ml (30 mmol) 1N hydroxidu
6006
- 264 -.
·* 6044»4 ·
0
0
0 0
0· • 0 6 ·
0 0 · « 6 6 0 4 0
0 • f 40 sodného a 20 ml methanolu byla 3 hod míchána při pokojové teplotě, potom zředěna 100 ml vody a po kapkách smísena s 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina byla odsáta a sušena při 50 °C v sušárně s cirkulací vzduchu. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,38 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/ledová kyselina octová 9/1/0,15 (v/v/v)). Výtěžek: 2,5 g (85,4 % teorie).
Odpovídajícím způsobem bylo získáno:
Z methylesterů kyseliny (R,S)-4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methylj-butanové s výtěžkem 79 % teorie kyselina (R,S)-4-í4-f3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1-PÍperidinvll-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyD-fenyllmethylI-butanová s Rf = 0,34 (mobilní fáze:
ethylacetát/ledová kyselina octová 99,8/0,2 (v/v)).
IR(KBr): 1703, 1643 cm'1 (C=O)
Příklad A56
Methylester 3.5-dibrom-N-íf4-í3.4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vll-1piperidinyllkarbonyll-N-methyl-D-tvrosinu
a) 1-(chlorkarbonvl)-4-í3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-PÍperidin
Ke směsi 7,0 ml (ca 14 mmol) 20 % roztoku fosgenu v toluenu a 2,02 g (20 mmol) triethylaminu v 300 ml tetrahydrofuranu byla po částech přidávána za udržování reakční teploty na přibližně 0 °C suspenze 1,5 g (5,60 mmol) hydrochloridu 4-[3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]piperidinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána ještě 1 hod při teplotě 0 °C až +5 °C, zfiltrována od vzniklého hydrochloridu triethylaminu a filtrát byl zbaven rozpouštědla. Zbytek byl rozetřen s diizopropyletherem a odfiltrován. Po usušení ve vakuu bylo získáno 0,7 g (42,6 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf = 0,17 (mobilní fáze: dichlormethan/aceton 9,5/0,5 (v/v)), které byly dále zpracovány bez dalšího čištění.
• · · · • · • · · ·
- 265 b) Methylester 3,5-dibrom-N-ff4-f3.4-dihvdro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl11-piperidinvllkarbonvn-N-methyl-D-tvrosinu
K roztoku 4,9 g (13,3 mmol) methylesteru 3,5-dibrom-N-methylD-tyrosinu a 4,04 g (40 mmol) triethylaminu v 500 ml tetrahydrofuranu byl přikapáván při pokojové teplotě v průběhu 3 hod roztok 3,92 g (13,34 mmol) 1-(chlorkarbonyl)-4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3yljpiperidinu v 1 I tetrahydrofuranu. Potom byla směs zahřívána 12 hod na teplotu varu pod zpětným chladičem, ponechána ochladit a vysrážený triethylamin byl odfiltrován. Filtrát byl odpařen a zbytek rozdělen mezi ethylacetát a 20 % vodnou kyselinu citrónovou. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, znovu odpařena ve vakuu a zbytek čištěn na silikagelu s použitím mobilní fáze ethylacetát/petrolether 9/1 (v/v) pro elucí na chromatografické koloně. Zpracování spojených frakcí poskytlo 3,2 g (38,5 % teorie) bezbarvé amorfní látky s Rf = 0,45 (mobilní fáze): ethylacetát).
IR (KBr): 1739,7, 1660,6 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 623/625/627 (Br2) (M+Na) = 645/647/649 (Br2) (M+K)+ = 661/663/665 (Br2)
Příklad A57
Methylester 3,5-dibrom-4-methoxy-D-fenvlalaninu
Ke směsi 5,5 g (14,12 mmol) hydroehloridu 3,5-dibrom-4methoxy-D-fenylalaninu a 55 ml methanolu bylo přidáno 150 ml nasyceného methanolového roztoku chlorovodíku a směs byla míchána 20 hod při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla získaný zbytek byl smísen s 50 ml vody a upraven nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 8. Sraženina byla odfiltrována, smísena s 10 ml izopropanolu a ponechána stát přes noc. Směs byla zfiltrována od nerozpustných podílů a filtrát odpařen ve ·· · · ·· ···· · · ·· ···· ·· · · · · · • ···· · · · · - - · ···· ·· ··· ··· · · ···· · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· vakuu. Zbytek dále reagoval jako surový produkt. Výtěžek: 1,0 g (28,7 % teorie) bezbarvého oleje s Rf = 0,55 (mobilní fáze: dichlormethan/ethylacetát/cyklohexan/methanol/konc. amoniak = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).
Příklad A58
1-(4-amino-3.5-dibrom-D-fenvlalanvl)-4-(4-pyrimidinvl)-piperazin
a) 1 -(2-chlor-4-pvrimidinvl)-4-(fenvlmethyl)piperazin
Směs 9,9 g (0,0664 mol) 2,4-dichlorpyrimidinu, 200 ml vody a 11,7 ml (0,0673 mol) 1-(fenylmethyl)piperazinu byla zahřívána 2 hod v ultrazvukové lázni na 40 °C. Po ochlazení bylo nastaveno alkalické pH uhličitanem draselným a směs byla několikrát extrahována ethylacetátem. Po obvyklém zpracování získaný surový produkt byl čištěn na silikagelu (30 - 60 pm) s použitím mobilní fáze složené z FM2 a FM4 (2/1 v/v) pro eluci na chromatografické koloně. Zpracování příslušných frakcí poskytlo 7,4 g (38,6 % teorie) bezbarvého oleje s Rf = 0,51 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254, hotové fólie na DC).
MS: M+ = 288/290 (Cl)
b) 1-(4-pyrimidinyl)piperazin
Roztok 7,4 g (0,0256 mol) 1-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-4(fenylmethyl)piperazinu ve 100 ml ethanolu byl hydrogenován v přítomnosti 2 g 10% paladiového uhlí 4 hod při 40 °C a tlaku vodíku 0,5 MPa. Po obvyklém zpracování byl získaný surový produkt čištěn chromatografií na koloně silikagelu (30 - 60 pm) s použitím směsi FM1/cyklohexan 9/1 (v/v) pro eluci. Bezbarvé krystaly s Rf = 0,3 (FM1/cyklohexan 9/1 (v/v)); Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL
G/UV254, hotové fólie pro DC). Výtěžek: 1,7 g (40,7 % teorie).
• · • · • · 4 ·
- 267 c) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-(1,1-dimethvlethoxvkarbonyl)-Dfenvlalanyl)-4-(4-pyrimidinvl)piperazin
Vyroben analogicky s příkladem A15a) z 4-amino-3,5-dibrom-N(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-D-fenylalaninu a 1 -(4-pyrimid inyl)piperazinu v přítomnosti TBTU s výtěžkem 92 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,42 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254, hotové fólie pro DC).
IR(KBr): 1705,0, 1643,3 cm-1 (C=O)
MS: M+ = 582/584/586 (Br2)
d) 1-(4-amino-3l5-dibrom-D-fenvlalanyl)-4-(4-pvrimidinvl)-piperazin
Vyroben analogicky s příkladem A1b) z 1-[4-amino-3,5-dibromN-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-D-fenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)piperazinu svýtěžkem 52 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,55 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254, hotové fólie pro DC).
IR (KBr): 1681,8 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 482/484/486 (Br2)
Příklad A59
Výroba sloučenin obecného vzorce:
H
- 268 • · ·· · · • · · · · · • · · · • · · · · • · · ·
Kyselina (R,S)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl1-2-[í4-(1,1-dimethvlethvl)fenvnmethvl1-4-oxobutanová
Směs 4,8 g (8,3 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[4-(3,4-dihydro2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -pi perid iny l]-2-[[4-( 1,1 -dimethylethyl)fenyl]methyl]-2-(ethoxykarbonyl)-4-oxobutanové, 200 ml ethanolu a 41,5 ml 1N hydroxidu sodného byla vařena pod zpětným chladičem 3 hod.
Ethanol byl odstraněn ve vakuu, zbytek zředěn 50 ml vody a okyselen 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Vysrážená látka byla odsáta, důkladně promytá vodou a sušena ve vakuu. Bylo získáno 3,8 g (96 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 139 - 141 °C a Rf = 0,65 (mobilní fáze: EE/MeOH/ledová kyselina octová 90/10/1 v/v/v). IR(KBr): 1724, 1647 cm'1 (C=O)
MS: žádný M+, m/e = 246, 231, 147
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
R2 Pozn. Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
AS29 100
AS16 17 ESI:(M+H)+= 488/90/92(CI2) 0,30 EE/MeOH/AcOH 80/10/1
AS5 62 0,60 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1
AS32 100 ESI:(M+Na)+= 614/6/8 (Br2) 0,67 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1 (KBr):C=O 1645/1728
AS33 90 EI:M+=525 0,20 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1 (KBr):C=O 1643/1701
AS31 100 0,20 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 80/20/1
AS17 100 ESI:(M+Na)+= 608/10/12 (Br2) 0,50 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1 (KBr):C=O 1643
AS34 76 ESI:(M-H)'=506 0,65 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1
• · • · • · · ·
- 269 • A · · · ·
A A A · A A ········ · · ··
A· A· » A A A
A A A A · · · · ·
R2 Pozn. Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
AS19 70 0,46 EE/MeOH/ AcOH 90/1/0,5 (KBr):C=O 1643/1701
AS46 78 ESI:(M-Na)'=471 0,20 FM1 (KBr):C=O 1647
AS50 97 0,05 EE
AS2 LiOH místo NaOH 86 ESI:(M+H)+=472 0,67 (KBr):C=O 1643/1705
AS29 100 ESI:(M-H)'=448 (KBr):C=O 1645/1705
AS31 87
Příklad A60
Výroba sloučenin obecného vzorce:
Ethylester kyseliny 4-f4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinvn-2íf4-(1,1-dimethvlethyl)fenvnmethvn-2-(ethoxvkarbonvl)-4oxobutanové
Směs 2,31 g (10 mmol) 4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3yl)-piperidinu, 3,64 g (10 mmol) kyseliny p,p-bis-(ethoxykarbonyl)-4(1,1-dimethylethyl)-benzenbutanové, 5 ml triethylaminu, 3,5 g (11 mmol) TBTU, 200 ml tetrahydrofuranu a 20 ml dimethylformamidu byla míchána 5 hod při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek převeden do dichlormethanu, vzniklý
- 270 • · • · · roztok sušen nad síranem sodným a zbaven rozpouštědla. Po chromatografickém čištění na koloně 400 g silikagelu (Amicon, 35 70 pm, ethylacetát jako eluent) bylo získáno 4,8 g (83 % teorie) bezbarvé amorfní látky s Rf = 0,63 (mobilní fáze: EE).
IR(KBr): 1734, 1668, 1653 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 577 (Br2)
Analogicky byly získány:
R2 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
AS29 75 0,8 FM1
AS16 59 0,5 EE
AS5 65 EI:M+ = 677/79/81 (Br2) 0,7 FM4 (KBr):C=O 1649/1668/1734
AS32 74 0,5 FM4 (KBr):C=O 1647/1668/1734
AS33 85 0,5 EE (KBr):C=O 1649/1734
AS31 82 EI:M+ = 574 0,5 CH2CI2/MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1658/1741
AS17 93 EI:M+ = 707/09/11(Br2) 0,5 EE (KBr):C=O1645/ 1666/1736/17594
AS34 75 EI:M+ = 607 0,8 EE (KBr):C=O 1649/1668/1736
AS19 67 0,8 FM1 (KBr):C=O 1647/1668/1734
AS56 80 EI:M+ = 572 0,8 FM1 (KBr):C=O 1737
AS50 78 EI:M+ = 677/9/81 (Br2) 0,6 EE (KBr):C=O 1645/1666/1730
AS2 51
- 271 •4 4444 • 444 44 4 4 4 4 4
4 44 4 4444
4 44 4 44 444444 • 4 4444 4 4
Příklad Α61
Výroba sloučenin obecného vzorce:
-R2 H-OX^X'XC°2C2H5
CO2CJI5
Kyselina β, 3-bis-(ethoxykarbonyl)-1-methyl-1 H-indol-3-butanová
Vyrobena analogicky s příkladem A1b) z terc.-butylesteru kyseliny p,p-bis-(ethoxykarbonyl)-1 -methyl-1 H-indol-3-butanové působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu s výtěžkem 63,5 % teorie. Bezbarvé krystaly s teplotou tání 127 - 130 °C (diizopropylether).
IR (KBr): 1738, 1712 cm’1 (C=O)
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
R2 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
AS29 100
AS16 100 0,7 EE/MeOH/AcOH 97,5/2,2/0,25
AS5 100 0,5 PE/EE/ 2/1
AS32 100 0,58 PE/EE 2/1 (KBr):C=O 1759/1711
AS33 100 (KBr):C=O 1736
AS17 52 (KBr):C=O 1707/1726/ 1755
* ·
- 272 • · · 0 0 · · 0 0 0 • 0 · · · · · 0 · • · · 0 · · · ······ • · 0 0 0 0 0 0 •000000 0· 00 0· 00
R2 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS34 90 0,8 EE/MeOH/AcOH 97,5/2,5/0,25 (KBr):C=O 1705/1743
AS19 100 0,76 PE/EE/AcOH 6/3/1 (KBr):C=O 1738
AS46 92 0,35 FM1 (KBr);C=O 1732
AS50 71 (KBr):C=O 1712/1634/ 1759
AS2 31 EI:M+ = 272 0,42 PE/EE/AcOH 6/4/0,2 (KBr):C=O 1711/1734
Příklad Α62
Výroba sloučenin obecného vzorce:
ch3 o x
CO2C2H5
Terč.-butylester kyseliny 8.B-bis-(ethoxvkarbonvl)-3.5-dimethvlbenzenbutanové
K roztoku 13,8 g (50,2 mmol) diethylesteru kyseliny [(1,1dimethylethoxykarbonyl)methyl]-malonové ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu 2,3 g (52,7 mmol) bylo přidáno za vnějšího chlazení ledovou vodou2,3 g (52,7 mmol) hydridu sodného. Po půlhodinovém míchání byl přikapáván za udržování reakční teploty 0 až +5 °C roztok 10,0 g (50,2 mmol) 3,5-dimethylbenzylbromidu v 80 ml
- 273 •4 4444
44
4 * 4 • 4 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 444 444
4 4 · · tetrahydrofuranu a směs byla potom ponechána v průběhu 14 hod ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs byla zbavena rozpouštědla ve vakuu, ke zbytku bylo přidáno 200 ml 10 % kyseliny citrónové a směs byla několikrát extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty poskytly po obvyklém zpracování 19,7 g (100 % teorie) bezbarvého oleje s Rf = 0,67 (mobilní fáze: dichlormethan), který byl použit bez čištění v následujícím stupni.
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
2 R2 Pozn. Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm’1]
AS29 100
AS16 62 0,6 CH2CI2
AS5 91 ESI:(M+H)+= 521/3/5(Br2) 0,8 PE/EE 2/1 (KBr):C=O 1734
AS32 96 0,76 PE/EE 2/1 (KBr):C=O 1734
AS33 78 0,55 CH2CI2 (KBr):C=O 1736
AS31 P1 74 EI:M+= 417 0,7 toluen/t-BME 4/1 (KBr):C=O 1734
AS17 70 EI:M+= 550/52/54(Br2) 0,5 CH2CI2 (KBr):C=O 1734
AS34 93 EI:M+= 450 0,5 CH2CI2/PE 1/1 (KBr):C=O 1736
AS19 87 0,89 CH2CI2 (KBr):C=O 1736
AS46 54 EI:M+= 415 0,7 FM4
AS50 60 EI:M+= 520/22/24(Br2) 0,7 CH2CI2 (KBr):C=O 1734
P1 S použitím 3-(dimethylaminomethyl)-1-methyl-1H-indol-methjodidu
- 274 44 44
4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4444 44«
Příklad A63
Fenylmethvlester kyseliny B.B-bis-(ethoxykarbonvl)-4-(1,1dimethylethvD-benzenbutanové
Vyroben analogicky s příkladem A62 z esteru kyseliny [(fenylmethoxykarbonyl)methyl]-malonové a 4-(1,1 -dimethylethyl)benzylbromidu v přítomnosti hydridu sodného s výtěžkem 53 % teorie. Bezbarvý olej s Rf = 0,21 (mobilní fáze: dichlormethan/petrolether 2/1 v/v).
IR(KBr): 1738 cm'1 (C=O)
Příklad A64
Methylester kyseliny 4-(4-(3,4-dihvdro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperídinvl1-2-í3-(1-methvlethoxv)fenvl1methyl1-4-oxobutanové
K roztoku 2,0 g (4,43 mmol) methylesteru kyseliny 4-[4-(3,4dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-4-oxobutanové ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno 0,2 g (4,4 mmol) 55 % suspenze hydridu sodného v parafinovém oleji. Po 30 min míchání při pokojové teplotě bylo přikapáno 0,5 ml (4,8 mmol) izopropyljodidu a směs byla ponechána vždy dvě hod při pokojové teplotě a při 70 °C. Po odstranění těkavých podílů byl získaný zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a znovu odpařena. Surový produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (60 pm) za použití nejprve dichlormethanu a potom směsi methanol/konc. amoniak (9/1 v/v) pro eluci. Bylo získáno 0,9 g (42 % teorie) bezbarvé amorfní látky s Rf = 0,32 (FM4).
IR (KBr): 1734, 1668 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 493 ·· toto ·· ····
-275 • · ······· ··· ·· · • ·· to
Odpovídajícím způsobem byl získán z methylesteru kyseliny 4[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-4-oxobutanové a ethyljodidu methylester kyseliny 4-Γ4(3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl)-1-piperidinvH-2-r(3-ethoxyfenvlmethvU-4-oxobutanové s výtěžkem 67 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,29 (FM4).
IR (KBr): 1734, 1666 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 479
Příklad A65
Kyselina 8,8-bis-(ethoxykarbonvl)-4-(1,1-dimethvlethyl)-benzenbutanová
Vyrobena analogicky s příkladem A58b) z methylesteru kyseliny p,p-bis-(ethoxykarbonyl)-4-(1,1-dimethylethyl)-benzenbutanové katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladiového uhlí s výtěžkem 95 % teorie. Bezbarvý vysoce viskózní olej s Rf = 0,16 (mobilní fáze: dichlormethaň).
IR (KBr): 1739 cm’1 (C=O)
Příklad A66
1-methvl-4-f(1-piperazinyl)karbonvl)-piperazin-bis-(trifluoracetát)
a) 4-íf4-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-1-piperazinvl1karbonvl1-1-methylpiperazin
K roztoku 1,1 g trifosgenu (3,7 mmol) v 20 ml dichlormethanu byla přikapávána při pokojové teplotě v průběhu 30 min směs 1,2 g (10 mmol) 1-methylpiperazinu, 0,38 ml (22 mmol) DIEA a 35 ml dichlormethanu a potom byl najednou přidán roztok 1,9 g (10 mmol) 1(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperazinu a 0,38 ml DIEA v 20 ml dichlormethanu. Po jednohodinovém míchání při pokojové teplotě byly
4 4 4
4 4 4
444 444
4
- 276 44 44 • 4 · 4 4 4 • 4 · · · • 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 4444 44 44 nerozpustné podíly odfiltrovány a filtrát odpařen ve vakuu. Po čištění surového produktu na silikagelu (Amicon, 35 - 70 pm) s použitím směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak (80/20/1 v/v/v) pro eluci bylo získáno 700 mg (22 % teorie) bezbarvých krystalů s teplotou tání 130 °C.
IR(KBr): 1691, 1641 cm'1 (C=O)
b) 1-methvl-4-[(1-pinerazinvl)karbonyll-piperazin-bis-(trifluoracetát)
Vyroben analogicky s příkladem A1b), ale s ohledem na reakce svodným amoniakem z 4-[[4-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-1piperazinyl]karbonyl]-1-methylpiperazinu a kyseliny trifluoroctové s výtěžkem 99,6 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,17 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak 50/50/0,5).
IR (KBr): 1678 cm'1 (C=O)
MS: M+= 212
Příklad A67
Dihydrochlorid 1 -í4-í4-(dimethylamino)butvnfenvn-piperazinu
a) Amid kyseliny N,N-dimethyl-4-fluor-Y-oxobenzenbutanové
K roztoku 30,5 g (0,155 mol) kyseliny 4-fluor-yoxobenzenbutanové ve 470 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno za míchání a při pokojové teplotě 35,0 g (0,216 mol) N,Ν'karbonyldiimidazolu a směs byla ponechána další 2,5 hod při pokojové teplotě. Za silného vnějšího míchání směsi ledu a ethanolu bylo potom přivedeno 13,7 g (0,304 mol) dimethylaminu. Po 12 hod stání při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, zbytek rozdělen mezi dichlormethan a 10 % vodný roztok kyseliny citrónové, organická fáze sušena nad síranem sodným a ještě jednou odpařena ve vakuu. Surový produkt poskytl po čištění na chromatografické
- 277 ·· ·· • * · · • · • · • · ··« » 0··· •9 ···« • · « • · · • » · • · · · « · · · ·· «· • 9 9 9 • · · · »»· ··· • · • 0 ·· koloně (mobilní fáze: ethylacetát) na silikagelu 30,22 g (87 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf = 0,31 (mobilní fáze: ethylacetát/ledová kyselina octová 99,99/0,01).
IR (KBr): 1680, 1647 cm'1 (C=O)
b) Amid kyseliny N N-dimethvl-Y-oxo-4-[4-(fenvlmethvl)-1-piperazinvl1benzenbutanové
Směs 33,48 g (0,15 mol) amidu kyseliny N,N-dimethyl-4-fluor-yoxobenzenbutanové, 29,6 g (0,168 mol) 1-(fenylmethyl)piperazinu a 6 ml DIEA byla vařena 6 hod pod zpětným chladičem. Ještě jednou bylo přidáno 30 g (0,17 mol) (fenylmethyl)piperazinu a směs byla zahřívána dalších 7 hod za teploty varu pod zpětným chladičem. Směs byla převedena do malého množství dichlormethanu a čištěna chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak 99/1/0,5 pro eluci. Z příslušných frakcí získaný zbytek byl rozmíchán s diizopropyletherem, získané krystaly byly nakonec překrystalovány z ethanolu. Bylo získáno 42,22 g (74 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf = 0,69 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak 95/5/0,5 v/v/v) .
IR (KBr): 1662, 1643 cm'1 (C=O)
c) 4-í4-í4-(dimethvlamino)-1-hvdroxvbutvl1fenvll-1-(fenylmethvDpiperazin
Vyroben analogicky s příkladem A51 z amidu kyseliny N,Ndimethyl-Y-oxo-4-[4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl]-benzenbutanové redukcí lithiumaluminiumhydridem s výtěžkem 61 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,62 (mobilní fáze: ethylacetát/methanol 1/1 v/v). MS: M+ = 367
- 278 • 4 444«
4 4 4 · * · * · · · • 4 4 4 · ···· • 4 4 4 4 4 4 ··· ·♦· • 4 4 4 4 4 4 ♦
44«· ·*·· ·· ·· ·· **
d) Dihydrochlorid 1-[4-[4-(dimethylamino)butyl1fenvllpiperazinu
Vyroben analogicky s příkladem A20b) z 4-[4-[4(dimethylamino)-1-hydroxybutyl]fenyl]-1-(fenylmethyl)piperazinu katalytickou hydrogenaci v přítomnosti paladiového uhlí a kyseliny chlorovodíkové v kvantitativním výtěžku. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,37 (mobilní fáze: ethylacetát/methanol 50/50/0,5 v/v/v).
B. Výroba konečných produktů
Příklad 1
Výroba sloučenin obecného vzorce:
O
1-[N-f4-(1,3-dihvdro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl)-1-piperidinyílkarbonvl1-3l5-dibrom-D-tvrosvli-4-(4-pvridinvl)-piperazin (Nr. 83)
Směs 2 g (3,44 mmol) 3,5-dibrom-N2-[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyI]karbonylj-D-tyrosinu, 0,59 g (3,6 mmol) 1-(4-pyridinyl)-piperazinu, 1,27 g (3,96 mmol) TBTU, 0,47 g (3,44 mmol) HOBt, 0,7 ml (3,96 mmol) DIEA a 100 ml tetrahydrofuranu byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla jednou vytřepána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena, zakoncentrována ve vakuu a surový produkt potom čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze:
• 4
- 279»’*
4 4 4 • ·· · · · · · • ·· · ·· 4 4 · ··· • 4 4 4 4 · · • · · · · · ·· 4 4 · · ethylacetát/methanol = 9/1/ (v/v/)). Bylo získáno 550 mg (22 % teorie) amorfního pevného produktu.
IR (KBr): 1601, 1636, 1696 cm'1 (C=O)
Rf: 0,67 (FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 726/728/730 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
Nr. RCO z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
N6 N-H AS1 A3 C4 88 ESI:(M+H)+ =928/30/32 0,8 FM1 (KBr):C=O 1629,8; 1708,8
193 N15 N-H AS6 A0 C7 DMF jako rozp. 26 ESI:(M+H)+ =647/9(Br) 0,9 EE/MeOH/ ACOH 75/23/2 (v/v/v) (KBr):C=O 1693,4; 1622,0
194 N66 N-H AS1 AO C67 49 ESI:(M+H)+ =828/30/32 (Br2) 0,33 FM1 (KBr):C=O 1622,0/ 1664
202 N15 N-H AS1 A0 C36 DMF jako rozp. DIEA 9 ESI:(M+H)+ =733/5/7 (Br2) 0,49 FM1 (KBr):C=O 1695,3; 1622,0 NH3417.7
203 N15 N-H AS1 A0 C29 DMF jako rozp. DIEA 41 ESI:(M+H)+ =718/20/22 (Br2) 0,58 EE/MeOH 9/1 v/v (KBr):C=O 1695,3
204 N15 N-H AS1 A0 C30 DMF jako rozp. DIEA 27 ESI:(M+H)+ =691/3/5 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1695,3; 1624,0
205 N15 N-H AS6 A0 C8 DMF jako rozp. DIEA 23 ESI:(M+H)+ =653/5 (Br2) 0,46 FM1 (KBr):C=O 1695,3; 1622,0
206 N15 N-H AS1 A0 C31 DMF jako rozp. DIEA 33 ESI:(M+H)+ =717/19/21 (Br2) 0,25 FM1 (KBr):C=O 1695,3; 1624,0
• ·
Qpn · · · · · · · ··· ···
- ÍOU i · · · · · · ·
207 N15 N-H AS1 AO C32 DMF jako rozp. DIEA 55 ESI:(M+H)+ =780/2/4 (Br2) 0,46 FM1 (KBr):C=O 1690;1650
212 N15 N-H AS1 A7 C1 DMF jako rozp. DIEA 37 ESI:(M+H)+ =882/4/6 (Br2) 0,27 FM1 (KBr):C=O 1697,3; 1639,4 NH3423.4
217 N15 N-H AS6 A3 C1 51 0,9 FM1 (KBr):C=O 1693,4; 1641,3
222 N15 N-H AS1 AO C27 P1 10 ESI:(M+H)+ =774/6/8 (Br2) 0,35 FM1 (KBr):C=O 1695,3
286 N15 N-H AS1 AO C28 P1 9 ESI:(M+H)+ =706/8/10 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1699,2
81 N15 N-H AS4 AO C4 64 ESI:(M+H)+ =724/6/8 (Br2); (M+Na)+= 746/48/50 (Br2) 0,75 FM1 (KBr):C=O 1618,2; 1703,0
82 N15 N-H AS4 AO C1 53 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2) 0,55 FM3 (KBr):C=O 1620,1; 1703,0
84 N66 N-H AS 21 AO C68 31 ESI:(M+H)+ =683 0,52 FM1 (KBr):C=O 1608/1628 / 1666
85 N15 N-H AS4 AO C7 42 ESI:(M+H)+ =724/6/8 (Br2) (M+Na)+= 746/48/50 (Br2) 0,8 FM1 (KBr):C=O 1618,2; 1697,3; -NH-; -nh2 3379,1
90 N15 N-H AS1 AO C8 40 ESI:(M+H)+ =731/3/5 (Br2) 0,78 FM2 (KBr):C=O 1624,0; 1697,3
• ·
- 281
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm’1]
N2 N-H AS2 A3 C1 DMF jako rozp. DIEA 73 ESI:(M+H)+ =766 0,42 FM1 (KBr):C=O 1654,2; 1708,8
354 N15 N-H AS1 AO C4 21 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2) (M+Na)+= 747/49/51 (Br2) 0,76 FM2 (KBr):C=O 16222,0; 195,3;-OH, NH- 3417,7
98 N15 N-H AS1 AO C9 60 ESI:(M+H)+ =580/2/4 (Br2); (Μ+Η)' =578/80/82 (Br2); (M+Na)+= 602/5/6 (Br2) 0,41 FM2 (KBr);C=O 1624,0; 1685,7; -OH.-NH- 3421,5
102 N15 N-H AS1 AO C12 43 ESI:(M+H)+ =636/38/40 (Br2); (M+Na)+= 658/60/62 (Br2) 0,76 FM2 (KBr):C=O 1622,0; 1695,3
99 N15 N-H AS1 AO C10 54 ESI:(M+H)+ =663/5/7 (Br2) 0,61 FM2 (KBr):C=O 1622,9; 1700,9; -ΟΗ,ΝΗ- 3421,5
100 N15 N-H AS1 AO C11 54 ESI:(M+H)+ =746/48/50 (Br2) 0,5 FM2 (KBr):C=O 1624,0; 1695,3; -NH-;-OH 3423,4
- 282
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rr Mobilní fáze IR[cm'1]
101 N15 N-H AS1 AO C7 62 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2); (M+Na)+= 747/49/51 (Br2) 0,82 FM2 (KBr):C=O 1622,0; 1695,3; -ΟΗ,ΝΗ- 3253,7
103 N15 N-H AS1 AO C13 37 ESI:(M+H)+ =679/81/83 (Br2) 0,72 FM2 (KBr):C=O 1625,9; 1693,4; 1666,4; -ΟΗ,ΝΗ- 3409,9
106 N15 N-H AS1 AO C13 37 ESI:(M+H)+ =832/4/6 (Br2); (M+Na)+= 854/6/8 (Br2) 0,66 FM1 (KBr):C=O 1674,1; 1689,5
104 N15 N-H AS6 AO C4 36 ESI:(M+H)+ =647/9(Br2) (M+Na)+= 669/71 (Br); (M-Η)' 645/7(Br) 0,71 FM1 (KBr):C=O 1695,3
105 N15 N-H AS6 AO C1 25 ESI:(M+H)+ =648/50 (Br2) 0,25 FM3 (KBr):C=O 1695,3
N2 N-H AS1 A 12 C1 DMF jako rozp. DIEA 72 ESI:(M+H)+ = 108/4/6 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1641
199 N15 N-H AS3 AO C8 P2 86 ESI:(M+H)+ =643/5/7 (Br2) 0,37 ethylacet./ methanol/ petrolether 1/2/1 (v/v/v) (KBr):C=O 1697; 1624
- 283 -/
Nr. RCO Z R2 A nr3r4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm’1]
200 N15 N-H AS3 A0 C1 40 ESI:(M+H)+ =638/40/42 (Br2) 0,45 ethylacet./ methanol/ petrolether (KBr):C=O 1695;1636
1/2/1 (v/v/v)
419 N66 N-H AS 21 AO C38 28 ESI:(M+H)+ =682 0,1 FM1 (KBr):C=0 1628/1662
425 N66 N-H AS1 AO C36 42 ESI:(M+H)+ =747/49/51 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=0 1624/1667
426 N66 N-H AS4 AO C30 66 ESI:(M+H)+ =704/6/8 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1618/1663
427 N66 N-H AS1 AO C31 38 ESI:(M+H)+ =731/3/5 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1630/1653
428 N66 N-H AS4 AO C36 40 ESI:(M+H)+ =746/48/50 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1618/1662
429 N66 N-H AS1 AO C30 47 ESI:(M+H)+ =705/7/9 (Br2) 0,15 FM1 (KBr):C=O 1635/1653
435 N66 N-H AS4 AO C31 20 ESI:(M+H)+ =730/2/4 (Br2) 0,55 FM1 (KBr):C=O 1608/1631
436 N66 N-H AS1 AO C11 15 ESI:(M+H)+ =760/2/4 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1624/1653
437 N66 N-H AS4 AO C11 25 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1622/1661
438 N66 N-H AS4 AO C54 +š ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,7 FM1 (KBr):C=O 1620/1660
• · • · · 0 · 0
- 284
0« • 0 00 0 · · · · 0 00 0 0000 · · 0 · 0 ······
0 0 0 0 0 0
00·0 · · · 0 00 00
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
439 N66 N-H AS1 AO C54 31 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1626/1661
439 N66 N-H AS1 AO C54 31 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1626/1661
443 N122 N-H AS1 AO C11 44 ESI;(M+H)+ =790/2/4 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1624/1680
444 N122 N-H AS1 AO C8 62 ESI:(M+H)+ =775/7/9 (Br2) 0,18 FM1 (KBr):C=O 1624/1678
445 N122 N-H AS1 AO C1 60 ESI:(M+H)+ =770/2/4 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1630/1680
446 N122 N-H AS1 AO C20 59 ESI:(M+H)+ =789/91/93 (Brs) 0,15 FM1 (KBr):C=O 1622/1680
447 N122 N-H AS4 AO C1 54 ESI:(M+H)+ =769/71/73 (Brs) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1622/1682
448 N122 N-H AS4 AO C20 68 ESI:(M+H)+ =788/90/92 (Brs) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1620/1682
449 N122 N-H AS4 AO C8 59 ESI;(M+H)+ =774/6/8 (Brs) 0,58 FM1 (KBr).C=O 1620/1682
450 N66 N- ch3 AS1 AO C4 36 ESI:(M+H)+ =753/5/7 (Br2) 0,39 FM1 (KBr):C=O 1653
451 N66 ch2 AS1 AO C1 20 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Brs) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1638
452 N71 ch2 AS1 AO C1 16 ESI:(M+H)+ =751/53/55 (Brs) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1638/1680
999« »4 44
4 4
- 285 -.· .
4 4 4
4 4
444444 44 4«
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
453 N66 ch2 AS1 AO C11 17 ESI:(M+H)+ =758/60/62 (Br2) 0,13 FM1 (KBr):C=O 1636
454 N66 ch2 AS1 AO C20 33 ESI:(M+H)+ =757/59/61 (Br2) 0,23 FM1 (KBr):C=O 1632
455 N71 ch2 AS1 AO C8 35 ESI:(M+H)+ =755/7/9 (Br2) 0,42 FM1 (KBr):C=O 1624/1684
457 N71 ch2 AS1 AO C4 49 ESI:(M+H)+ =750/2/4 (Br2) 0,77 FM1 (KBr):C=O 1626/1682
458 N71 ch2 AS1 AO C37 25 ESI:(M+H)+ =769/71/73 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1638/1682
459 N66 ch2 AS1 AO C37 50 ESI:(M+H)+ =757/59/61 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1636
460 N66 N-H AS1 AO C55 72 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,27 EE/MeOH/ NH4OH= 8/1,5/0,1 v/v/v (KBr):C=O 1626/1661
461 N66 N-H AS1 AO C56 77 ESI:(M+H)+ =731/3/5 (Br2) 0,77 FM1 (KBr):C=O 1626/1661
462 N66 N-H AS 17 AO C8 51 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,41 FM1 (KBr):C=O 1628/1663
463 N66 N-H AS 18 AO C1 59 ESI:(M+H)+ =704 0,7 FM1 (KBr):C=O 1661
464 N66 N-H AS 18 AO C8 51 ESI:(M+H)+ =709 0,76 FM1 (KBr):C=O 1628/1663
461 N66 N-H AS 18 AO C37 73 ESI:(M+H)+ =723 0,7 FM1 (KBr):C=O 1628/1663
469 N66 N-H AS 19 AO C8 34 ESI:(M+H)+ =651/53 (Br2) 0,34 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
- 286
44
4 4 4
4 •4 4·44
4 4
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm’1]
471 N66 N-H AS 20 AO C8 41 ESI:(M+H)+ =649 0,68 FM1 (KBr):C=O 1624/1684
472 N66 N-H AS5 AO C8 26 ESI:(M+H)+ =729/31/33 (Br2) 0,73 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
475 N66 N-H AS 18 AO C20 58 ESI:(M+H)+ =723 0,22 FM1 (KBr):C=O 1628/1664
476 N66 N-H AS 18 AO C11 44 ESI:(M+H)+ =724 0,27 MeOH (KBr):C=O 1630/1662
478 N66 N-H AS 19 AO C37 62 ESI:(M+H)+ =665/7(Br2) 0,8 FM1 (KBr);C=O 1626/1662
479 N66 N-H AS 19 AO C20 55 ESI:(M+H)+ =665/7(Br2) 0,64 FM1 (KBr):C=O 1664
480 N66 N-H AS 19 AO C4 55 ESI:(M+H)+ =645/7(Br2) 0,77 FM1 (KBr):C=O 1628/1662
506 N66 N-H AS 21 AO C20 46 ESI:(M+H)+ =655 0,75 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
507 N66 N-H AS 22 AO C8 65 ESI:(M+H)+ =607/9(CI) 0,78 FM1 (KBr):C=O 1624/1664
508 N66 ch2 AS 21 AO C20 15 ESI:(M+H)+ =654 0,15 MeOH (KBr):C=O 1639/1670
246 N15 ch2 AS1 AO C8 19 ESI:(M+H)+ =730/2/4 (Br2) 0,35 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,5 v/v/v (KBr):C=O 1635/1707
285 N15 ch2 AS1 AO C4 42 ESI:(M+H)+ =724/6/8 (Br2) 0,45 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,5 v/v/v (KBr):C=O 1684/1711
289 N66 ch2 AS1 AO C8 40 ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,38 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,5 v/v/v (KBr):C=O 1635/1668
99
9 9 9
- 287 -.·’ .·’ ····99 99
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
290 N66 ch2 AS1 AO C4 30 ESI:(M+H)+ =738/40/42 (Br2) 0,45 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,5 v/v/v (KBr):C=O 1634/1664
511 N66 N-H AS 23 AO C8 DMF 80 ESI:(M + H)+ =603 0,57 FM1 (KBr):C=O 1664/1626
512 N66 N-H AS 23 AO C11 DMF 60 ESI;(M+H)+ =618 0,30 FM1 (KBr):C=O 1645
513 N66 N-H AS 23 AO C1 DMF 54 ESI:(M+H)+ =598 0,50 FM1 (KBr):C=O 1662/1712
514 N66 N-H AS 23 AO C38 DMF 65 ESI:(M+H)+ =644 0,20 FM1 (KBr):C=O 1664/1626 1712
515 N66 N-H AS 23 AO C40 DMF 7 ESI:(M+H)+ =632 0,40 FM1 (KBr):C=O 1630/1662
527 N66 N-H AS 25 AO C8 49 ESI:(M+H)+ =594 0,48 FM1 (KBr):C=O 1647
528 N66 N-H AS 25 AO C1 29 ESI:(M+H)+ =589 0,48 FM1 (KBr):C=O 1646
529 N66 ch2 AS2 AO C8 27 ESI:(M+H)+ =622 0,50 FM1 (KBr):C=O 1635/1668 1716
530 N66 ch2 AS2 AO C20 5 EI:M+=635 0,49 FM1 (KBr):C=O 1637/1668 1714
531 N66 ch2 AS 23 AO C8 30 EI:M+=601 0,50 FM1
N66 ch2 AS 23 95
538 N139 ch2 AS2 AO C20 49 EI:M+=636 0,30 FM1 (KBr):C=O 1635/1674
539 N139 ch2 AS2 AO C53 52 EI:M+=637 0,30 FM1 (KBr):C=O 1637/1674
540 N139 ch2 AS2 AO C8 60 0,37 FM1 (KBr):C=O 1635/1674
Φ· ·· • · · ·
- 288 -.·* .·* · • ·· · · · · φ ···*
99
9 Λ 9
9 9 9
9 99 9
9
99
Nr. RCO Ζ R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
541 Ν66 ch2 AS 27 A0 C53 32 EI:M+=630 0,65 FM1 (KBr):C=O 1639/1670
542 Ν66 ch2 AS 27 AO C8 32 EI:M+=615 0,80 FM1 (KBr):C=O 1639/1670
543 Ν66 ch2 AS 27 AO C20 21 EI:M+=629 0,59 FM1 (KBr):C=O 1639/1672
544 Ν66 ch2 AS 28 AO C20 35 EI:M+=643 0,50 FM1 (KBr):C=O 1641/1670
545 Ν66 ch2 AS 28 AO C53 54 EI:M+=644 0,50 FM1 (KBr):C=O 1639/1670
546 Ν66 ch2 AS 28 AO C8 53 EI:M+=629 0,60 FM1 (KBr):C=O 1639/1672
547 Ν66 ch2 AS 29 AO C8 14 EI:M+=599 0,53 FM1 (KBr):C=O 1630
548 Ν66 ch2 AS 29 AO C53 12 EI:M+=614 0,48 FM1
549 Ν66 ch2 AS 29 AO C20 15 EI:M+=613 0,48 FM1 (KBr):C=O 1637/1668
550 Ν66 ch2 AS 30 AO C53 4 0,48 FM1
574 Ν66 ch2 AS 16 AO C20 55 EI:M+= 653/5/7/ (Cl2) 0,80 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr):C=O 1635/1670
575 Ν66 ch2 AS 16 AO C53 54 EI:M+= 654/6/8 (Cl2) 0,20 EE/MeOH NH4OH 70/30/3 (KBr):C=O 1635/1668
578 Ν66 ch2 AS5 AO C53 32 EI:M+= 742/4/6 (Br2) 0,30 FM5 (KBr):C=O 1637/1670
579 Ν66 ch2 AS5 AO C20 37 EI:M+= 741/3/5 (Br2) 0,50 FM5 (KBr):C=O 1635/1670
589 Ν66 ch2 AS 32 AO C53 49 EI:M+= 756/58/60 (Br2) 0,33 FM5 (KBr):C=O 1639/1670
- 289 • * 0000 0000
590 Ν66 ch2 AS 32 AO C20 36 EI:M+= 755/7/9 (Br2) 0,47 FM5 (KBr):C=O 1658/1672
591 Ν66 ch2 AS 33 AO C20 43 EI:M+=689 0,40 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1637/1670
592 Ν66 ch2 AS 33 AO C53 52 EI:M+=690 0,20 EE/MeOH/ NH4OH 70/30/5 (KBr):C=O 1633/1668
593 Ν66 ch2 AS 16 AO C29 11 EI:M+= 628/30/32 (Cl2) 0,65 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1606/1637 /1668/ 1728
594 Ν66 ch2 AS 16 AO C73 48 EI:M+= 628/30/32 (Cl2) 0,50 EE/MeOH 9/1 (KBr):C=O 1637/1668 /1736
595 Ν66 ch2 AS 16 AO C74 10 EI:M+= 597/99/601 0,30 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5
597 Ν66 ch2 AS 31 AO C53 25 EI:M+=639 0,30 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1635/1668
598 Ν66 ch2 AS 31 AO C20 31 EI:M+=638 0,10 CH2CI2 MeOH/ NH4OH 90/10/0,3 (KBr):C=O 1635/1668
600 Ν73 ch2 AS 31 AO C20 10 ESI:(M+H)+ 551 0,15 CH2CI/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C=O 1628
602 Ν66 ch2 AS 17 AO C53 56 EI:M+= 772/4/6 (Br2) 0,25 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1637/1668
603 Ν66 ch2 AS 16 AO C33 93 EI:M+= 600/02/04 (Br2) 0,75 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1 (KBr):C=O 1635/1716
604 Ν66 ch2 AS 17 AO C20 47 EI:M+= 771/3/5 (Br2) 0,20 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1635/1668
• 4 • · · · ·
- 290 -
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
605 N66 ch2 AS 34 A0 C53 70 EI:M+=672 0,25 EE/MeOH/ NH4OH 60/40/0,5 (KBr):C=O 1633/1666
606 N66 ch2 AS 34 AO C20 45 EI:M+=671 0,15 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1635/1668
607 N66 N-H AS 21 AO C40 27 EI:(M+H)+= 670 0,65 FM1 (KBr):C=O 1608/1628 /16664
608 N66 N-H AS 21 AO C11 34 ESI:(M+H)+ =656 0,50 FM1 (KBr):C=O 1606/1628 /1664
609 N66 N-H AS 21 AO C8 30 ESI:(M+H)+ =641 0,80 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
610 N66 N-H AS 21 AO C1 55 ESI:(M+H)+ =636 0,80 FM1 (KBr):C=O 1635/1662
611 N66 N-H AS 21 AO C4 80 ESI:(M+H)+ =635 0,70 FM1 (KBr):C=O 1606/1628 /1664
612 N66 ch2 AS4 AO C8 43 EI:M+= 742/4/6 (Br2) 0,85 FM1 (KBr):C=O 1668/1631 /1606
613 N66 N-H AS 22 AO C20 62 ESI:(M+H)+ =621/23 (Cl) 0,73 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
614 N66 N-H AS 22 AO C37 55 ESI:(M+H)+ =621/23 (Cl) 0,15 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
615 N66 N-H AS 22 AO C56 77 ESI:(M+H)+ =593 0,76 FM1 (KBr):C=O 1628/1664
616 N66 ch2 AS 36 AO 08 32 ESI:(M+H)+ =585 0,76 FM1 (KBr):C=O 1637/1668
617 N66 ch2 AS 21 AO C37 15 EI:M+=653 0,15 MeOH (KBr):C=O 1639/1670
618 N66 ch2 AS 21 AO C38 24 EI:M+=680 0,10 MeOH (KBr):C=O 1639/1670
- 291
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
628 N66 ch2 AS 21 AO C8 31 EI:M+=585 0,25 MeOH (KBr):C=O 1639/1670
629 N66 ch2 AS 21 AO C11 43 EI:M+=654 0,10 MeOH (KBr):C=O 1641/1668
630 N66 ch2 AS 21 AO C1 74 EI:M+=634 0,10 MeOH (KBr):C=O 1641/1668
631 N66 ch2 AS 21 AO C28 63 EI:M+=614 0,30 MeOH (KBr):C=O 1666
634 N66 ch2 AS 38 AO C8 35 ESI:(M+H)+ =622 0,25 MeOH (KBr):C=O 1635/1668
635 N66 ch2 AS 48 AO C8 40 EI:M+=639 0,68 FM1 (KBr):C=O 1643/1670
636 N66 N-H AS 49 AO C20 25 ESI:(M+H)+ =632 0,40 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,5 (KBr):C=O 1664
637 N66 ch2 AS 24 AO C20 11 ESI:(M+H)+ =757/59/61 (Br2) 0,60 FM1 (KBr):C=O 1635/1668
636 N66 ch2 AS 48 AO C20 11 ESI:(M+H)+ =654 0,66 FM1 (KBr):C=O 1641/1668
639 N66 ch2 AS 18 AO C20 4 EI:M+=721 0,10 MeOH (KBr):C=O 1637/1670
640 N66 ch2 AS 39 AO C20 38 EI:M+=645 0,80 CH2CI2/ MeOH/ MH4OH 8/2/0,3 (KBr):C=O 1635/1670
641 N66 ch2 AS 38 AO C20 49 EI:M+=635 0,80 CH2CI2 MeOH/ NH4OH 8/2/0,3 (KBr):C=O 1635/1668
642 N66 ch2 AS 39 AO C8 45 EI:M+=631 0,10 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,3 (KBr):C=O 1635/1670
N66 ch2 AS 21 AO C69 70 EI:M+=739 (KBr):C=O 1684
·· ·· • * ·
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'1]
644 N109 CH2 AS 21 AO C20 46 ESI:(M+H)+ =659 0,10 MeOH (KBr):C=O 1643
645 N66 ch2 AS 19 AO C20 21 EI:M+=763 (Br) 0,53 FM1 (KBr):C=O 1669/1634
646 N66 ch2 AS 19 AO C8 45 ESI;(M+H)+ =649/651 (Br) 0,60 FM1 (KBr):C=O 1637/1668
653 N113 ch2 AS 21 AO C20 55 EI:M+=666 0,60 FM1 (KBr):C=O 1630/1701
654 N134 ch2 AS 21 AO C20 22 EI:M+=690 0,60 FM1 (KBr):C=O 1714
655 N66 ch2 AS 46 AO C20 43 EI:M+=636 0,50 FM1 (KBr):C=O 1630/1664
656 N66 ch2 AS 46 AO C8 71 EI:M+=622 0,60 FM1 (KBr):C=O 1635
657 N66 ch2 AS 47 AO C20 63 EI:M+=639 0,50 FM1 (KBr):C=O 1635/1668 1716
658 N66 ch2 AS 50 AO C20 70 ESI:(M+H)+ =741/3/5 (Br2) 0,20 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1635/1668
659 N66 ch2 AS 50 AO C53 60 ESI:(M+H)+ =743/5/7 (Br2) 0,20 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1635/1668
660 N66 ch2 AS 46 AO C53 41 EI:M+=637 0,65 FM1 (KBr):C=O 1630
661 N66 ch2 AS7 AO C8 75 EI:M+=615 0,70 FM1 (KBr):C=O 1626/1660
662 N66 ch2 AS7 AO C53 41 EI:M+=630 0,55 FM1 (KBr):C=O 1628/1662
663 N66 ch2 AS7 AO C20 78 EI:M+=629 0,60 FM1 (KBr):C=O 1628/1662
664 N66 ch2 AS 52 AO C8 66 EI:M+=629 0,75 FM1 (KBr):C=O 1635
- 293 -
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Pozn Výtěž % MS Rf Mobilní fáze IR[cm'']
665 N66 ch2 AS 52 AO C53 37 EI:M+=644 0,70 FM1 (KBr):C=O 1633/1664
666 N66 ch2 AS 52 AO C20 61 EI:M+=643 0,80 FM1 (KBr):C=O 1635/1664
667 N66 ch2 AS2 AO C53 47 EI:M+=636 0,60 FM1 (KBr):C=O 1630/1664
N66 ch2 AS2 AO C69 78 0,75 FM1
669 N66 ch2 AS 32 AO C71 44 EI:M+= 834/6/8 (Br2) 0,20 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1641/1670
670 N66 ch2 AS 51 AO C20 p3 47 EI:M+=641 0,15 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1635/1664
671 N66 ch2 AS 51 AO C53 45 EI:M+=642 0,15 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5 (KBr):C=O 1637/1670
672 N66 ch2 AS 16 AO C77 55 EI:M+= 689/91/93 (Cla) 0,66 FM1 (KBr):C=O 1635
P1 Jako rozpouštědlo byla použita směs THF/DMF 1/1; jako báze NEt3
P2 Jako rozpouštědlo byla použita směs THF/DMF 9/1 (v/v) P3 Předstupně - zvláštní případy
Příklad 2
Výroba sloučenin obecného vzorce:
nr3r4
H O
1-íN2-í4-amino-N-[[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinvl1karbonvl1-315-dibromD-fenylalanvn-L-lvsvl1-4-(4-pvridinvl)piperazin-bis-(trifluoracetát) (Nr.
61)
Směs 0,56 g (1,0 mmol) 4-amino-N2-[[4-(2-chlorfenyl)-1piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalaninu, 0,41 g (1,05 mmol) 1[N6-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 0,35 g (1,10 mmol) TBTU, 0,14 g (1,0 mmol) HOBt, 0,2 ml (1,10 mmol) DIEA a 100 ml dimethylformamidu byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a rozdělena mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze potom byla jednou vytřepána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušena a zakoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/ methanol - 8/2 (v/v/)), převeden do 30 ml methylenchloridu a míchán s 3 ml kyseliny trifluoroctové 3 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek rozetřen s etherem a avysrážená amorfní pevná látka (0,43 g, 37 % teorie) odsáta.
IR (KBr): 1643, 1678 cm'1 (C=O)
Rf: 0,6 (FM1)
ES1-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838 (Br2,CI)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
Nr. RCO R2 A NR3R4 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
48 N6 AS1 A1 C3 79 ESI:N+H= 946/48/50 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1652,9; 1674,1
213 N15 AS6 A1 C8 14,7 ESI:N+H= 781/3 (Br2) 0,45 FM2 (KBr):C=O 1691,5; 1629,8
49 N8 AS4 A1 C1 57,14 ESI:N+H= 757/59/61 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0
- 295 -
Nr. RCO R2 A NR3R4 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR
58 N15 AS4 A1 C4 21 ESI:N+H= 852/4/6 (Br2) 0,57 . FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1695,3
59 N15 AS4 A1 C1 45,6 ESI:N+H= 853/5/7 (Br2) 0,44 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1695,3
60 23 AS4 A1 C4 19,2 ESI;N+H= 831/3/5/7 (Br2) 0,65 FM1 (KBr):C=O 1633,6
61 N23 AS4 A1 C1 36,6 ESI:N+H= 832/4/6/8 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1678,0
Příklad 3
Výroba sloučenin obecného vzorce:
0 (rTR
Η X
1-fN2-f3,5-dibrom-N-fflY2-methoxvfenvl’)methvnamino1karbonyl1-D,Ltvrosvn-N6-(fenvlmethoxykarbonvi)-L-lvsvn-4-(4-pvridinvl)-piperazin
Tetrahydrofuranový roztok (50 ml), 1,0 g (1,34 mmol)1-[N2-(3,5dibrom-D-tyrosyl)-N6-(fenylmethoxykarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinu byl v průběhu 40 min přikapáván k suspenzi 0,33 g (2,01 mmol) CDT chlazené na -10 °C a míchané v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla potom 2 hod míchána při pokojové teplotě a smísena s 0,22 ml (1,675 mmol) 2methoxybenzenmethanaminu. Potom byla směs 2 hod vařena pod zpětným chladičem a přes noc míchána při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek rozetřen s etherem a vysrážená pevná látka (1,1 g; 90 % teorie) odsáta a sušena.
- 296 IR (KBr): 1641, 1717 cm'1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+= 908/910/912 (Br2) (M+H+Na)++ = 466,7 (Br2)
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm-1] °C
195 N15 AS1 1 0 A3 C8 21 ESI:(M+H)+ =959/61/63 (Br2) 0,8 FM7 (KBr): C=0 1699,2; 1635,5
196 N51 AS1 1 0 A3 C8 26,1 ESI:(M+H)+ =929/31/33 (Br2) 0,85 FM7 (KBr): C=O 1710;CN 2219,8
201 N101 AS4 1 0 AO C8 DIEA 34 ESI:(M+H)+ =746/8/50 (Br2) 0,58 FM1 (KBr): C=O 1693,4; 1618,2
215 N15 AS1 1 0 AO C34 NEt3 jako báze 92 ESI:(M+H)+ =778/80/82 (Br2) 0,36 FM1 (KBr): c=o 1695,3
216 N15 AS1 1 0 AO C35 NEt3 jako báze 69 ESI:(M+H)+ =779/81/82 (Br2) 0,3 FM1 (KBr): c=o 1701,1
221 N15 AS4 1 0 A7 C1 NEt3 jako báze 39 ESI:(M+H)+ =881/3/5 (Br2) 0,38 FM1 (KBr): C=O 1697,3; 1637,5
288 N85 AS1 1 0 AO C8 p1 30 ESI:(M+H)+ =749/51/53 (Br2) 0,3 MeOH (KBr): c=o 1683,8; 1624,0 OH 3429,2
293 N66 AS1 1 0 A9 C1 DIEA 11 ESI:(M+H)+ =910/2/4 (Br2) 0,4 FM1 (KBr): c=o 1645,2
• · · · · ·
297 ·· ··
I · · 4 ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· ···· ····
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % WIS Rf Mob. fáze IR [cm·1] °C
295 N66 AS1 1 0 A7 C1 net3 jako báze 70 ESI:(M+H)+ =896/8/900 (Br2) 0,45 FM1 (KBr): C=O 1716,5; 1647,1
303 N86 AS4 1 0 AO C8 DIEA 20 ESI:(M+H)+ =747/9/51 (Br2) 0,7 FM2 (KBr): C=O 1618,2
304 N87 AS4 1 0 AO C8 P1 30 ESI:(M+H)+ =802/4/6 (Br2) 0,75 FM1 (KBr): C=O 1720,4; 1668,3 1620,1 nh,nh2 3431,2; 3379,1
305 N88 AS4 1 0 AO C8 DIEA 45 ESI:(M+H)+ =782/4/6 (Br2) 0,6 FM1 (KBr): C=O 1616; SO2 1323,1; 1151,4
308 N90 AS4 1 0 AO C8 DIEA 27 ESI:(M+H)+ =750/2/4 (Br2) 0,5 FM1 (KBr): C=O 1637,5
80 N15 AS1 1 0 A3 C1 62 ESI:(M+H)+ =954/6/8 (Br2) 0,8 FM2 (KBr): C=O 1697,3; 1639,4
N8 AS1 1 0 A3 C1 66 ESI:(M+H)+ =858/60/62 (Br2) 0,22 EE/ metha- nol=6/4 (v/v) (KBr): C=O 1641,3
N9 AS1 1 0 A3 C1 59 ESI:(M+H)+ =888/90/92 (Br2) 0,22 EE/ metha nol=6/4 (v/v) (KBr): C=O 1652,9
····
- 298 ·· I • · · • · · ·······«
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % WIS Rf Mob. fáze IR [cm’1] °C
N2 AS1 1 0 A4 C1 40 ESI:(M+H)+ =922/4/6 (Br2); (M+Na)+= 944/6/8 (Br2) 0,45 FM1 (KBr): C=O 1641,3; 1710,8; ΟΗ,ΝΗ 3396,4
N4 AS1 1 0 A4 C1 73 ESI:(M+H)+ =952/4/6 (Br2) 0,13 FM1 (KBr): C=O 1641,3; 1714,6
62 N15 AS1 1 0 A3 C5 P2 65 ESI:(M+H)+ =1003/5/7 (Br2): (N+Na)+= 1025/7/9 (Br2) 0,27 FM1 (KBr): C=O 1685,7; 1635,5; ΟΗ,ΝΗ; 3419,6
N15 AS1 1 0 A3 C6 P2 86 ESI:(M+H)+ =983/5/7 (Br2) 0,45 FM1 (KBr): C=O 1695,3; 1633,6
73 N15 AS5 1 0 A3 C8 P3 64 ESI:(M+H)+ =938/40/42 (Br2) 0,75 FM1 (KBr): C=O 1699,2; 1641,3
78 N45 AS5 1 0 A3 C1 p3 44 ESI:(M+H)+ =952/4/6 (Br2) 0,73 FM1 (KBr): C=O 1712,7 1637,5; -NH- 3300,0
110 N15 AS4 1 0 AO C5 P2 82 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2) 0,79 FM1 (KBr): C=O 1620,1; 1514,0
111 N15 AS4 1 0 AO C15 P2 58 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,77 FM1 (KBr): C=O 1697,3; 1620,1
·« ···· ·· ··
99
9 9 9
9 9 9
999 999
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm·1] °C
114 N45 AS4 1 0 AO C5 P2 75 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,78 FM1 (KBr); C=0 1710,8; 1620,1
112 N15 AS1 1 0 AO C5 P2 45 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,33 FM1 (KBr); C=0 1695,3; 1624,0
115 N45 AS1 1 0 AO C5 P2 28 ESI:(M+H)+ =740/2/4 (Br2) 0,35 FM1 (KBr): C=0 1710,8; 1622
113 N15 AS4 1 0 AO C16 P2 56 ESI:(M+H)+ =726/8/30 (Br2) 0,68 FM1 (KBr): C=0 1699,2; 1618,2 173 176
119 N45 AS4 1 0 AO C16 P2 81 ESI:(M+H)+ =762/4/6 (Br2) 0,69 FM1 (KBr): C=0 1710,8; 1618,2 148 152
120 N15 AS1 1 0 AO C15 P2 27 ESI:(M+H)+ =749/1/53 (Br2) 0,31 FM1 (KBr): C=0 1695,3 173 175
128 N15 AS4 1 0 AO C3 P2 61 ESI:(M+H)+ =764/6/8 (Br2) 0,72 FM1 (KBr): C=0 1699,2; 1618,2 174 177
130 N15 AS4 1 0 AO C6 P2 60 ESI:(M+H)+ =754/6/8 (Br2) 0,7 FM1 (KBr): C=0 1703; 1620,1 150 154
129 N15 AS1 1 0 AO C16 P2 18 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2) 0,27 FM1 (KBr): C=0 1693,4; 1627,8 173 176
•r ·»··
- 300 « · · « • · • ·
4
4**4 ’··♦
4
4 4 til 44 · • · ·· ··
Nr RCO R2 n X A nr3r“ Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
131 N45 AS4 1 0 AO C6 P2 69 ESI:(M+H)+ =768/70/72 (Br2) 0,73 FM1 (KBr): C=0 1712,7; 1620,1 159 162
132 N45 AS4 1 0 AO C3 P2 27 ESI:(M+H)+ =778/80/2 (Br2) 0,72 FM1 (KBr): C=0 1712,7; 1618,2 142 146
133 N15 AS1 1 0 AO C6 P2 24 ESI:(M+H)+ =755/7/9 (Br2) 0,33 FM1 (KBr): C=O 1697,3; 1624,0 161 164
134 N15 AS4 1 0 AO C18 P2 69 ESI:(M+H)+ =756/8/60 (Br2) 0,59 FM1 (KBr): C=0 1699,2; 1618,2 171 174
135 N15 AS1 1 0 AO C18 P2 17 ESI:(M+H)+ =757/9/61 (Br2) 0,25 FM1 (KBr): C=0 1691,5; 1625,9 73 76
N29 AS4 1 0 A3 C18 17 ESI:(M+H)+ =903/5/7 (Br2) 0,62 FM7 (KBr): C=O 1641,3
N36 AS1 1 0 A3 C1 33 ESI:(M+H)+ =915/7/9 (Br2) 0,49 FM7 (KBr): C=0 1641,3
44 N34 AS1 1 0 A3 C1 35 ESI:(M+H)+ =936/38/40/ 42 (Br2) 0,3 FM1 (KBr): C=0 1641,3
378 N15 AS1 0 0 A3 C1 30 ESI:(M+H)+ =940/2/4 (Br2) 0,13 FM1 (KBr): C=0 1701,1; 1641,3
N48 AS1 1 0 A3 C1 52 0,58 FM7 (KBr); C=0 1641,3
• 0 00 « 0 0 ·
0 0 0
000 000
0 • 0 00
- 301 «0 00 « e · ·
0 • · ♦ • ·
0000 ·*·· • 0 • · «
0 •
0 0 0
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1] °C
N77 AS1 1 0 A3 C4 32 ESI:(M+H)+ =955/7/9 (Brs) (KBr): C=0 1645; 1713
294 N66 AS4 1 0 A7 C1 NEt3 jako báze 31 ESI:(M+H)+ =895/7/9 (Brs) 0,3 FM1 (KBr): C=0 1772,5; 1716,5
323 N104 AS1 1 0 AO C4 DIEA 18 ESI:(M+H)+ =799/80/ 830 (Brs) 0,4 FM1 (KBr): C=0 1624
324 N105 AS1 1 0 AO C4 DIEA 24 ESI:(M+H)+ =773/5/7/9 (Brs/CI) 0,38 FM1 (KBr): c=o 1624/ 1667
325 N106 AS1 1 0 AO C4 DIEA 56 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Brs) 0,35 FM1 (KBr): 0=0 1626/ 1662,5
326 N71 AS4 1 0 AO C1 DIEA 20 ESI:(M+H)+ =752/4/6 (Brs) 0,16 FM1 (KBr): C=0 1624; 1680
327 N71 AS4 1 0 AO C4 DIEA 24 ESI:(M+H)+ =750/2/4 (Brs) 0,48 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1682
328 N107 AS4 1 0 AO C4 DIEA 17 ESI:(M+H)+ =769/71/73 (Brs) 0,38 FM1 (KBr): C=0 1651
329 N108 AS4 1 0 AO C4 DIEA 16 ESI:(M+H)+ =781/83/85 (Brs) 0,31 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1674
• · · · • · • ·
- 302 • · ·
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1] °C
330 N108 AS4 1 0 AO C4 DIEA / DMF 15 ESI:(M+H)+ =781/83/85 (Br2) 0,45 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1678
331 N108 AS4 1 0 AO C20 DIEA / DMF 15 ESI:(M+H)+ =800/802/ 804 (Br2) 0,4 FM1 (KBr): C=0 1616/ 1680
332 N109 AS1 1 0 AO C4 DIEA / DMF 39 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,32 FM1 (KBr): C=0 1665
333 N110 AS1 1 0 AO C4 DIEA / DMF 52 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,34 FM1 (KBr): C=0 1636
334 N111 AS 14 1 0 AO C1 DIEA / DMF 18 ESI:(M+H)+ =649 0,5 FM1 (KBr): C=0 1626/ 1688
335 N109 AS4 1 0 AO C4 DIEA / DMF 46 ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,47 FM1 (KBr): C=0 1618
336 N110 AS1 1 0 AO C8 DIEA / DMF 25 ESI:(M+H)+ =751/3/5 (Br2) 0,22 FM1 (KBr): C=0 1645
337 N109 AS1 1 0 AO C8 DIEA / DMF 32 ESI:(M+H)+ =751/3/5 (Br2) 0,21 FM1 (KBr): C=0 1645
338 N109 AS4 1 H 2 AO C8 DIEA / DMF 38 ESI:(M+H)+ =736/8/40 (Br2) 0,44 FM1 (KBr): C=0 1653
339 N110 AS4 1 H 2 AO C8 DIEA / DMF 39 ESI:(M+H)+ =736/8/40 (Br2) 0,44 FM1 (KBr): C=0 1653
340 N66 AS1 1 0 AO C20 DMF 33 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,12 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1657
• · • · • · · ·
303 »··· ····
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm·1] °C
341 N71 AS1 1 0 AO C20 DIEA / DMF 31 ESI:(M+H)+ =771/3/5 (Br2) 0,1 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1680
342 N112 AS4 1 0 AO C20 DIEA / DMF 27 ESI:(M+H)+ =776/8/80 (Br2) 0,47 FM1 (KBr): C=O 1618/ 1682
343 N112 AS1 1 0 AO C20 DIEA / DMF 26 ESI:(M+H)+ =777/9/81 (Br2) 0,11 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1678
344 N71 AS1 1 0 AO C37 DIEA / DMF 52 ESI:(M+H)+ =771/3/5 (Br2) 0,65 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1680
345 N66 AS1 1 0 AO C37 DIEA / DMF 50 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,7 FM1 (KBr): C=0 1626/ 1659
346 N71 AS4 1 0 AO C37 DIEA / DMF 37 ESI:(M+H)+ =770/72/ 74 (Br2) 0,75 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1682
347 N6 AS4 1 0 AO C37 DIEA / DMF 45 ESI:(M+H)+ =758/60/62 (Br2) 0,8 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1663
348 N113 AS4 1 0 AO C20 DIEA / DMF 24 ESI:(M+H)+ =771/3/5 (Br2) 0,8 FM1 (KBr): C=0 1616/ 1701
349 N113 AS4 1 0 AO C8 DIEA / DMF 41 ESI:(M+H)+ =757/59/61 (Br2) 0,8 FM1 (KBr): C=0 1616/ 1699
- 304 99 ··
9 9 9 9 • * · · • · · •·······
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm'1] °C
350 N111 AS4 1 0 AO C20 33 ESI:(M+H)+ =838/40/42 (Br2) 0,63 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1688
351 N111 AS4 1 0 AO C8 39 ESI:(M+H)+ =824/6/8 (Br2) 0,64 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1688
352 N111 AS1 1 0 AO C8 36 ESI:(M+H)+ =825/7/9 (Br2) 0,37 FM1 (KBr): C=0 1644/ 1688
353 N112 AS1 1 0 AO C8 24 ESI:(M+H)+ =763/5/7 (Br2) 0,28 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1684
355 N113 AS4 1 0 AO C11 DIEA / DMF 6 ESI:(M+H)+ =772/4/6 (Br2) 0,5 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1697
356 N66 AS4 1 0 AO C38 DIEA / DMF 31 ESI:(M+H)+ =785/7/9 (Br2) 0,23 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1664
357 N112 AS4 1 0 AO C11 DIEA / DMF 5 ESI:(M+H)+ =777/79/81 (Br2) 0,37 FM1
358 N111 AS1 1 0 AO C11 DIEA / DMF 13 ESI:(M+H)+ =840/42/44 (Br2) 0,09 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1686
359 N111 AS4 1 0 AO C11 DIEA / DMF 24 0,39 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1686
• ·
- 305 • ·« ·
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
360 N109 AS4 1 0 AO C8 DIEA / DMF 25 ESI:(M+H)+ =750/52/54 (Br2) 0,7 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1657
361 N110 AS4 1 0 AO C11 DIEA / DMF 35 ESI:(M+H)+ =750/52/54 (Br2) 0,5 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1649
362 N110 AS4 1 0 AO C8 DIEA / DMF 24 ESI:(M+H)+ =750/52/54 (Brz) 0,5 FM1 (KBr): C=0 1649
363 N111 AS4 1 0 AO C37 DIEA / DMF 25 0,53 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1688
364 N111 AS1 1 0 AO C37 DIEA / DMF 24 ESI:(M+H)+ =839/41/43 (Brz) 0,3 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1686
366 N66 AS4 1 0 AO C39 67 ESI:(M+H)+ =772/4/6 (Brz) 0,53 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1665
367 N71 AS1 1 0 AO C39 12 ESI:(M+H)+ =784/6/8 (Brz) 0,52 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1684
368 N11 AS4 1 0 AO C39 DIEA / DMF 37 ESI:(M+H)+ =852/4/6 (Brz) 0,8 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1686
369 N114 AS4 1 0 AO C8 15 ESI:(M+H)+ = 824/6/8 (Brz) 0,58 FM1 (KBr): 0=0 1618/ 1686
• · · · • · • ·
- 306 «· ·· ··
Nr RCO R2 Π X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
370 N66 AS4 1 0 AO C40 DIEA / DMF 35 ESI:(M+H)+ =773/5/7 (Br2) 0,44 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1660
371 N111 AS4 1 0 AO C40 DIEA / DMF 58 ESI:(M+H)+ =853/5/7 (Brs) 0,44 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1687
373 N115 AS4 1 0 AO C8 DIEA / DMF 43 ESI:(M+H)+ =882/4/6/8 (Brs) 0,7 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1670
374 N16 AS4 1 o AO C20 27 ESI:(M+H)+ =784/6/8 (Brs) 0,53 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1680
375 N117 AS4 1 0 AO C20 23 ESI:(M+H)+ =815/7/9 (Brs) 0,52 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1687
376 N18 AS4 1 0 AO C20 30 0,56 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1684
377 N119 AS4 1 0 AO C20 74 ESI:(M+H)+ =848/50/52/ 54 (Br2) 0,61 FM1 (KBr): C=0 1616/ 1685
418 N111 AS4 1 0 AO C38 DIEA / DMF 23 ESI:(M+H)+ =865/7/9 (Brs) 0,27 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1687
490 N113 AS1 1 0 AO C20 DIEA / DMF 37 ESI:(M+H)+ =772/4/6 (Brs) 0,1 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1699
- 307 • · · • · • 0 • · • · · 0 0 0 0 • 000 • · · · · 0 • · · · 0 0 • 00 000 000 * 0 0 0 0
0« 00 00
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR tem’1] °C
491 N113 AS1 1 0 AO C8 DIEA / DMF 94 ESI:(M+H)+ =758/60/62 (Br2) 0,37 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1691
492 N113 AS1 1 0 AO C11 DIEA / DMF 42 ESI:(M+H)+ =773/5/7 (Br2) 0,1 FM1 (KBr): C=0 1678
495 N133 AS4 1 0 AO C20 45 ESI:(M+H)+ =846/48/50 (Br2) 0,5 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1682
379 N71 AS1 1 0 AO C3 39 ESI:(M+H)+ =769/71/73 (Br2) 0,41 FM4 (KBr): C=0 1680
380 N71 AS4 1 0 AO C3 40 ESI:(M+H)+ =768/70/72 (Br2) 0,47 FM4 (KBr): C=O 1618/ 1682
381 N71 AS1 1 0 AO C42 11 ESI:(M+H)+ =752/54/56 (Br2) 0,53 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1682
381 N66 AS1 1 0 AO C42 18 ESI:(M+H)+ =740/42/44 (Br2) 0,16 FM4 (KBr): C=0 1630/ 1653
383 N66 AS4 1 0 AO C42 47 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,25 FM4 (KBr): C=0 1626/ 1659
384 N93 AS1 1 0 AO C1 11 ESI:(M+H)+ =790/92/94 (Br2) 0,2 FM7 (KBr): C=0 1636/ 1705
• · · · • · • ·
- 308 -
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
385 N71 AS4 1 0 AO C42 37 ESI:(M+H)+ =751/53/55 (Br2) 0,3 FM4 (KBr): C=O 1620/ 1680
386 N71 AS4 1 0 AO C18 26 ESI:(M+H)+ =782/4/6 (Br2) 0,27 FM4 (KBr): C=O 1620/ 1682
387 N66 AS4 1 0 AO C5 62 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,38 FM4 (KBr): C=O 1626/ 1663
388 N71 AS4 1 0 AO C5 55 ESI:(M+H)+ =751/3/5 (Br2) 0,39 FM4 (KBr): C=O 1618/ 1684
389 N66 AS1 1 0 AO C43 59 ESI:(M+H)+ =796/98/ 800 (Br2) 0,32 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1653
390 N135 AS4 1 0 AO C18 5 ESI:(M+H)+ =853/5/7 (Br2) 0,71 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1653
391 N135 AS1 1 0 AO C18 6 ESI:(M+H)+ =854/6/8 (Br2) 0,54 FM1 (KBr): C=O 1659
392 N120 AS1 1 0 AO C4 12 ESI:(M+H)+ =763/5/7 (Br2) 0,41 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=0 1618/ 1639
393 N66 AS1 1 0 AO C44 28 ESI:(M+H)+ =763/5/7 (Br2) 0,5 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=0 1659
- 309 • · · v · · ···· · · · · · · · · ·· · • · ·«· · · · · • · · · · · t ······ • 9 9 9 9 9 · 9
9999 9999 99 99 99 9 9
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
394 N66 AS4 1 0 AO C21 37 ESI:(M+H)+ =740/42/44 (Br2) 0,35 EE/ MeOH/ AcOH 75/25/ 0,5 (KBr): C=O 1659
396 N71 AS1 1 0 AO C21 49 ESI:(M+H)+ =753/5/7 (Br2) 0,3 EE/ MeOH/ AcOH 75/25/ 0,5 (KBr): C=O 1622/ 1678
397 N66 AS1 1 0 AO C21 62 ESI:(M+H)+ =741/3/5 (Br2) 0,35 EE/ MeOH/ AcOH 75/25/ 0,5 (KBr): C=O 1649
398 N121 AS4 1 0 AO C8 80 ESI:(M+H)+ =743/5/7 (Br2) 0,55 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1618/ 1668
399 N122 AS4 1 0 AO C18 40 ESI:(M+Hf =800/2/4 (Br2) 0,62 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1682
400 N136 AS4 1 0 AO C8 11 ESI:(M+H)+ =741/3/5 (Br2) 0,65 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1653
401 N66 AS1 1 0 AO C45 19 ESI:(M+H)+ =746/51/53 (Br2) 0,65 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1659
402 N136 AS4 1 0 AO C1 10 ESI:(M+H)+ =736/8/40 (Br2) 0,42 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1649
• · • toto*
- 310 « to toto • to· to • ·· ·
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cnV1] °C
403 N121 AS4 1 0 A0 C1 25 ESI:(M+H)+ =738/40/42 (Br2) 0,43 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1626/ 1676
404 N66 AS4 1 0 AO C46 58 ESI:(M+H)+ =766/8/70 (Br2) 0,29 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1624/ 1663
405 N66 AS1 1 0 AO C47 40 ESI:(M+H)+ =752/4/6 (Br2) 0,3 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1659
406 N136 AS1 1 0 AO C1 16 ESI:(M+H)+ =737/39/41 (Br2) 0,34 FM7 (KBr): C=O 1645
407 N121 AS1 1 0 AO C1 15 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,36 FM7 (KBr): C=O 1638
408 N71 AS4 1 0 AO C48 47 ESI:(M+H)+ =792/4/6 (Br2) 0,17 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1620/ 1680
409 N66 AS4 1 0 AO C48 31 ESI:(M+H)+ =780/2/4 (Br2) 0,43 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1665/ 1736
410 N66 AS1 1 0 AO C49 51 0,24 EE/ MeOH 9/1 (KBr): C=O 1661
411 N71 AS4 1 0 AO C44 45 ESI:(M+H)+ =796/98/ 800 (Br2) 0,35 EE/ MeOH 9/1 (KBr): C=O 1728
412 N66 AS1 1 0 AO C50 58 ESI:(M+H)+ =756/58/60 (Br2) 0,47 EE/ MeOH 9/1 (KBr): C=O 1642/ 1661
- 311 9 99 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 99 99
9 9 · 9 · 9
9 9 9 9 9 9
9 99 ·99 999
9 9 9 9 9
99 99 99
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1] °C
413 Ν66 AS1 1 0 AO C51 16 ESI:(M+H)+ =788/90/92 (Br2) 0,47 EE/ MeOH/ NH4OH/ 5/5/0,1 (KBr): C=O 1631
414 N66 AS4 1 0 AO C52 34 ESI:(M+H)+ =747/49/51 (Br2) 0,54 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1662
415 N71 AS4 1 0 AO C52 35 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,52 FM1 (KBr): C=O 1620/ 1682
416 N66 AS4 1 0 AO C53 53 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,45 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1620/ 1664
417 N71 AS4 1 0 AO C53 39 ESI:(M+H)+ =771/3/5 (Br2) 0,45 (KBr): C=O 1620/ 1684
496 N66 AS4 1 0 AO C64 57 0,5 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1635
497 N66 AS1 1 0 AO C53 60 ESI:(M+H)+ =760/2/4 (Br2) 0,31 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=O 1676
498 N66 AS4 1 0 AO C65 60 ESI:(M+H)+ =760/2/4 (Br2) 0,39 FM1 (KBr): C=O 1676
499 N71 AS4 1 0 AO C65 53 ESI:(M+H)+ =785/7/9 (Br2) 0,39 FM1 (KBr): C=O 1618/ 1684
•4 4444
- 312 » 4 4 • 44 «
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cnT1] °C
500 N66 AS4 1 0 AO C51 71 ESI:(M+H)+ =787/89/91 (Br2) 0,15 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1 (KBr): C=O 1628
501 N71 AS1 1 0 AO C53 71 ESI:(M+H)+ =772/4/6 (Br2) 0,25 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=O 1676
502 N66 AS1 1 0 AO C65 42 ESI:(M+H)+ =774/6/8 (Br2) 0,15 FM1 (KBr): C=O 1626/ 1657
503 N71 AS1 1 0 AO C65 48 ESI:(M+H)+ =786/88/90 (Br2) 0,12 FM1 (KBr): C=O 1620/ 1682
504 N66 AS4 1 0 AO C66 67 ESI:(M+H)+ =787/89/91 (Br2) 0,65 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=O 1624
297 N71 AS4 1 H 2 AO C8 9 ESI:(M+H)+ =742/4/6 (Br2) 0,2 FM1 (KBr): C=O 1684
298 N71 AS 13 1 H 2 AO C8 6 ESI:(M+H)+ =664/6 (Br2) 0,16 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1682
299 N66 AS4 1 H 2 AO C8 21 ESI:(M+H)+ =730/2/4 (Br2) 0,25 FM1 (KBr): C=O 1666
300 N66 AS 13 1 H 2 AO C8 14 ESI:(M+H)+ =652/4 (Br2) 0,19 FM1 (KBr): C=0 1666
«4 · · • · · 4
- 313 - /
4444 444»
4 44»
I 4
I 4 »4 4
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rt Mob. fáze IR [cm-1] °C
301 N71 AS1 1 H 2 AO C8 26 ESI:(M+H)+ =743/5/7 (Br2) 0,2 FM1 (KBr): c=o 1682
420 N87 AS1 1 0 AO C4 45 ESI:(M+H)+ =797/99/ 801 (Br2) 0,5 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1665/ 1719
422 N87 AS1 1 0 AO C8 35 ESI:(M+H)+ =805/7/9 (Br2) 0,54 FM1 (KBr): C=0 1628/ 1668/ 1720
431 N125 AS4 1 0 AO C8 89 ESI:(M+H)+ =772/4/6 (Br2) 0,75 FM1 (KBr): C=0 1717/ 1773
432 N125 AS1 1 0 AO C4 59 ESI:(M+H)+ =767/69/ 71 (Br2) 0,65 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1711/ 1773
433 N126 AS4 1 0 AO C4 33 ESI:(M+H)+ =780/2/4 (Br2) 0,65 FM1 (KBr): C=0 1709/ 1769
434 N126 AS1 1 0 AO C8 53 ESI:(M+H)+ =787/89/91 (Br2) 0,53 FM1 (KBr): c=o 1626/ 1707
440 N127 AS4 1 0 AO C8 67 ESI:(M+H)+ =780/2/4 (Br2) 0,67 FM1 (KBr): c=o 1618
441 N127 AS4 1 0 AO C20 89 ESI:(M+H)+ =794/6/8 (Br2) 0,24 EE/ MeOH/ NH„OH 8/1,5/ 0,3 (KBr): C=0 1618
* ·
44
4 4 4
-314- .·* .·'
4444 4444
4444
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44 « 4
4 4
444 444
4
4 44
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
442 N127 AS4 1 0 AO C4 83 ESI:(M+H)+ =774/6/8 (Br2) 0,37 EE/ MeOH/ NH4OH 8/1,5/ 0,3 (KBr): C=O 1616/ 1732
456 N66 AS 16 1 0 AO C8 83 ESI:(M+H)+ =641/3/5 (Br2) 0,32 EE/ MeOH/ NH4OH 8/1,5/ 0,1 (KBr): C=O 1624/ 1665
466 N128 AS4 1 0 AO C8 13 ESI:(M+H)+ =832/4/6 (Br2) 0,63 FM1 /KBr): C=O 1684
467 N129 AS4 1 0 AO C8 16 ESI:(M+H)+ =806/08/10 (Br2) 0,63 FM1 (KBr): C=O 1618/ 1682
468 N129 AS1 1 0 AO C8 28 ESI:(M+H)+ =807/09/11 (Br2) 0,29 FM1 (KBr): C=O 1630/ 1680
470 N128 AS1 1 0 AO C8 81 ESI:(M+H)+ =835/7/9 (Br2) 0,63 FM1 (KBr): C=O 1684
473 N130 AS1 1 0 AO C8 40 ESI:(M+H)+ =787/89/91 (Br2) 0,51 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1678
474 N130 AS4 1 0 AO C8 17 ESI:(M+H)+ =786/88/90 (Br2) 0,71 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1684
477 N66 AS 16 1 0 AO C1 33 ESI:(M+H)+ =636/38/40 (Br2) 0,53 EE/ MeOH/ NH4OH 9/1/1 (v/v/v) (KBr): C=0 1661
- 315 ·· ··
9 9 9 9
9 9
9 9 9
9 · ·999
9 ··
9
9
9 9
Nr RCO R2 n X A nr3r4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1] °C
481 N131 AS4 1 0 AO C37 30 ESI:(M+H)+ =838/40/44 (Br2CI2) 0,15 CH2CI2/ MeOH 7/3 (v/v) (KBr): C=O 1618/ 1685
482 N131 AS4 1 0 AO C20 24 ESI:(M+H)+ =838/40/40 (Br2CI2) 0,15 CH2CI2/ MeOH 7/3 (v/v) (KBr): C=0 1618/ 1685
483 N132 AS4 1 0 AO C20 62 ESI:(M+H)+ =804/6/8/10 (Br2,CI) 0,55 FM1 (KBr): C=0 1684
484 N132 AS4 1 0 AO C37 85 ESI:(M+H)+ =804/6/8/10 (Br2,CI) 0,60 FM1 (KBr): C=0 1616/ 1686
505 N134 AS4 1 0 AO C8 81 ESI:(M+H)+ =781/3/5 (Br2) 0,74 FM1 (KBr): C=0 1616/ 1714
292 N66 AS1 1 H 2 AO C8 6 ESI:(M+H)+ =731/3/5 (Br2) 0,25 FM1 (KBr): C=0 1607/ 1664
245 N72 AS4 1 H 2 AO C8 19 ESI:(M+H)+ =731/3/5 (Br2) 0,30 FM1 (KBr): C=0 1668
220 N15 AS1 1 H 2 AO C8 6 ESI:(M+H)+ =717/19/21 (Br2) 0,30 FM1 (KBr): C=0 1697,3
307 N87 AS4 1 0 AO C4 57 ESI:(M+H)+ =796/98/ 800 (Br2) 0,50 FM1 (KBr): C=0 1618/ 1670/ 1718
44 • 4 4 *
-316- / .·’
4444 4·44 ···· • 4 • 4 4 4
4 4 4
444 444 • 4
4 4 4
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
178 N74 AS1 1 0 AO C4 33 ESI:(M+H)+ =679/81/83 (Br2) 0,60 EE/ MeOH/ AcOH 50/50/1 (v/v/v) (KBr): C=O 1624
395 N71 AS4 1 0 AO C21 22 ESI:(M+H)+ =752/4/6 (Br2) 0,25 EE/ MeOH/ AcOH 50/25/ 0,5
509 N119 AS4 1 0 AO C38 DMF 45 ESI:(M+H)+ =875/7/81 (Br2) 0,2 FM1 (KBr): C=O 1687/ 1618
510 N118 AS4 1 0 AO C38 DMF 34 ESI:(M+H)+ =827/29/31 (Br2) 0,4 FM1 (KBr): C=O 1682/ 1620
519 N137 AS4 1 0 AO C20 THF/ DMF 62 ESI:(M+H)+ =786/88/90 (Br2) 0,1 fm1 (KBr): C=0 1618/ 1678
520 N138 AS4 1 0 AO C20 THF/ DMF 31 ESI:(M+H)+ =906/08/10 (Br2) 0,45 FM1 (KBr): c=o 1693
N66 AS4 1 0 AO C69 DMF 100
533 N139 AS1 1 0 AO C8 44 ESI:(M+H)+ =746/48/50 (Br2) 0,1 FM5 (KBr): C=O 1628
534 N139 AS4 1 0 AO C20 60 ESI:(M+H)+ =759/61/63 (Br2) 0,2 FM5 (KBr): C=0 1618/ 16672
535 N139 AS1 1 0 AO C53 34 ESI:(M+H)+ =791/63/65 (Br2) 0,1 FM5 (KBr): c=o 1624/ 1670
- 317 00 00 00 ·00· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000 0000 00 ··
00 0 0 0 0 • 0 0 ·
000 000 0 0
00
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rt Mob. fáze IR [cm-1] •c
536 N140 AS4 1 0 AO C8 40 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,37 FM1 (KBr): C=O 1616/ 1676
537 N140 AS1 1 0 AO C8 33,4 ESI:(M+H)+ =746/48/50 (Brs) 0,3 FM1 (KBr): C=O 1614/ 1672
551 N66 AS1 1 0 AO C66 41 ESI:(M+H)+ =788/90/92 (Brs) 0,3 EE/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=O 1628
552 N66 AS4 1 0 AO C78 83 ESI:(M+H)+ =787/89/91 (Brs) 0,6 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1620
553 N66 AS1 1 0 AO C78 30 ESI:(M+H)+ =788/90/92 (Brs) 0,5 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1626
554 N71 AS4 1 0 AO C78 67 ESI:(M+H)+ =799/801/ 803 (Br2) 0,5 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1622/ 1684
555 N71 AS1 1 0 AO C78 26 ESI:(M+H)+ =800/02/04 (Brs) 0,5 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1624/ 1684
556 N66 AS4 1 0 AO C70 71 ESI:(M+H)+ =788/90/92 (Brs) 0,6 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=O 1653
• 4 ·44· • 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4
-318 - .· .· ·: i. :
4444 4444 44 44 » 4 4 I » 4 4 4
444 441 «
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
557 N71 AS4 1 0 AO C70 27 ESI:(M+H)+ =800/02/04 (Brs) 0,8 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5
558 N66 AS1 1 0 AO C64 61 ESI:(M+H)+ =790/92/94 (Brs) 0,3 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=O 1635
559 N141 AS4 1 0 AO C20 80 ESI:(M+H)+ =626/28/30 (Brs) 0,3 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=O 1618/ 1714
560 N66 AS4 1 0 AO C71 59 ESI:(M+H)+ =837/39/41 (Brs) 0,3 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=O 1628/62
561 N71 AS4 1 0 AO C71 56 ESI:(M+H)+ =849/51/53 (Brs) 0,2 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=O 1618/ 1684
562 N66 AS1 1 0 AO C70 15 ESI:(M+H)+ =789/91/93 (Brs) 0,6 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=O 1676
563 N71 AS1 1 0 AO C70 27 ESI:(M+H)+ =801/3/5 (Brs) 0,6 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 70/30/1 (KBr): C=O 1678
565 N66 AS4 1 0 AO C72 51 ESI:(M+H)+ =787/89/91 (Brs) 0,2 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1622/ 1658
566 N71 AS4 1 0 AO C72 65 ESI:(M+H)+ =799/81/ 803 (Brs) 0,2 CHsCIs/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1620/ 1682
•4 4444
4444 4444
567 N136 AS4 1 0 AO C53 65 ESI:(M+H)+ =756/58/60 (Br2) 0,5 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=O 1641
568 N136 AS4 1 0 AO C72 76 ESI:(M+H)+ =784/6/8 (Brz) 0,2 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1637
569 N136 AS1 1 0 AO C53 63 ESI:(M+H)+ =757/59/61 (Brz) 0,4 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1643
570 N66 AS 31 1 0 AO C20 88 ESI:(M+H)+ =640 (Br2) 0,6 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): 0=0 1622/ 1664
571 N66 AS 31 1 0 AO C53 82 ESI:(M+H)+ =641 (Br2) 0,8 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): 0=0 1664
572 N71 AS 31 1 0 AO C20 100 ESI:(M+H)+ =652 (Brz) 0,4 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1620/ 1684
573 N71 AS 31 1 0 AO C53 48 ESI:(M+H)+ =653 (Brz) 0,4 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1622/ 1684
576 N66 AS 11 1 0 AO C53 35 ESI:(M+H)+ =727 (Br2) 0,65 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): 0=0 1664/ 1732
577 N71 AS 11 1 0 AO C53 73 ESI:(M+H)+ =739 (Brz) 0,18 EE/ MeOH/ NH4OH 50/50/ 0,5 (KBr): C=0 1684/ 1734
580 N66 AS 11 1 0 AO C20 65 ESI:(M+H)+ =705 (Br2) 0,5 CHzCIz/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1664/ 1732
- 320 -·· ·· · ···· «···
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cnT1] °C
581 N71 AS 11 1 0 AO C20 38 ESI:(M+H)+ =738 (Br2) 0,2 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=O 1684/ 1734
582 N143 AS4 1 0 AO C20 61 ESI:(M+H)+ =758/60/62 (Br2) 0,5 CH2CI2/ MeOH/ NH40H 90/10/1 (KBr): C=O 1615
583 N66 AS 31 1 0 AO C72 50 ESI:(M+H)+ =669 (Br2) 0,35 FM1 (KBr): C=O 1664
584 N71 AS 31 1 0 AO C72 68 ESI:(M+H)+ =681 (Br2) 0,35 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1684
585 N144 AS4 1 0 AO C8 50 ESI:(M+H)+ =927/29/31/ 33 (Br4) 0,43 FM5 (KBr): C=O 1616/ 1684
586 N144 AS4 1 0 AO C53 85 ESI:(M+H)+ =942/4/6 (Br4) 0,67 FM1 (KBr): C=O 1680
587 N66 AS 11 1 0 AO C72 37 ESI:(M+H)+ =755 (Br2) 0,35 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1658/ 1732
588 N71 AS 11 1 0 AO C72 81 ESI:(M+H)+ =767 (Br2) 0,5 FM1 (KBr): C=O 1684/ 1732
619 N71 AS 19 1 o AO C8 27,9 0,3 EE/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,3 (KBr): C=O 1622/ 1684
·· ·· ·> ·· *♦«· ·· · · · · * • · · · · · · · · _ « 9 9 9 9 9 9 *·* *·* ·· 9 9 9 9 9 9
9999 9999 ·* ·· ·· ··
- 321
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm'1] °c
620 N66 AS 35 1 0 AO C8 36 ESI:(M+H)+ =598 (Brz) 0,25 MeOH (KBr): C=O 1628/ 1664
621 N66 AS 36 1 0 AO C8 32 ESI:(M+H)+ =587 (Br2) 0,56 FM1 (KBr): C=O 1626/ 1666
622 N71 AS 36 1 0 AO C8 32 ESI.(M+H)+ =599 (Br2) 0,44 FM1 (KBr): C=O 1622/ 1684
623 N109 AS 36 1 0 AO C8 37 ESI:(M+H)+ =593 (Br2) 0,6 FM1 (KBr): C=O 1626/ 1649
624 N118 AS 36 1 0 AO C8 55 ESI:(M+H)+ =629 (Br2) 0,6 FM1 (KBr): C=0 162/ 1684
625 N111 AS 36 1 0 AO C8 47 ESI:(M+H)+ =667 (Br2) 0,61 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1687
626 N111 AS 19 1 0 AO C8 20 ESI:(M+H)+ =731/3 (Br2) 0,28 EE/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,3 (KBr): C=0 1624/ 1687
627 N109 AS 19 1 0 AO C8 16 ESI:(M+H)+ =657/9 (Br2) 0,28 EE/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,3 (KBr): C=0 1653
633 N118 AS 19 1 0 AO C8 20 ESI:(M+H)+ =693/5 (Br2) 0,18 EE/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,3 (KBr): C=0 1622/ 1684
• φ ·· ···· ·· 99
9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 » · ···· 9999 99 99 99 99
- 322
Nr RCO R2 n X A NR3R4 Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm‘1] °C
N66 AS1 1 0 A0 C69 100 0,3 FM4 (KBr): C=O 1668
Ρ1 THF/DMF jako rozpouštědlo, ΝΕίβ jako báze
P2 Čištění chromatografií na koloně: sílikagel/FM4
P3 Čištění chromatografií na koloně: silikagel/FM4; diastereomery
Příklad 4
Výroba sloučenin obecného vzorce:
1-[4-amino-3,5-dibrom-N-f4-(1,3,3a,4,5,6,7l7a-oktahydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-vl)-1-piperidinvl1karbonvn-D-fenylalanvH-4-(4pyridinvD-piperazin (Nr. 91)
Směs 0,35 g (2,1 mmol) CDT, 1,0 g (1,4 mmol) 4(1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)piperidinu,
0,5 ml (2,8 mmol) DIEA a 100 ml tetrahydrofuranu byla míchána 1 hod za chlazení ledem a potom 30 min při pokojové teplotě. Za stálého míchání bylo přidáno 0,46 g (1,75 mmol) 1-(4-amino-3,5-dibrom-Dfenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)piperazinu a 0,32 ml (1,8 mmol) DIEA a směs byla vařena 3 hod pod zpětným chladičem. Reakční směs byla zředěna 100 ml ethylacetátu a organická fáze dvakrát promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze byly potom jednou extrahovány směsí ethylacetát/íetrahydrofuran = 1/1 (v/v) a spojené organické fáze e» tt · · · · · · ·· ·· ··· · ·· · · · · ·
········ ·· ·« ·· ·· jednou promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po usušení organické fáze a odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol = 9/1 (v/v)). Bylo získáno 120 mg (12 % teorie) bezbarvé pěny.
IR (KBr): 1626, 1686 cm'1 (C=O)
Rf: 0,62 (FM3)
ESI-MS: (M+H)+ = 731/733/735 (Br2) (M+H+Na)++ = 377/378/379 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
N16 AS1 A3 C1 1 triethyl- amin jako báze 31 ESI:(M+H)+ =974/6/8 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1641,3; 1695,3
86 N53 AS4 A0 C1 1 P1 23 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=0 1641,3; 1697,3
87 N54 AS4 A0 C1 1 P1 81 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=0 1620,1; 1697,3
92 N57 AS4 A0 C1 1 P1 60 ESI:(M+H)+ =712/4/6 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1597; 1635,5
93 N47 AS4 A0 C1 1 23 ESI:(M+H)+ =636/8/40 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=0 1622; 1675
94 N45 AS4 A0 C1 1 45 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=0 1598,9; 1620,1
95 N57 AS1 A0 C1 1 P1 13 ESI:(M+H)+ =713/5/7 (Br2) 0,2 FM1 (KBr);C=O 1637,5
96 N53 AS1 A0 Cl 1 P1 15 ESI.(M+H)+ 0,2 FM1 (KBr):C=O
• · · · · · • ·
- 324 • 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 · ·
9 99 999 999 • 999 · ·
9 · · 9 9 · ·
=740/2/4 (Br2) 1633.6 1687.6
97 N54 AS1 AO C1 1 P1 31 ESI:(M+H)+ =740/2/4 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1635,5 1695,3
107 N59 AS4 AO C1 1 76 ESI:(M+H)+ =694/6/8 (Br2) 0,7 FM1 (KBr):C=O 1597; 1635,5
108 N45 AS1 AO C1 1 37 ESI:(M+H)+ =740/2/4 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1633,6; 1708,8
109 N59 AS1 AO C1 1 30 ESI:(M+Hf =695/7/9 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1647,4
116 N60 AS4 AO C1 1 P1 80 ESI:(M+H)+ =753/5/7 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1623,7; 1676,1; 1712,7
117 N60 AS1 AO C1 1 P1 50 ESI:(M+H)+ =754/6/8 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1617;1650 1670; 1712,7
118 N47 AS1 AO C1 1 29 ESI:(M+Hf =637/9/41 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1639,4
121 N61 AS1 AO C1 1 12,4 ESI:(M+H)+ =729/9/41 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1705
122 N61 AS4 AO C1 1 42 ESI:(M+H)+ =726/8/30 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1620,1; 1706,9
125 N15 AS7 AO C1 1 NEt3 jako báze 4,4 ESI:(M+H)+ =598 0,6 FM1 (KBr):C=O 1708,8
126 N15 AS7 AO C1 1 NEt3 jako báze 57 ESI:(M+H)+ =597 0,6 FM1 (KBr):C= 0 1622; 1708,8 188,0
• · · ·
- 325 -· .·· ···· ····
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm·1] °C
127 N15 AS7 AO C8 1 NEt3 jako báze 16 ESI:(M+H)+ =603 0,6 FM1 (KBr):C=O 1622; 1697,3 168 - 170
137 N94 AS4 AO C4 1 42 ESI:(M+H)+ =708/10/12 (Br2) 0,8 FM1 (KBr):C=O 1618
138 N95 AS4 AO C8 1 NEt3 jako báze 29 ESI:(M+H)+ =743/5/7 (Br2) 0,8 FM1 (KBr):C=O 1713
139 N61 AS1 A3 C1 1 41 ESI:(M+H)+ =955/7/9 (Brz) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1640; 1709
140 N60 AS1 A3 C1 1 66 ESI:(M+H)+ =982/4/6 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1645; 1712
143 N66 AS1 AO C4 1 P1 69 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1624; 1659
144 N96 AS1 AO C4 1 54 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2) 0,54 FM1 (KBr):C=O 1633,6; 1708,8
145 N61 AS1 AO C4 1 48 ESI:(M+H)+ =724/6/8 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1624; 1709
146 N15 AS 14 AO C1 1 P1 53 ESI:(M+H)+ =555 0,15 FM1 (KBr):C=O 1636;1701
147 N61 AS4 AO C11 1 30 ESI:(M+H)+ =746/48/50 (Br2) 0,7 FM1 (KBr):C=O 1620; 1713
148 N66 AS1 AO C8 1 P2 58 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1628;1663
149 N69 AS1 AO C4 1 P2 61 ESI:(M+H)+ =739/41/43 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1624;1675
• · · · · • · · · ·· ··· · ·· • · ·
9 9 9
99
- 326 ;· • · · · • ·· »
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm-1] °C
150 N97 AS1 AO C4 1 P3 32 ESI:(M+H)+ =783/85/87 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1709
152 N71 AS1 AO C4 1 40 ESI:(M+H)+ =751/53/55 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1622;1684
153 N66 AS1 AO C4 1 51 ESI:(M+H)+ =751/53/55( Br2) 0,68 FM1 (KBr).C=O 1626:1678
N66 AS1 A3 C1 1 37
225 N66 AS1 AO C1 1 P2 48 ESI:(M+H)+ =740/42/44 (Br2) 0,35 FM1 (KBr):C=O 1650:1670
226 N66 AS4 AO C8 1 P2 88 ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1618:1661
227 N69 AS4 AO C8 1 P2 72 ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1618;1680
228 N69 AS1 AO C8 1 P2 69 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1628
229 N70 AS1 AO C4 1 P2 39 ESI:(M+H)+ =727/29/31 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1730
230 N66 AS4 AO C20 1 49 ESI:(M+H)+ =758/60/62 (Br2) 0,55 FM1 (KBr):C=O 1614
231 N99 AS4 AO C8 1 P2 68 ESI:(M+H)+ =758/60/62 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1624
239 N71 AS1 AO C8 1 P2 59 ESI:(M+H)+ =757/59/61 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1626:1680
4 4 4 · · 4 4 4 · 444 ·44
4 4 « · 44
- 327
4 4 4 4 4 4
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
240 N71 AS4 AO C11 1 35 ESI:(M+H)+ =771/3/5 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1615;1684
241 N71 AS4 AO C8 1 88 ESI:(M+H)+ =756/58/60 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1620:1682
242 N71 AS4 AO C1 1 40 ESI:(M+H)+ =751/3/5 (Br2) 0,64 FM1 (KBr):C=O 1615:1684
243 N71 AS4 AO C20 1 38 ESI:(M+H)+ =770/2/4 (Br2) 0,65 FM1 (KBr):C=O 1618:1684
244 N71 AS1 AO C11 1 36 ESI:(M+H)+ =772/4/6 (Br2) 0,35 FM1 (KBr):C=O 1622;1684
N5 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 24 ESI:(M+H)+ =890/2/4 (Br2) 0,06 FM1 (KBr):C=O 1641,3
N10 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 55 ESI:(M+H)+ =874/6/8 (Br2) 0,38 FM1 (KBr):C=O 1641,3
N12 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 35480 ESI:(M+H)+ =902/4/6 (Br2) 0,43 FM1 (KBr):C=O 1639,4
N22 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 35,5 0,5 FM1
N23 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 31 0,5 FM1
N24 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 3567 0,5 FM1
N46 AS1 A3 C1 1 NEt3 jako báze 36,2 0,5 FM1 (KBr):C=O 1641,3
- 328
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm’1] °C
83 N15 AS1 AO C1 1 36,7 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,62 FM2 (KBr):C=O 1641,3; 1695,3
84 N15 AS1 AO C4 1 36,3 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2); (M+Na)+= 747/49/51 (Br2) 0,69 FM2 (KBr):C=O 1624,0; 1699,2
88 N55 AS4 AO C1 1 93,6 ESI:(M+H)+ =793/5/7/9 (Br2;CI2) 0,75 FM3 (KBr):C=O 1641,3; 1708,8
89 N56 AS4 AO C1 1 30 ESI:(M+H)+ =797/799/ 801 (Br2) 0,81 FM1 (KBr):C=O 1641,3; 1697,3; 1749,3
136 N15 AS9 AO C1 1 14,6 ESI:(M+H)+ =570 0,55 FM3 (KBr):C=O 1635,5; 1701
91 N64 AS4 AO C1 1 11,7 ESI:(M+H)+ =731/733/ 735 (Br2) 0,62 FM3 (KBr):C=O 1625,9; 1685,7
N16 AS1 A3 C5 1 P4 74 ESI:(M+H)+ =974/976/ 978 (Br2) 0,48 FM4 (KBr):C=O 1685,7; 1635,5
155 N15 AS1 AO C3 1 34 ESI:(M+H)+ =743/745/ 747 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1626;1695 165- 9
156 N15 AS1 AO C19 1 40 ESI:(M+H)+ =743/5/7/ (Br2) 0,47 FM1 (KBr):C=O 1624;1695 155- 9
157 N15 AS4 AO C19 1 54 ESI:(M+H)+ =743/4/6 (Br2) 0,79 FM1 (KBr):C=O 1616;1697 151- 4
- 329 .:
« · · tt
Nr RCO R2 A nr3r4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm-1] °C
158 N79 AS4 AO C3 1 15 ESI:(M+H)+ =727/729/ 731 (Br2) 0,63 FM1 (KBr):C=O 1616;1695 1732 132- 5
159 N77 AS4 AO C8 1 34 ESI:(M+H)+ =732/4/6 (Br2) 0,63 FM1 (KBr):C=O 1632
160 N73 AS1 AO C4 1 12 ESI.(M+H)+ =649/651/ 653 (Br2) 0,14 FM1 (KBr).C=O 1626
170 N15 AS4 AO C37 1 62 ESI:(M+H)+ =725/7/9 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1626;1701 165- 70
171 N79 AS1 AO C1 1 60 ESI:(M+H)+ =728/30/32 (Br2) 0,21 FM1 (KBr):C=O 1637,5 193- 7
172 N79 AS1 AO C8 1 27 ESI:(M+H)+ =733/5/7 (Br2) 0,32 FM1 (KBr):C=O 1622 163- 9
185 N77 AS4 AO C4 1 66 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,49 FM1 (KBr):C=O 1624
186 N77 AS4 AO C1 1 76 ESI:(M+H)+ =727/29/31 (Br2) 0,63 FM1 (KBr):C=O 1635,5
187 N77 AS1 AO C4 1 67 ESI:(M+H)+ =727/29/31 (Br2) 0,33 FM1 (KBr):C=O 1627,8
188 N78 AS1 A3 C1 1 ESI:(M+H)+ =955/7/9 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1637,5 1774,4; 1701
189 N103 AS4 AO C8 1 50 ESI:(M+H)+ =713/5/7 (Br2) 0,71 FM1 (KBr):C=O 1616,3
9
9 9 9
9
- 330 ;·’ .·’
9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 99 999 «99
9 9 9 9 9
99 99 99
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1] °C
192 N77 AS1 AO C1 1 47 ESI:(M+H)+ =728/30/32 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1643,3
247 N15 AS 10 A3 C4 1 60 ESI:(M+H)+ =937/39/41 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1639,4; 1701
249 N15 AS4 AO C22 1 52 ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,59 FM1 (KBr):C=O 1695,3
161 N15 AS4 AO C21 1 32 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,61 FM1 (KBr):C=O 1622,1701 163- 7
162 N78 AS1 AO C4 1 15 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,48 FM1 (KBr):C=O 1624; 1772,5
163 N73 AS1 AO C3 1 43 ESI:(M+H)+ =752/4/6 (Br2) 0,07 FM1 (KBr):C=O 1637,5
164 N79 AS4 AO C8 1 48 ESI:(M+H)+ =732/4/6 (Br2) 0,6 FM1 (KBr):C=O 1616,3 127- 32
165 N15 AS1 AO C21 1 27 ESI:(M+H)+ =727/29/31 (Br2) 0,26 FM1 (KBr):C=O 1697,3 184- 9
166 N76 AS1 AO C4 1 17 ESI:(M+H)+ =665/7/9 (Br2) 0,23 FM1 (KBr):C=O 1616; 1734
167 N75 AS1 AO C4 1 20 ESI:(M+H)+ =665/7/9 (Br2) 0,18 FM1 (KBr):C=O 1624
168 N73 AS1 A3 C4 1 39 ESI:(M+H)+ =879/81/83 (Br2) 0,15 FM1 (KBr):C=O 1631,7
169 N15 AS1 AO C37 1 17 ESI:(M+H)+ =726/28/30 (Br2) 0,31 FM1 (KBr);C=O 1627,8 1697,3 156- 61
• · • · • ·
331
I · · ·····
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm·1] °C
173 N15 AS 10 AO C4 1 66 ESI:(M+H)+ =709/11/13 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1627,8; 1656,8 1695,3 283- 4
174 N15 AS 10 AO C1 1 42 ESI:(M+H)+ =710/2/4 (Br2) 0,61 FM1 (KBr):C=O 1706,9 266- 9
175 N77 AS1 AO C8 1 36 ESI:(M+H)+ =733/5/7 (Br2) 0,24 FM1 (KBr):C=O 1641,3
176 N76 AS1 A3 C4 1 47 ESI:(M+H)+ =893/5/7 (Br2) 0,21 FM1 (KBr):C=O 1635,5
177 N75 AS1 A3 C4 1 53 ESI:(M+H)+ =893/5/7 (Br2) 0,14 FM1 (KBr):C=O 1637,5
180 N74 AS1 A3 C4 1 44 ESI:(M+H)+ =907/9/11 (Br2) 0,26 FM1 (KBr):C=O 1631,7 1689,5
190 N15 AS1 A3 C18 1 44 ESI:(M+H)+ =985/7/9 (Br2) 0,38 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1695,3
191 N15 AS 10 A3 C1 1 64 ESI:(M+H)+ =938/40/42 (Br2) 0,56 FM1 (KBr):C=O 1645;1701
N15 AS 10 A3 C4 1 91 ESI:(M+H)+ =937/39/41 (Br2) (KBr):C=O 1643,3; 1701
N15 AS 10 A3 C4 1 64 ESI:(M+H)+ =938/40/42 (Br2) (KBr):C=O 1645;1701
254 N77 AS1 A3 C1 1 37 ESI:(M+H)+ =956/8/60 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1641
• 0
- 332 .-• · · ' · I
00000 00
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm'1] ’C
N15 AS4 A3 C18 1 90 ESI:(M+H)+ =984/6/8 (Bfz) (KBr):C=O 1641,3; 1699
257 N15 AS4 A5 C1 1 17 ESI:(M+H)+ =782/4/6 (Br2) 0,53 FM1 (KBr):C=O 1643;1697
258 N100 AS4 AO C1 1 69 ESI:(M+H)+ =755/7/9 (Br2) 0,54 FM1 (KBr):C=O 1627,8; 1705
259 N100 AS4 AO 08 1 70 ESI:(M+H)+ =760/2/4 (Br2) 0,54 FM1 (KBr):C=O 1695
260 N15 AS4 AO C23 1 39 ESI:(M+Hf =796/798/ 800 (Br2) 0,36 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1699
261 N15 AS4 A 10 C1 1 26 ESI:(M+H)+ =796/798/ 800 (Brz) 0,38 FM1 (KBr):C=O 1631,4; 1701
265 N15 AS4 A5 C8 1 20 ESI:(M+H)+ =787/9/91 (Br2) 0,41 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1697
266 N15 AS4 A6 C1 1 24 ESI:(M+H)+ =796/798/ 800 (Br2) 0,43 FM1 (KBr):C=O 1647; 1689,5
262 N80 AS4 AO C1 1 25 ESI:(M+H)+ =803/5/7 (Br2) 0,54 FM1 (KBr):C=O 1637,5
263 N15 AS 15 AO C8 1 64 ESI:(M+H)+ =565 0,43 FM1 (KBr):C=O 1627,8; 1707
264 N15 AS4 AO C24 1 62 ESI:(M+H)+ =733/5/7 (Br2) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1622;1701
267 N81 AS4 A3 08 1 46 ESI:(M+H)+ =974/6/8 (Br2) 0,55 FM1 (KBr):C=O 1641 ;1707
• 4 44 ······
4 4 4 « «4 © · 4 4 ·· 44
4 4 4
- 333 i’’ • · · 44444
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm-1] °C
268 N15 AS4 A6 C8 1 27 ESI:(M+H)+ =801/3/5 (Br2) 0,5 FM1 (KBr);C=O 1633,6; 1697
269 N82 AS4 AO C8 1 86 ESI:(M+H)+ =742/4/6 (Br2) 0,66 FM1 (KBr):C=O 1620:1649
270 N82 AS4 AO C1 1 56 ESI:(M+H)+ =737/39/41 (Br2) 0,59 FM1 (KBr):C=O 1641
271 N15 AS 11 AO C8 1 76 ESI:(M+H)+ =698 0,6 FM1 (KBr):C=O 1627,8; 1714,6
273 N15 AS4 A 10 C8 1 68 ESI:(M+H)+ =801/3/5 (Br2) 0,52 FM1 (KBr):C=O 1637,5; 1701
274 N102 AS4 A5 C1 1 76 ESI:(M+H)+ =738/40/42 (Br2) 0,56 FM1 (KBr):C=O 1664,5
275 N102 AS4 AO C8 1 55 ESI:(M+H)+ =743/5/7 (Br2) 0,59 FM1 (KBr):C=O 1618; 1664,5
276 N83 AS4 AO C1 1 30 ESI:(M+H)+ =745/7/9 (Br2) 0,48 FM1 (KBr):C=O 1633,6
277 N84 AS4 AO C8 1 63 ESI:(M+H)+ =744/6/8 (Br2) 0,54 FM1 (KBr):C=O 1616; 1691,5
278 N84 AS4 A3 C4 1 88 ESI:(M+H)+ =966/8/70 (Br2) 0,53 FM1 (KBr):C=O 1633,6; 1691,5
279 N15 AS4 AO C26 1 75 ESI:(M+H)+ =732/4/6 (Br2) 0,44 FM1 (KBr):C=O 1618;1709
281 N15 AS 12 AO C8 1 21 ESI:(M+H)+ =598 0,42 FM1 (KBr):C=O 1697
· 9·99 • 4
- 334 s‘
4 · · · 4 4 · · 4 » 4 4 4 9 «4 «4 44
Nr RCO R2 A NR3R4 n Pozn. Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm'1] °C
282 N66 AS1 AO C18 1 19 ESI:(M+H)+ =770/2/4 (Br2) 0,51 FM1 (KBr):C=O 1660,6; 1734
284 N66 AS1 AO C18 1 29 ESI:(M+H)+ =771/3/5 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1630;1655
314 N93 AS4 AO C8 1 81 ESI:(M+H)+ =794/6/8 (Br2) 0,5 FM1 (KBr):C=O 1618:1701
315 N93 AS4 AO C1 1 77 ESI:(M+H)+ =789/91/93 (Br2) 0,49 FM1 (KBr):C=O 1627,6; 1705
316 N65 AS1 AO C18 1 15 ESI:(M+H)+ =783/5/7 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1624; 1681,8
317 N66 AS4 AO C3 1 51 ESI:(M+H)+ =778/80/82 (Br2) 0,62 FM1 (KBr):C=O 1627,6; 1662,5
318 N66 AS1 AO C3 1 40 ESI:(M+H)+ =557/559/ 561 (Br2) 0,41 FM1 (KBr):C=O 1659
319 N66 AS4 AO C19 1 55 ESI:(M+H)+ =778/780/ 782 (Br2) 0,68 FM1 (KBr):C=O 1664,5
320 N65 AS4 AO C19 1 61 ESI:(M+H)+ =768/70/72 (Br2) 0,62 FM1 (KBr):C=O 1618;1682
321 N93 AS1 AO C4 1 29 ESI:(M+H)+ =789/91/93 (Br2) 0,35 FM1 (KBr):C=O 1622;1705
N15 AS1 A3 C5 1 47 0,32 FM1
N19 AS1 A3 C1 1 80 ESI:(M+H)+ =933/5/7 (Br2) (KBr):C=O 1641,3
Ρ1 DMF jako rozpouštědlo • · ····
335 .
P2 Směs THF/DMF jako rozpouštědlo
P3 Směs THF/DMSO jako rozpouštědlo y
P4 Čištění na chromatografické koloně: silikagel/FM4
Příklad 5
Výroba sloučenin obecného vzorce:
1-[N2-[N-(4-fenvl-1-piperazinvl)karbonvl)-3,5-dibrom-D-tvrosvl1-L-lysvl14-(4-pyridinyl)-piperazin (Nr. 17)
K roztoku 800 mg (0,86 mmol) 1-[N2-[N-(4-fenyl-1piperazinyl)karbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)karbonylj-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu v methanolu bylo přidáno 2 ml methanolu nasyceného chlorovodíkem a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smísena s ethylacetátem až do úplného vysrážení hydrochloridu a získaná sraženina byla odfiltrována. Po promytí etherem byla sraženina čištěna chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 5/5/0,5 (v/v/v)). Získá se 0,38 g (55 % teorie) amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1639 cm'1 (C=O)
Rf: 0,55 (FM2)
ESI-MS: (M+H)+= 799/801/803 (Br2) (M+2H)++ = 400/401/402 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
• · ··
- 336*- ϊ* ϊ ♦ ··· »··· ·«♦· ·· ·» * · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 999
9 9 9 9 9
9 99 9 9 99
Nr. RCO R2 A NR3R4 n Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1]
11 N8 AS1 A1 Cl 1 70 ESI:(M+H)+= 758/60/62(Br2) 0,43 FM2 (KBr):C=O 1656,8
12 N9 AS1 A1 C1 1 60 ESI:(M+H)+= 788/90/92 (Br2) 0,46 FM2 (KBr):C=O 1643,3
8 N5 AS1 A1 C1 1 53,7 ESI:(M+H)+= 790/2/4 (Br2) 0,2 methanol/ ethylac./ voda= 9/1/1 (v/v/v) (KBr):C=O 1641,3
15 N11 AS1 A1 C1 1 56 ESI:(M+H)+= 773/5/7 (Br2) 0,4 FM2
6 N2 AS1 A1 C11 1 66,4 ESI:(M+H)+= 808/10/12 (Br2) 0,39 FM2 (KBr):C=O 1656,8
7 N2 AS1 A1 C2 1 46,2 ESI:(M+H)+= 794/6/8 (Br2) 0,13 FM2 (KBr):C=O 1637,5
13 N2 AS2 A1 C1 1 84,7 ESI:(M+H)+= 666 0,46 FM2 (KBr):C=O 1641,3
Příklad 6
Výroba sloučenin obecného vzorce:
nr3r4
Bis-(trifluoracetát)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N2-fN-[4-(2-chlorfenyl)-1piperazinvl1karbonvn-D-fenvlalanvl1-L-lvsvn-4-(4-pvridinyl)-piperazinu (Nr. 61)
Ke směsi 0,42 g (0,45 mmol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N2-[N-[4-(2chlorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6-[(1,1-dimethyl• · 4 · 44 4 · < * 44 • • 4 4 44 4 4 • · 4 4 · ·
- QQ7 .* 4 4 4 4 · 4 44
UU I v 4 4 4 4·
44444444 44 4 4 4 9 ethoxy)karbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu ve 30 ml methylenchloridu byly přidány 3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána 3 hod při pokojové teplotě a potom zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s etherem a získaná béžová amorfní pevná látka (0,43g; 37 % teorie) odfiltrována.
IR (KBr) : 1643, 1578 cm'1 (C=O)
Rf: 0,6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838 (Br2,CI)
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
Nr RCO Z R2 A NR3R4 n Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1]
21 N6 N- H AS1 A1 C4 1 65 ESI:(M+H)+ =828/30/32 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1634,5
22 N16 N- H AS1 A1 C1 1 96 ESI:(M+H)+ =874/6/8 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1643,3;1676
141 N61 N- H AS1 A1 C1 1 46 ESI:(M+H)+ =855/7/9 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1634,5:1705
142 N60 N- H AS1 A1 C1 1 50 ESI:(M+H)+ =882/4/6 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1643:1711
154 N66 N- H ASI A1 C1 1 60 ESI:(M+H)+ =868/70/72 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1645:1653
197 N15 N- H AS1 A1 C8 1 21 ESI:(M+H)+ =859/61/63 (Br2) 0,18 FM7 (KBr):C=O 1678:1201,6; CF3 1180,4; 1134,1
198 N51 N- H AS1 A1 C8 1 27 ESI:(M+H)+ =829/31/33 (Br2) 0,22 FM7 (KBr):C=O 1676; CN 2221,9; CF3 1203,5; 1180,4;1132
218 N15 N- H AS6 A1 C1 1 25,7 ESI:(M+H)+ =776/8 (Br2) 0,45 FM1 (KBr):C=O 1695,3:1635,5
444
338 / • 444 44·· fl » 4 4 fl • 4 4 4
4
4 4
4 4 •4 4 • 4 • · 44
Nr RCO Z R2 Α NR3R4 η Ροζη Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm-1]
287 N15 Ν- Η AS1 Α8 C1 1 36,5 ESI:(M+H)+ =840/2/4 (Br2) 0,5 FM2 (KBr):C=O 1695,3;1637,5
19 N15 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 44 ESI:(M+H)+ =854/6/8 (Br2) 0,43 FM2 (KBr):C=O 1695,3;1637,5
14 N10 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 25,5 ESI:(M+H)+ =774/6/8 (Brs) 0,33 FM2 (KBr):C=O 1683,8
16 N12 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 64,4 ESI:(M+H)+ =802/4/6 (Brs) 0,55 FM2 (KBr):C=O 1639,4
29 N22 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 91,2 ESI:(M+H)+ =867/69/71 (Brs) 0,5 FM2 (KBr):-NH- 3427,3; C=O 1643,3; 1678,0
30 N23 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 83,3 ESI:(M+H)+ =833/5/7/9 (BrsCI) 0,5 FM2 (KBr):C=O 1643,3;1676,0
31 N24 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 100 ESI:(M+H)+ =843/5/7 (Brs) 0,51 FM2 (KBr):C=O 1645,2;1676,0
63 N46 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 100 ESI:(M+H)+ =764/6/8 (Brs) 0,58 FM2 (KBr):C=O 1643,3;1676,0
68 N15 Ν- Η AS1 Α1 C6 1 80 ESI:(M+H)+ =833/5/7 (Brs) 0,18 FM1 (KBr):C=O 1683,8
69 N15 Ν- Η AS1 Α1 C5 1 74 ESI:(M+H)+ =854/6/8 (Brs) 0,18 FM1 (KBr):C=O 1683,8;1639,4
70 N45 Ν- Η AS1 Α1 C6 1 89 ESI:(M+H)+ =897/9/901 (Brs) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1695,3;1676,0
71 N16 Ν- Η AS1 Α1 C5 1 82 ESI:(M+H)+ =874/6/8 (Brs) 0,22 FM1 (KBr):C=O 1678,0;1639,4
• 4 44
4 4 4
- 339 ,·’ .·’
444·4444 ·· ····
4 4
4 ·
4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 ·
4 4 4
444 444 • 4
Nr RCO Z R2 A NR3R4 n Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1]
72 N15 N- H AS5 A1 C1 1 97 ESI:(M+H)+ =838/40/42 (Brz) 0,16/ 0,2 FM1 (KBr):C=O 1685,7;1643,3
77 N45 N- H AS5 A1 C1 1 66 ESI:(M+H)+ =852/4/6 (Br2) 0,33/ 0,4 FM1 (KBr):C=O 1683,8:1645,2 NH3 3427,3
24 N18 N- H AS1 A1 C1 1 94 ESI:(M+H)+ =775/7/9 (Brz) 0,11 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1643,3
25 N19 N- H AS1 A1 C1 1 92 ESI:(M+H)+ =833/5/7 (Brz) 0,13 FM1 (KBr):C=O 1676,0;1643,3
26 N20 N- H AS1 A1 C1 1 98 EI:M+ = 762/4/6(Br2) 0,11 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1643,3
27 N21 N- H AS1 A1 C1 1 98 ESI:(M+H)+ =814/6/8 (Brz) 0,04 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1645,2
41 N34 N- H AS1 A1 C1 1 97 ESI:(M+H)+ =835/38/40/ 42 (Br2) 0,08 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1643,3
43 N35 N- H AS1 A1 C1 1 83 ESI:(M+H)+ =803/5/7 (Brz) 0,09 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1643,3
43 N36 N- H AS1 A1 C1 1 87 ESI:(M+H)+ =815/7/9 (Brz) 0,4 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1645,2
53 N42 N- H AS1 A1 C1 1 89 ESI:(M+H)+ =805/7/9 (Brz) 0,11 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1643,3
54 N43 N- H AS1 A1 C1 1 84 ESI:(M+H)+ =835/7/9/41 (Br2) 0,11 FM1 (KBr):C=O 1678,0:1643,3
55 N44 N- H AS1 A1 C1 1 95 ESI:(M+H)+ =796/8/800 (Brz) 0,07 FM1 (KBr):C=O 1676,0:1643,3
·« ···· ·· • · · • · · • · · · • · ♦ *· ·· • * * · • 9 9 · ·· · 99· • · » · · ·
Nr RCO Z R2 Α NR3R4 η Ροζη Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1]
67 N48 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 90 ESI:(M+H)+ =797/99/ 801 (Br2) 0,06 FM1 (KBr):C=O 1682,9:1643,3
184 N77 Ν- Η AS1 Α1 C4 1 88 ESI:(M+H)+ =855/7/9 (Br2) 0,11 FM1 (KBr):C=O 1637,5:1676
248 N78 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 97 ESI:(M+H)+ =855/7/9 (Br2) 0,14 FM1 (KBr):C=O 1643,3;1676; 1772,5
181 N75 Ν- Η AS1 Α1 C4 1 95 ESI:(M+H)+ =793/5/7 (Br2) 0,04 FM1 (KBr):C=O 1637,5:1676
182 N76 Ν- Η AS1 Α1 C4 1 93 ESI:(M+H)+ =793/5/7 (Br2) 0,04 FM1 (KBr):C=O 1637,5;1678
183 N74 Ν- Η AS1 Α1 C4 1 91 ESI:(M+H)+ =807/9/11 (Br2) 0,08 FM1 (KBr):C=O 1635,5:1678
250 N15 Ν- Η AS1 Α1 C18 1 98 ESI:(M+H)+ =885/7/9 (Br2) 0,14 FM1 (KBr):C=O 1633,6:1680
251 N15 Ν- Η AS 101 Α1 C4 1 84 ESI:(M+H)+ =837/39/41 (Br2) 0,27 FM1 (KBr):C=O 1635,5;1693,4
252 N15 Ν- Η AS 10 Α1 C4 1 87 ESI:(M+H)+ =837/39/41 (Br2) 0,31 FM1 (KBr):C=O 1637,5:1685,7
253 N15 Ν- Η AS 10 Α1 C1 1 82 ESI:(M+H)+ =838/40/42 (Br2) 0,18 FM1 (KBr):C=O 1690
255 N77 Ν- Η AS1 Α1 C1 1 94 ESI:(M+H)+ =856/8/60 (Br2) 0,08 FM1 (KBr):C=O 1645:1676
256 N15 Ν- Η AS4 Α1 C18 1 74 ESI:(M+H)+ =884/6/8 (Br2) 0,28 FM1 (KBr):C=O 1633,6:1683,8
4444
44449994
4 4 4
944 494
4
44
Nr RCO Z R2 A NR3R4 n Pozn Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm’1]
271 N81 N- AS4 A1 C8 1 76 ESI:(M+H)+ 0,2 FM1 (KBr):C=O
H =874/6/8 1674
(Br2)
280 N84 N- AS4 A1 C4 1 66 ESI:(M+H)+ 0,26 FM1 (KBr);C=O
H =866/8/70 1635,5;1685,7
(Br2)
N15 N- AS1 A1 C1 0 98 ESI.(M+H)+ 0,2 ButOH (KBr).C=O
H =840/2/4 /AcOH 1643;1680
(Br2) /H2O=
4/1/1
(v/v/v)
179 N73 N- AS1 A1 C4 1 86 ESI:(M+H)+ 0,03 FM1 (KBr):C=O
H =779/81/83 1642,8;1676
(Br2)
N66 N- AS4 AO 1 75 ESI:(M+H)* 0,3 FM1 (KBr);C=O
H =744/6/8 1620;1666
(Br2)
516 N66 N- AS1 A1 C1 1 P1 82 0,1 FM1
H
517 N66 N- AS1 A1 C4 1 P1 82 0,1 FM1
H
518 N66 N- AS1 A1 C4 1 P1 89 0,1 FM1
H
521 N66 N- AS4 AO C17 1 THF/ 75 ESI;(M+H)+ 0,15 FM1 (KBr):C=O
H DMF =744/6/8 1666;1620
(Br2)
522 N66 N- AS1 AO C17 1 THF/ 100 ESI:(M+H)+ 0,15 FM1 (KBr):C=O
H DMF =745/7/9 1624;1655
(Br2)
643 N66 ch2 AS1 AO C 1 53 ESI:(M+H)+ 0,35 FM1 (KBr):C=O
17 =640 1635;1668
N66 ch2 AS1 AO C 1 100 EI:M+=621 0,35 FM1 (KBr):C=O
17 1670
P1 Izomery látky Nr. 154
- 342?
·· 4« 4 4 ·· 4 4
4 4 4 4 «
- · 4 4 4 4
4 4·· ·
4 4 4 4 4 • 444 4444 44 44 • 4 ·· 4 4 ··
4 4 4 • 4 4 4 ··· 444
4 • 4 44
Příklad 7
Výroba sloučenin obecného vzorce:
nr3r4
1-[N2-ÍN-ífí(2-methoxvfenvl)methvllaminoikarbonvl1-3,5-dibrom-D,Ltrosvl1-L-lvsvl1-4-(4-pyridinvl)-piperazin
Směs 910 mg (1,0 mmol) 1-[N2-[N-[[[2-(2-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-N6-[(fenylmethoxy)karbonyl]-Llysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 50 ml ledové kyseliny octové, 25 ml 33 % roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové a 2 ml anisolu byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla vmíchána do diethyletheru a získaná lepivá sraženina odsáta. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze:
ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 8/2/0,2 (v/v/v)). Získá se 0,37 g (48 % teorie) amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1630 cm'1 (C=O)
ESi-MS: (M+H)+ = 774/776/778 (Br2) (M+2H)++ = 387,7/388,7/389,7 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny(vždy n = 1):
Nr. RCO R2 A NR3R4 Výtěžek % MS Rf Mobilní fáze IR [cm'1]
1 N1 AS1 A1 C1 46,9 ESI:(M+H)+ = 788/90/92 (Br2) 0,36 FM1 (KBr):C=O 1627,8
2 N2 AS1 A1 C1 100 ESI:(M+H)+ = 788/90/92 (Br2) 0,48 FM2 (KBr):C=O 1641,3;NH, NM+ 3419,6
4 N4 AS1 A1 C1 2,8 ESI:(M+H)+ = 818/20/22 (Br2) 0,52 FM2
343 ·* ·* ····
ΦΦΦΦφφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ ·· φφ
Příklad 8
Výroba sloučenin obecného vzorce:
H O
-fN2-fN-í4-(4-fluorfenyl)-1 -oxobutvl1-3,5-dibrom-D-tyrosvl)-N6-f(1,1 dimethvlethoxv)karbonvlI-L-lvsvn-4-(4-pyridinví)-piperazin
K roztoku 0,18 g (0,001 mol) kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-butanové ve směsi 4 ml dimethylformamidu a 10 ml tetrahydrofuranu byla přidána za míchání směs 0,71 g (0,001 mol) 1-[N2-(3,5-dibrom-Dtyrosyl)-N6-[(fenylmethoxy)karbonyi]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 0,32 g (0,001 mol) TBTU a 0,13 g (0,001 mol) DIEA a směs byla 2 dny míchána v atmosféře dusíku. Reakční směs byla potom zakoneentrována ve vakuu a zbytek převeden do dichlormethanu. Organická fáze byla vytřepána nejprve 20 % vodným roztokem kyseliny citrónové a potom 10 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zakoneentrována ve vakuu. Po rozmíchání zbytku s etherem zbylo 0,68 g (77 % teorie) požadovaného produktu jako amorfní látky.
IR (KBr): 1641, 1676 cm'1 (C=O)
Rf: 0,65 (FM2)
ESI-MS: (M+H)+= 875/877/879 (Br2) (M+H+Na)++ = 449/450/451 (Br2)
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
·· ·φ • · · φ
- 344.-·’ .·’ ···· ···· ·» ····
• · ·· • · · · • · · · • ·· ··· • · ·♦ ··
Nr. RCO R2 A nr3r4 Pozn. Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm-1]
123 N62 AS1 AO C1 DMF/THF jako rozpoušt. 20 ESI:(M+H)+= 725/7/9 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1641,3; 1691,5
124 N63 AS1 AO C1 DMF/THF jako rozpoušt. 53 ESI:(M+H)+= 725/7/9 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1641,3; 1691,5
322 N63 AS1 AO C8 DMF/THF jako rozpoušt. 19 ESI:(M+H)+= 729/31/33 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1629,8; 1695,3
N11 AS1 A3 C1 46 ESI:(M+H)+= 873/5/7 (Br2) (KBr):C=O 1625,9; 1645,2
N18 AS1 A3 C1 DMF/THF jako rozpoušt. 77 ESI:(M+H)+= 875/7/9 (Br2) 0,78 FM7 (KBr):C=O 1641,3
N20 AS1 A3 C1 DMF/THF jako rozpoušt. 88 ESI:(M+H)+= 863/5/7 (Br2) 0,67 FM7 (KBr):C=O 1643,3
N21 AS1 A3 C1 DMF/THF jako rozpoušt. 78 ESI:(M+H)+= 917/6/8 (Br2) 0,47 FM7 (KBr):C=O 1643,3
N46 AS1 A3 C1 DMF/THF jako rozpoušt. 80 ESI:(M+H)+= 905/7/9 (Br2) 0,65 FM7 (KBr):C=O 1643,3
N43 AS1 A3 C1 DMF/THF jako rozpoušt. 75 0,75 FM7 (KBr):C=O 1645,2
N44 AS1 A3 C1 DMF/THF jako rozpoušt. 79 ESI:(M+H)+= 896/98/900 (Br2) 0,65 FM7 (KBr):C=O 1629,8
Příklad 9
Výroba sloučenin obecného vzorce:
toto ····
- 345.
to······<
Bis-(trifluoracetáť)-1-ÍN2-ÍN-fíf(3-methoxvfenyl)ethvl1aminolkarbonvn3,5-dichlor-D-tvrosvn-L-lysvl1-4-(4-pvridinvl)-piperazinu (Nr. 20)
K suspenzi chlazené na -10 °C 0,33 g (2 mmol) CDT a 1 ml triethylaminu v přibližně 30 ml tetrahydrofuranu byl přikapáván roztok 1,0 g (1,6 mmol) 1 -[N2(-3,5-dichlor-D-tyrosyl)-N6-[(1,1 dimethylethoxy)karbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu v 50 ml tetrahydrofuranu v průběhu 60 min. Reakční směs byla míchána 1 hod při 0 °C, potom 2 hod při pokojové teplotě, s roztokem 0,24 g (1,6 mmol) (3-methoxyfenyl)-ethanamin v tetrahydrofuranu, 3 hod vařena pod zpětným chladičem a míchána přes noc při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek čištěn chromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: FM1). Takto získaný meziprodukt byl přes noc míchán ve směsi 5 ml kyseliny trifluooctové a 80 ml dichlormethanu, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozetřen s etherem. Získá se 709 mg (43 % teorie) požadované sloučeniny jako amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1643, 1676 cm'1 (C=O)
Rf: 0,41 ( FM2 )
ESI-MS: (M+H)+ = 700/702/704 (Br2) (M+2H)++ = 350,7/351,7/352,7 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byly vyrobeny (vždy n = 1):
·· ·«·· ·· «· • · · · · · · • · · 9 9 9 9
9 99 999999
9 9 9 9 9
99 99 9 9 ·· ··
Φ 9 9 9
- 346/’ /’ ···· ····
Nr. RCO R2 A NR3R4 Pozn. Výtě- žek % MS Rr Mob. fáze IR [cm'1j
23 Ν17 AS1 A1 C1 NEt3 jako báze 55 ESI:(M+H)+= 798/800/802 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1676
47 Ν39 AS1 A1 C1 NEt3 jako báze 69,4 ESI:(M+H)+= 676/78/80 (Br2) 0,1 FM1 (KBr):C=O 1645,2; 1676
50 Ν64 AS1 A1 C1 NEt3 jako báze 76 ESI:(M+H)+= 828/830/832 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1678
51 Ν40 AS1 A1 C1 NEt3 jako báze; P1 79,7 ESI:(M+H)+= 826/828/30 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1643,3; 1678
52 Ν41 AS1 A1 C1 NEt3 jako báze; P1 21,8 ESI:(M+H)+= 826/828/30 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1645,2; 1679,9
56 Ν16 AS1 A1 C4 NEt3 jako báze 5 ESI:(M+H)+= 873/75/77 (Br2) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1637,5; 1676
57 Ν45 AS1 A1 C4 NEt3 jako báze 32 ESI:(M+H)+= 867/9/71 (Br2) 0,2 FM1 (KBr):C=O 1635,5; 1678
66 Ν47 AS1 A1 C4 NEt3 jako báze 28,4 ESI:(M+H)+= 764/6/8 (Br2) 0,1 FM1 (KBr);C=O 1635,5; 1676
46 Ν38 AS1 A1 C1 NEt3 jako báze 86 ESI;(M+H)+= 826/28/30 (Br2) 0,35 FM1 (KBr):C=O 1645,2; 1684
232 Ν66 AS4 AI C8 69 ESI;(M+H)+= 872/4/6 (Br2) 0,33 FM1 (KBr):C=O 1645
233 Ν66 AS4 A1 C1 THF/ DMF jako rozp. 16 ESI:(M+H)+= 867/69/71 (Br2) 0,32 FM1 (KBr):C=O 1653
• · · »000 • · 0 0 0 0 · • · · · 000000 • * 0 0 0 0
00 00 00
- 347 r· • 0 ·· • 0 0 • 0 0000
0000 0000
Nr. RCO R2 A NR3R4 Pozn. Výtě- žek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1]
234 N66 AS4 A1 C4 68 ESI:(M+H)+= 867/69/71 (Brz) 0,42 FM1 (KBr):C=O 1645
235 N66 AS1 A1 C8 26 ESI:(M+H)+= 873/5/7 (Br2) 0,27 FM1 (KBr):C=O 1645
236 N71 AS1 A1 C1 30 ESI:(M+H)+= 880/2/4 (Br2) 0,22 FM1 (KBr):C=O 1636; 1678
237 N71 AS4 A1 C8 28 ESI:(M+H)+= 884/6/8 (Br2) 0,25 FM1
238 N71 AS4 A1 C1 20 ESI:(M+H)*= 879/81/83 (Brz) 0,3 FM1 (KBr):C=O 1641;1682
18 N14 AS1 A1 C1 P2 26,3 ESI;(M+H)+= 813/5/7 (Br2) 0,55 FM2 (KBr):C=O 1641,3; 1716,5
17 N13 AS1 A1 C1 P2 55,2 ESI:(M+H)+= 799/801/803 (Brz) 0,55 FM2 (KBr):C=O 1639,4
9 N6 AS1 A1 C1 P2 41,3 ESI:(M+H)+= 829/31/33 (Brz) 0,44 FM2 (KBr):C=O 1639,4
10 N7 AS1 A1 C1 P2 57,6 ESI:(M+H)+= 829/31/33 (Brz) 0,32 FM2 (KBr):C=O 1639,4
20 N2 AS3 A1 C1 43 ESI:(M+H)+= 700/2/4 (Br2) 0,41 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0
283 N102 AS4 A3 C4 NEt3 jako báze 65 ESI:(M+H)+= 864/6/8 (Br2) 0,24 FM1 (KBr):C=O 1637,5; 1676
P1 Dehydratace
P2 Odštěpení ochranné skupiny Boc methanolickým roztokem HCl
99 ·· • 1 · · · • · · · • · ··· ··· • · · 99 99
-.· ,· • · ····9999 • · · ·· 99
Příklad 10
Výroba sloučenin obecného vzorce:
A
H O
NR3R4
Tris-(trifluoracetáť)-1-ÍN2-[N-f4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinvHkarbonvl1-3,5-dibrom-D-tvrosvU-L-lvsvl1-4-(4-pvridinvl)-piperazinu (Nr. 74)
K roztoku 0,35 g (2,1 mmol) CDT v 50 ml tetrahydrofuranu bylo za chlazení (0 °C) a míchání přidáno 1,0 g (1,4 mmol) 1-[N2-(3,5dibrom-D-tyrosyl)-N6-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazinu a směs byla míchána 30 min při 0 °C a dalších 30 min při pokojové teplotě. Po přídavku 0,47 g (1,75 mmol) hydrochloridu 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu a 0,25 ml triethylaminu byla reakční směs vařena 5 hod pod zpětným chladičem a po ochlazení smísena se 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, vodná fáze dvakrát vytřepána vždy 50 ml tetrahydrofuranu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s etherem, odfiltrován a potom míchán 2 hod se směsí 50 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po zakoncentrování reakční směsi ve vakuu a rozetření zbytku s etherem bylo získáno 0,8 g (47 % teorie) amorfní pevné látky. IR (KBr): 1643,3, 1676 cm’1 (C=O)
Rf: 0,78 (FM7)
ESI-MS: (M+H)+ = 867/869/871/873/875 (Br2, Cl2) (M+2H)++ = 434/435/436/437 (Br2, Cl2) • · • · • · · · · • · · · ·
Odpovídajícím způsobem bylo získáno (vždy n = 1):
Nr. RCO R2 A NR3R4 Výtěžek % MS Rf Mob. fáze IR [cm-1]
36 N29 AS1 A1 C1 17,3 ESI:(M+H)+= 889/91/93 (Br2) 0,35 MeOH/ NH4OH= 9/1 (v/v) (KBr):C=O 1643,3; 1674,1
208 N15 AS1 A1 C1 53,5 ESI:(M+H)+= 854/6/8 (Br2) 0,43 FM2 (KBr):C=O 1691,5; 1635,5
209 N15 AS1 A1 C1 47,7 ESI:(M+H)+= 854/6/8 (Br2) 0,55 FM2 (KBr):C=O 1695,3; 1637,5
210 N15 AS1 A1 C1 28 ESI:(M+H)+= 854/6/8 (Br2) 0,48 FM2 (KBr).C=O 1689,5; 1639,4
75 N50 AS1 A1 C1 16,5 ESI:(M+H)+= 867/69/71/73/75 (Br2) 0,63 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0
74 N49 AS1 A1 C1 47 ESI:(M+H)+= 867/69/71/73/75 (Br2) 0,65 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0
76 N51 AS1 A1 C1 13,4 ESI:(M+H)+= 824/6/8 (Br2) 0,58 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0; CN 2219,9
79 N52 AS1 A1 C1 11,4 ESI:(M+H)+= 901/3/5/7 (Br2 , Cl) 0,59 FM2 (KBr):C=O 1645,2; 1676,3
45 N37 AS1 A1 C1 43 ESI:(M+H)+= 784/6/8 (Br2) 0,6 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1678,0
39 N32 AS1 A1 C1 48,3 ESI:(M+H)+= 795/7/9 (Br2) 0,57 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1678,0
38 N31 AS1 A1 C1 54,1 ESI:(M+H)+= 844/6/8 (Br2) 0,6 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1678,0; NO2 1543,0
37 N30 AS1 A1 C1 61,6 ESI:(M+H)+= 813/5/7 (Br2) 0,6 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0
35 N28 AS1 A1 C1 74,8 ESI:(M+H)+= 800/2/4 (Br2) 0,55 FM2 (KBr):C=O 1639,4
34 N27 AS1 A1 C1 36,8 ESI:(M+H)+= 800/2/4 (Br2) 0,43 FM2 (KBr):C=O 1641,3; 1714,6; NH+ 3409,9
9
9
- 350
9 · 9 • 9 9
9
9
Nr. RCO R2 A NRSR4 Výtěžek % MS Rf Mob. fáze IR [cm'1]
32 N25 AS1 A1 C1 50,0 ESI:(M+H)+= 737/39/41 (Br2) 0,44 FM2 (KBr):C=O 1645,2; 1678,3
33 N26 AS1 A1 C1 42 ESI:(M+H)+= 767/69/71 (Br2) 0,33 FM2 (KBr):C=O 1676,0
40 N33 AS1 A1 C1 14,5 ESI:(M+H)+= 802/4/6 (Br2) 0,58 FM2 (KBr):C=O 1643,3; 1676,0
28 N6 AS3 A1 C1 67,2 ESI:(M+H)+= 741/3/5 (Cl2) 0,43 FM2 (KBr):C=O 1641,3; 1716,5
64 N23 AS1 A1 C4 39 ESI:(M+H)+= 832/4/6/8 (Br2,CI) 0,68 FM2 (KBr):C=O 1627,8; 1678,0
65 N15 AS1 A1 C4 41 ESI:(M+H)+= 853/5/7 (Br2) 0,61 FM2 (KBr):C=O 1631,7; 1695,3
365 N111 AS1 A1 C1 36,9 ESI:(M+H)+= 839/41/43 (Br2) 0,09 FM1 (KBr):C=O 1626/1676
Příklad 11
1-fN2-ÍN-f[[2-(2,5-dimethoxvfenvl)ethvllaminolkarbonvn-3,5-dibromD,L-tvrosvl1-L-lysvl1-4-(4-pyridinv0-piperazin (Nr. 3)
Směs 0,8 g (0,84 mmol) 1-[N2-[N-[[[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl)-N6-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 50 ml ledové kyseliny octové, 25 ml 33 % roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové a 2 ml anisolu byla míchána 12 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla vmíchána do diethyletheru a vytvořená sraženina odfiltrována. Pevný zbytek byl čištěn ehromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze:
ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 8/2/0,2 (v/v/v)). Získá se 0,3 g (44 % teorie) požadovaného produktu jako amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1643,3 cm'1 (C=O)
- 351 » 9 9 9 » 9 9 9 •9· 999
9 * · 9
Rf.· 0,17 (ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 6/4/1) ESI-MS: (M+H)+= 818/820/822 (Br2) (M+2H)++ = 409,5/410,5/411,5 (Br2)
Příklad 12
Bis-(trifluoracetát)-1-|N2-|3,5-dibrom-N-|||2-(3-methoxvfenvl)ethvnamíno1karbonvll-D-tvrosvn-L-arginvn-4-(4-pvridinvl)-piperazínu (Nr. 4)
Míchaná směs 20 ml kyseliny trifluoroctové, 1,3 ml anisolu a 0,9 ml ethandithiolu byla smísena za chlazení ledem s 2,1 g (1,9 mmol) pevného 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]-D-tyrosyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu a dále míchána 45 min za chlazení ledem a potom 3 hod při pokojové teplotě. Získaná sraženina byla odsáta a oddělena, filtrát zakoncentrován ve vakuu, zbytek smísen s toluenem a ještě jednou odpařen ve vakuu. Takto získaný pevný zbytek byl rozetřen se směsí diethyletheru a acetonu a zbylá bílá pevná látka byla odsáta a sušena. Získá se 1,7 g (65 % teorie) požadované v názvu uvedené sloučeniny.
IR (KBr): 1674, 1645 cm'1 (C=O)
Rf: 0,15 (FM: BuOH/AcOH/H2O 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 816/818/820 (Br2) (M+2H)++ = 408,6/409,6/410,6 (Br2)
Příklad 13
Výroba sloučenin obecného vzorce:
O^R
nr3r4 • ·
- 352 (R,S)-1-í2-(4-amino-3.5-dibrombenzovl)-4-f4-(3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-vl)-1-piperidinvn-4-oxobutvl1-4-(4-pyridinvl)-piperidin (Nr. 291)
Směs 0,97 g (1,8 mmol) kyseliny (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-yoxo-p-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-benzenbutanové, 0,48 g (1,8 mmol) 4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidinu, 2 ml triěthylaminú, 0,58 g (1,8 mmol) TBTU, 0,24 g (1,8 mmol) HOBt, 25 ml THF a 25 ml DMF byla míchána 4 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, zbytek převeden do směsi ethylacetátu a methanolu (95/5 (v/v)) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn čhromatografií na koloně (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol = 9/1 (v/v); a potom MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70 - 230 mesh ASTM, mobilní fáze: methylenchlorid/ethanol = 9/1 (v/v)). Získá se 0,2 g (15 % teorie) požadovaného produktu jako bílé amorfní pevné látky.
IR (KBr): 1668,3 cm’1 (C=O)
Rf: 0,5 (FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739/741 (Br2) (M+Na)+ = 759/761/763 (Br2)
Analogickým způsobem byly vyrobeny:
Nr. RCO R2 NR3R4 Výtěžek % MS Rr Mobilní fáze IR [cm-1]
291 N66 AS4 C4 15 ESI:(M+H)+= 737/39/41 (Br2) 0,36 CH2CI2/EtOH (KBr):C=O 1668
296 N66 AS4 C8 14 ESI:(M+H)+= 743/5/7 (Br2) 0,66 FM1 (KBr):C=O 1668
302 N71 AS4 C8 19 ESI:(M+H)+= 755/7/9 (Br2) 0,54 FM1 (KBr):C=O 1682
44 44
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4 4
Příklad 14
1-f4-amino-N-fr4-í7-(aminokarbonvl)-3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin3-vl)-1-piperidinvl1karbonvH-3,5-dibrom-D-fenvlalanvn-4-(4-pvridinyl)piperidin (Nr. 312)
a) 1-(4-amino-3.5-dibrom-N-[[4-[314-dihvdro-7-(methoxvkarbonyl)2(1 H)-oxochinazolin-3-yl1-1 -piperidinvl1karbonvl1-D-fenvlalanyl1-4-(4pyridinvD-piperidin (Nr. 307)
Vyroben analogicky s příkladem 3 z methylesteru kyseliny 3,4d i hyd ro-3-(4-p i pe rid i ny 1)-2( 1 H)-oxochinazolin-7-karboxylové, 1 -[4amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)-piperidinu a CDT s výtěžkem 27,2 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf 0,5 (mobilní fáze: dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak =
7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)).
IR(KBr): 1718,5, 1670,3, 1618,2 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 796/798/800 (Br2) (M+Na)+ = 818/820/822 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byly získány:
Z methylesteru kyseliny 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)oxochinazolin-7-karboxylové, 1-[4-amino-3,5-dibrom-D-fenylalanyl)-4(1- piperidinyl)-piperidinu a CDT s výtěžkem 30,3 % teorie 1-[4-amino3,5-dibrom-N-íí4-f3l4-dihvdro-7-(methoxykarbonvl)-2(1 H)-oxochinazolin-3-vn-1-PÍperidinvl1karbonvl1-D-fenylalanvn-4-(1-piperidinvl)piperidin (Nr. 304) s Rf = 0,75 (FM1).
IR (KBr): 1720,4, 1668,3, 1620,1 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 802/804/806 (Br2) (M+Na)+ = 824/826/828 (Br2) • ·
········ ·· ·· ·· ··
Z methylesteru kyseliny 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)oxochinazolin-7-karboxylové, 1-(3,5-dibrom-D-tyrosyl)-4-(1piperidinyl)-piperidinu a CDT s výtěžkem 35 % teorie 1-í3,5-dibrom-N[f4-[7-(methoxvkarbonvl)-3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl1-1piperidinvl1-karbonvl1-D-tvrosvl1-4-(1-piperidinvl)-piperidin (Nr. 422) s Rf 0,54 (mobilní fáze: dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1720,4, 1668,3, 1627,8 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 803/805/807 (Br2) (M+Na)+ = 825/827/829 (Br2)
Z methylesteru kyseliny 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)oxochinazolin-7-karboxylové, 1-(3,5-dibrom-D-tyrosyl)-4-(4-pyridinyl)piperidinu a CDT s výtěžkem 45 % teorie 1-í3.5-dibrom-N-[[4-í7(methoxvkarbonvl)-3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1-PÍperidinynkarbonvn-D-tyrosyn-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Nr, 420) s Rf 0,56 (FM1).
IR(KBr): 1718,5, 1664,5, 1624,0 cm’1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801 (Br2) (M+Na)+ = 819/821/823 (Br2)
b) 1-f4-amino-3,5-dibrom-N-IT4-r3,4-dihvdro-7-(hvdroxvkarbonvl)2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1-piperidinvl1karbonvn-D-fenvlalanvn-4-(4pyridinvD-piperidin (Nr. 309)
Vyroben analogicky s příkladem A37) z 1-[4-amino-3,5-dibromN-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxykarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidinu zmýdelněním hydroxidem lithným s výtěžkem 95 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf 0,25 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak = 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1666,4, 1614,3 cm'1 (C=O)
- 355 • · • · ···· ···
ESI-MS: (M-H) = 780/782/784 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byly získány:
Z 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxykarbonyl)-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidinu s výtěžkem 60,2 % teorie 1-F4-amino-3,5dibrom-N-ff4-[3,4-dihvdro-7-(hvdroxvkarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3vl1-1-piperidinvl1karbonvn-D-fenvlalanvn-4-(1-piperidinvl)-piperidin (Nr.
306) s Rf 0,15 (FM1).
IR(KBr): 1635,5 cm1, široký (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 788/790/792 (Br2) (M+Na)+ = 810/812/814 (Br2)
Z 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidinu s výtěžkem 62 % teorie 1-f3,5-dibrom-N-í4-í7(hvdroxvkarbonvl)-3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1-Piperidinvnkarbonvn-D-tyrosyn-4-(1-piperidinyl)-piperidin (Nr. 423) s Rf 0,03 (mobilní fáze: dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1635,5 cm1, široký (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 789/791/793 (Br2)
Z 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(methoxykarbonyl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidinu s výtěžkem 80 % teorie 1-í3,5-dibrom-N-fí4-(1,3-dihydro-5(hvdroxvkarbonvl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl)-1-piperidinvnkarbonvH-D-tvrosvl1-4-(4-pyridinvl)-piperidin (Nr. 151). Bezbarvá amorfní látka.
IR (KBr): 1701,1, 1625,9 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 767/769/771 (Br2) »99»
- 356 4 9
9 9 · · · • · 4 · · · • · · · · · · • · « · · ·· ·· 49 (M+2H)++ = 383/384/385 (Br2)
Z 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl)-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)piperidinu s výtěžkem 82 % teorie 1-[3,5-dibrom-N-ÍF4-í7(hvdroxvkarbonvn-3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1-piperidinvnkarbonvH-D-tvrosvl1-4-(4-pvridinyl)-piperidin (Nr. 421) s Rf 0,03 (FM1).Bezbarvá amorfní látka.
IR(KBr): 1625 široký cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787 (Br2) (M+Na)+ = 805/807/809 (Br2)
c) 1-í4-amino-N-fí4-[7-(aminokarbonvl)-314-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-vl1-1-piperidinvl1karbonvl)-3,5-dibrom-D-fenvlalanyl1-4(4-pyridinyl)-piperidin (Nr. 312)
Vyroben analogicky s příkladem 1 z 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)-piperidinu a uhličitanu amonného v přítomnosti TBTU s výtěžkem 40,6 % teorie. Bezbarvá amorfní látka Rf 0,8 (mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. amoniak =7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1670,3, 1616,3 cm1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 781/783/785 (Br2) (M+Na)+ = 803/805/807 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byly získány:
Z 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperidinu a ethanolaminu s výtěžkem 34,6 % teorie 1-Í4amino-315-dibrom-N-[f4-f7-(2-hvdroxvethvlaminokarbonvl)-3.4-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-vl1-1-piperidinvnkarbonvl1-D-fenvlalanyl1-4-(4·· 44 4* ···· 44 ·♦ • 440 · · 4 4444 pyridinvD-piperidin (Nr. 313) s Rf = 0,7 (mobilní fáze:
dichlormethan/methanol/konc. amoniak = 7,5/2,5/0,5 v/v/v).
IR (KBr): 1662,5, 1618,2 cm'1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)+= 825/827/829 (Br2) (M+Na)+ = 847/849/851 (Br2) (M+2H)++= 413/414/415 (Br2) (M+H+Na)++ = 424/425/426 (Br2)
Z 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyridinyl)-piperidinu a 1-methylpiperazinu s výtěžkem 44,9 % teorie V [4-amino-3,5-dibrom-N-f[4-í7-(4-methvl-1-piperazinvl)karbonvn-3,4dihvdro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl1-1 -piperidinvHkarbonylI-Dfenvlalanvn-4-(4-pvridinvl)-piperidin (Nr. 430) s Rf = 0,28 (mobilní fáze): ethylacetát/methanol/konc. amoniak = 8/1,5/0,3 v/v/v).
IR (KBr): 1618,2 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 864/866/868 (Br2) (M+Na)+ = 886/888/890 (Br2) (M+2H)++ = 432/433/434,7 (Br2)
Z 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4pyrídinyl)-piperídínu a methylamoniumchloridu s výtěžkem 37 % teorie
1-r4-amino-3l5-dibrom-N-ÍF4-[7-(methvlaminokarbonvl)-3l4-dihvdro2( 1 H)-oxochinazolin-3-vn-1 -piperidinyl1karbonvl1-D-fenylalanyl1-4-(4pyridinvD-piperidin (Nr. 424) s Rf = 0,49 (FM1).
IR (KBr): 1662,5, 1622 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 795/797/799 (Br2) (M+Na)+ = 817/819/821 (Br2) ·· · ·
Z 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidinu a uhličitanu amonného s výtěžkem 12 % teorie
1-f4-amino-N-ff4-f7-(aminokarbonyl)-3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin3-vl1-1-pvridinvl1-karbonvl1-3,5-dibrom-D-fenvlalanvl1-4-(1-piperidinyl)piperidin (Nr. 310) s Rf = 0,7 (mobilní fáze:
dichlormethan/methanol/konc. amoniak = 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1670,3, 1618,2 cm’1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 787/789/791 (Br2)
Z 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidinu a ethanolaminu s výtěžkem 11,4 % teorie 1-Í4amino-3,5-dibrom-N-ff4-f7-(2-hvdroxyethylaminokarbonvl)-3.4-dihvdro2(1H)-oxochinazorm-3-vn-1-PiperidinvHkarbonvn-D-fenylalanyll-4-(1piperidinvD-piperidin (Nr. 311) s Rf = 0,65 (mobilní fáze:
dichlormethan/methanol/konc. amoniak = 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1660,6, 1620,1 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+= 831/833/835 (Br2) (M+2H)+ = 416/417/418 (Br2) (M+H+Na)++ = 427/428/429 (Br2)
Příklad 15
4-(1-acetvl-4-piperidinvl)-1-í4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro2(1H)-oxochinazolin-3-vl)-1-piperidinvl1karbonyl1-D-fenvlalanvnpiperidin (Nr. 372
a) 1-[4-amino-3,5-dibrom-D-fenvlalanyl1-4-í1-(1,1-dimethylethoxykarbonvl)-4-piperidinvn-piperidin
Směs 5,60 g (0,01 mol) 4-amino-3,5-dibrom-N2-(9fluorenylmethoxykarbonyl)-D-fenylalaninu, 1,35 g (0,01 mol) HOBt, • · • « · · · ·
359
3,21 g (0,01 mol) TBTU, 1,29 g (0,01 mol) DIEA, 2,68 g (0,01 mol) 4[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidinu a 150 ml tetrahydrofuranu byla míchána 2 hod při pokojové teplotě. Po ukončení reakce bylo přidáno 20 ml diethylaminu a směs byla míchána dalších 18 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, zbytek převeden do 200 ml dichlormethanu a postupně promyt vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byl sušen nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla zbyl načervenalý olej, který byl čištěn na chromatografické koloně silikagelu (30 - 60 pm) s použitím zpočátku dichlormethanu a potom FM4 pro eluci. Získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě bezbarvé amorfní látky s výtěžkem 4,31 g (73,3 % teorie).
IR (KBr): 1687,6 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 586/588/590 (Br2)
b) 1-f4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3.4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl)1 -piperidinvHkarbonvll-D-fenvlalanvll-4-Γ 1-(1,1 -dimethylethoxykarbonvl)-4-piperidinvH-piperidin
Vyroben analogicky s příkladem 4 z 1-[4-amino-3,5-dibrom-Dfenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidinu, CDT a 3,4-dihydro-3-(4-piperidinylu)-2(1H)-chinazolinonu v kvantitativním výtěžku. Bezbarvá amorfní látka.
IR (KBr): 1676 cm'1 (C=O)
MS: (M+H)+= 844/846/848 (Br2) (M+Na)+ = 866/868/870 (Br2)
- 360 ·· φφφφ φ φ · φφφ
I··· ΦΦΦΦ φφ φφ • · · φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ
c) 1-f4-amino-3,5-dibrom-N-ír4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)1-piperidinvnkarbonvl1-D-fenvlalanyl1-4-(4-piperidinvl)-piperidin (Nr, 521)
Vyroben analogicky s příkladem A1b), avšak s použitím hydroxidu sodného namísto amoniaku, z 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-Dfenylalanyl)-4-[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4- piperidinylj-piperidinu působením kyseliny trifluoroctové s výtěžkem 75 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
IR (KBr): 1666,4, 1620,1 cm'1 (C=O)
MS: (M+H)+ = 744/746/748 (BrfBr2)
d) 4-(1-acetvl-4-piperidinvl)-1-í4-amino-3.5-dibrom-N-ff4-(3,4-dihvdro2(1H)-oxochinazolin-3-vl)-1-piperidinvnkarbonyn-D-fenvlalanynpiperidin (Nr 372)
Roztok 0,372 g (0,499 mmol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[(4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidinu a 0,07 g (5,5 mmol) DIEA v 50 ml dichlormethanu byl po kapkách vmíšen za vnějšího chlazení ledovou vodou s 0,043 g (5,48 mmol) acetylchloridu a směs byla potom míchána 1 hod při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek rozmíchán s vodou a zfiltrován. Zbytek na filtru byl sušen ve vakuu a čištěn chromatografií na koloně silikagelu (30 - 60 pm) s eluci FM4. Příslušné eluáty byly zakoncentrovány, zbytek rozetřen s diethyletherem a odfiltrován. Získá se 230 mg (58,5 % teorie) bezbarvých krystalů.
IR (KBr): 1622 cm'1 (C=O)
MS: (M+H)+ = 786/788/790 (Br2) (M+Na)+ = 808/810/812 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byl získán:
- 361 ·· ·· • · * • 9
9
9
999 9999 ♦♦ ····
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99
9 9 9
9 9 9
999 999
1-f4-amino-3,5-dibrom-N-íí4-f3l4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl1-1piperidinvl1karbonvH-D-fenvlalanvl1-4-(1-benzovl-4-piperidinyl)-piperidin (Nr, 485)
Bezbarvé krystaly
Rf: 0,74 (FM1)
IR (KBr): 1626, 1668 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850/852 (Br2)
Příklad 16
1-í4-amino-3,5-dibrom-N-ff4-[3.4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl1-1piperidinvllkarbonvl)-D-fenvlalanyn-4-(1-nnethvlsulfonvl-4-piperidinv0piperidin (Nr. 486)
Roztok 0,372 g (0,499 mmol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl)-Dfenylalanyl)-4-(4-piperidinyl)-piperidinu a 0,07 g (5,5 mmol) DIEA v 50 ml dichlormethanu byl za vnějšího chlazení ledovou vodou po kapkách smísen s 0,063 g (5,5 mmol) methansulfonylchloridu a potom byla směs míchána 1 hod při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek rozmíchán s vodou a zfiltrován. Zbytek na filtru byl sušen ve vakuu a čištěn chromatografií na silikagelu (30 60 pm) dichlormethan, s použitím nejprve dichlormethanu a potom FM4 jako eluentu. Spojené eluáty byly zakoncentrovány, zbytek rozetřen s diethyletherem a odsát. Získá se 220 mg (53,5 % teorie) bezbarvých krystalů.
IR (KBr): 1668, 1618 cm'1 (C=O)
MS: (M+H)+ = 822/824/826 (Br2) (M+Na)+ = 844/846/848 (Br2) (M+K)+ = 860/862/864 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byly získány:
- 362 ·· ···· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ········ ·· ·· (1) 1-f 3, 5-dibrom-N-íf4-314-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl)-1piperidinvUkarbonvll-4-(methvlsulfonyloxv)-D-fenvlalanvn-4-[1(methvlsulfonvl)-4-piperidinyll-piperidin (Nr. 523) s výtěžkem 12 % teorie.
Rf 0,59 (FM1)
IR (KBr): 1628, 1665 cm1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+= 901/903/905 (Br2) (2) 1-[3,5-dibrom-N-ff(4-(3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinvnkarbonvn-D-tvrosvll-4-f1-methylsulfonvl)-4-piperidinynpiperidin (Nr. 524) s výtěžkem 12 % teorie.
Rf 0,50 (FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 823/825/827 (Br2) (3) (R,S)-1-f4-f4-(3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin)-3-vl)-1-piperidinyll2-[(1-naftvl)methvn-1,4-dioxobutvl1-4-(1-methvlsulfonyl-4-piperidinvl)piperidin (Nr. 668) s výtěžkem 56 % teorie.
R; 0,70 (FM1)
IR (KBr): 1630, 1666 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 699
Příklad 17
1-[4-amino-3.5-dibrom-N-[[4-[3.4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yll-1piperidinvHkarbonvll-D-fenvlalanvn-4-í1-(3-karboxv-1-oxopropyl)-4pipridinyll-piperidin (Nr. 487)
Směs 0,372 g (0,499 mmol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(4-piperidinyl)-piperidinu, 0,11 g (1,1 mmol) anhydridu kyseliny jantarové a 150 ml tetrahydrofuranu byla 1 hod vařena pod
0« • 0 · ·
- 363 - / /
0000 zpětným chladičem. Reakční směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (30 - 60 pm) s použitím FM1 pro eluci. Vhodné eluáty byly zakoncentrovány, zbytek rozetřen s diethyletherem a odsát. Získá se 175 mg (41,5 % teorie) bezbarvých krystalů.
IR (KBr): 1668, 1608 cm'1 (C=O)
MS: (M-H)' = 842/844/846 (Br2) (M+Na)+ = 868/870/872 (Br2)
Příklad 18
1-í4-amino-3,5-dibrom-N-FÍ4-i3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl1-1piperidinvl1karbonvH-D-fenvlalanvll-4-(1-hexyl-4-piperidinvl)-piperidin (Nr. 488)
Směs 0,372 g (0,499 mmol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidinu, 0,05 g (0,499 mmol) hexanalu, 0,03 g (0,5 mmol) ledové kyseliny octové a 150 ml tetrahydrofuranu byla 1 hod míchána při pokojové teplotě. Po přídavku 0,116 g (0,52 mmol) 95 % triacetoxyborohydridu sodného byla směs udržována další 2,5 hod při pokojové teplotě. Roztok byl zbaven rozpouštědla ve vakuu, zbytek rozdělen mezi 20 % vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan, organická fáze sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (30 - 60 pm) s použitím FM4 pro eluci. Spojené eluáty byly odpařeny, zbytek rozetřen s diethyletherem a odsát. Získá se 100 mg (24,2 % teorie) bezbarvých krystalů.
IR (KBr): 1666, 1620 cm'1 (C=O)
MS: (M+H)+ = 828/830/832 (Br2) (M+Na)+ = 850/852/854 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byly získány:
4 4 4 4
4 4 4 4
444 444
4 4
44 44
- 364 • · · «
4 4 4 · * • · · · • 4 4 4 · • · · · 44444444 4 4 (1) 1-r4-amino-3,5-dibrom-N-f[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl11-piperidinvnkarbonvl1-D-fenylalanvn-4-(1-cvklopropvlmethvl-4piperidinvD-piperidin (Nr. 489) s výtěžkem 23 % teorie.
Rf 0,65 (FM1)
IR (KBr): 1622, 1666 cm’1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 798/800/802 (Br2) (2) 1-f4-amino-3,5-dibrom-N-ff4-f3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vn-1-piperidinvl1karbonvl1-D-fenvlalanvl1-4-(1-ethoxvkarbonvlmethyl)-4piperidinvD-piperidin (Nr. 493) s výtěžkem 43 % teorie.
Rf 0,72 (FM1)
IR (KBr): 1620, 1666 cm’1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 730/732/734 (Br2) (3) 1-í3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vH-1piperidinvnkarbonyn-D-tvrosvP-4-(1-cykiopropylmethvl)-4-piperidinvl)piperidin (Nr. 525) s výtěžkem 46,5 % teorie.
Rf 0,50 (FM1)
IR (KBr): 1622, 1662 cm’1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 799/801/803 (Br2)
Příklad 19
Výroba sloučenin obecného vzorce:
O »· ·· »· • · « ·
- 365 - / • · ··>· ··*· ·· · ··· • to to • ·· · • to ·* *· ·« to · « · > toto · • · to to · · • to • to ·<
1-fN-íf4-f3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vll-1-piperidinvllkarbonvl1-3-ethenvl-D,L-fenvlalanvn-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)piperidin (Nr. 532)
Směs 200 mg (3 mmol) 1-[3-brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidinu, 108 mg (0,33 mmol) vinyltributylcínu (ALDRICH No. 27143-8), 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (Merck No. 818193), stopy 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu a 10 ml bezvodého toluenu byla 5 hod vařena pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs byla filtrována přes filtr s aktivním uhlím, filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím nejprve čistého dichlormethanu a potom směsi methanol/konc. amoniak (9/1 v/v) pro eluci. Spojené eluáty byly důkladně rozetřeny s terc.-butylmethyletherem a odsáty. Získá se 60 mg (32,6 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf 0,25 (FM1).
MS: M+= 612
Analogicky byly vyrobeny (vždy n = 1):
Nr. RCO Z R2 A NR3R4 Výtě- žek % MS Mob. fáze Rf IR tem’1]
647 N66 ch2 AS40 A0 C8 75 EI:M+=611 FM1 0,6 (KBr):C=O 1639/1668
648 N66 ch2 AS41 A0 C8 56 EI:M+=647 FM1 0,7 (KBr):C=O 1639/1668
649 N66 ch2 AS42 A0 C8 8 EI:M+=648 FM1 0,6 (KBr):C=O 1635/1668
650 N66 ch2 AS43 A0 C8 11 EI:M+=654 FM1 0,6 (KBr):C=O 1635/1666
651 N66 ch2 AS44 A0 C8 84 EI:M+=637 FM1 0,6 (KBr):C=O 1633/1664
652 N66 ch2 AS45 A0 C8 83 EI:M+=613 FM1 0,6 (KBr):C=O 1637/1667
Příklad 20
Výroba sloučenin obecného vzorce:
- 366
nr3r4 φφ φ* • « φ » • φ • φ • φ »·»· φφφφ φφ ·>
φ φ ΦΦ • •Φ ·» Φ* « · Φ Φ • Φ Φ Φ
ΦΟ ΦΦΦ • φ φφ φφ
R.S)-1-í4-í4-(3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl’)-1-piperidinyl1-2(ethoxvkarbonyl)-2-[f1-methvl-1H-indol-3-vl]methvn-1,4-dioxobutvl]-4(4-methvl-1-piperazinvl)-piperidin (Nr. 599)
Vyroben analogicky s příkladem 1 z kyseliny (R,S)-4-[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-(ethoxykarbonyl)-2[[1 -methyl-1 H-indol-3-yl]methyl]-4-oxobutanové, 4-(4-methyl-1 piperazinyl)piperidinu a TBTU s výtěžkem 10 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf - 0,2 (dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr): 1722, 1662, 1637 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 711
Odpovídajícím způsobem byl získán z kyseliny (R,S)-4-[4-(1,3-dihydro4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-y!)-1-piperidinyÍj-2-(ethoxykarbonyl)-2- [[1methyl-1 H-indol-3-yl]methyl]-9-oxobutanové, 4-(4-methyl-1 piperazinyl)piperidinu a TBTU (RlS)-1-f4-[4-(aminokarbonylamino)-1piperidinyl1-2-(ethoxvkarbonyl)-2-[[1-methyl-1 H-indol-3-vHmethyll-1,4dioxobutvn-4-(4-methvl-1-piperazinyl)-piperidin (Nr. 601) s výtěžkem 20 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf = 0,25 (dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/1 v/v/v).
ESI-MS: (M+H)+ = 624 (M+Na)+ = 646 (M+H+Na)++ = 323,8 ·· · ·
- 367.-*
Příklad 21
1-f3,5-dibrom-N-íí4-(1l3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl)-1piperidinvnkarbonvl)-D-tvrosvl)-4-(hydroxvkarbonvl)-piperidin (Nr. 211)
Vyroben analogicky s příkladem A38 z 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosylj4-(ethoxykarbonyl)-piperidinu a vodného roztoku hydroxidu lithného s výtěžkem 79 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf 0,54 ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová 9/1/0,3 v/v/v).
IR (KBr): 1691,5, 1622,0 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)'= 690/2/4 (Br2)
Příklad 22
1-f3l5-dibrom-N-[í4-(1,3-dihvdro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl)-1piperidinvnkarbonvn-D-tvrosvn-4-(4-piperidinvl)-piperazin (Nr. 214)
Vyroben analogicky s příkladem A24 z 3,5-dibrom-N-[[4-(1,3dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosinu, 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-(1-piperazinyl)piperidinu a TBTU a následnou reakcí získaného meziproduktu s kyselinou trifluoroctovou odpovídajícím způsobem podle příkladu A1b) s výtěžkem 4,2 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf 0,25 (FM1).
IR (KBr): 1624,0 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 732/4/6 (Br2) • ·
368·-’ ·’ » · · · · · · ·
Příklad 23 (R)-1-[2-fN-íí4-(1,3-dihvdro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl)-1-piperidinvl1karbonvn-N-methvlamino1-3-(3,5-dibrom-4-hvdroxvfenvl)-propvn-4-(1piperidinvD-piperidin (Nr. 219)
a) 1-(chlorkarbonyl)-4-(1.3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-vQpiperidin
K roztoku 3,0 g (13,8 mmol) 4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-piperidinu a 2,7 ml (15 mmol) DIEA ve 100 ml toluenu byl přikapáván za vnějšího chlazení ledovou vodou roztok
1,8 ml (14,9 mmol) difosgenu v 15 ml toluenu a směs byla potom udržována ještě 17 hod při pokojové teplotě. Sraženina byla odsáta, důkladně promyta petroletherem a potom rozpuštěna v 50 ml dichlormethanu. Získaný roztok byl dvakrát vytřepán vždy 50 ml 7 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušen nad síranem sodným a odpařen ve vakuu. Získá se 3,0 g (78 % teorie) bezbarvé látky s Rf 0,25 (dichlormethan/aceton 9/1 v/v), která byla zpracována bez čištění.
b) (R)-1-[3-(3,5-dibrom-4-hvdroxvfenvl)-2-(N-methvlamino)-propyl1-4(1-piperidinvO-piperidin
K suspenzi 2,3 g (60 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl přikapáván za míchání a při pokojové teplotě roztok 11,0 g (18,66 mmol) 1-[3,5-dibrom-N-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)piperidinu ve
100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs byla míchána ještě 15 min při pokojové teplotě a potom vařena 3 hod pod zpětným chladičem. Ochlazená směs byla smíchána s 3 ml 20 % vodného roztoku chloridu amonného, a potom sušena síranem hořečnatým. Směs byla zfiltrována, filtrační koláč promyt celkem 300 ml směsi ethylacetátmethanol (1/1 v/v) a spojené filtráty byly odpařeny ve vakuu. Zbytek • 4
- 369·- ·’ »444 4444 byl čištěn čhromatografií na koloně siíikagelu s použitím směsi ethylacetát/methanol (8/2 v/v) pro eluci. Ze spojených frakcí bylo izolováno 1. 2,9 g (31 % teorie) bezbarvé látky s Rf 0,13 (mobilní fáze: methanol), která byla identifikována jako 1-(3,5-dibrom-N-methyl-Dtyrosyl)-4-(1-piperidinyl)piperidin:
IR (KBr): 1668,3 cm'1 (C=O)
MS: M+ = 501/3/5 (Br2) a
2. 1,8 g (20 % teorie) bezbarvé látky s Rf 0,05 (mobilní fáze: methanol), která byla identifikována jako hledaná sloučenina:
ESI-MS: (M+H)+ = 488/490/492 (Br2) (M+2H)++ = 244/245/246,5 (Br2 )
c) (R)-1-[2-íN-fF4-(1,3-dihvdro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1piperidinvllkarbonvH-N-methvlamino1-3-(3,5-dibrom-4-hvdroxyfenvl)propyll-4-(1-piperidinyl)piperidin (Nr. 219 )
Ke směsi 0,9 g (1,84 mmol) (R)-1-[3-[3,5-dibrom-4hydroxyfenyl)-2-(N-methylaminopropyl]-4-(1-piperidinyl)piperidinu a 0,65 ml (3,7 mmol) DIEA ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 20 ml dimethylformamidu byl přikapáván roztok 0,57 g (2,02 mmol) 1(chlorkarbonyl)-4-(1,3-dihydro-2(2N)-oxobenzimidazol-1-yl)-piperidinu ve 30 ml dimethylformamidu. Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a odpařena ve vakuu. Zbytek byl smísen s 300 ml směsi tetrahydrofuran-ethylacetát (1/1 v/v) a získaný roztok dvakrát vytřepán vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušen nad síranem sodným a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn na siíikagelu čhromatografií na koloně s použitím směsi dichlormethan/methanol (8,5/1,5 v/v) pro eluci. Ze spojených frakcí bylo izolováno 390 mg (29 % teorie) bezbarvé látky
- 37Q:
s Rf 0,46 (dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak 75/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1695,3, 1624,0 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2)
Příklad 24
1-f315-dibrom-N-fí4-f5-f(4-morfolinvl)karbonyl1-113-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-vn-1-PiperidinvHkarbonvn-D-tvrosvn-4-(4-pvridinvl)piperidin (Nr. 223)
K roztoku 400 mg (0,5 mmol) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5(hydroxykarbonyl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyljkarbonylj-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidinu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo při pokojové teplotě přidáno 100 mg (0,6 mmol), Ν,Ν’-karbonnyldiimidazolu, směs byla potom zahřívána 30 min na 50 °C a bylo přidáno 90 mg (1 mmol) morfolinu. Po 2 hod zahřívání na 50 až 60 °C bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek Čištěn ehromatografií na koloně silikagelu (30 - 60 μιτι) s použitím nejprve dichlormethanu, potom směsi dichlormethan/methanol 9/1 (v/v), a nakonec směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak 9/1/0,2 (y/vlv) jako eluentů. Ze spojených eluátů bylo získáno 250 mg (60 % teorie) amorfní bezbarvé látky.
IR (KBr): 1712,7, 1625,9 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 838/840/842 (Br2) (M+2H)++ = 419/420/421,5 (Br2)
Odpovídajícím způsobem byl získán:
Z 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(hydroxykarbonyl)-2 (2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4pyridinyl)-piperidinu, 1-methylpiperazinu a Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu V r3.5-dibrom-N-ff4-(5-f(4-methvl-1-piperazinyl)karbonvn-1,3-dihydro- 371·- ·· ···· ····
2(2H)-oxobenzimidazol-1-vl1-1-piperidinvl1karbonv1-D-tyrosvn-4-(4pyridinvD-piperidin (Nr. 224) s výtěžkem 52 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
IR (KBr): 1710,8, 1625,9 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+= 851/853/855 (Br2) (M+2H)++ = 426/427/428 (Br2)
Příklad 25
1-í4-amino-315-dibrom-N-fí4-F3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl1-1piperidinvllkarbonvn-D-fenvlalanvH-4-[1-(karboxvmethyl)-4-piperidinvlpiperidin (Nr.494)
Vyroben analogicky s příkladem A37, tetrahydrofuran namísto methanolu, z 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]4-[1-(ethoxykarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidinu s výtěžkem 51 % teorie. Bezbarvá amorfní látka.
ESI-MS: (M-H)’ = 800/802/804 (Br2) (M+H)+ = 802/804/806 (Br2) (M+Na)+ = 824/826/828 (Br2)
Příklad 26
1-|315-dibrom-N-ff4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl)-1piperidinvl1karbonvH-D-tvrosvl1-4-f1-(hvdroxvkarbonvlmethyl)-4piperidinyll-piperidin (Nr. 526)
Vyroben analogicky s příkladem 18 z 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl)-4(4-piperidinyl)-piperidinu, ethylesterů kyseliny glyoxylové a triacetoxyborohydridu sodného a následným zmýdelněním jako meziproduktu získaného, ale necharakterizovaného 1-[3,5-dibrom-N- 372-’
ΊΤ· · · 9 99 9 • 99 • 9 [[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-Dtyrosyl)-4-[1-(ethoxykarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidinu hydroxidem sodným odpovídajícím způsobem podle příkladu A55. Získala se bezbarvá amorfní látka s výtěžkem 35 % teorie.
IR (KBr): 1625,9 široký cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 803/805/807 (Br2) (M+Na)+ = 825/827/829 (Br2)
Příklad 27
1-[4-amino-N-f(4-amino-1-piperidinyl)karbonvl1-3.5-dibrom-Dfenvlalanvl1-4-(1-methvl-4-piperidinvl)-piperidin (Nr. 564)
Ke směsi 930 mg (1,48 mmol) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo1 -piperidinyl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperidinu, 1143 mg (14,8 mmol) octanu amonného (Merck No. 1115) a 30 ml bezvodého methanolu bylo přidáno za míchání a při pokojové teplotě 653 mg (10,4 mmol) 95 % kyanoborohydridu sodného (Aldrich 15.615-9) a směs byla míchána přes noc. Roztok byl upraven koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH < 2 a odpařen ve vakuu. Zbytek byl převeden do vody a zalkalizován 40 % hydroxidem sodným. Směs byla opakovaně extrahována dichlormethanem, spojené extrakty sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně 100 g silikagelu (Amicon, 35 - 70 pm) s použitím směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak (60/40/5 v/v/v) jako eluentu. Ze spojených frakcí bylo izolováno 250 mg (27 % teorie) požadované látky jako bezbarvého amorfního produktu s Rf 0,15 (dichlormethan/methanol/konc. amoniak 50/50/0,5 v/v/v).
IR (KBr): 1618 široký cm’1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 627/629/631 (Br2) (M+Na)+ = 649/651/653 (Br2)
- 373·- ·’ ···· ···· (M+2H)++ = 314/315/316 (Br2)
Příklad 28 (R,S)-1-í4-f4-(3,4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl)-1-piperidinyl1-2í(3.4-dichlorfenvl)methvn-1.4-dioxobutvl1-4-)hvdroxvkarbonylmethvl)piperidin (Nr. 596)
Vyroben analogicky s příkladem A55 z (R,S)-1-[4-[4-(3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl)-1,4-dioxobutyl]-4-(ethoxykarbonylmethyl)piperidinu zmýdelněním hydroxidem sodným s výtěžkem 86 % teorie. Bezbarvá amorfní látka s Rf 0,76 (ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová 70/30/1 v/v/v).
IR (KBr): 1716, 1635 cm'1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)’ = 613/615/617 (Cl2) (M+H)+ = 615/617/619 (Cl2) (M+Na)+ = 637/639/641 (Cl2)
Příklad 29
1-[N-ÍF4-f3.4-dihvdro-2(1H)-oxochinazolin-3-vl1-1-piperidinvn-karbonvl13-(1H-tetrazol-5-vl)-D,L-fenvlalanvn-4-(1-piperidinvl)-piperidin (Nr. 632)
K roztoku 1,6 g (2,68 mmol) 1-[3-kyan-N-[[4-[3,4- dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidinu ve 400 ml toluenu bylo přidáno 8,5 g (35 mmol) azidu tributylcíničitého- (Synthesis 1976. 330) a směs byla vařena 4 dny pod zpětným chladičem. Po oddělení rozpouštědla získaný zbytek byl rozmíchán s ethylacetátem, získaná sraženina byla odsáta a čištěna chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi FM1 jako eluentu. Obvyklým dalším zpracováním bylo získáno 400 mg (24 % teorie) bezbarvých krystalů s Rf 0,2 (FM1).
·· *· • · · ·
IR (KBr): 1653 cm’1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 641 (M+Na)+ = 663
Následující příklady popisují výrobu farmaceutických forem, které obsahují jako účinnou látku libovolnou sloučeninu vzorce I.
Příklad I
Kapsle pro inhalaci prášku s 1 mg účinné látky
Složení:
kapsle pro inhalaci prášku obsahuje:
Účinná látka 1,0 mg
Laktóza 20,0 mg
Tvrdé želatinové kapsle 50,0 mg
71,0 mg
Způsob výroby
Účinná látka se mele na velikost zrna nutnou pro inhalaci. Rozemletá účinná látka se rovnoměrně smísí s laktózou. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad II
Inhalační roztok pro přístroj Respimat® s 1 mg účinné látky
Složení:
zdvih obsahuje: Účinná látka
Benzalkoniumchlorid
Dinatriumedetát
Čištěná voda do
1,0 mg 0,0002 mg 0,0075 mg 15,0 pl • · ·
- 375:;.
4 4 4
4 4 4
4·4 444 ·
4 4 ·
Způsob výroby:
Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě a plní do kartuší Respimat®.
Příklad III
Inhalační roztok pro nebulizátor s 1 mg účinné látky
Složení:
1 lahvička obsahuje:
Účinná látka 0,1 g
Chlorid sodný 0,18 g
Benzalkoniumchlorid 0,002 g
Čištěná voda do 20,0 ml
Způsob výroby:
Účinná látka, chlorid sodný a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě.
Příklad IV
Dávkovači aerosol s hnacím plynem s 1 mg účinné látky
Složení:
zdvih obsahuje:
Účinná látka Lecitin
Hnací plyn do
1,0 mg 0,1 % 50,0 pl • · • · *
- 376.• · · · 9 99 9
Způsob výroby:
Mikronizovaná účinná látka se homogenně suspenduje ve směsi lecitinu a hnacího plynu. Suspenze se plní do tlakového zásobníku s dávkovacím ventilem.
Příklad V
Nosní sprei s 1 mq účinné látkv
Složení:
Účinná látka 1,0 mg
Chlorid sodný 0,9 mg
Benzalkoniumchlorid 0,025 mg
Dinatriumedetát 0,05 mg
Voda čištěná do 0,1 ml
Způsob výroby:
Účinná látka a pomocné látky se rozpustí ve vodě a plní do odpovídajícího zásobníku.
Příklad VI
Injekční roztok s 5 mg účinné látky na 5 ml
Složení:
Účinná látka 5 mg
Glukóza 250 mg
Lidský sérový albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Voda pro injekce do 5 ml
·· 4 4 4 4 4 4 4« • · · · 9 9 «
-377, • 44 · ·- · 4 4 ·4
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4·
Způsob výroby:
Glykofurol a glukóza se rozpustí ve vodě pro injekce; přidá se lidský sérový albumin; po zahřátí se rozpustí účinná látka; roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce; plní se pod dusíkem do ampulí.
Příklad VII
Injekční roztok se 100 mg účinné látky na 20 ml
Složení:
Účinná látka 100 mg
Dihydrogenfosforečnan draselný = KH2PO4 1
Hydrogenfosforečnan sodný = Na2HPO4 -2H2O 2 mg
Chlorid sodný 180 mg
Lidský sérový albumin 50 mg
Polysorbát 80 20 mg
Voda pro injekce do 20 ml
Způsob výroby:
Polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan sodný se rozpustí ve vodě pro injekce; přidá se lidský sérový albumin; po zahřátí se rozpustí účinná látka; roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce; plní se do ampulí.
Příklad Vlil
Lvofilizát s 10 mg účinné látky
Složení
Účinná látka Manitol mg 300 mg ····
378.·«·· ···♦ ·· ·· • « · ·
9 9 9
999 999 • · • · · ·
Lidský sérový albumin mg
Způsob výroby
Manitol se rozpustí ve vodě pro injekce; přidá se lidský sérový albumin; po zahřátí se rozpustí účinná látka; roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce; plní do ampulí; provede se lyofilizace.
Rozpouštědla pro lyofilizát:
Polysorbát 80 = Tween 80 20 mg
Manitol 200 mg
Voda pro injekce do 10 ml
Způsob výroby
Polysorbát 80 a manitol se rozpustí ve vodě pro injekce a plní do ampulí.
Příklad IX Tabletv s 20 mq účinné látkv
Složení:
Účinná látka 20 mg
Laktóza 120 mg
Kukuřičný škrob 40 mg
Stearan hořečnatý 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Způsob výroby:
Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se rovnoměrně promísí; provede se granulace s vodným roztokem povidonu; granule se smísí ·· ·♦··
44 • 4 44 • 4 4 4
- 379.·-’
4444 4444
4 4 · • · 4 4 * 444 444
se stearanem hořečnatým; v tabletovacím lisu se lisuje na hmotnost tablet 200 mg.
Příklad X Kapsle s 20 mq účinné látkv Složení: Účinná látka 20 mg
Kukuřičný škrob 80 mg
Vysoce disperzní kyselina křemičitá 5 mg
Stearan hořečnatý 2,5 mg
Způsob výroby:
Účinná látka, kukuřičný škrob a kyselina křemičitá se rovnoměrně promísí; přimíchá se stearan hořečnatý; směs se plní na plnicím stroji do tvrdých želatinových kapslí velikosti 3.
Příklad XI
Čípky s 50 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 50 mg
Tvrdý tuk (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Způsob výroby
Tvrdý tuk se roztaví při ca 38 °C; s roztaveným tvrdým tukem se homogenně disperguje účinná látka; po ochlazení na ca 35 °C se směs nalévá do předchlazených forem.
·· ····
- 380.:
Příklad XII
Vodný roztok pro nosní aplikaci s 10 mg účinné látkv
Složení:
Účinná látka
10,00 mg
Kyselina chlorovodíková v množství pro vytvoření neutrální soli
Methylester kyseliny parahydroxybenzoové (PHB) 0,01 mg Propylester kyseliny parahydroxybenzoové (PHB) 0,005 mg
Voda čištěná do
1,0 ml
Způsob výroby:
Účinná látka se rozpustí v čištěné vodě; přidává se kyselina chlorovodíková až do vyčeření roztoku; přidá se PHB-methyl a propylester; roztok se doplní čištěnou vodou na požadovaný objem; roztok se sterilně filtruje a plní do odpovídajících zásobníků.
Příklad XIII
Vodný roztok pro nosní aplikaci s 5 mg účinné látkv
Složení:
Účinná látka 5 mg
1,2-propandiol 300 mg
Hydroxyethylcelulóza 5 mg
Kyselina sorbová 1 mg
Voda čištěná do 1 ml
Způsob výroby:
Účinná látka se rozpustí v 1,2-propandiolu; připraví se roztok hydroxyethylcelulózy v čištěné vodě s obsahem kyseliny sorbové a ·· ···· ·· ·· ·« • · · ·
- 381.:’ .·’ ···· ···· přidá se k roztoku účinné látky; roztok se sterilně filtruje a plní do odpovídajících zásobníků..
Příklad XIV Vodný roztok pro intravenózní aplikaci s 5 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 5 mg
1,2-propandiol 300 mg
Manitol 50 mg
Voda pro injekce do 1 ml
Způsob výroby:
Účinná látka se rozpustí v 1,2-propandiolu; roztok se doplní na téměř požadovaný objem vodou pro injekce; přidá se manitol a roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce; roztok se sterilně filtruje, plní do jednotlivých nádobek a autoklávuje.
Příklad XV
Lipozomální formulace pro intravenózní injekci se 7,5 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 7,5 mg
Vaječný lecitin, např. Lipoid E 80 100,0 mg
Cholesterol 50,0 mg
Glycerol 50,0 mg
Voda pro injekce do 1,0 ml
•9 99··
- 382.*99 99
9 9 9 • 9 9 9
999 999
9
9 9 9
Způsob výroby:
Účinná látka se rozpustí ve směsi lecitinu a cholesterolu; roztok se přidá ke směsi glycerinu a vody pro injekce a vysokotlakou homogenizací nebo mikrofluidizací se homogenizuje; získaný lipozomální přípravek se plní za aseptických podmínek do vhodných nádobek..
Příklad XVI Suspenze pro nosní aplikaci s 20 mg účinné látkv
Složení:
Účinná látka 20,0 mg
Karboxymethylcelulóza (CMC) 20,0 mg
Pufr dihydrogenfosforečnan sodný/
hydrogenfosforečnan sodný pH 6,8 g.s.
Chlorid sodný 8,0 mg
Methylester kyseliny parahydroxybenzoové 0,01 mg
Propylester kyseliny parahydroxybenzoové 0,003 mg
Voda čištěná do 1,0 ml
Způsob výrobv:
Účinná látka se suspenduje ve vodném roztoku
karboxymethylcelulózy; k suspenzi se postupně přidají další složky a směs se čištěnou vodou na požadovaný objem.
Příklad XVII
Vodný roztok pro subkutánní aplikaci s 10 mg účinné látkv
Složení:
Účinná látka
10,0 mg ·· ···♦ « 4
Pufr dihydrogenfosforečnan sodný/ hydrogenfosforečnan sodný q.s.. ad pH 7,0
Chlorid sodný Voda pro injekce do
4,0 mg 0,5 ml
Způsob výroby:
Účinná látka se rozpustí ve fosfátovém pufru, po přídavku chloridu sodného se roztok doplní na požadovaný objem. Roztok se sterilně filtruje a po rozplnění do vhodných nádobek autoklávuje.
Příklad XVIII
Vodná suspenze pro subkutánní aplikaci s 5 mg účinné látkv
Složení:
Účinná látka 5,0 mg
Polysorbát 80 0,5 mg
Voda pro injekce 0,5 ml
Způsob výroby:
Účinná látka se suspenduje v roztoku polysorbátu 80 a vhodným způsobem dispergace (např. mletím za mokra, vysokotlakou homogenizací, mikrofluidizací apod.) upraví na velikost zrna ca 1 pm. Suspenze se plní za aseptických podmínek do odpovídajících nádobek.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Λ (CH2)n O (C=OL kde
    R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl, 2naftyl nebo bifenylyl, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzímidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)dioxochinazoIin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-,
  2. 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]-pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-d ihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
    1,3-dibydro-2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazo-[4,5-c]chinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol1-yl- nebo 3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5a/nebo 6- nižšími alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, ♦ » 9« • * · Φ
    - 385 - .· .·
    Φ φ ·»·· ···· φ
    φ φ φ φ φ
    φ φ
    φ φ ·· »·Φ· 1 · φ φ **· *4 φ diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1methylimidazolyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo vedle atomu dusíku obsahuje další atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným 6-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na uvedené 5-členné, tak i na 6-členné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4butadienylenová skupina, a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atome uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, 1-naftylovou, 2naftylovou nebo bifenylylovou skupinou, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2djpy ri m id i n-3-y I-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1 yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)- 386 ·· ·» • · · · * · . · · · · • · · · · ···«·*·· *« ··«· • · · *» • · · * *«· ··· • · * · ·* oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzoth iad iazi n-2-y I-, 1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-,
    1.3- dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimídazol-1-yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5c]chinolin-3-yl-, 3,4-dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-,
  3. 3.4- dihydro-6-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným 6-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na pětičlenné, tak i na šestičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousedící atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienyienové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylóvých skupin a alkylaminových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin- 387 4 4 4 4 4 4
  4. 4 4 4 · 4 4444
    4 4 44 4 44 444444
    4 4 4444 4 4 • 444 4444 44 44 44 44
    1 -yl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino mohou být samy navíc ve fenylové části substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu a alkylovou, trifluormethylovou, aminovou nebo acetylaminovou skupinou, nebo zbytek vzorce ve kterém p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo 3, nebo pokud Y1 a Y2 nejsou současně atomy dusíku, také číslo 1,
    Y1 znamená atom dusíku, pokud R5 představuje volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
    Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
    R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 znamená atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, fenylmethyl- nebo fenyl-, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku nebo pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
    - 388 • · · · 9 9 · · ···· ···· ·· ·· 99 99
    R7 znamená atom vodíku, nebo pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu spolu znamenají další vazbu, také spolu s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
    Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být v poloze ω mono- nebo disubstituována skupinou cykioalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou 1-naftyl-, 2-naftyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidinyl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, acetylamino-, kyano, aminokarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylaminonebo skupinou fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl, přičemž tyto substitenty mohou být stejné nebo různé, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenyl-, pyridinyl-, kyano-, amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, fenylalkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylamínokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-alkylamino-, N(alkylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-Nfenylamino-, fenylamino-karbonylamino-, [fenyl(alkylamino)]karbonyiamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N(fenylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, fenylalkylaminokarbonylamino-, pyridinylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino-, N(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(aminokarbonylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(pyridinyl)-N(aminokarbonyl)amino-, N-(pyridinyl)-N-(alkylaminokarbonyl)amino-, fenylamino-, pyridinylamino-, 4-[3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- nebo diazinylamino-,
    - 389 nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- nebo S,S-dioxidothiadiaza-heterocykl, přičemž uvedené heterocykly jsou připojeny přes atom uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, mohou být substituovány na jednom z atomů dusíku skupinou alkyl-, alkanoyl-, aroyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonyíalkyl-, fenylmethyi- nebo fenyl, mohou být substituovány na jednom nebo dvou atomech uhlíku rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmethyi-, naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-,
    1,3-thiazolyl-, izoxazoiyl-, pyrazolyl-, 1-methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž s výše uvedenými heterocykly může být přes dva sousední atomy uhlíku navíc připojena alkylenová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo může být oíefinická dvojná vazba některého z výše uvedených nenasycených heterocyklů kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, N-methylpyrrolovým, chinolinovým, imidazolovým nebo N-methylimidazolovým kruhem, nebo, pokud Y1 není atom dusíku, a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, Rn spolu s R7 představují 1,4-butadienylenovou skupinu, • · • · • •toto « · • to
    - 390 ••toto ···« nebo pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 a spolu s Y1 znamenají karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diaza-heterocykl, který popřípadě obsahuje v kruhu jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a pokud je nenasycený, může být na dvojné vazbě také benzokondenzován, a substituován na jednom z atomů dusíku skupinou methyl-, amino-, karbonyl-, hydroxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethylnebo fenyl, přičemž ve zbytcích označených R5, R7 a RN obsažené skupiny fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl- a benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, dinebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nitro-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, hydroxyalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1-pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1azepinyl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, methylendioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinylnebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a výše uvedené skupiny benzoyl-,
    - 391 • · φφφ · « φ
    φφ φ β φφφφ benzoylamino-, benzoylamínokarbonylamino- a benzoylmethylamino- mohou být samy navíc substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu a skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino, a alkylové skupiny obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
    X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku,
    Z znamená methylenovou skupinu nebo skupinu -NR1-, ve které
    R1 znamená atom vodíku, skupinu alkyl- nebo fenylalkyl-,
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu dohromady s 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 nebo pokud m znamená 1, také n = 0, m znamená 0 nebo 1,
    R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1-methyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 H-indol-3-yl-, 1-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl, 4-imidazolyl-, 1-methyl4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, 1 H-indazol-3-yI-, 1methyl-1H-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]thien-3-yl, pyridinyl-, chinolinyl- nebo izochinoiinyl-, přičemž uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fiuoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoýl-, benzoylamino-,
    - 392 • 444 44 4 4444 • 4 · · · · · 4 4
    4 4 4· 4 44 444444
    4 4 4444 4 4
    44444444 94 49 · < «4 benzoylmethylamino-, methylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazolyl-, furyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl, benzoylamino a benzoylmethylamino mohou být samy ve fenylové části navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu a skupinou alkyl, trifluormethyl, amino nebo acetylamino,
    A znamená vazbu nebo dvojmocný zbytek připojený přes skupinu -CXke skupině NR3R4- vzorce
    N >·
    Rs C (lil), kde
    R8 a R9 znamenají spolu n-propylenovou skupinu nebo
    R8 znamená atom vodíku, alkylový nebo fenylalkylový zbytek a
    R9 znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která pokud je nerozvětvená, může být substituovaná v poloze ω skupinami hydroxy-, merkapto-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1-azepinyl-, methylthio-, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminoiminomethylamino-, aminokarbonylamino-, fenyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1methyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1methyl-4-imidazolyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- nebo pyridinyl-, přičemž uvedené heterocyklické, fenylové a naftylové skupiny mohou být samy mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, • · ····
    - 393 - amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, trifluormethoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinylnebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž ve skupinách uvedených pro R9 obsažené skupiny hydroxy-, merkapto-, amino-, guanidino-, indolyl- a imidazolyl- mohou být substituovány ochrannými skupinami běžnými v chemii péptidů, s výhodou skupinou acetyl, benzyloxykarbonyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl-,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω skupinou cyklohexyl-, fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, acetylamino-, 1 -pyrrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-(1piperídinyl)-1 -piperidinyl-, 4-morfolinyl-, hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, [bis-(2-hydroxyethyl)]amino-, 4-alkyl-1 -piperazinyl- nebo 4-(ωhydroxyalkyl)-1 -piperazinyl-, fenylovou nebo pyridinylovou skupinu, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky a fenylové skupiny mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíkové kostře atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, methylsulfonyloxy-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
    R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě fenylovou nebo pyridinylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
    R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku znamenají zbytek obecného vzorce
    - 394 • 0
    0 0
    0 · * «
    0 0 0 0 0 0 00 (IV) , • · 0 0
    Y3 znamená atom uhlíku, nebo jestliže R12 znamená volný elektronový pár, také atom dusíku, r je číslo 0, 1 nebo 2, q je číslo 0, 1 nebo 2,
    R10 znamená atom vodíku, skupinu amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, cykloalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, aminoiminomethyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, cykloalkylaminokarbonylamino-, fenylaminokarbonylamino-, aminokarbonylalkyl-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl- nebo karboxy-, skupinu fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, pyridinylkarbonyl- nebo fenylkarbonyl-, která může být vždy na uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu a skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyaíkyi-, alkanoyl-, o-(dialkylamino)alkanoyl-, cť>-(diaikylamino)alkyl-, ro-(dialkylamino)hydroxyaikyl-, co-(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifíuormethyithio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsuifonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom dusíku navázanou skupinu 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolyl-, 2,4(1H,3H)-dioxopyrimidinyl- nebo 3,4-dihydro- 395 2(1 H)-oxopyrimidinyl-, které mohou být vždy substituovány fenylovou skupinou nebo na dvojné vazbě kondenzovány s benzenovým, pyridinovým nebo diazinovým kruhem, skupinu 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
    4- až 10-člennou azacykfoalkylovou skupinu, 5- až 10-čiennou skupinu oxaza-, thiaza- nebo diazacykloalkyl-, nebo 6- až 10člennou skupinu azabicykloalkyl-, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly jsou navázány přes atom dusíku nebo uhlíku a mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou alkanoyl-, dialkylamino-, fenylkarbonyl-, pyridinylkarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkylaminokarbonyl-, karboxyalkanoyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl-, a popřípadě v kruhu alkylsubstituovanou skupinou cykloalkylkarbonyl-, azacykloalkylkarbonyl-, diazacykloalkylkarbonyl- nebo oxazacykloalkylkarbonyl-, přičemž alicyklické části těchto substituentů jsou 3 až 10-členné a heteroalicyklické části jsou vždy 4 až 10členné a výše uvedené fenylové a pyridinylové zbytky mohou být samy mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu a skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, co-(dialkylamino)alkanoyl-, o)-(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethyl« · «999
    - 396 99 99 • 999 99 9 9999
    9 9 99 9 9999
    9 9 99 9 · 9 999999
    9 9 9999 9 9
    9999 9999 99 99 99 99 sulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo
    R10 spolu s R12 a Y3 tvoří 4- až 7-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být nahrazena methylenová skupina skupinou -NHnebo -N(alkyl)-, přičemž atom vodíku navázaný na atom dusíku uvnitř skupiny R10 může být nahrazen ochrannou skupinou,
    R12 znamená atom vodíku , alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž nerozvětvený alkylový zbytek může být substituován v poloze ω skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-methyl-1-piperazinyl-, 4-morfolinylnebo hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, nebo jestliže Y3 znamená atom vodíku, skupinu alkoxykarbonyl-, kyano- nebo aminokarbonyl- nebo volný elektronový pár, a R13 a R14 znamenají vždy atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R10 je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou znamená částečně hydrogenovaný nebo aromatický pěti až sedmičlenný, mono nebo bicyklický karbocykl nebo heterocykl, přičemž všechny výše uvedené alkylové a alkoxylové skupiny a uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat jeden až sedm atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
    - 397 • · ··♦· • · · · • · · ·
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    9 9 9 9 všechny výše uvedené cykloalkylové skupiny, stejně jako uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné cykloalkylové skupiny mohou obsahovat 5 až 10 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, jejích diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
    2. Modifikované aminokyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých je parciální aminokyselinová struktura vzorce
    R R X (V) v konfiguraci D-, popř. (R)- , a co se týče ve zbytku A popřípadě přítomné parciální aminokyselinové struktury vzorce (in:
    v konfiguraci L-, popř. (S)-, nebo ve kterých je parciální struktura vzorce (CH2)n . R2
    R R X (VI) prostorově vystavěna analogicky s parciální strukturou vzorce V v konfiguraci (R)-.
    ·· ·· 99 ····
    9 9 9 9 ·· t • · · · · • β · · · · • · · · · · ···· ···· 99 9·
    - 398 99 99 • · · · • · · · •·· 99 9
    9 9
    99 9 9
    3. Modifikované aminokyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 nebo 2, ve kterých
    R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-,
    2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4d]pyrimídin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1 H)oxochinazolin-1-yí-, 3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinaζοϋη-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
    1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6- mono- nebo disubstituovány nižšími přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazoiyl-, pyrazolyl- 1methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl- a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku,
    - 399 4 4 44 4 4
    4444 44 4 4444
    4 4 44 4 4444
    4 4 4 4 4 44 444 444
    4 4 4444 4 4
    4444 4444 44 44 44 44 přičemž atom dusíku iminoskupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným šestičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva atomy uhlíku, přičemž jak na pětičlenné, tak i na šestičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být připojena vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, nebo popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 4 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-,
    2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-d i hyd ro-2 (1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2djpyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazoiin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
    1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]chinolin-3-yl, »9 0000
    0 0 0 0 0 0
    0 0 «000
    0 00 000 000
    0 0 0 0 0 0 00 00 00 00
    - 400 0000 »·<
    3,4-dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxo-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojený 6-členný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž jak na pětičlenných, tak i na šestičlenných heteroaromatických monocyklických kruzích může být připojena vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navázány také přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových a alkylaminových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, (4methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a
    -401 ·· ·♦·· • · * · · · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 · · · 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9999 99 99 99 99 benzoylmethylamino- mohou být samy navíc substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce (ii), ve kterém p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo, pokud nejsou Y1 a Y2 současně atomy dusíku, znamená také 1,
    Y1 znamená atom dusíku, jestliže R5 je volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
    Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
    R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 je atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy vodíku, skupinu hydroxy-, kyano-, . aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, fenylmethyl- nebo fenyl-, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
    R7 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, také spolu s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
    Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být v poloze ω
    - 402 • · · · 9 4 4 9 9 9 9
    4 9 9 9 4 4 4 4 4
    9 9 49 9 44 944449
    4 4 4 4 4 9 4 9
    4494 9449 4· 44 44 44 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou 1-naftyl-, 2-naftyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidinyl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, hexahydro-1 H-1-azepinyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, acetylamino-, kyano-, aminokarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylamino- nebo mononebo disubstituována skupinami fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl-, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu cyklohexyl-, fenyl-, pyridinyl-, kyano-, amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, fenylalkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N(aminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)Nalkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylaminokarbonylamino-, [N-fenyl(alkylamino)]karbonylamino-, N(fenylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-Nfenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, fenylalkylaminokarbonylamino-, pyridinylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(aminokarbonylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(pyridinyl)-N(amínokarbonyl)amino-, N-(pyridinyl)-N-(alkylaminokarbonyl)amino-, fenylamino-, pyridinylamino-, diazinylaminonebo 4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-, nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný heteroacykl aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- nebo
    S,S-dioxidothiadiaza-, přičemž výše uvedené heterocykly mohou být připojeny přes atom uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku,
    -403 •4 4·4· • · · · · · 4 · « · 4 • · 4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 44444· • · >··· 4 4 • 444 44·· ·* 44 44 44 na atomu dusíku mohou být substituovány skupinou alkyl-, alkanoyl-, aroyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl-, na jednom nebo dvou atomech uhlíku mohou být substituovány rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmethyl-, naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-,
    1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1-methylimidazolyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž na uvedené heterocykly může být navázána přes dva sousední atomy uhlíku navíc alkylenová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku nebo může být jedna olefinická dvojná vazba uvedených nenasycených heterocyklů kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, Nmethylpyrrolovým, chinolinovým, imidazolovým nebo Nmethylimídazolovým kruhem, nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, Rn spolu s R7 znamená také 1,4-butadienylenovou skupinu, nebo, pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 včetně Y1 znamená také karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diazaheterocykl, který obsahuje jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, a pokud je nenasycený, může být na dvojné vazbě také benzokondenzovaný a na atomu dusíku může být substituován skupinou methyl-, aminokarbonyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl-, • · 9· · ·
    - 404 « · · · 9 9 9 9 · · 9
    9 9 99 9 9999
    9 9 99 9 99 999999
    9 9 9999 9 9
    9999 9999 99 99 99 99 přičemž ve zbytcích uváděných jako R5, R7 a RN obsažené skupiny fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1methylpyrazolyl-, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl- a benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 4 až 7 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, hydroxyalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1pyrrolidinyljkarbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1azepinyl)karbonyl-, (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, methylendioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a v uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
    X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku,
    Z znamená methylenovou skupinu nebo skupinu -NR1, ve které
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 4 atomy uhlíku, n je číslo 1 nebo 2, a pokud m je 1, také číslo 0,
    - 405 ΦΦ **«· • · · • » φ » · · m znamená Ο nebo 1,
    R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1 -methyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-methyl4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, 1H-indazol-3-yl-, 1methyl-1 H-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]thien-3-yl-, pyridinyl-, chinolinyl nebo izochinoiinyl-, přičemž uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány v uhlíkové kostře atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 4 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoýl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, methylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazolyl-, furyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl-, a substituenty mohou býtstejné nebo různé,
    A znamená vazbu nebo přes karbonylovou skupinu se skupinou R3R4N- obecného vzorce (I) spojený dvojmocný zbytek vzorce (III) ve kterém
    R8 a R9 znamenají n-propylenovou skupinu nebo
    99 99 « · · · • · · · ··« 4·« • · ·· ·· ·· ·
    -406 99 • · ···· • ·
    4·Λ·
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
    R9 znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která pokud je nerozvětvená, může být substituována v poloze ω skupinou hydroxy-, merkapto-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1 -azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1-azepinyl-, methylthio-, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminoiminomethylamino-, aminokarbonyiamino-, fenyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1 -methyl-1 H-indol-3-yl-, 1formyl-1 H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1- methyl-4-imidazolyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- nebo pyridinyl-, přičemž uvedené heterocykly a fenylové skupiny mohou být samy v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, trifluormethoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a přičemž ve skupinách uvedených pro R9 obsažené skupiny hydroxy-, merkapto-, amino-, guanidino-, indolyl- a imidazolyl- mohou být substituovány ochrannou skupinou,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω skupinou cyklohexyl-, fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, acetylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-(1piperidinyl)-1 -piperidinyl-, 4-morfolinyl-, hexahydro-1 H-azepin-1-yl-, [bis-(2-hvdroxyethyl)]amino-, 4-methyl-1-piperazinyl- nebo 4-(ωhydroxyalkyl)1-piperazinyl-, • ·
    - 407 ·· ·· to · · · • · • · • · ···· ···· ·· · · skupinu fenyl- nebo pyridinyl-, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky a fenylové skupiny mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, kyano-, methylsulfonyloxy-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfínyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
    R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě fenylovou nebo pyridinylovou skupinou substituovanou skupinu methyl nebo ethyl, nebo R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku znamenají zbytek obecného vzorce ve kterém
    Y3 znamená atom uhlíku, nebo pokud je R12 volný elektronový pár, také atom dusíku, r znamená čísla 0, 1 nebo 2, q znamená čísla 0, 1 nebo 2,
    R10 znamená atom vodíku, skupinu amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, cykloalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, aminoiminomethyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, cykloalkylaminokarbonylamino, fenylaminokarbonylamino-, aminokarbonylalkyl-, amino- 408 • ·· · · <
    karbonylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyalkyl- nebo karboxy-, skupinu fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, pyridinylkarbonyl- nebo fenylkarbonyl-, které mohou být vždy v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, ©-(dialkyiamino)alkanoyl-, ω(dialkylamino)alkyl-, ro-(dialkylamino)-hydroxyalkyl-, ro(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom dusíku navázanou skupinu 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolyl-, 2,4(1 H,3H)-dioxopyrimidinyl- nebo 3,4-dihydro2(1H)-oxopyrimidinyl-, která může být vždy substituována fenylovou skupinou, nebo na kterou může být na dvojnou vazbu kondenzován benzenový, pyridinový nebo diazinový kruh, skupinu 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
    4- až 10-člennou azacykloalkylovou skupinu, 5- až 10-člennou skupinu oxaza-, thiaza- nebo diazacykloalkyl-, nebo 6- až 10člennou azabicykloalkylovou skupinu, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být navázány přes atom dusíku nebo atom uhlíku, a mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou alkanoyl-, dialkylamino-, fenylkarbonyl-, pyridinylkarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkylaminokarbonyl-, karboxyaikanoyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, cykloalkyl- nebo • · · · · · • · · ·
    - 409 ···· ···· • · · * · · • · · « · · • · • · ·· cykloalkylalkyl-, v kruhu popřípadě alkylsubstituovanou skupinou cykloalkylkarbonyl-, azacykloalkylkarbonyl-, diazacykloalkylkarbonyl- nebo oxazacykloalkylkarbonylpřičemž v těchto substituentech obsažené alicyklické části mají 3 až 10 členů v kruhu a heteroalicyklické části vždy 4 až 10 členů v kruhu, a výše uvedené zbytky fenyl- a pyridinyl- mohou být samy mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu skupinami alkyl-, alkoxy-, methylsulfonyloxy-, trifluormethyl, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminomethyl-, kyano-, karboxy-, karbalkoxy-, karboxyalkyl-, karbalkoxyalkyl-, alkanoyl-, ω(dialkylamino)alkanoyl-, co-(karboxy)alkanoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsuifinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo
    R10 spolu s R12 a Y3 tvoří 4- až 7-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena skupinou -NHnebo -N(alkyl)-, přičemž atom vodíku navázaný na atom dusíku uvnitř skupiny R10 může být nahrazen ochrannou skupinou,
    R12 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-morfolinylnebo hexahydro-1 H-azepin-1-yl-, skupinu alkoxykarbonyl-, kyano nebo aminokarbonyl- nebo volný elektronový pár, jestliže Y3 znamená atom dusíku, a R13 a R14 znamenají vždy atom vodíku nebo, • 4
    -410 « 4 4 · · · ·
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 · ·
    4 4 4 4 4 4
    44444444 44 44 pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R4 * * * * * 10 * je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou tvoří částečně hydrogenovaný nebo aromatický pěti až sedmičlenný, mono- nebo bieyklický uhlíkatý kruh nebo heterocykl, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v rámci dalších uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, všechny uvedené cykloalkylové skupiny stejně jako v rámci jiných uvedených zbytků přítomné cykloalkylové skupiny mohou obsahovat 5 až 7 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak, a jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.
    4. Modifikované aminokyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 nebo 2, ve kterých
    R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazol-1-yl- nebo 3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrimidin-3yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být substituovány na uhlíkové kostře skupinou fenyl-, pyridiny!- nebo diazinyl-, • ·
    - 411 i :
    • · • · · · · · · « přes atom uhlíku navázaným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo pyridinylovým zbytkem, přičemž jak na pětičlenné heteroaromatické monocyklícké kruhy, tak i na pyridinylový zbytek může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, nebo popřípadě na atomu dusíku methylovou nebo ethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinou 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-dihydro-5fenyl-2(1 H)-oxopy ri m id in-3-y I-, 3,4-d ihyd ro-6-feny l-2( 1H)oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, přes atom uhlíku připojeným pětičlenným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo pyridinylovým zbytkem, přičemž jak na 5-členné heteroaromatické monocyklícké kruhy, tak také na pyridinylový zbytek může být připojena
    -412 • · · · vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina, a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylóvých a alkylaminových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být nevíc mono- nebo disubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, nitro-, alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, alkanoyl-, kyano- nebo trifluormethoxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo zbytek vzorce ve kterém p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo, pokud nejsou skupiny Y1 a Y2 současně atomy dusíku, také číslo 1,
    Y1 znamená atom dusíku, pokud R5 znamená volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
    Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
    R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 znamená atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- nebo aminokarbonylamino- nebo na aromatických kruzích popřípadě atomem fluoru, chloru nebo • · ·
    - 413 ·· • · · • · · • · · « « » · * ·· ·» • · ··· · ·· ·· • · · • · · ··· ··· • · ·· «· bromu, skupinou methyl-, methoxy-, ethoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino- substituovanou skupinu fenylmethyl- nebo fenyl-, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
    R7 znamená atom vodíku nebo, pokud Y1 není atom dusíku, R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, také společně s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
    Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, která může být v poloze ω monosubstituována cykloalakylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou 1-naftyl-, 2-naftyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidinyl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, hexahydro-1 Η-1-azepinyl-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, acetylamino, kyano-, aminokarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylamino- nebo mono- nebo disubstituována skupinou fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu cyklohexyl, fenyl-, pyridinyl-, kyano-, amino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, fenylalkoxykarbonyl-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino-, N(aminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylaminokarbonylamino-, [N-fenyl(alkylamino)]karbonylamino-, N(fenylaminokarbonyl)-N-alkylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-Nfenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, fenylalkylaminokarbonylamino-, pyridinylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbony!)-N-fenylamino-, N-(alkylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(aminokarbonylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, N-(pyridinyl)-N• · · ·
    -414 (aminokarbonyl)amino-, N-(pyridinyl)-N-(alkylaminokarbonyl)amino-, fenylamino-, pyridinylamino-, diazinylamino- nebo 4[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyf-, nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- nebo S,S-dioxidothiadiaza-heterocykl, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, mohou být na jednom z atomů dusíku substituovány skupinou alkyl-, alkanoyl-, hydroxykarbonyialkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethylnebo fenyl-, mohou být na jednom nebo dvou atomech uhlíku substituovány skupinou methyl-, fenyl-, fenylmethyl-, naftyl-, bifenylyl-, thienyl-, pyridinyl- nebo diazinyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž uvedené heterocykly mohou mít připojenu přes dva sousední atomy uhlíku navíc alkylenovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo může být olefinická dvojná vazba výše uvedených heterocyklů kondenzována s thiofenovým, benzenovým, pyridinovým, chinolinovým nebo diazinovým kruhem, nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu spolu tvoří další vazbu, RN spolu s R7 znamená také 1,4-butadienylenovou skupinu, pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 včetně Y1 znamená také karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diaza-heterocykl, který ·· toto to ·· · • »· · •toto ··· to to • to <· • ·
    - 415 to to •to·· »··· může obsahovat v sousedství atomu dusíku jednu nebo dvě karbonylové skupiny v kruhu, a pokud je nenasycený, může být také na dvojné vazbě benzokondenzován a substituován na jednom z atomů dusíku skupinou methyl-, aminokarbonyl-, hydroxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, fenylalkoxykarbonylalkyl-, fenylmethyl- nebo fenyl, přičemž ve zbytcích označených jako RN obsažené skupiny fenyl-, pyridinyl- nebo diazinyl- stejně jako skupiny thieno-, benzo-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány v uhlíkové kostře navíc atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylovými skupinami, skupinami nitro-, methoxy-, ethoxy-, methylsulfonylamino-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, hydroxyalkylaminokarbonyl-, (4morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl-, (4methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, methylendioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, methylaminokarbonylamino-, acetyl-, kyano- nebo trifluormethoxy-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a v uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak,
    X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku,
    Z znamená methylenovou skupinu nebo skupinu -NR1-, ve které R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R11 znamená atom vodíku, skupinu methyl- nebo methoxykarbonyl-, n znamená 1 nebo 2, nebo pokud m znamená 1, také číslo 0, m znamená 0 nebo 1,
    -41600 000« 00 ·· • 0 0 Φ Φ Φ
    0 0 0 0 0 0 0 00 000 0·0 • 0 0 Φ *
    00 00 00 0·
    R2 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1 -methyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 H-indol-3-yl-, 1 -(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-1 H-indoI-3-yi, 4-imidazolyí-, 1-methyl4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, pyridinyl- nebo chinolinyl-, přičemž uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky v uhlíkové kostře mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány navíc atomy fluoru, chloru nebo bromu, nerozvětvenými nebo rozvětvenými alkyiovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinami allyl-, vinyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, 1methylethoxy-, dimethylaminoethoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, nitro-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyi-, dimethyiaminokarbonyl-, acetyl-, kyano-, methylsulfonyloxy- nebo trifluormethoxy-, skupinami tetrazolyl-, fenyl-, pyridiny!-, thiazolyl- nebo furyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé,
    A znamená vazbu nebo přes karbonylovou skupinu se skupinou NR3R4 obecného vzorce (I) spojený dvojmocný zbytek vzorce
    Λ (III), ve kterém
    R8 a R9 spolu znamenají n-propylenovou skupinu nebo
    R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinua
    R9 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována
    00 «· « 0 0 0 • 0 0 · ·· · 0·0
    - 417 ♦ · • * skupinou hydroxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminoiminomethylamino-, aminokarbonylamino-, fenyl- nebo pyridinyl-, přičemž fenylová a pyridinylová skupina může být substituována sama na uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl- nebo kyano-, a přičemž ve skupinách uvedených pro R9 obsažené skupiny hydroxy-, amino- a guanidino- mohou být substituovány ochrannou skupinou, například skupinou fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.butyloxykarbonyi-,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná v poloze ω skupinou cyklohexyl-, fenyl-, pyridinyl-, hydroxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, karboxy-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, acetylamino-, 1 -pyrrolidinyl-, 1piperidinyl- nebo 4-(1 -piperidinyl) 1 -piperidinyl-, skupinu fenyl- nebo pyridinyl-, přičemž uvedené skupiny fenyl- a pyridinyl- mohou být navíc substituovány v uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, aminokarbonyl- nebo kyano-,
    R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě skupinou fenyl- nebo pyridinyl- substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku zbytek obecného vzorce
    00 00
    0 » · ·
    0 0 0 0 • 000 000
    0 0 ·· 0 · (IV) , ve kterém
    Y3 znamená atom uhlíku, nebo pokud R12 je volný elektronový pár, také atom dusíku, r znamená 0, 1 nebo 2, q znamená 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že součet čísel pro r a q je 0, 1,2 nebo 3,
    R10 znamená atom vodíku, skupinu alkyl-, cykloalkyl-, dialkylamino-, aminoalkyl·, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, fenylaminokarbonylamino-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylmethyl-, karboxymethyl- nebo karboxy-, skupinu fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, pyridinylkarbonyl- nebo fenylkarbonyl-, která může být vždy v uhlíkové kostře mononebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, ethyl-, propyl-, methoxy-, hydroxy-, ω(dialkylamino)-alkyl-, o-(dialkylamino)hydroxyalkyl- nebo alkanoyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom dusíku navázanou skupinu 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolyi-, 2,4(1 H,3H)-dioxopyrimidinyl- nebo 3,4-dihydro2(1H)-oxopyrimidinyl-, která může být vždy substituována fenylovou skupinou nebo kondenzována na dvojné vazbě s benzenovým, pyridinovým nebo diazinovým kruhem,
  5. 5- až 7-člennou azacykloalkylovou skupinu, 4- až 7-člennou skupinu oxaza- nebo diazacykloalkylovou nebo 7- až 9-člennou azabicykloalkylovou skupinu, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly jsou navázány přes atom dusíku nebo atom uhlíku a
    -419 •4 4444 mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou alkanoyl-, dialkylamino-, fenylkarbonyl-, karboxyalkanoyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl- nebo alkoxykarbonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou alkylsulfonyl-, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl-, nebo popřípadě v kruhu alkylsubstituovanou skupinou azacykloalkylkarbonyl- nebo diazacykloalkylkarbonyl-, přičemž v těchto substituentech obsažené alicyklické zbytky obsahují 3 až 7 atomů v kruhu a heteroalicyklické zbytky obsahují vždy 4 až 7 atomů v kruhu, a uvedený fenylkarbonylový zbytek může být substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino-, nebo
    R10 spolu s R12 a Y3 znamenají 4- až 6-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena skupinou -NH- nebo -N(CHs)-, přičemž na atom dusíku ve skupině R10 navázaný atom vodíku může být nahrazen ochrannou skupinou, například skupinou fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl-,
    R12 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou fenyl-, pyridiňyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1piperidinyl- nebo 4-methyl-1-piperazinyl-, skupinu methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonyl-, kyano- nebo aminokarbonyl- nebo volný elektronový pár, jestliže Y3 znamená atom dusíku, a
    R13 a R14 znamenají vždy atom vodíku, nebo
    44 44
    -420 • 4 44
    4 4 4 4
    4 4
    4 4
    4 4
    4444 4444 •4 4444
    4 4
    4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    44 ·4 • 4 4
    4 4 4
    444 pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R5 * * * * 10 * je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R10 spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou znamená částečně hydrogenovaný nebo aromatický 5nebo 6-členný, mono- nebo bicyklický karbocykl nebo heterocykl obsahující jeden nebo dva atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové skupiny stejně jako v jiných uvedených zbytcích přítomné alkylové skupiny, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, a všechny uvedené cykloalkylové skupiny stejně jako uvnitř jiných uvedených zbytků přítomné cykloalkylové skupiny mohou obsahovat pokud není uvedeno jinak, 5 až 7 atomů uhlíku, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
    5. Modifikované aminokyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 nebo 2, ve kterých
    R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo (4-bifenylyl)-, přičemž uvedené aromatické kruhy mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl-, methoxy-, amino- nebo acetylamino-, skupinou 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolyl-, pyridinyl-, 1 H-indol-3-yl-, chinolinyl- nebo izochinolinyi-,
    -421 0 <
    0 0 0 0
    0 0 000 000
    0 0 nebo popřípadě na atomu dusíku navíc skupinou methyl- nebo ethylsubstituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, nitro-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, amino- nebo acetylamino-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinou 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolyl-, pyridinyl-, 1 H-indol-3-yl-, chinolinyl- nebo izochinolínyl-, nebo zbytek vzorce
    R ve kterém p znamená 1 nebo 2, o znamená 2 nebo pokud Y1 a Y2 nejsou současně atomy dusíku, také číslo 1,
    Y1 znamená atom dusíku, pokud R5 znamená volný elektronový pár, nebo atom uhlíku,
    Y2 znamená atom dusíku nebo skupinu >CH-,
    R5 znamená volný elektronový pár, jestliže Y1 je atom dusíku, nebo atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním nebo dvěma atomy uhlíku, skupinu kyano nebo fenyl, jestliže Y1 znamená atom uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku nebo pokud Y1 není atom dusíku, také spolu s R5 další vazbu,
    -422 • · · · · · • · · · • · · · · 9 9 9 · •9999999 99 ·· · · • · · · ·
    9 9 · · 9 • « ··· »·· • · · · 99 99 ·9
    R7 znamená atom vodíku nebo pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, také spolu s RN 1,4butadienylenovou skupinu,
    Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω jednou nebo dvěma fenylovými nebo pyridinylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupinou hydroxy-, nebo methoxy-, fenylovou skupinu, který může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, nitro-, methoxy-, ethoxy-, trifluormethyl-, hydroxy- nebo kyano-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo fenylovou skupinou, která je substituována skupinou methylendioxy-, skupinu 2-pyridinyl- nebo 4-pyridinyl-, skupinu amino-, methylaminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, benzoylamino-, aminokarbonyl-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, methylaminokarbonylamino-, N(aminokarbonyl)-N-methylamino-, N-(methylaminokarbonyl)-Nmethylamino-, N-(aminokarbonyl)-N-(4-fluorfenyl)amino-, N(methylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, fenylaminokarbonylamino-, [N-fenyl(methylamino)]karbonylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-methylamino-, N-(fenylaminokarbonyl)-N-fenylamino-, benzoylaminokarbonylamino-, N-(aminokarbonyl)-Nfenylamino- nebo skupinu fenylamino-, která je ve fenylovém kruhu popřípadě substituována skupinou aminokarbonylaminonebo methylsulfonylamino-, skupinu 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3- dihydro4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-5-fenyi-2H-2-423 •9 9999 « 9999 99 999 999
    9 9 999« · ·
    9999 9999 99 99 99 99 oxoimidazol-1 -y I-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl-,
    1,3,3a)4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl-I 1Hindol-3-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, 1,3(2H)-díoxo-1 H-izoindol-2-y I-,
    1 H-benzimidazol-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl-,
    3.4- d i hyd ro-2 (1 H)-oxochinazolin-1 -yl-, 2(3H)-oxobenzoxazol-3yI-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-d ihyd ro2(1 H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-,
    3.4- dihydro-2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
    3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1 H,3H)d ioxoth ieno[3,4-d]pyrim id in-3-y I-, 3,4-d i hyd ro-2( 1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2yi-, 1,3-dihydro-5-methyl-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yi-, 2,5dioxo-4-fenylimidazolidin-1 -yl-, 2,5-dioxo-4-(fenylmethyl)imidazolidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3- benzothiad iazin-3-y I-, 1,3-dihydro-4-(4-bifenylyl)-2(2H)oxoimidazol-1 -yl-,
    1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2H)-oxoinnidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-4,5difenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl-, . 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]ch i n o li n-3-y I-, 4-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-1 -yl-, 4-[3,4díhydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxopyrido[3,4-djpyrimidin-3-yl-, 3,4-d ihyd ro-2( 1H)oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-yl- nebo 2,3-dihydro-4(1H)oxochinazolin-3-yl-, přičemž uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být substituovány na jednom z atomů dusíku meíhoxykarbonylmethylovou skupinou a/nebo výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány v uhlíkové kostře a/nebo na fenylových skupinách obsažených v těchto skupinách
    -424 to · ··« · atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl-, trifluormethyl-, methoxy-, hydroxy-, amino-, nitro-, fenyl-, fenylmethyl-, karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykárbonyl, aminokarbonyl-, methylaminokarbonyl-, hydroxyethylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1 -piperidinyl)karbonyl- nebo (4-methyl-1-piperazinyl)karbonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a je vyloučena vícenásobná substituce třemi naposledy uvedenými substituenty, nebo, pokud Y1 není atom dusíku a R5 a R6 spolu tvoří další vazbu, Rn spolu s R7 znamená také 1,4-butadienylenovou skupinu, nebo, pokud Y1 znamená atom uhlíku, RN spolu s R5 včetně skupiny Y1 znamená také karbonylovou skupinu nebo nasycený nebo jednou nenasycený 5- nebo 6-členný 1,3-diaza-heterocykl, který v sousedství atomu dusíku může obsahovat v kruhu karbonylovou skupinu, na jednom z atomů dusíku může být substituován fenylovou skupinou a pokud je nenasycený, může být dvojná vazba také benzokondenzovaná,
    X znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
    Z znamená methylovou skupinu nebo skupinu -NR1-, ve které R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R11 znamená atom vodíku, skupinu methoxykarbonyl-, ethoxykarbonylnebo methyl-, n je 1 a m je 0 nebo n znamená 0 a m znamená číslo 1,
    -425 99 9999 • 9 ·· 9 9· 999 99*
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9999 99 99 99 99
    R2 znamená skupinu feny)-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1-methyl-1 H-indol-3-yl-, 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazólyl- nebo alkylthiazolyl- s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu pyridinylnebo chinolinyl-, přičemž uvedené fenylové a naftylové zbytky mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami s až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinami vinyl-, allyl-, trifluořmethyl-, methylsulfonyloxy-, 2(dimethylamino)ethoxy-, hydroxy-, kyano-, nitro- nebo amino-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, thiazólyl- nebo furyl- a substituenty mohou být stejné nebo různé, přičemž je vyloučena vícenásobná substituce pěti naposledy uvedenými substituenty,
    A znamená vazbu nebo přes karbonylovou skupinu se skupinou -NR3R4 vzorce I spojený dvojmocný zbytek vzorce
    A (III), ve kterém
    R8 a R9 spolu spolu tvoří n-propylenovou skupinu nebo
    R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R9 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována skupinou amino-, methylamino-, dimethylamino-, aminoiminomethylamino- nebo aminokarbonylamino-, přičemž v uvedených substituentech může být nahrazen jeden na atom dusíku připojený atom
    - 426 »4 4*4 4
    4 4 4 « 4 4 · » · · · • · ♦ 4 4 · 4 4 · * 4 4» » 4 4 «·♦··»
    4 · 44·· · 4
    4444 «444 «4 44 44 44 vodíku ochrannou skupinou, například skupinou fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl-,
    R3 znamená atom vodíku nebo v poloze ω popřípadě skupinou amino-, methylamino-, dimethylaminonebo 4-(1 -piperidinyl)-1 -piperidinýl- substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku, skupinu methyl- nebo ethylnebo R3 a R4 spolu s přítomným atomem dusíku tvoří zbytek obecného vzorce
    R (IV) , ve kterém
    Y3 znamená atom uhlíku, nebo jestliže R12 znamená volný elektronový pár, také atom dusíku r znamená 1, q znamená 1,
    R10 znamená atom vodíku, skupinu alkyl-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, fenylaminokarbonylamino-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylmethyl-, karboxymethyl- nebo karboxy- nebo cykloalkylovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku v kruhu, skupinu benzoyl-, pyridinylkarbonyl-, fenyl-, pyridiňyl- nebo diazinyl-, která může být vždy v uhlíkové kostře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo v alkylovém zbytku
    44 4444
    -427 44 4» • c · · • · • * • 4 ·«» » 444 4 * 4
    4 · • · · • · · · • 4 4 Λ • 4 44
    4 4 4 4
    4 4 · 4 •44 444
    4 4
    4 4 44 popřípadě hydroxysubstituovanou dimethylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přes atom dusíku navázanou 1,3-dihydro-2-oxo-2Himidazolylovou skupinu, která může být na dvojné vazbě kondenzována s benzenovým nebo pyridinovým kruhem, skupinu 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-(dimethylamino)-1piperidinyl-, 4-piperidinyl- nebo 4-morfolinyl-, přičemž atom dusíku 4-piperidinylové skupiny může být substituován alkanoyiovou nebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou benzoyl-, methylsulfonyl-, 3-karboxypropionyl-, cyklopropylmethyl-, aikoxykarbonylmethyl- nebo karboxymethyl-, nebo ochrannou skupinou, například fenylmethoxykarbonylovou nebo terc.-butyloxykarbonylovou skupinou, skupinu hexahydro1H-1 -azepinyl-, 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yI-, 4-aIkyl-1 piperazinyl-, hexahydro-4-alkyl-1 H-1,4-diazepin-1 -yl-, 1 -alkyl-4piperidinylkarbonyl- nebo 4-aikyl-1 -piperazinylkarbonyl-, nebo
    R10 spolu s R12 a Y3 znamená 5-členný cykloalifatický kruh, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena skupinou -NHnebo -N(CH3)-,
    R12 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou 1pyrrolidinyl-, 1 -piperidinyl- nebo 4-methyl-1 -piperazinyl-, skupinu methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonyl- nebo kyano, volný elektronový pár, jestliže Y3 znamená atom dusíku, a R13 a R14 znamená vždy atom vodíku nebo, pokud Y3 znamená atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík, přičemž R10 je jak definováno výše a R13 znamená atom vodíku, nebo
    -428 -
    ΦΦ φφφφ pokud Υ3 je atom uhlíku, R12 spolu s R14 znamená také další vazbu uhlík-uhlík a R9 10 * * spolu s R13 a přítomnou dvojnou vazbou tvoří přes 5-členný kruh kondenzovanou indolovou skupinu, přičemž všechny uvedené alkylové skupiny stejně jako uvnitř dalších uvedených zbytků přítomné alkylové skupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.
  6. 6. Modifikované aminokyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1až5, vyznačující se tím, že se popisují v příkladech 1 až 29.
  7. 7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle některého z nároků 1 až 6 s anorganickými kyselinami nebo bázemi.
  8. 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7, popřípadě spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředivy.
  9. 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro akutní a preventivní léčení bolestí hlavy, léčení na inzulínu nezávislé diabetes méllitus, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění kůže, zánětlivých onemocnění, alergické rýmy, astmatu, onemocnění v důsledku nadměrného rozšíření cév a jím podmíněného sníženého prokrvení tkání, například šoku a sepse, a pro léčení tolerance k morfinu.
    -429 ·4·4
    44 ··
    4 4 4 4 44 4 4444
    4 4 444 444« • 4 4« 4 44 444444
    4 4 4··· · ·
    444· 4444 44 44 44 44
  10. 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
  11. 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1až7, vyznačující se tím, že
    a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
    R znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl, 2naftyl nebo bifenylyl, skupinou 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3-yl-,
    2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinaζοΙίη-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinoxalin-3-yl-,
    1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazopyridínyl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5cjchinolin-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- nebo 3,4dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, přičemž obě naposledy uvedené skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány vždy v poloze 4- a/nebo 5- nebo v poloze 5- a/nebo 6- nižšími alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinami fenyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-thiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1• · ···· • φ
    - 430 • · e · • φφφ · · · φφφφ * · φ · · · · · · • « φφ · φφ φφφφφφ • φ φφφφ φ · φφφφ φφφφ φφ φφ ·φ φφ methylpyrazolyl-, imidazolyl- nebo 1 -methyfimidazolyl-, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přes atom uhlíku připojeným 5-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo vedle atomu dusíku obsahuje atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo přes atom uhlíku připojeným 6-členným heteroaromatickým kruhem, který obsahuje 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na uvedené 5-členné, tak i na 6-členné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylenová skupina, a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl-, cykloalkyl- s 3 až 8 atomy uhlíku, nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoýl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, (4methyl-1 -piperazinyl)karbonyí~, (4-morfolinyl)-karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoýl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino mohou být samy
    - 431 • · • 000 • 0 * 0 0 0 0 0 · φ ··♦· ···♦ 0· 00 <0 ·Φ navíc ve fenylové části substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu a alkylovou, trifluormethylovou, aminovou nebo acetylaminovou skupinou, nebo zbvtek vzorce (II) , ve kterém skupiny R5, R6, R7, RN, Y1, o a p jsou jak definováno v nárocích 1 až 6, Y2 znamená skupinu CH- a
    Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno v nárocích 1 až 6, se ponechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce VII,
    RCO2H (VII) ve které R je jak definováno nárocích 1 až 6, se sloučeninou obecného vzorce Vlil, /
    H
    N (VIII) ve které ,2 r-,3 r>11
    R , R , R , R , A, X, man mají významy uvedené v nárocích 1 až 6,
    -432 0 0 0 0 • » · 0 0 0 «000 ·* « · 0 0
    Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno v nárocích 1 až 6, a v případě potřeby se z takto získané sloučeniny následně odštěpí ochranné skupiny nebo modifikují prekurzorové funkční skupiny, nebo
    b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ve kterých R je jak definováno v části a), Z znamená skupinu NR1- a R1, R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno v nárocích 1 až 6, se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX,
    R-CO-Nu ve které
    R je jak definováno v části a) a Nu znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce Vlil, /R2 (?H2)n (OO), (IX) (VIII)
    A, / 11Π N
    R4 ve které
    R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a
    Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno v nárocích 1 až 6, a v případě potřeby se následně z takto získané sloučeniny odštěpí ochranné skupiny nebo se modifikují prekurzorové funkční skupiny nebo
    c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
    R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou • 4 ··)* ·· · ·
    4 4 4 4 4 4
    - 433 1
    4 4· 4 4 4
    4 ·
    44 4 4 nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3y I-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihyd ro2(1 H)-oxoth ie no[3,4-d] py rim id i n-3-y I-, 3,4-d i hyd ro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2djpyrimidiη-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidín-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yi-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-,
    1.3- dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl2H-2-oxo-imidazol-1-yf-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 3,4-dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-,
    3.4- d i hyd ro-6-feny 1-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monoeyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
    1.4- butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické
    -434 heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, a přičemž výše pro substituci alkylové části alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1H-azepin-1-yl)karbonyl-, karbonýl-, (4-morfolinyl)karbonyltrifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce (4-methyl-1 -piperazínyl)alkanoyl-, kyano-, (II) ve kterém
    R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno v nárocích 1 až 6
    - 435 • · · · • · > « · · • · · · • · · · · *··· ···· ·· ·· ·· 9 9
    Y2 znamená atom dusíku a
    Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno v nárocích 1 až 6, se ponechá reagovat amin obecného vzorce X,
    R - Η (X) ve kterém
    R je jak definováno výše, s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce XI, θ
    X1x^X1 ve kterém
    X1 znamená nukleofugní skupinu, a se sloučeninou obecného vzorce Vlil, (XI) /
    R
    H
    R
    N
    R4 (VIII) ve které
    R2, R3, R4, R11, A,X, man jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno v nárocích 1 až a pokud je třeba, následně se z takto získané sloučeniny odštěpí ochranné skupiny nebo se modifikují prekurzorové funkční skupiny nebo
    d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je se skupinami R a Z spojená karbonylová skupina znamená karbonylovou skupinou močoviny, přičemž karbonylová skupina močoviny má v sousedství alespoň jednu skupinu NH-, a ve kterých
    - 436 • · 444 4 •444 4 4 4 4 4 4 9 • ··«· ···» 4 4 4 4 4 4 4 444444 • 4 4 · » 4 4 4
    44 4 4 4 · 4 4 · · 4 4 4.4 4 4
    R znamená popřípadě na atomu dusíku navíc alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být v poloze ω substituována cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma skupinami fenyl-, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl,
    2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-3yI-, 2,4(1 Η, 3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidϊη-3-yl-, 3,4-d ihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-d i hyd ro-2 (1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1 -yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-,
    1.3- dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-4fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1 -yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-,
    3.4- dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-6-fenyl2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- nebo 1,3-dihydro-2H-2-oxoimidazo[4,5b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
    -437 1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylové části alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (1pyrrolidínyl)karbonyl-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin1 -yl)karbonyl-, (4-methy!-1-piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce ve kterém
    R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a Y2 znamená atom dusíku,
    - 438 «••0 ··♦♦ ♦· 0 · 0 * 0 • * 0»· 0 0 0 0 • · » * · · 0 000000 < · 0000 0 » • 0000000 · · « 0 0 0
    Z znamená skupinu NR1 a
    R1 znamená atom vodíku, nebo pokud R znamená na dusíku nesubstituovanou a nerozvětvenou, v poloze ω popřípadě substituovanou alkylaminoskupinu, také skupinu alky!- nebo fenylalkyl-:
    se uvede do reakce amin obecného vzorce X’,
    R - Η (X1) ve kterém
    R je jak definováno výše, s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce XI’,
    O ,A
    XJ (xi1) ve kterém
    X2 znamená skupinu fenoxy-, jestliže X3 znamená (1 H)-1,2,3,4tetrazol-1 -ylový zbytek, skupinu 4-nitrofenoxy-, jestliže X3 znamená 4nitrofenoxyskupinu, a atom chloru, jestliže X3 znamená 2,4,5trichlorfenoxyskupinu, a se sloučeninou obecného vzorce Vili', /R2 (CH2)n (C=O)m -A.
    (VIII')
    Ί1, Rif
    R X R4 ve kterém
    R2, R3, R4, R11, X, A, m a n jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a
    R1 znamená atom vodíku, nebo pokud R znamená na atomu dusíku nesubstituovanou a nerozvětvenou, popřípadě v poloze ω substituovanou alkylaminoskupinu, také alkylovou nebo fenylalkyiovou skupinu, a toto ··· ·
    - 439 • to to • to «••to ···>
    to· · • · to ·· · • toto « to· ·· • toto to • toto » •to· ··· • to v případě potřeby se následně z takto získané sloučeniny odštěpí ochranné skupiny nebo se modifikují prekurzorové funkční skupiny, nebo
    e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Z znamená skupinu NH a
    R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1 -naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1H-i nd ol-3-y I-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1 -yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-díhydro2(1 H)-oxoth ieno[3,4-djpyrim id in-3-yl-, 3,4-d ihyd ro-2( 1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1 H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-,
    1.3- dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-d ihyd ro-5-fenyl2H-2-oxo-imidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 3,4-díhydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-,
    3.4- dihydro-6-fenyi-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom
    -440• v ·» ·· ·»·* *· ·· * ♦ 4 * « * « * * · • · · · ♦ · * * * * * · ♦ * · · ·»···· • * «*·· · * »»♦ ···· ·· «· ·· ·· dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
    1,4-butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, a přičemž výše pro substituci alkylových skupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy v uhlíkové kostře mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyi)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, trifluormethoxy-, trifluormethyíthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, (4-methyl-1 -piperazinyl)alkanoyl-, kyano-, nebo zbytek vzorce
    -441 « · ···* ♦ 9 9 · • 9 9 9
    999 999 (II), ve kterém
    R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a Y2 znamená atom dusíku, se ponechá reagovat izokyaná obecného vzorce XII, ,2 (C=O)m 0 = C=Nl¥ N (XII) ve kterém
    R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definovány v nárocích 1 až 6, s aminem obecného vzorce X,
    R - Η (X) ve kterém
    R je jak definováno výše, a pokud je nutné, následně se z takto získané sloučeniny odštěpí ochranné skupiny nebo se modifikují prekurzorové funkční skupiny nebo
    f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
    R znamená nerozvětvenou, na atomu dusíku nesubstituovanou alakylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku,
    9 ·
    - 442 ·*** ·· * ··♦» • 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·99
    9 9 9 9 9 · 99
    9999 9999 9 9 0 · · 0 9 9 jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1 -naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-yl-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-,
    2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3y I-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-,
    1.3- dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-d i hyd ro-5-fenyl2H-2-oxo-imidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 3,4-dihydro-5-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-,
    3.4- dihydro-6-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-dihydro2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
    1.4- butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a popřípadě také
    - 443 * « 4 • 4
    4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoyl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoyl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, a
    Z znamená skupinu NR1-, přičemž R1 je jak definováno v nárocích 1 až 6, se uvede do reakce ízokyanát obecného vzorce XIII,
    R=C=O (XIII) kde R je jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (CH2)„ (C=O)n _3 (4-methyl-1 -piperazinyl)alkanoyl-, kyano-, (VIII) X Ř4 ve které R2, R3, R4, R11, A, X, m a n jsou jak definováno v nárocích 1 až 6, a
    AAA ** ♦· ♦ ♦ »♦♦·
    - 444 - ♦«♦«*· · « φ 0 · · Φ · φ 0 0·· « « • φ φ φ · φ • 000 000· ·· 00
    Z znamená skupinu NR1-, kde R1 ke jak definováno v nárocích 1 až 6, a v případě potřeby se následně z takto získané sloučeniny odštěpí ochranné skupiny nebo se modifikujé prekurzorové funkční skupiny nebo
    g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
    X je jak definováno v nárocích 1 až 6, pokud A neznamená vazbu, nebo znamená atom kyslíku, pokud A znamená jednoduchou vazbu, se uvede do reakce karboxylové kyselina obecného vzorce XIV, ve kterém
    R, Z, R11, man jsou jak definováno v nárocích 1 až 6,
    R2 má význam již definovaný v nárocích 1 až 6 pro R2 nebo znamená zbytek R2 substituovaný některou ochrannou skupinou,
    A' má význam uvedený v nárocích 1 až 6 pro skupinu A nebo, pokud A znamená dvojmocný zbytek aminokyseliny, nese v postranním řetězci popřípadě prekurzorový zbytek pro skupinu R9, se sloučeninéu obecného vzorce XV,
    H - NR3R4 (XV) ve kterém R3 a R4 je jak definováno v nárocích 1 až 6, a pokud je nutné, následně se odštěpí z takto získané sloučeniny ochranné skupiny nebo se modifikují prekurzorové funkční skupiny nebo
    h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X znamená atom kyslíku,
    -445 ·· ··«· ··♦· ···· • ♦ · * • · · · • 99 999
    9 9
    99 99 se uvede do reakce karboxylová kyselina obecného vzorce XVI,
    R2‘ (CHA 0 (C=O)„
    RAX0H (XVI) ve kterém
    R, Z, R11, m a n jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a
    R2 má buď pro R2 v nárocích 1 až 6 uvedené významy nebo znamená zbytek R2 substituovaný některou ochrannou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce XVII,
    A' R Η N (XVII) ve které
    A' má buď v nárocích 1 až 6 pro skupinu A uvedené významy, nebo pokud A znamená dvojmocný zbytek aminokyseliny, v postranním řetězci případně nese prekurzorový zbytek pro skupinu R9, a R3 a R4 mají v nárocích 1 až 6 uvedené významy, a pokud je nutné, následně se z takto získaných sloučenin odštěpí ochranné skupiny nebo se modifikují prekurzorové funkční skupiny nebo
    i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
    R znamená na atomu dusíku popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinou substituovanou nerozvětvenou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována v poloze ω cykloalkylovou skupinou s 4 až 10 atomy uhlíku, *· 0000
    -446 • 000 0· 0 0000 0 0 000 0000 0 0 0 0 0 40 000 400
    0 0 0000 0 0
    0000 0000 00 ·0 00 00 jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, skupinou 1-naftyl-, 2naftyl- nebo bifenylyl-, skupinou 1 H-indol-3-y I-, 1,3-dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-,
    2,4(1 H,3H)-dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1 H,3H)dioxochinazolin-3yl-, 2,4(1 H,3H)-dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro2(1 H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1yl-, 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 3,4-dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1 H)oxochinoxalin-3-yl-, 1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-,
    1.3- dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-5-fenyl2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5c]chinolin-3-yl-, 3,4-dihydro-5-fenyl-2(1 H)-oxopyrimidin-3-yl-,
    3.4- dihydro-6-fenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl nebo 1,3-di-hydro2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-, pětičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo obsahuje vedle atomu dusíku atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, přičemž atom dusíku iminové skupiny může být substituován alkylovou skupinou, nebo šestičlenným heteroaromatickým kruhem navázaným přes atom uhlíku, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž jak na šestičlenné, tak i na pětičlenné heteroaromatické monocyklické kruhy může být navázána vždy přes dva sousední atomy uhlíku
    1.4- butadienylenová skupina a takto vytvořené bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být také navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylenové skupiny, přičemž výše pro substituci alkylové části alkylaminoskupin v poloze ω uvedené skupiny fenyl-, naftyl- a bifenylyl- a
    -447 - popřípadě také částečně hydrogenované mono- a bicyklické heteroaromatické kruhy mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami nitro-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluormethyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoýl-, benzoylamino-, benzoylmethylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, (1-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 H-azepin-1-yl)karbonyl-, (4-methyl-1piperazinyl)karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, alkanoyl-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfinyl- nebo trifluormethylsulfonyl-, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené skupiny benzoýl-, benzoylamino- a benzoylmethylamino- mohou být navíc samy substituovány ve fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl-, trifluormethyl-, amino- nebo acetylamino-, nebo zbytek vzorce ,s (II) ve kterém
    R5, R6, R7, Rn, Y1, o a p jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 a Y2 znamená atom dusíku,
    Z znamená methylenovou skupinu,
    X znamená dva atomy vodíku,
    A znamená jednoduchou vazbu,
    -448 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ♦ ♦ » f 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 999 999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99999999 99 99 99 99 m je 1 a n je O, se ponechá reagovet karboxýlová kyselina obecného vzorce XVIII,
    H.
    oR^° (XVIII) ve kterém
    R2, R3 a R4 jsou jak definováno v nárocích 1 až 6, s aminem obecného vzorce X,
    R - Η (X) ve kterém R je jak definováno výše, nebo
    j) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    R3 a R4 jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 s výjimkou atomů vodíku, Z je methylenová skupina, X znamená dva atomy vodíku, A je jednoduchá vazba, m je 1 a n je 0, se uvede do reakce sekundární amin obecného vzorce XVa,
    H-NR3,R4’ (XVa) ve kterém
    R3', a R4’ mají významy uvedené v nárocích 1 až 6 pro R3 a R4 s výjimkou atomů vodíku, s formaldehydem a CH-kyselou sloučeninou obecného vzorce XIX, (XIX) ve kterém
    - 449 ··· · ♦ · · 9 · 9 « *99« • 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 999999
    9 9 9999 9 9
    9999 9999 ·· ·· 99 99
    R je jak definováno v nárocích 1 až 6 a
    R2 je jak definováno v nárocích 1 až 6, vždy s podmínkou, že popřípadě přítomné kyselé funkční skupiny jsou v případě potřeby chráněny vhodnými ochrannými skupinami, nebo
    k) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    A znamená přes skupinu -CX- se skupinou NR3R4 spojený dvojmocný zbytek vzorce (iii), mq kterém
    R8 znamená atom vodíku, alkylový zbytek nebo fenylaíkylový zbytek a
    R9 je nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, která je substituována v poloze ω aminoiminomethylaminovou skupinou, se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XX, zr2
    O
    Λ (XX) , mq kterém
    R, R2, R3, R4, R11, X, Z, m a n jsou jak definováno v nárocích 1 až 6,
    R8 znamená atom vodíku, alkylový nebo fenylaíkylový zbytek, a
    - 450 4 · • · · • · ·
    999 • · • · • 4
    999
    R9 znamená nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je substituována v poloze ω primární aminoskupinou, s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce XXI,
    NH (XXI) ve kterém
    Nu2 je odštěpitelná skupina nebo zbytek obecného vzorce XXII, >=N (XXII) ve kterém
    R15 a R16, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku, a popřípadě se odštěpí ochranná skupina použitá u takto získané sloučeniny a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.
  12. 12. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu a čištění protilátek.
    -451 •v 0000
    0 0 0 φ 0 0 · · · · · • · · · * 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 ♦·»··♦ • · 0 0 0 0 · · •••0 00·· 0« 00 ·· ··
  13. 13. Použití značených sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 v testech RIA a ELISA a jako diagnostických a analytických pomocných prostředků při výzkumu neurotransmiterů.
CZ99823A 1996-09-10 1997-09-08 Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ82399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636623A DE19636623A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19720011A DE19720011A1 (de) 1997-05-14 1997-05-14 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ82399A3 true CZ82399A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=26029200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99823A CZ82399A3 (cs) 1996-09-10 1997-09-08 Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6344449B1 (cs)
EP (2) EP0927192B1 (cs)
JP (2) JP3483893B2 (cs)
CN (1) CN1129605C (cs)
AR (1) AR009742A1 (cs)
AT (2) ATE266673T1 (cs)
AU (1) AU721035C (cs)
BG (1) BG64214B1 (cs)
BR (1) BR9712023A (cs)
CA (1) CA2262818A1 (cs)
CO (1) CO4910127A1 (cs)
CZ (1) CZ82399A3 (cs)
DE (2) DE59711622D1 (cs)
DK (1) DK0927192T3 (cs)
EA (1) EA004037B1 (cs)
EE (1) EE04375B1 (cs)
ES (2) ES2221691T3 (cs)
HK (1) HK1021192A1 (cs)
HR (1) HRP970481B1 (cs)
ID (1) ID21045A (cs)
IL (1) IL128118A0 (cs)
MY (1) MY140677A (cs)
NO (1) NO991130L (cs)
NZ (1) NZ334543A (cs)
PE (1) PE109698A1 (cs)
PT (1) PT927192E (cs)
RS (1) RS49791B (cs)
SA (1) SA97180668B1 (cs)
SK (1) SK285631B6 (cs)
TR (1) TR199900537T2 (cs)
TW (2) TW477792B (cs)
UY (1) UY24704A1 (cs)
WO (1) WO1998011128A1 (cs)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002525371A (ja) 1998-09-30 2002-08-13 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｃｇｒｐリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6387932B1 (en) 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2002111660A (ru) 1999-11-04 2003-11-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Непептидные замещенные бензотиазепины в качестве антагонистов вазопрессина
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU780006B2 (en) 2000-03-06 2005-02-24 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
NZ527026A (en) * 2001-03-01 2006-01-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
EP1379246B1 (en) * 2001-04-18 2008-10-08 Euro-Celtique S.A. Nociceptin analogs
JP3857270B2 (ja) 2001-07-02 2006-12-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60236206D1 (de) 2001-12-28 2010-06-10 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
KR20120004541A (ko) * 2002-06-05 2012-01-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
EP1562937A2 (en) 2002-06-24 2005-08-17 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1539735A4 (en) * 2002-09-11 2006-07-26 Merck & Co Inc PIPERAZINE UREA DERIVATIVES AS AGONISTS ON MELANOCORTIN-4 RECEPTOR
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
BRPI0406591B8 (pt) 2003-01-16 2021-05-25 Acadia Pharm Inc composto e composição farmacêutica
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
US20050065094A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
CA2545644C (en) * 2003-11-12 2011-11-01 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
CN1882549B (zh) * 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
SG150533A1 (en) 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
KR101159118B1 (ko) * 2003-12-05 2012-06-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-치환된2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
BR0318637A (pt) 2003-12-05 2007-02-13 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptores de peptìdios relacionados com o gene de calcitonina
US7569578B2 (en) * 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
US20050192230A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gambh Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
DE102004006893A1 (de) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
AU2005259190B2 (en) 2004-06-30 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US7803795B2 (en) 2004-06-30 2010-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
KR101286969B1 (ko) 2004-06-30 2013-07-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸리논 유도체
EP1794126B1 (en) 2004-09-27 2013-03-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide hemi-tartrate
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
DE102005042828A1 (de) * 2005-09-09 2007-03-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGPR-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EA015526B1 (ru) 2005-11-14 2011-08-30 Ринат Ньюросайенс Корп. Антагонистические антитела против пептида, связанного с геном кальцитонина, и способы их применения
US7851464B2 (en) * 2005-11-18 2010-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
EP2265288B1 (en) 2008-03-04 2016-05-11 Labrys Biologics Inc. Methods of treating inflammatory pain
ES2689322T3 (es) 2008-03-04 2018-11-13 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Métodos para tratar el dolor crónico
CA2716088C (en) 2008-03-27 2017-03-07 Eddy Jean Edgard Freyne Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
MX2010010406A (es) 2008-03-27 2010-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerizacion de poli(adp-ribosa)polimerasa-1 y tubulina.
TWI433838B (zh) * 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
CN102740884A (zh) 2009-08-28 2012-10-17 瑞纳神经科学公司 通过施用针对降钙素基因相关肽的拮抗性抗体来治疗内脏痛的方法
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
JP6189832B2 (ja) 2011-05-20 2017-08-30 アルダーバイオ・ホールディングズ・エルエルシー 慢性および急性の下痢を治療または予防するための抗ｃｇｒｐ若しくは抗ｃｇｒｐ−ｒの抗体または抗体断片の使用
WO2012162243A2 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp compositions and use thereof
KR101965461B1 (ko) 2011-05-20 2019-04-04 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 필요한 대상체, 특히 편두통 환자의 광선공포증 또는 광선 혐오증을 예방 또는 억제하기 위한 항-cgrp 항체 및 항체 단편의 용도
JP5988087B2 (ja) * 2012-06-07 2016-09-07 Dic株式会社 化合物の製造方法
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
DK3119431T3 (da) 2014-03-21 2024-03-18 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Antagonistantistoffer rettet mod calcitoningen-relateret peptid og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2017015272A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10392434B2 (en) 2016-09-23 2019-08-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
WO2020146527A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies
EP4301362A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 CGRP Diagnostics GmbH Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
WO2024100171A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Olcegepant for treating sepsis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1309805C (en) * 1985-04-16 1992-11-03 Naoki Higuchi Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
AU584502B2 (en) * 1987-03-30 1989-05-25 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivatives and proteinase inhibitor
AU587691B2 (en) * 1987-03-30 1989-08-24 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
CA2166075A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Yoshiharu Ikeda Novel dipiperidine derivative
JPH10504457A (ja) * 1994-08-16 1998-05-06 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド カルシトニンレセプター
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
FR2729855A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue

Also Published As

Publication number Publication date
AU721035B2 (en) 2000-06-22
YU37297A (cs) 2002-08-12
BG64214B1 (bg) 2004-05-31
ES2221691T3 (es) 2005-01-01
ID21045A (id) 1999-04-08
ATE266673T1 (de) 2004-05-15
EP0927192B1 (de) 2004-05-12
PT927192E (pt) 2004-09-30
EP0927192A1 (de) 1999-07-07
UY24704A1 (es) 2000-09-29
BR9712023A (pt) 1999-08-31
EA199900278A1 (ru) 1999-10-28
NO991130D0 (no) 1999-03-09
CA2262818A1 (en) 1998-03-19
SK29799A3 (en) 2000-03-13
HK1021192A1 (en) 2000-06-02
EE04375B1 (et) 2004-10-15
JP2003300959A (ja) 2003-10-21
TR199900537T2 (xx) 1999-07-21
EP1440976B1 (de) 2008-07-23
US20010036946A1 (en) 2001-11-01
NZ334543A (en) 2000-06-23
MY140677A (en) 2010-01-15
HRP970481B1 (en) 2003-10-31
AR009742A1 (es) 2000-05-03
CN1129605C (zh) 2003-12-03
BG103250A (en) 2000-05-31
DE59712953D1 (de) 2008-09-04
TW477792B (en) 2002-03-01
PE109698A1 (es) 1999-02-01
EP1440976A1 (de) 2004-07-28
US6344449B1 (en) 2002-02-05
SA97180668B1 (ar) 2006-08-14
AU721035C (en) 2004-09-02
EA004037B1 (ru) 2003-12-25
SK285631B6 (sk) 2007-05-03
EE9900115A (et) 1999-10-15
DE59711622D1 (de) 2004-06-17
CO4910127A1 (es) 2000-04-24
NO991130L (no) 1999-05-05
IL128118A0 (en) 1999-11-30
HRP970481A2 (en) 1998-08-31
RS49791B (sr) 2008-06-05
CN1230196A (zh) 1999-09-29
ES2314305T3 (es) 2009-03-16
WO1998011128A1 (de) 1998-03-19
JP2000505100A (ja) 2000-04-25
TW498076B (en) 2002-08-11
ATE402187T1 (de) 2008-08-15
AU4119697A (en) 1998-04-02
JP3483893B2 (ja) 2004-01-06
DK0927192T3 (da) 2004-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ82399A3 (cs) Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US7498325B2 (en) Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
JP3719937B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド
US7230001B1 (en) Arylalkane, arylalkene and aryl azaalkane, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
AU783275B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
TW496865B (en) Novel IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
KR20040007485A (ko) 알레르기성 질환과 같은 비만세포계 질병에 대한ｎ-페닐-2-피리미딘아민의 용도
US20190209539A1 (en) Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
US20180008587A1 (en) Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100491200B1 (ko) 변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법
PL190180B1 (pl) Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
WO2014005182A1 (en) Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic