CZ66999A3 - Způsob čištění a výroby iohexolu - Google Patents

Description

(57) Anotace;

Způsob čištění a výroby iohexolu 5-[N-/2,3dlhydroxypropyl/ -acetoamido]-N,N -bis /2,3dihydroxypropyl /-2,4,6-trijodisoftalamidu, zahrnující reakci 5-acetamido-N, N -bis/2, 3dihydroxypropyl/-2, 4, 6- trijodoisoftalamidu s 2, 3-dihydroxypropylačním činidlem, přičemž zlepšení spočívá v provádění uvedeného postupu v přítomnosti rozpouštědla, obsahujícího 2- methoxyethanol a volitelně isopropanol.

CZ 669-99 A3 •9 9999 tWíAkt «· «9 99 • · 9 . · 9 9 9 • ·· · 9 9 9 · 999 99 —.Ί—. 999 999 9

J- 999 9*999 « 9 · ·

Způsob čištění a výroby iohexolu

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu výroby iohexolu,

5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoisoftalamidu.

Iohexol je neiontové jodované rentgenové kontrastní činidlo, které na trhu dosáhlo značného úspěchu pod výrobním názvem OMNIPAQUE®.

Výroba neiontových kontrastních činidel zahrnuje výrobu chemické lékové substance (primární výrobu), po níz následuje vytvoření léčebného produktu (sekundární výroba). Primární výroba obvykle zahrnuje vícestupňovou chemickou syntézu a stádium důkladného čištění. U komerčního léčebného produktu je pro primární výrobní stádium nepochybně důležité, aby bylo účinné a úsporné.

Konečným krokem při výrobě iohexolu je krok N-alkylace, při kterém 5-acetamido-N,N'-bís(2,3-dihydroxypropyl)-2,4, 6-trijodoisoftalamid (zde dále uváděný jako 5-Acetamid) reaguje v kapalné fázi s alkylačním činidlem k zavedení 2,3-dihydroxypropylové skupiny na dusík 5-acetamidové skupiny. Po této reakci se iohexol následně isoluje z reakční směsi. Tato reakce je popsána například v SE-7706792-4, kde se surový iohexol získává z reakce 5-Acetamidu a l-chloro-2,3-propandiolu při laboratorní teplotě v propylenglykolu a za přítomnosti methoxidu sodného. Po opakovaném přidání a odpaření propylenglykolového rozpouštědla a působení aníontovými a kationtovými výměnnými pryskyřicemi se surový produkt odpaří do sucha a krystalizuje • · • fe

• fe fefefefe • fefe • fe • fefe • fe · • fe · • fe fe·· z druhého rozpouštědla, butanolu. Produkt se poté dvakrát rekrystálizuje z butanolu.

Krok N-alkylace je problematický vzhledem k možnosti vytváření vedlejšího produktu jako výsledku O-alkylace a pro odstranění O-alkylovaných vedlejších produktů jsou u N-alkylovaných jodovaných rentgenových kontrastních činidel často vyžadovány dvoj- či vícenásobné krystalizace. Pokud, jako je tomu u výše uvedené syntézy iohexolu, má být produkt vykrystalizován ze systému druhého rozpouštědla, musí být nejprve odstraněno reakční rozpouštědlo, například odpařením do sucha nebo extensivní azeotropní destilací. Ovšem důkladné odstranění reakčního rozpouštědla důležitým krokem, neboť je známo z teorie krystalizace i ze zkušenosti, že i malá množství zbylých rozpouštědel z předchozích kroků mohou způsobit vymknutí se procesu krystalizace kontrole vzhledem ke změnám v podmínkách přesycení (supersaturace). Odstranění rozpouštědla je však energeticky náročnou operací s rizikem rozpadu (degradace) produktu při jeho prodlouženém vystavení zvýšeným teplotám.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 2-methoxyethanol lze použít jako rozpouštědlo jak pro reakci konverze 5-Acetamidu, tak i pro následnou krystalizaci vzniklého iohexolu, čímž se obejde nutnost důsledného odstranění reakčního rozpouštědla před čištěním surového iohexolového produktu krystalizaci a sníží se také nezbytnost vícenásobných krystalizaci.

Předkládaný vynález tedy v jednom ohledu poskytuje způsob výroby iohexolu, přičemž uvedený způsob zahrnuje ·9·9 •9 99*9 reakci 5-acetamido-N,N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoftalamidu s 2,3-dihydroxypropylačním činidlem v přítomnosti rozpouštědla (reakčního rozpouštědla), vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo zahrnuje 2-methoxyethanol a volitelně isopropanol.

V jiném ohledu vynález poskytuje způsob čištění iohexolu, zahrnující získání roztoku surového iohexolu v prvním rozpouštědle (krystalizačním rozpouštědle), které působí vydělování iohexolu v pevné formě z uvedeného rozpouštědla, a promytí pevného iohexolu dalším rozpouštědlem (promývacím rozpouštědlem) k získání iohexolu o lepší čistotě, vyznačující se tím, že uvedené první rozpouštědo zahrnuje isopropanol a 2-methoxyethanol v objemovém poměru od 93:7 do 85:15 (lépe od 91:9 do 87:13 a ještě lépe od 90:10 do 88:12) a uvedené další rozpouštědlo zahrnuje isopropanol.

Ve zvláště upřednostňovaném ztělesnění způsobu podle vynálezu je iohexol vyrobený způsobem podle vynálezu následně čištěn postupem podle vynálezu.

Jak bylo uvedeno výše, způsob a postup podle vynálezu zahrnují použití reakčního rozpouštědla, krystalizačního rozpouštědla a promývacího rozpouštědla. Ve všech těchto případech mohou použitá rozpouštědla obsahovat kromě určených alkoholů i další pomocná rozpouštědla. Přítomnost takových dalších pomocných rozpouštědel se neupřednostňuje a pokud jsou přítomna, s výhodou představují menší podíl celkového rozpouštědla, například méně než 10 objemových %, lépe méně než 5 objem. %, ještě lépe méně než 2 objem. % a nejlépe méně než 1 objemové % celkem. Zejména u krystalizačního rozpouštědla, pokud jsou jako pomocná rozpouštědla přítomny ·· 0000 • « 0 * · 0

0000 0 0 0 • 0 0 0« • · 0

0 0 ·♦· methanol nebo voda, je jejich množství s výhodou menší než 2 objem. %, lépe menší než 1 objem. % a nejlépe menší než 0,5 objem. %.

Reakčním rozpouštědlem je s výhodou 2-methoxyethanol; použít lze ovšem i směs 2-methoxyethanolu a isopropanolu, například může být použito do 95 objem. % isopropanolu, vhodně až do 90 objem. % isopropanolu, lépe do 80 objem. %, ještě lépe do 50 objem. % a nejlépe méně než 10 objem. %. Podíl isopropanolu by s výhodou neměl být tak vysoký, aby vysrážení iohexolu nastalo v reakční směsi při reakční teplotě.

V krystalizačním rozpouštědle nebo suspenzi je nižší mez obsahu 2-methoxyethanolu důležitá k zajištění snadného rozpuštění surového iohexolu. Horní mez je důležitá k zajištění toho, že iohexol spíše vykrystalizuje, než aby vytvořil amorfní pevnou látku.

Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti base, výhodně organické či anorganické base, která je rozpustná v reakčním rozpouštědle. Upřednostňované jsou anorganické base, jako hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný. Base může být výhodně použita v koncentracích od 1,0 do 2,0; lépe pak od 1,0 do 1,5 molu na 1 mol 5-Acetamidu. Tam, kde se v postupu používá base, může být reakce ukončena zhášením kyselinou. Použity mohou být anorganické či organické kyseliny; přednost se však dává anorganickým kyselinám, jako je HCI.

Reakce může být monitorována, například pomocí HPLC, ke stanovení vhodného stadia, kdy by mělo být provedeno zhášení.

·· ··«·

♦ ·*♦ ·· ·· • · · » · • · · · · · 4 • * · · · · · 4 • · · • · · · · 4 ·

Obecně bude reakce před zhášením ponechána probíhat několik hodin, například 12 až 48 a zvláště pak 18 až 30 hodin.

Alkylačním činidlem, použitým v postupu, může být jakékoli činidlo, schopné vnesení 2,3-dihydroxypropylové skupiny na dusík acetamidové skupiny. Zvláště upřednostňovanými alkylačními činidly jsou l-halo-2,3-propandioly, například l-chloro-2,3-propandiol a glycidol.

Způsob podle vynálezu se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například na 25 až 45°C, lépe 30 až 40°C a nejlépe kolem 35°C.

Po ukončení reakce může být iohexolový reakční produkt oddělen od rozpouštědla, např. ochlazením, odpařením rozpouštědla a/nebo přidáním rozpouštědla jako je isopropanol, v němž je iohexol méně rozpustný. Získaný surový iohexol pak může být, volitelně po promytí např. isopropanolem, čištěn, přednostně krystalizací.

Ve způsobu podle vynálezu se surový iohexolový výchozí materiál, typicky o čistotě nižší než 97,5 % čistoty (v % plochy dle HPLC), nejprve rozpouští v krystalizačním rozpouštědle. V jednom zvláště upřednostňovaném ztělesnění může být použitým rozpouštědlem jednoduše reakční směs z postupu podle vynálezu, volitelně až poté, co byla upravena co do obsahu solí a je-li to nutné, rovněž po upravení obsahu isopropanolu/2-methoxyethanolu v rozpouštědle, například pomocí isopropanolu, k dosažení výše uvedených poměrů. Pokud je toto provedeno, může být vším, co je potřebné, pouze jednoduchá krystalizace iohexolu, výsledkem čehož jsou úspory vybavení, energie a materiálu.

·· ···· «· ·««· «· »« • · ··· ···» • · · · · 4 · · · 4 · • · · · · · * 444444

Krystalizační rozpouštědlo může být poté částečně odstraněno, například při zvýšené teplotě a/nebo sníženém tlaku. Výsledná iohexolová suspenze se zfiltruje a iohexol se promyje promývacím rozpouštědlem, s výhodou horkým isopropanolem, před tím, než se suší, s výhodou při zvýšené teplotě (např. 50°C) a sníženém tlaku.

Pokud je to žádoucí, lze provést jednu čí více dalších rekrystalizací z krystalizačního rozpouštědla. Ovšem v praxi to nebylo shledáno jako nezbytné u iohexolu vytěženého z první krystalizace, vykazujícího čistotu vyšší než 98,5% a zvláště vyšší než 99% a který se hodí pro použiti při sekundární výrobě. [Pro sekundární výrobu by iohexol měl mít s výhodou obsah O-alkylačních vedlejších produktů menší než 1 % a ještě lépe menší než 0,6 % (% plochy dle HPLC)].

Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady, na něž se neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do opláštěného skleněného reaktoru byly přidány 2-methoxyethanol (278 ml) a hydroxid sodný (18 g) a 2 hodiny míchány při teplotě 20 °C. Do reaktoru byl pak přidán 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoisoftalamid (283 g) a směs byla přes noc míchána při 45°C, než byla ponechána zchladnout na 30°C. K roztoku byl přidán l-chloro-2,3-propandiol (45 g), teplota byla po 90 minutách ustavena na 35 °C, po 2 hodinách byl přidán opět l-chloro-2,3-propandiol (3 g) a reakce byla ponechána «0 0*00 ·· ·00· 00 00 • 0 0 000 9000

0 0 9 0 090 0 0 0 0

00 00 0 00 000000 000 000 00

0 00 000 0* 00 probíhat 24 hodin před zhašením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) . Reakční směs pak byla analyzována pomocí HPLC (v soustavě voda/acetonitril na 10 cm koloně), která poskytla následující výsledky:

iohexol 97,90 %

5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)2,4,6-trijodoisoftalamid 1,03%

O-alkylované sloučeniny 0,56 % jiné nečistoty 0,56 %

Příklad 2

Surový iohexol (75 g) , obsahující 0,16 % (hmotnost/hmotnost) vody, byl přidán ke směsi 2-methoxyethanolu (43 ml) a isopropanolu (325 ml) v opláštěném reaktoru o objemu 1 litru, vybaveným mechanickým míchadlem a chladičem. Suspenze byla za míchání (400 otáček za minutu) zahřívána s následujícím teplotním gradientem:

20°C po dobu 30 minut

20-70°C během 60 minut

70°C po dobu 90 minut

70-93°C během 60 minut

Po dosažení varu pod zpětným chladičem při 93°C byla udržována stálá teplota po dobu 20 hodin před ochlazením na 75°C v průběhu 60 minut. Bílá suspenze pak byla zfiltrována přes horký vakuový nuč a krystaly byly na filtru promyty horkým isopropanolem (5 x 15 ml) . Poté byly přes noc sušeny za sníženého tlaku při 50°C.

φφ φφφφ ·* φφφφ φφ φφ φφ φ φφφ «φφφ φφ φ φφφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φ φφφφφ φφ φφ

Analýzy pomocí HPLC (soustava voda/acetonitril, 25 cm kolona) byly prováděny před a po krystalizaci. Výsledky jsou uvedeny níže v Tabulce I.

Tabulka I. Výsledky HPLC (% plochy)

vrcholy (píky)	před krystalizaci	PO krystalizaci
iohexol	97,3	99,1
5-acetamido-N,N'-bis(2,3- -dihydroxypropyl)-2,4,6- -trijodoisoftalamid	0, 99	0,28
O-alkylované sloučeniny	0, 68	0,51
jiné příbuzné sloučeniny	0, 99	0,15

Zastupuje:

·· 0000

0 ·00· 0 0 0

0 0 0 0

• 00 0

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Způsob čištění surového iohexolu, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje vyvolání oddělení iohexolu v pevné formě z prvního rozpouštědla a promytí pevného iohexolu dalším rozpouštědlem k získání iohexolu o zlepšené čistotě, přičemž uvedené první rozpouštědlo zahrnuje isopropanol a 2-methoxyethanol v objemovém poměru od 93:7 do 85:15 a uvedené další rozpouštědlo obsahuje isopropanol.

2. Způsob čištění surového iohexolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se surový iohexol získá reakcí 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoisftalamidu s 2,3-dihydroxypropylačním činidlem v 2-methoxyethanolu a volitelně isopropanolu jako reakčním rozpouštědle a podle volby upravením obsahu solí a/nebo obsahu soustavy isopropanol/2-methoxyethanol.

3. Způsob výroby iohexolu, zahrnující reakci 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodoisoftalamidu s 2,3-dihydroxypropylačním činidlem, vyznačující se tím, že zahrnuje provádění uvedeného postupu v přítomnosti reakčního rozpouštědla, zahrnujícího 2-methoxyethanol a volitelně isopropanol k poskytnutí roztoku surového iohexolu;

a čištění surového iohexolu v rozpouštědle, zahrnujícím isopropanol a 2-methoxyethanol v objemovém poměru od 93:7 do 85:15, vyvolávajícím oddělení iohexolu v pevné formě, a promytí pevného iohexolu dalším rozpouštědlem, zahrnujícím isopropanol, k získání iohexolu o lepší čistotě.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující • fe ···*

- 10 ·· ··*· ·· «· • · · · · · · • · ··· · · · · •fe · fefe ♦···»· • fefe fefe fefe «fefe «· «fe tím, že uvedeným reakčním rozpouštědlem je 2-methoxyethanol .

5. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že uvedeným 2,3-dihydroxypropylačním činidlem je l-halo-2,3-propandiol nebo glycidol.

6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený roztok surového iohexolu se získá počáteční reakcí k vytvoření iohexolu, volitelně po úpravě obsahu solí a/nebo obsahu soustvy isopropanol/2-methoxyethanol v tomto roztoku.

7. Způsob výroby iohexolu, zahrnující reakci 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4, 6-trijodoisoftalamidu s 2,3-dihydroxypropylačním činidlem, vyznačující se tím, že zahrnuje provádění uvedeného postupu v 2-methoxyethanolu jako reakčním rozpouštědle a následně úpravu obsahu solí a/nebo obsahu 2-methoxyethanolu v reakčním produktu k poskytnutí roztoku surového iohexolu;

a čištění surového iohexolu v rozpouštědle, zahrnujícím isopropanol a 2-methoxyethanol v objemovém poměru od 93:7 do 85:15, vyvolávajícím oddělení iohexolu v pevné formě, a promytí pevného iohexolu dalším rozpouštědlem, zahrnujícím isopropanol, k získání iohexolu o lepší čistotě.

8. Způsob podle nároku 7, vyzná ču jící se tím, že uvedeným 2,3-dihydroxypropylačním činidlem je l-halo-2,3-propandiol nebo glycidol.

Zastupuje: