[go: up one dir, main page]

CZ62699A3 - Heterocyklické inhibitory metaloproteinas - Google Patents

Heterocyklické inhibitory metaloproteinas Download PDF

Info

Publication number
CZ62699A3
CZ62699A3 CZ99626A CZ62699A CZ62699A3 CZ 62699 A3 CZ62699 A3 CZ 62699A3 CZ 99626 A CZ99626 A CZ 99626A CZ 62699 A CZ62699 A CZ 62699A CZ 62699 A3 CZ62699 A3 CZ 62699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
compounds
group
heteroatom
Prior art date
Application number
CZ99626A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw Pikul
Kelly Lynn Mcdow-Dunham
Biswanath De
Yetunde Olabisi Taiwo
Neil Gregory Almstead
Rimma Sandler Bradley
Michael George Natchus
Thomas Lee Cupps
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ62699A3 publication Critical patent/CZ62699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se zaměřuje na sloučeniny, které jsou výhodné v léčbě nemocí, poruch a stavů spojených s nežádoucí metaloproteinasovou aktivitou.
Dosavadní stav techniky
Mnohé strukturně příbuzné metaloproteinasy [MPs] ovlivňují rozpad strukturních bílkovin. Tyto metaloproteinasy často působí na mezibuněčný matrix, a tak se účastní rozpadu a přestavby tkání. O těchto bílkovinách se hovoří jako o metaloproteinasach nebo MPs. Existuje několik různých skupin MPs, klasifikovaných sekvenční homologií. V oboru je popsáno několik skupin známých MPs, stejně jako jejich příkladů.
Tyto MPs zahrnují matrixové metaloproteinasy [MMPs], zinkové metaloproteinasy, mnohé z membránově vázaných metaloproteinas, enzymy přeměňující TNF, enzymy přeměňující angiotensin (ACEs), disintegriny, v to zahrnujíc ADAMs (viz Wolfsberg et al, J. Cell Bio. 131, 275 až 78, říjen 1995) a enkefalinasy. Příklady MPs zahrnují fibroblastovou kolagenasu lidské kůže, fibroblastovou želatinázu lidské kůže, kolagenasu z lidských slin, aggrecanasu a želatinázu a lidský stromelysin. O kolagenase, stromelysinu, aggrecanase a příbuzných enzymech se předpokládá, že jsou důležité při zprostředkování symptomatologie mnoha nemocí.
Potenciální terapeutické indikace MP inhibitorů jsou diskutovány v literatuře. Viz například U.S. pat. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.), U.S. pat. 5,403,952 (Merck & Co.), PCT publikovaná přihláška WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd), PCT publikace WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd), WO 95/33731 (Hoffmann-LaRoche), WO95/33709 (Hoffmann-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO ·
·· ·· 9 94 44 · 4 · 0 0 4 0
0 · 000 · 40 · • 009 99 · 9949 · 904 0·0
0 0 0 · · 0 • 0000 · 9 t · · · ·
95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd), WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB 2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd), publikované evropské patentové přihlášky EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche), EP 575844 (Hoffman LaRoche), publikované japonské přihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.), JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird et al, J. Med. Ghem. 37, str. 158 až 69 (1994). Příklady potenciálních terapeutických použití MP inhibitorů zahrnují kloubní revmatismus (Mullins D.E. et al, Biochim. Biophys. Acta (1983), 695, 117 až 214, osteoartritidu (Henderson B. et al, Drugs of the Future (1990), 15, 495 až 508, metastázu rakovinových buněk (ibid, Broadhurst M.J. et al, evropská patentová přihláška 276,436 (publikovaná 1987), Reich R. et al Cancer Res. 48, 3307 až 3312 (1988) a různá zvředovatění nebo vředovité stavy tkáně. Vředovité stavy mohou například vzniknout v rohovce jako výsledek popálenin alkaliemi nebo jako výsledek nákazy Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a viry kravských neštovic.
Jiné příklady stavů charakterizovaných nežádoucí aktivitou metaloproteinas zahrnují periodontální onemocnění, zpuchýřující odloučení epidermis, horečku, zánět a skleritidu (DeCicco et al, WO 95/29892, publikovaný 9. listopadu 1995).
Se zřetelem k zapojení těchto metaloproteinas do mnoha chorobných stavů byly dělány pokusy připravit inhibitory těchto enzymů. Mnoho takových inhibitorů je popsáno v literatuře. Příklady zahrnují U.S. pat. č. 5,183,900, Galardy, vydaný 2. února 1993, U.S. pat. č. 4,996,358, Handa et al, vydaný 26. února 1991, U.S. pat. č. 4,771,038, Wolanin et al, vydaný 13. září 1988,
U.S. pat. č. 4,743,587, Dickens et al, vydaný 10. května 1988, evropská patentová publikace číslo 575,844, Broadhurst et al, publikovaná 29. prosince 1993, mezinárodní patentová publikace č. WO 93/09090, Isomura et al, publikovaná 13. května 1993, světová patentová publikace 92/17460, Markwell et al, publikovaná 15. října 1992 a evropská patentová publikace číslo 498,665, Beckett et al, publikovaná 12. srpna 1992.
Inhibitory metaloproteinas jsou užitečné v léčení nemocí alespoň částečně zapříčiněných poruchami strukturních bílkovin. Ačkoliv byly připraveny různé inhibitory, stále existuje potřeba účinných inhibitorů matrixových metaloproteinas užitečných v léčení těchto nemocí. Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny předloženého vynálezu jsou překvapivě účinnými inhibitory metaloproteinas.
• «· ·· · ·· ·· ·· · * · · · · · · · • ·· · ♦ · · · · · · • ··· « · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · · · · · · · · ··
Záměrem předloženého vynálezu je tak poskytnout sloučeniny užitečné v léčení stavů a onemocnění charakterizovaných nežádoucí MP aktivitou.
Záměrem vynálezu je také poskytnout účinné inhibitory metaloproteinas.
Dalším záměrem vynálezu je poskytnout farmaceutické přípravky, které obsahují takové inhibitory.
Záměrem vynálezu je také poskytnout způsob léčby nemocí souvisejících s metaloproteinasami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné jako inhibitory metaloproteinas a které jsou účinné při léčení stavů charakterizovaných zvýšenou aktivitou těchto enzymů. Předložený vynález se zvláště vztahuje ke sloučenině obecného vzorce (I),
kde R] je H,
R2 je vodík, alkylová skupina nebo acylová skupina,
Ar je skupina COR3 nebo SO2R4 a
R3 je alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklická aryloxyskupina, alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
R4 je alkylová skupina, alkylová skupina s heteroatomem, arylová skupina nebo jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, substituované nebo nesubstituované,
X je O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jednovazného zbytku aromatického heterocyklu, arylové skupiny, SO2R6, COR7, CSRe, PO(R9)2 nebo výhodně tvoří kruh s W nebo Y a • 9 9 · 9 .· 9 ' 1 9 9 '
9 9 9 · 9 9 9 9 9 ······· ··· • ··· · · 9 9999 · ··· • · · · · 9 · • 9 · 99 99 9 99 99
Ré je alkylová skupina, arylová skupina, jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
R7 je vodík, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklická aryloxyskupina, alkylová skupina, arylová skupina, jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
Rg je alkylová skupina, arylová skupina, jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
R9 je alkylová skupina, arylová skupina, jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem,
W je vodík nebo jedna nebo více nižších alkylových skupin nebo alkylenový můstek, arylenový můstek nebo heterocyklický arylenový můstek mezi dvěma sousedícími nebo nesousedícími uhlíky (tvoříc tak kondenzovaný kruh),
Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxyskupina, SR10, SOR4, SO2R4, alkoxyskupina, aminoskupina, kde aminoskupina má vzorec NRn,Ri2, kde Rn a Rj2 se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jedno vazného zbytku aromatického heterocyklu, arylové skupiny, SO2Ró, COR7, CSRg, PO(Rg)2 a
R10 je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu,
Z je nula neboje to spiroskupina nebo oxoskupina substituovaná na heterocyklickém kruhu, n je 1 až 4.
Tato struktura také zahrnuje optický izomer, diastereoizomer nebo enantiomer vzorce (1) nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
Tyto sloučeniny mají schopnost inhibovat alespoň jednu savčí metaloproteinasu. Podle toho je vynález v jiných aspektech zaměřen na farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce (I) a ke způsobům léčení nemocí charakterizovaných nežádoucí metaloproteinasovou aktivitou při použití těchto sloučenin nebo farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Metaloproteinasy, které jsou aktivní na zvláště nežádoucím místě (např. orgánu nebo v určitých druzích buněk), lze cíleně v tomto místě dosáhnout konjugací sloučenin vynálezu k cílovému ligandu specifickému pro markér jako je protilátka nebo její fragment nebo receptorový ligand. Konjugační způsoby jsou v oboru známé.
• ·· ·· · 9· ·· • · · 9 · · · · ·· · • 9 9 9 · · · · 9 · ·
999 9 9 · ···· 9 999 999
9 9 ·· 9 9
9 9 9 9 · · 9 9 9 · ·
Vynález je také zaměřen na různé jiné způsoby, které využívají výhody jedinečných vlastností těchto sloučenin. V jiném aspektu je tak vynález zaměřen na sloučeniny vzorce (I) konjugované k pevným nosičům. Tyto konjugáty lze použít jako afmitní činidla pro vyčištění žádané metaloproteinasy.
V dalším aspektu je vynález zaměřen na sloučeniny vzorce (I), které se konjugují ke značení. Protože se sloučeniny vynálezu vážou k alespoň jedné metaloproteinase, značení může být využito k detekci přítomnosti relativně vysokých hladin metaloproteinasy, s výhodou metaloproteinasy matrixu buněčné kultury in vivo nebo in vitro.
Navíc sloučeniny vzorce (I) mohou být konjugovány k nosičům, což dovoluje použití těchto sloučenin v imunizačňích postupech pro přípravu protilátek specificky imunoreaktivních se sloučeninami vynálezu. Typické konjugačňí způsoby jsou v oboru známé. Tyto protilátky jsou poté vhodné jak v terapii, tak v monitorování dávkování inhibitorů.
Sloučeniny předloženého vynálezu jsou inhibitory savčích metaloproteinas, s výhodou metaloproteinas matrixu. Tyto sloučeniny jsou s výhodou sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
Publikace a patenty jsou v celém tomto popisu odkazovány s úsilím plně popsat stav techniky. Všechna zde citovaná odvolání jsou takto zahrnuta v odkazech.
Definice a používání termínů
Následuje seznam definic zde použitých termínů.
Acylová skupina nebo karbonylová skupina je popsána jako radikál, který může vzniknout odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové kyseliny (to je R-C(=O)-). Zvýhodněné acylové skupiny zahrnují (například) acetylovou skupinu, formylovou skupinu a propionylovou skupinu.
Acyloxyskupinaje oxyradikál s acylovým substituentem (to je -O-acylová skupina), například -O-C(-O)-alkylová skupina.
Alkoxyacylskupina je aeylový radikál (-C(=O)-) s alkoxysubstituentem (to je -O-R), například -C(=O)-O-alkylová skupina. Tento radikál může být odkazován jako ester.
Acylaminoskupina je aminoradikál s acylovým substituentem (to je -N-acylová skupina), například -NH-C(=O)-alkylová skupina.
Alkenylová skupina je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál uhlovodíkového řetězce se 2 až 15 uhlíkovými atomy, s výhodou 2 až 10 uhlíkovými atomy, výhodněji 2 až 8 • 0 0 ·» · 0 0 00 00 0 0 0 00 · 00 · • ··· · · · 000· 0 0·· 000 0 0 0 0 0 0 0 ····· 00 0 «0 00 uhlíkovými atomy, s výjimkou, kde je uvedena. Alkenylové suhstituenty mají alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu (v to zahrnujíc například vinylovou, allylovou a butenylovou skupinu).
Alkinylová skupina je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál uhlovodíkového řetězce se 2 až 15 uhlíkovými atomy, s výhodou 2 až 10 uhlíkovými atomy, výhodněji 2 až 8 uhlíkovými atomy, s výjimkou, kde je uvedena. Řetězec má alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.
Alkoxyskupina je kyslíkový radikál se substituentem uhlovodíkového řetězce, kde uhlovodíkový řetězec je alkylová nebo alkenylová skupina (to je -O-alkylová skupina nebo -Oalkenylová skupina). Zvýhodněné alkoxyskupiny zahrnují (například) methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a allyloxyskupinu.
Alkoxyalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina substituovaná alkoxyskupinou (to je -alkyl-O-alkylová skupina). Je zvýhodněné, má-li alkylová skupina 1 až 6 uhlíkových atomů (výhodněji 1 až 3 uhlíkové atomy) a alkyloxyškupina má 1 až 6 uhlíkových atomů (výhodněji 1 až 3 uhlíkové atomy).
Alkylová skupina je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál nasyceného uhlovodíkového řetězce s 1 až 15 uhlíkovými atomy, s výhodou 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodněji 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výjimkou, kde je uvedena. Zvýhodněné alkylové skupiny zahrnují (například) substituovanou nebo nesubstituovanou methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou a butylovou skupinu.
Jak se zde odkazuje ke spirosloučeninám nebo spiranovým sloučeninám, tyto termíny se vztahují k cyklickým skupinám sdílejícím uhlík s jiným kruhem. Taková cyklická sloučenina se může skládat z uhlíkových atomů nebo mít heterocyklickou povahu. Zvýhodněné heteroatomy obsažené v kostře heterocyklického spirokruhu zahrnují kyslík, dusík a síru. Spiranové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované. Zvýhodněné substituenty zahrnují oxoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s heteroatomem, aryloxyskupinu, přikondenzované kruhy (např. benzenthiolové, cykloalkylové, cykloalkylové substituenty s heteroatomem, benzimidazolové substituenty, pyridylthiolové atd., které mohou být také substituované) a podobně. Navíc heteroatom heterocyklu může být substituovaný, pokud to mocenství dovolí. Zvýhodněně velikosti spiranových kruhů zahrnují 3 až 7 členné kruhy.
· ·· ·· · «· ··
9 « 9 9 99 9 99 · · · 9·· 9 · · 9
999 99 · 9999 9 99« 999
9 9 9 « 99
999 99 99 9 99 99
Alkylenová skupina se vztahuje k alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupině, která je biradikálem, spíše než radikálem. Alkylenová skupina s heteroatomem je podobně definována jako (biradikálová) alkylenová skupina s heteroatomem ve svém řetězci.
Alkylaminoskupinaje aminoradikál s jedním (sekundární amin) nebo dvěma (terciární amin) alkylovými substituenty (to je -N-alkylová skupina). Například je to methylaminoskupina (-NH-CH3), dimethylaminoskupina (-N(CH3)2), methylethylaminoskupina (-N(CH3)CH2CH3).
Aminoacylová skupina je acylový radikál s aminosubstituentem (to je -C(=O)-N), například -C(=O)-NH2· Aminoskupina aminoacylové skupiny může být nesubstituovaná (to je primární amin) nebo může být substituovaná jednou (sekundární amin) nebo dvěma (to je terciární amin) alkylovými skupinami.
Arylová skupina je radikál aromatického karbocyklického kruhu. Zvýhodněné arylové skupiny zahrnují (například) fenylovou, tolylovou, xylylovou, kumenylovou, naftylovou, bifenylovou a fluorenylovou skupinu. Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
Arylalkylová skupina je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Zvýhodněné alkylarylskupiny zahrnují benzylovou, fenylethylovou a fenylpropylovou skupinu. Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
Arylalkylaminoskupina je aminoradikál substituovaný arylalkylovou skupinou (např. -NH-benzyl). Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
Aryl aminoskupina je aminoradikál substituovaný arylovou skupinou (to je -NH-aryl). Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
Aryloxyskupina je kyslíkový radikál s arylovým substituentem (to je -O-arylová skupina). Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
Karbocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický radikál uhlovodíkového kruhu. Karbocyklické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, můstkové nebo spiranové polycyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické kruhy obecně obsahují 4 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklické karbocyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou 7 až 12 atomů. Zvýhodněné polycyklické systémy obsahují čtyřčlenné, pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy přikondenzované k pětiělenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhům.
Karbocyklickým zbytkem substituovaná alkylová skupina je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál substituovaný karbocyklickým zbytkem. Pokud není uvedeno • 4» 4 4 4 • · · · · · 4 • 4 9 · · · «4 · ·
4 4 4
4·· 44 ·· jinak, karbocykiický kruh je s výhodou arylová nebo cykloalkylová skupina, výhodněji arylová skupina. Zvýhodněné alkylové skupiny substituované karbocyklickým zbytkem zahrnují benzylovou, fenylethylovou a fenylpropylovou skupinu.
Karbocyklickým zbytkem substituovaná alkylová skupina s heteroatomem je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál alkylové skupiny s heteroatomem, která je substituovaná zbytkem karbocyklického kruhu. Pokud není uvedeno jinak, karbocykiický kruh je s výhodou arylová nebo cykloalkylová skupina, výhodněji arylová skupina. Alkylová skupina s heteroatomem je s výhodou 2-oxapropylová, 2-oxaethylová, 2-thiapropylová nebo 2thiaethylová skupina.
Karboxyalkylová skupina je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál substituovaný karboxyskupinou (-C(=O)OH). Například -CH2-C(=O)OH.
Cykloalkylová skupina je radikál nasyceného karbocyklického kruhu. Zvýhodněné cykloalkylové skupiny zahrnují (například) cyklopropylovou, cyklobutylovou a cyklohexylovou skupinu.
Cykloalkylová skupina s heteroatomem je zbytek nasyceného heteroeyklického kruhu. Zvýhodněné cykloalkylové skupiny s heteroatomem zahrnují (například) morfolinylovou, piperidylovou, piperazirtylovou, tetrahydrofurylovou a hydantoinylovou skupinu.
Kondenzované kruhy jsou kruhy, které jsou spojeny dohromady tak, že sdílejí dva řetězcové atomy. Daný kruh může být kondenzovaný s více než jedním kruhem. Kondenzované kruhy se počítají mezi heteroaromatické radikály, arylové a heterocyklické radikály nebo podobně.
Heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina je alkylový radikál substituovaný zbytkem heteroeyklického kruhu. Heterocyklický kruh je s výhodou heteroaromatický zbytek nebo cykloalkylová skupina s heteroatomem, výhodněji je to heteroaromatický zbytek. Zvýhodněná heterocyklickým zbytkem substituovaná alkylová skupina zahrnuje Cj až C4 alkylovou skupinu, která má s výhodou k sobě připojenou heteroaromatickou skupinu.
Heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina s heteroatomem je substituovaný nebo nesubstituovaný radikál alkylové skupiny s heteroatomem, kterýžto radikál je substituovaný zbytkem heteroeyklického kruhu. Heterocyklický kruh je s výhodou arylová skupina nebo cykloalkylový zbytek s heteroatomem, výhodněji je to arylová skupina.
«4
I · » ·
4 4 4
9 4 4
9 • · 4
444 444
4
4 4 4
Heteroatom je dusíkový, sírový nebo kyslíkový atom. Skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteróatomy.
Alkenylová skupina s heteroatomem je radikál nesubstituovaného nebo substituovaného nenasyceného řetězce se 3 až 8 členy obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteróatomy. Řetězec má alespoň jednu dvojnou vazbu mezi uhlíky.
Alkylová skupina s heteroatomem je radikál nesubstituovaného nebo substituovaného nasyceného řetězce se 2 až 8 členy obsahuj ící uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteróatomy.
Zbytek heterocyklického kruhu je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický radikál kruhu, který obsahuje uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monoeyklické nebo kondenzované, můstkové nebo spiranové polycyklieké kruhové systémy. Monoeyklické heterocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklieké kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou 7 až 13 atomů.
Zbytek heterocyklického aromátu je aromatický heterocyklický kruh, buď monocyklický nebo bicyklický radikál. Zvýhodněné heterocyklické aromatické skupiny zahrnují (například) thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyridinylovou, pyrazinylovou, thiazolylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou tetrazolylovou skupinu, benzothiazolylovou, benzofurylovou, indolylovou skupinu a podobně. Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované.
Termín halo, halogen nebo halid označuje radikál atomu chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Zvýhodněné jsou halidy bromu, chloru a fluoru.
Jak se zde také odkazuje je nižší uhlovodíková skupina (např. nižší alkylová skupina) uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 4 uhlíkové atomy.
Farmaceuticky přijatelná sůl je kationtová sůl vzniklá na kterékoliv kyselé (např. karboxylové) skupině nebo aniontová sůl vzniklá na jakékoliv bazické (např. aminoskupině) skupině. Mnoho takových solí je v oboru známo, jak je popsáno ve světovém patentu 87/05297, Johnson et al, publikovaném 11. září 1987 (zde zahrnutém v odkaze). Zvýhodněné kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako sodíku a draslíku) a soli kovů alkalických zemin (jako hořčíku a vápníku) a organické soli. Zvýhodněné aniontové soli zahrnují halogenidy (jako chloridy).
• ♦ · · · 1 • 1 ·· ··
Biohydrolyzovatelné amidy jsou amidy sloučenin vynálezu, které neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny nebo které se snadno převedou in vivo v subjektu savce na aktivní inhibitor.
Biohydrolyzovatelný hydroxyimid je imid sloučeniny vzorce (I), který neinterferuje s metaloproteinasovou inhibiční aktivitou těchto sloučenin nebo který se snadno převede in vivo v subjektu savce na aktivní sloučeninu vzorce (I). Tyto hydroxyimidy zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivitou sloučenin vzorce (I).
Biohydrolyzovatelný ester se vztahuje k esteru sloučeniny vzoree (I), který neinterferuje s metaloproteinasovou inhibiční aktivitou těchto sloučenin nebo který si snadno živočich převede na aktivní sloučeninu vzorce (I).
Solvát je komplex vzniklý kombinací solutu (např. inhibitoru metaloproteinasy) a rozpouštědla (např. vody). Viz J. Honig et al, The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla používaná podle tohoto vynálezu zahrnují ta, která neinterferují s biologickou aktivitou inhibitoru metaloproteinasy (např. voda, ethanol, octová kyselina, NŇ-dimethylformamid a jiná rozpouštědla, která jsou známá nebo se snadno určí zkušeným odborníkem).
Optický izomer, stereoizomer, diastereoizomer, jak jsou zde odkazovány, mají standardní uznané významy (Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání).
Popis specificky chráněných forem a jiných derivátů sloučenin vzorce (I) není zamýšlen jako limitující. Použití jiných vhodných chránících skupin, forem soli atd. závisí na schopnosti zkušeného odborníka.
Jak je výše definováno a jak se zde užívá, substituentové skupiny mohou být samy substituovány. Tato substituce může být jedním nebo více substituenty. Takové substituenty zahrnují ty, uvedené v seznamu v publikaci C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnuté zde v odkaze. Zvýhodněné substituenty zahrnují (například) alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu (např. aminomethylovou atd.), kyanoskupinu, halogensubstituent, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu (např. ethoxykarbonylovou skupinu atd.), thiolovou, arylovou, cykloalkylovou, heteroaromatickou skupinu, cykloalkylovou skupinu s heteroatomem (např. piperidinylovou, morfolinylovou, pyrrolidinylovou atd.), iminoskupinu, thioxoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylalkylovou skupinu a jejich kombinace.
·· · ··<
• a ·· ··
Jak se zde používá, znamená savčí metaloproteinasa jakýkoliv kov obsahující enzym nalezený v savčích zdrojích a který je schopný katalýzo vat rozklad kolagenu, želatiny nebo proteoglykanu za vhodných zkušebních podmínek. Vhodné zkušební podmínky lze nalézt například v U.S. pat. č. 4,743,587, který uvádí metodu Cawston et al, Anal. Biochem. (1979),
99, 340 až 345, použití syntetického substrátu je popsáno v Weingarten H. et al, Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984), 139, 1184 až 1187. Samozřejmě může být použita jakákoliv standardní metoda analýzy rozkladu těchto strukturních bílkovin. Zde odkazované metaloproteinasové enzymy jsou všechno proteinasy obsahující zinek, které jsou strukturně podobné například lidskému stromelysinu nebo fibroblastově kolagenase kůže. Schopnost aspirujících sloučenin inhibovat metaloproteinasovou aktivitu může být samozřejmě testována v pokusech popsaných výše. Izolované metaloproteinasové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin vynálezu nebo mohou být použity surové extrakty, které obsahují různé enzymy schopné rozkladu tkáně.
Sloučeniny:
Sloučeniny vynálezu jsou popsané v podstatě vynálezu. Zvýhodněné sloučeniny vynálezu jsou ty, ve kterých je Z heterocyklická alkylenová spiranová skupina, která má heteroatomy s výhodou v sousedství základní kruhové struktury a výhodněji má tato heterocyklická alkylenová spiranová skupina 4 až 5 členů. Zvýhodněné heteroatomy jsou dvoj vazné.
Vynález poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné jako inhibitory metaloproteinas, s výhodou metaloproteinas matrixu a které jsou účinné při léčení stavů charakterizovaných zvýšenou aktivitou těchto enzymů. Předložený vynález se zvláště vztahuje ke sloučenině se strukturou vzorce (I),
kde Ri je H,
R2 je vodík, alkylová skupina nebo acy Iová skupina, Ar je skupina COR3 nebo SO2R4 a • ·· ·· * • · · · · · « • · · · · · ·
99999 9999 · · · · t·· 99 9· · ··
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 99
Roje alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklická aiyloxyskupina, alkylová skupina, arylová skupina, jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
Rt je alkylová skupina, alkylová skupina s heteroatomem, arylová skupina nebo jedno vazný zbytek aromatického heterocyklu, substituované nebo nesubstituované,
X je O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 se nezávisle vybere z vodíku, alkylově skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jedno vazného zbytku aromatického heterocyklu, arylové skupiny, SO2R0, COR7, CSRg, PO(R9)2 nebo výhodně tvoří kruh s W nebo Y a
R^ je alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
R7 je vodík, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklická aryloxyskupina, alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
Rg je alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
R9 je alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem,
W je vodík nebo jedna nebo více nižších alkylových skupin nebo alkylenový můstek, arylenový můstek nebo heterocyklický arylenový můstek mezi dvěma sousedícími nebo nesousedícími uhlíky (tvoříc tak kondenzovaný kruh),
Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxyskupina, SR10, SOR4, SO2R4, alkoxyskupina, aminoskupina, kde aminoskupina má vzoree NRn, Ri2, kde Ru a R]2 se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jednovazného zbytku aromatického heterocyklu, arylové skupiny, SO2R6, COR7, CSRg, PO(R9)2 a
R10 je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu,
Z je nula neboje to spiroskupina nebo oxoskupina substituovaná na heterocyklickém kruhu, n je 1 až 4.
• 4» 44 · 44 44 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 « 4 4 4 4 · • ··· 4 4 4 4444 * 4·4 444
4 4 4 4 >4
444 44 44 4 44 44
Tato struktura také zahrnuje optický izomer, diastereoizomer nebo enantiomer vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
Příprava sloučeniny
Hydroxamové sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny použitím různých postupů. Obecná schémata zahrnují následující body.
Příprava skupiny Y
Pro manipulaci s Y se mlčky předpokládá, že zkušený odborník si může vybrat pro přípravu Y fázi před přípravou heterocykliekého kruhu, po přípravě nebo současně s přípravou heterocykliekého kruhu. Pro jasnost nejsou skupiny W a Z níže uvedeny. Ve sloučeninách vzorce (I) mohou být přítomné více než jedna skupina Y a Z. Pro sloučeniny, kde Y nesousedí s dusíkem kruhu, je zvýhodněný způsob výroby sloučenin:
Schéma I
Takové sloučeniny, kde R je derivatizovatelná skupina nebo která může být změněna nebo substituována, jsou známé nebo se připraví známými způsoby. (A) se převede na její analogický sulfonamid a R se převede během tohoto nebo následujícího kroku na (B). Y a Z mohou být připojeny nebo pozměněny a pak následuje odpovídající reakce k zisku R|. Tento krok může například zahrnovat působení hydroxylaminu za bazických podmínek za zisku sloučeniny vzorce I (C).
Pro přípravu á vytvoření heterocykliekého kruhu se rozumí, že zkušený odborník si může vybrat k přípravě Y fázi před, po nebo souběžnou s přípravou heterocykliekého kruhu. Pro jasnost nejsou skupiny W, Y a Z níže uvedeny. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomna více než jedna skupina W, Y a Z. Pro sloučeniny, kde X je dusík, je uveden zvýhodněný způsob manipulace s R5. Ve schématu níže je L jakákoliv přijatelná odstupující skupina a B je chránící skupina jak je uvedeno výše. Zkušený odborník rozpozná, že výběr chránící skupiny závisí na dovednostech odborníka pracujícího v organické chemii.
• φφ φφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ · φφφ φφ • φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ φφ · φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ ο
Β
ΟΗ
Ο
ArL
Ο Ar ΝΗ
Β'
ΟΗ
Ο
Ο Ar ι
Β'
Η.
Rs
Ο
Ο Αγ
Β'
Ο
Rs
R,O.
Ο Αγ
ί
Rs
Ο S
Schéma II
Pro sloučeniny obsahující dvě různé skupiny připojené k amidovému dusíku je níže ukázán zvýhodněný způsob tvorby kruhu. Pro přípravu a vytvoření heterocyklického kruhu se rozumí, že zkušený odborník si může vybrat k přípravě Y fázi před, po nebo souběžnou s přípravou heterocyklického kruhu. Pro jasnost nejsou skupiny W, Y a Z níže uvedeny. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomna více než jedna skupina W, Y a Z. Vznik amidu s aminoalkoholem uvolní hydroxylovou skupinu, která může podstoupit standardní uzavření kruhu za zisku heterocyklického kruhu. Postup vynálezu při tvorbě kruhu probíhá způsobem popsaným výše.
Schéma III
Pohodlný způsob přípravy sloučenin vynálezu je cesta alkylaee aktivovaného ockarbonylového uhlíku sloučeniny uvedené ve schématu níže v zásaditém prostředí. V závislosti na požadované funkční skupině alkylaee s výhodou probíhá s oc-halogenesterem nebo s jakoukoliv sloučeninou, kde L reprezentuje potenciální anion nebo snadno odstupující skupinu.
• 00 00 0 00 00 • 0 0 0 · · 0 · · 0 ·
0 · 0 000 « 00 9
990 9 0 0 0000 9 999 999 • 0 9 0 0 0 9 ··♦ 0· 99 9 90 00
V tomto prvém krokuje zvýhodněné použít α-isokyanokarbonylovou sloučeninu, neboť isokyanová skupina se snadno převede v kyselém prostředí na amin.
Při použití aminu připraveného z isokyanosloučeniny je zvýhodněné, aby sulfonamid reagoval podobným postupem, jak je uvedeno ve schématu I a podobně.
Ve schématu uvedeném níže reprezentují B a P v uvedeném pořadí blokující a chránící skupiny a L reprezentuje odstupující skupinu. Zkušený odborník zná tyto skupiny ze standardních prací v oboru. Navíc zkušený odborník pozná, že tyto skupiny jsou vybrány spolu s reakčními podmínkami a postupy za vědomí, že konkrétní výběr skupiny je ponechán na odborníkovi a je ve sféře odbornosti zkušeného odborníka. Radikály W, Y a Z nejsou kvůli přehlednosti uvedeny a zkušený odborník může při jejich přípravě postupovat jak je výše uvedeno.
Poslední krok syntézy - uzavření kruhového systému - probíhá jako ve výše uvedeném schématu II a/nebo schématu III.
o o o
o
Schéma IV
Další způsob utvoření kruhu se dvěma dusíky v kruhu je uveden níže. Pro přípravu a utvoření heterocyklického kruhu se rozumí, že zkušený odborník si může vybrat k přípravě Y fázi před, po nebo souběžnou s přípravou heterocyklického kruhu. Pro jasnost nejsou skupiny W, Y a Z níže uvedeny. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomna více než jedna skupina W, Y a Z. V níže uvedeném schématu je L jakákoliv vhodná odstupující skupina a B je blokační skupina, jak je uvedeno výše. BOC (terč. butoxykarbonylová skupina) je příkladem zvýhodněné a v oboru uznávané blokační skupiny. Zkušený odborník si je vědom, že výběr chránící skupiny závisí na dovednostech odborníka pracujícího v organické chemii. Výběr BOC tak není vyžadován, aleje zvýhodněn. Bifunkční skupina, například diamin, se nechá zreagovat s • 99 99 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 9
99999 999999 • 9 9 9 9 • 99 99 99 9
vhodnou sloučeninou obsahující dva halogenové atomy, jak je uvedeno níže. Haloskupina slouží jako odstupující skupina. Postup vynálezu při tvorbě kruhu probíhá způsobem popsaným výše.
r5 r5
Schéma V
Příprava skupiny Z
Zkušený odborník si je samozřejmě vědom, že schémata aplikovatelná k přípravě Y lze použít pro přípravu Z, jak je poznamenáno výše. Čtenáři jsou poskytnuty i jiné zvýhodněné způsoby.
Kde je Z ketalová nebo thioketalová skupina, sloučeniny vynálezu lze připravit ze sloučeniny, která má v kruhu karbonyl. Takové sloučeniny se připraví známými způsoby a mnoho takových sloučenin je známo neboje komerčně k dispozici. Zkušený odborník si je tak vědom, že hydroxyskupina, aminoskupina, iminoskupina, alkoxyskupina, oxoskupina nebo kterákoliv jiná skupina, která může být přeměněna na karbonylovou sloučeninu. Postup utvoření ketalu, Ri nebo sulfanamidu lze změnit.
Zvýhodněným způsobem výroby spirosloučenin vynálezu je cesta karbonylové sloučeniny s použitím technologie chránící skupiny v oboru známé, jako thioketalu nebo ketalu a podobně. Ketaly, acetaly a podobně se připraví z karbonylových sloučenin způsoby známými v oboru. Tyto karbonylové sloučeniny mohou být vyrobeny cestou oxidace cyklických hydroxyalkylenaminů na ketony nebo cestou laktamů, které poskytnou funkční spiranovou 2aminoskupinu.
Podobným způsobem při použití návodu z výše uvedeného schématu lze vytvořit různé sloučeniny.
• ·· ·· · ·· ·· ·· · * · · « · · · · • · · · ·«· 9 · · · • 999 9 9 999999 99 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 ' ··
Ve výše uvedených schématech, kde R' je alkoxyskupina nebo alkylthioskupina, se odpovídající hydroxysloučeniny nebo thioly odvodí od konečných sloučenin použitím standardního dealkylačního postupu (Bhatt et al, Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, str. 249 až 281).
Tyto kroky lze měnit, aby se zvýšil výtěžek požadovaného produktu. Zkušený odborník šije také vědom kritického významu výběru reaktantů, rozpouštědel a teplot, které jsou důležitou složkou úspěšné syntézy. Zatímco určení optimálních podmínek atd. je rutinní, rozumí se, že podobným způsobem při použití návodu ve výše uvedeném schématu může vzniknout a být vyrobeno množství sloučenin.
Výchozí suroviny použité v přípravě sloučenin vynálezu jsou známé, jsou vyrobené známými metodami nebojsou komerčně k dispozici jako výchozí surovina.
Je známo, že zkušený odborník v oboru organické chemie může snadno provést standardní pozměnění organických sloučenin bez dalšího vedení, to znamená, že je v rámci schopností a praxe zkušeného odborníka provést tato pozměnění. To zahrnuje, ale není tím limitováno, redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylových skupin a podobně, acylace, substituce aromátů, a to jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifíkaci a zmýdelňování a podobně. Příklady těchto pozměnění jsou diskutovány v standardních textech jako je March, AdvancedOrganic Ghemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Svazek 2) a Keeting, Heterocyclic Chemistry (všech 17 svazků).
Zkušený odborník snadno pozná, že určité reakce se nejlépe provedou, když se jiná funkční skupina v molekule maskuje nebo chrání, čímž se vyhne jakýmkoliv nežádoucím postranním reakcím a/nebo se zvýší výtěžek reakce. Zkušený odborník často využije chránící skupiny k dosažení těchto zvýšených výtěžků nebo k vyhnutí se nežádoucím reakcím. Tyto reakce se najdou v literatuře ajsou v rámci schopností zkušeného odborníka. Příklady mnoha těchto pozměnění mohou být nalezeny například v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Samozřejmě, že aminokyseliny použité jako výchozí suroviny s reaktivními postranními řetězci se s výhodou blokují pro zabránění nežádoucím postranním reakcím.
Sloučeniny vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Ve výsledku lze selektivně připravit jeden optický izomer, v to zahrnujíc diastereoizomer a enantiomer, a to na úkor jiného izomeru, například pomocí chirálních výchozích surovin, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo lze připravit oba stereoizomery nebo oba optické izomery, v to zahrnujíc • 00 ·· 0 00 00 ·· · · · · 0 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • 000 0 · 0 0000 0 000 ·*· • · · · · · 0
000 00 ·· 0 00 00 diastereoizomery a enantiomery najednou (racemickou směs). Protože sloučeniny vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických izomerů, v to zahrnujíc diastereoizomery a enantiomery nebo stereoizomery lze oddělit při použití známých způsobů jako chirálními solemi, chirální chromatografií a podobně.
Navíc je známo, že jeden optický izomer, v to zahrnujíc diastereoizomer a enantiomer nebo stereoizomer může mít ve srovnání s jiným příznivé vlastnosti. Tak je-li při popisování a nárokování vynálezu popisována jedna racemická směs, je jasně počítáno, že jsou popsány a nárokovány stejně i oba optické izomery, v to zahrnujíc diastereoizomery a enantiomery nebo stereoizomery vpodstatě neobsahující jeden druhý.
Způsoby použití
Metaloproteinasy (MPs) nalezené v těle částečně vyvolávají rozpad mimobuněčného matrixu, který obsahuje mimobuněčné bílkoviny a glykoproteiny. Tyto bílkoviny a glykoproteiny hrají důležitou roli při zachování velikosti, tvaru, struktury a stability tkáně v těle. Inhibitory metaloproteinas jsou výhodné při léčení nemocí alespoň Částečně způsobených rozpadem těchto bílkovin. Je známo, že MPs jsou úzce zapojeny do přetváření tkáně.
Výsledkem této aktivity je, že jsou považovány za aktivní v mnoha poruchách zahrnujících buď:
• rozpad tkání, v to zahrnujíc degenerativní nemoci jako je kloubní revmatismus, roztroušená skleróza a podobně, metastázu nebo pohyblivost tkání v těle, • přetváření tkání, v to zahrnujíc fibrozitidu, zjizvění, benigní hyperplazii a podobně. Sloučeniny předloženého vynálezu léčí poruchy, nemoci a/nebo nežádoucí stavy, které jsou charakterizované nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou této třídy proteinas. Sloučeniny mohou být například použity k inhibici proteinas, které • ničí strukturní bílkoviny (loje bílkoviny, které udržují tkáňovou stabilitu a strukturu), • interferují v inter/intrabuněčném přenosu informace, v to zahrnujíc ty, které se účastní cytokinové regulace a/nebo zpracování cytokinů a/nebo zánětu, rozpadu tkáně a jiných chorob [Mohler K.M. et al, Nátuře 370 (1994), 218 až 220, Gearing A.J.H. et al, Nátuře 370 (1994), 555 až 557, McGeehan G.M. et al, Nátuře 370 (1994), 558 až 561] a/nebo • urychlují pochody, které jsou v léčeném subjektu nežádoucí, například pochody dozrávání spermatu, oplodnění vajíčka a podobně .
Jak se zde používá, je s MP svázaná porucha nebo s MP svázaná nemoc ta, která zahrnuje nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitu v biologických projevech nemoci nebo poruchy, • ♦* ·· ♦ ·· r« • · · 4 4 4 4 · 4 4 4 • · · 4 · · · · ·· · • ··· · 4 4 ··«· 4 444 444 • 4 4 4 4 4 4 «44 44 44 4 «4 44 v biologickém stupňovitém pochodu vedoucím k poruše nebo jako symptom poruchy. Toto zapojení MP zahrnuje:
• Nežádoucí nebo zvýšenou aktivitu MP jako příčinu poruchy nebo biologického projevu, ať byla tato aktivita zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, poraněním, biomeehanickými příčinami, životním stylem (např. obezitou) nebo některými jinými příčinami.
• MP jako součást pozorovatelného projevu nemoci nebo poruchy. To je, že nemoc nebo porucha je měřitelná ve formě zvýšené MP aktivity nebo z klinického hlediska, kdy nežádoucí nebo zvýšené MP hladiny indikují nemoc. MPs nemusejí být charakteristickým znakem nemoci nebo poruchy.
• Nežádoucí nebo zvýšená MP aktivita je součástí biochemického nebo buněčného stupňovitého pochodu, jehož výsledkem je nebo který se vztahuje k nemoci nebo poruše. V tomto ohledu inhibice MP aktivity přeruší stupňovitý pochod a tak kontroluje nemoc.
Výhodně mnohé MPs nejsou rovnoměrně distribuovány v těle. Tak je distribuce MPs vyjádřená pro různé tkáně pro tyto tkáně často specifická. Například distribuce metaloproteinas, které se účastní rozpadu tkání kloubů, není stejná jako distribuce metaloproteinas nalezených v jiných tkáních. Tak ačkoliv to není nezbytné pro aktivitu nebo účinnost, určité poruchy se s výhodou léčí sloučeninami, které působí na specifické MPs nalezené v postižených tkáních nebo oblastech těla. Například sloučenina, která vykazuje vyšší stupeň afinity a inhibice pro MP nalezené v kloubech (např. chondrocyty) by byla zvýhodněná pro léčení tam nalezené nemoci, než jiné sloučeniny, které jsou méně specifické.
Navíc určité inhibitory jsou lépe biologicky dostupné pro určité tkáně než pro jiné a tento uvážlivý výběr inhibitoru se selektivitou popsanou výše poskytne konkrétní léčbu poruchy, nemoci nebo nežádoucího stavu. Například sloučeniny vynálezu se různí ve své schopnosti proniknout do centrálního nervového systému. Tak lze prostřednictvím MPs, které se nalézají konkrétně vně centrální nervové soustavy, vybrat sloučeniny k vyvolání jimi zprostředkovaných účinků.
Určení specifity MP inhibitoru určité MP je ve sféře dovednosti odborníka v této oblasti. Vhodné podmínky zkoušky lze nalézt v literatuře. Specifické zkoušky jsou známé pro stromelysin a kolagenasu. Například U.S. pat. č. 4,743,587 odkazuje na postup Cawston et al, Anal. Biochem (1979) 99, 340 až 345. Použití syntetického substrátu ve zkoušce je popsáno ve Weingarten H. et al, Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139,1184 až 1187. Lze samozřejmě použít jakýkoliv standardní způsob analýzy rozpadu strukturních bílkovin vlivem MPs.
ΦΦΦ t • · · • Φ»Φ · • Φ ··· ΦΦ ·· · .Φ Φ Φ
Φ · · ♦
Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ • Φ *
ΦΦ ΦΦ • t Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ • Φ ··
Schopnost sloučenin vynálezu inhibovat metaloproteinasovou aktivitu může být samozřejmě testována zkouškami nalezenými v literatuře nebo jejich variantami. Izolované metaloproteinasové enzymy lze použít k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin vynálezu nebo lze použít surových extraktů, které obsahují různé enzymy schopné rozložit tkáň.
Výsledkem MP inhibičního účinku sloučenin vynálezu je, že sloučeniny vynálezu jsou účinkem své metaloproteinasové aktivity také vhodné pro léčbu následujících poruch.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také vhodné v profylaktické a akutní léčbě. Jsou podávány jakýmkoliv způsobem, který by požadoval zkušený odborník na poli medicíny a farmakologie. Zkušenému odborníkovi je okamžitě zřejmé, že zvýhodněné cesty podávání budou záviset na stupni léčené nemoci a vybrané dávkovači formě. Zvýhodněné cesty podání do krevního oběhu zahrnují perorální nebo parenterální podání.
Avšak zkušený odborník snadno pro mnohé poruchy ocení výhodu podání MP inhibitoru přímo do postižené oblasti. Například může být výhodné podat MP inhibitory přímo do oblasti nemoci nebo stavu, jako do oblasti postižené chirurgickým poraněním (např. angioplastikou), oblasti postižené zjizvením nebo popálením (např. místním na kůži).
Protože znovuvytvoření kosti zahrnuje MPs, sloučeniny vynálezu jsou výhodné v prevenci uvolňování protézy. V oboru je známo, že časem se protézy uvolňují, stávají se bolestivými a mohou rezultovat v dalším poranění kosti, vyžadujíc tak výměnu. Potřeba výměny takových protéz zahrnuje ty, jako výměny kloubů (například kyčelní, kolenní a ramenní výměny), zubní protetiku, v to zahrnujíc zubní protézy, můstky a protézy upevněné k horní čelisti a/nebo dolní čelisti.
MPs jsou také aktivní ve znovuvytvoření kardiovaskulárního systému (například při městnavém selhání srdce). Předpokládá se, že jedním z důvodů, proč má angioplastika vyšší než očekávaný dlouhodobý stupeň selhání (znovuuzavření po určité době) je, že MP aktivita není žádoucí neboje zvýšená v odpovědi na to, co může být považováno tělem za poranění bazální membrány cévy. Tak regulace MP aktivity při indikacích jako při rozšířené kardiomyopathii, městnavém selhání srdce, ateroskleróze, uvolnění sklerotického plátu, reperfůzním poranění, isehémii, nemoci chronického plicního ucpávání, angioplastickém zúžení a výduti srdečniee může zvýšit dlouhodobou úspěšnost kteréhokoliv jiného léčení nebo může být sama o sobě léčením.
V péči o kůži se MPs účastní znovuvytvoření nebo přeměny kůže. Ve výsledku zlepší regulace MPs léčení stavů kůže, které zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, zahlazení vrásek,
regulaci a prevenci a napravení poškození kůže indukované ultrafialovým zářením. Toto léčení zahrnuje profylaktické léčení nebo působení před objevením se zřejmých fyziologických projevů. MP lze použít například v působení před expozicí k zabránění poškození ultrafialovým zářením a/nebo během nebo po expozici k prevenci nebo minimalizaci poškození po expozici. Navíc jsou MPs zapojeny v kožních poruchách a nemocích svázaných s abnormálními tkáněmi, které jsou výsledkem abnormální přeměny, která zahrnuje metaloproteinasovou aktivitu jako je zpuchýřující odloučení epidermis, psoriasa, sklerodermie a atopická dermatitida. Sloučeniny vynálezu jsou také výhodné v léčení následků běžného poranění kůže, v to zahrnujíc zjizvení nebo stažení tkáně, například po popáleninách. MP inhibice je také výhodná při chirurgických postupech, které zahrnují kůži, pro prevenci zjizvení a podporu normálního růstu tkáně včetně těch aplikací jako je replantace končetiny a chirurgii opětovných zlomení (ať laserem nebo chirurgickým otevřením).
MPs se navíc vztahují k poruchám zahrnujícím nepravidelnou obnovu jiných tkání, jako kosti, například v otoskleróze a/nebo osteoporóze nebo specifických orgánů jako při cirhóze jater a fibróze plic. MPs mohou být podobně zapojeny v nemocech, jako je roztroušená skleróza i v nepravidelné tvorbě hematoencefalické bariéry a/nebo myelinových pouzder nervové tkáně. Regulace MP aktivity tak může být použita jako strategie v léčení, prevenci a kontrole těchto nemocí.
O MPs se také předpokládá, že jsou zapojeny do mnoha infekcí, v to zahrnujíc cytomegalovirový (CMV) zánět sítnice, HIV a výsledný syndrom AIDS.
MPs mohou být také zapojeny do vnějšího vytvoření cév, kde obklopující tkáň musí být odstraněna, aby utvořila místo pro nové krevní cévy jako u angiofibromu a hemangiomu.
Protože MPs rozkládají mimobuněčný matrix, uvažuje se, že inhibitory těchto enzymů mohou být použity jako činidla kontrolující porodnost, například v prevenci ovulace, prevenci proniknutí spermie do a skrz extracelulární prostředí vajíčka, uhnízdění oplodněného vajíčka a v prevenci dozrávání spermatu.
Navíc se také uvažuje, že jsou užitečné v prevenci nebo zastavení předčasných porodních stahů a porodu.
Protože MPs jsou také zapojeny v zánětlivých odezvách a ve zpracování cytokinů, jsou tyto sloučeniny také užitečné jako protizánětlivé látky, pro použití v nemoci, kde je zánět převažující, v to zahrnujíc zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovitý zánět · ·· ·· · · · ·· ······· · · · · ··· · · · · · · · · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · e· · ·· ·· · ·* ♦ · tlustého střeva, zánět slinivky břišní, zánět divertikulu, astma nebo příbuzné onemocnění plic, kloubní revmatismus, dnu a Reiterův syndrom.
Kde je příčinou poruchy autoimunita, imunitní odpověď často spustí MP a cytokinovou aktivitu. Regulace MPs v léčení těchto autoimunitních poruch je výhodná strategie léčby. MP inhibitory mohou tak být použity k léčení poruch zahrnujících lupus erythematodis, znehybnění obratlů srůstem a autoimunitní zánět rohovky. Někdy postranní efekty autoimunitní terapie rezultují v aktivaci jiných stavů zprostředkovaných MPs. Zde je MP inhibiční terapie také účinná, například při autoimunitní terapií indukované fibróze.
Jiné fibrotické nemoci navíc samy vedou k tomuto typu terapie, v to zahrnujíc onemocnění plic, bronchitidu, rozedmu, eystiekou fibrózu, akutní dýchací tísňový syndrom (zvláště akutní fázová reakce).
Kde se MPs účastní nežádoucího rozpadu tkáně exogenními činidly, tam se může léčit MP inhibitory. Například jsou účinné jako antidotum při uštknutí chřestýšem, jako činidla proti tvoření puchýřků, v léčbě alergických zánětů, septikémie a šoku. Navíc jsou výhodné jako antiparazitika (např. u malárie) a protiinfekční látky. Jsou například výhodné v léčbě nebo prevenci virových infekcí, v to zahrnujíc infekci, která by rezultovala v oparu, nastuzení (např. rinovirální nákaze), meningitidě, hepatitidě, nákaze HIV a AIDS.
MP inhibitory jsou také výhodné v léčbě Alzheimerovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), svalové dystrofie, komplikací spojených s nebo vzniklých z cukrovky a zvláště těch, které zahrnují ztrátu životaschopnosti tkáně, koagulaci, nemoc odmítnutí štěpu, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a možná regulaci růstu vlasů.
Pro některé nemoci, stavy nebo poruchy je inhibice MP považována za zvýhodněný způsob léčení. Tyto nemoci, stavy nebo poruchy zahrnují zánět kloubů (v to zahrnujíc osteoartritidu a kloubní revmatismus), rakovinu (zvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru a metastáz), oční poruchy (zvláště vředovatění rohovky, špatné hojení rohovky, degeneraci makuly a pterygium) a onemocnění dásně (zvláště periodontální onemocnění a gingivitidu).
Sloučeniny zvýhodněné, ale ne limitované pro léčení zánětu kloubů (v to zahrnujíc osteoartritidu a kloubní revmatismus) jsou ty sloučeniny, které jsou selektivní k metaloproteinasam a rozpadovým metaloproteinasam.
Sloučeniny zvýhodněné, ale ne limitované pro léčení rakoviny (zvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru a metastázy) jsou ty sloučeniny, které přednostně inhibují želatinasy nebo kolagenasy typu 4.
• · · • 00 • · 0 · 9 • · · 0 • · · · · · · · ♦ ©0 00
00 0 0 0 0 • 0 0··
Sloučeniny zvýhodněné, ale ne limitované pro léčení očních poruch (zvláště vředovatění rohovky, špatné hojení rohovky, degeneraci makuly a pterygia) jsou ty sloučeniny, které všeobecně inhibují metaloproteinasy. Tyto sloučeniny se s výhodou podávají místně, výhodněji jako kapky nebo gel.
Sloučeniny zvýhodněné, ale ne limitované pro léčení onemocnění dásně (zvláště periodontálního onemocnění a gingivitidy) jsou ty sloučeniny, které přednostně inhibují kolagenasy.
Složení
Sloučeniny vynálezu zahrnují:
a) bezpečné a účinné množství sloučeniny vzorce (I) a
b) farmaceuticky přijatelný nosič.
Jak bylo výše diskutováno, o mnohých nemocích je známo, že jsou zprostředkovány nadbytečnou nebo nežádoucí metaloproteinasovou aktivitou. Tyto nemoci zahrnují nádorovou metastázu, osteoartritidu, kloubní revmatismus, kožní zánět, vředovatění, zvláště rohovky, reakci na infekci, periodontitidu a podobně. Sloučeniny vynálezu jsou tak výhodné v terapii s ohledem na podmínky zahrnující tuto nežádoucí aktivitu.
Sloučeniny vynálezu proto mohou být sestaveny do farmaceutických přípravků pro použiti v léčbě nebo profylaxi těchto stavů. Používají se standardní farmaceutické sestavovací techniky jako ty, popsané v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., nejnovější vydání.
Bezpečné a účinné množství sloučeniny vzorce (I) je množství, které je v savcích účinné v inhibici metaloproteinas na místě (místech) jejich aktivity bez nepřípustných škodlivých vedlejších účinků (jako je jedovatost, podráždění nebo alergická reakce), souměřitelných s rozumným poměrem zisku/risku při použití ve způsobu tohoto vynálezu. Konkrétní bezpečné a účinné množství se pochopitelně mění s takovými faktory jako konkrétní léčený stav, fyzický stav pacienta, délka léčení, povaha souběžné terapie (je-li nějaká), konkrétní užitá dávkovači forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny vzorce (I) a žádaný dávkovači režim přípravku.
Navíc k předmětné sloučenině obsahují přípravky předmětného vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič znamená, jak se zde používá, jedno nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných plnidlových ředících složek nebo opouzdřovacích sloučenin, které jsou vhodné pro podání savci. Termín kompatibilní, jak se ·· ·· ) · · ( ► · · <
• · · »· zde používá, znamená, že složky přípravku jsou schopné smísit se s předmětnou sloučeninou a navzájem takovým způsobem, že mezi nimi není interakce, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost přípravku za běžných situací použití. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí mít samozřejmě dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou jedovatost, aby byly vhodné pro podání živočichovi, s výhodou léčenému savci.
Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa, škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty jako je karboxymethylcelulosa sodná, ethylcelulosa a methylcelulosa, práškový tragant, slad, želatina, mastek, pevná mazadla jako je stearová kyselina a stearat hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje jako je arašídový olej, olej ze semen bavlny, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaovníkový olej, polyalkoholyjako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol, alginová kyselina, emulgátory jako je TWEENS, smáčecí činidla jako je laurylsulfat sodný, barvící činidla, chuťová činidla, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, konzervační prostředky, voda bez pyrogenních látek, isotonický fyziologický roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr použitého farmaceuticky přijatelného nosiče ve spojení s předmětnou sloučeninou je vpodstatě určen způsobem podání sloučeniny.
Je-li předmětná sloučenina injektována, je zvýhodněným farmaceuticky přijatelným nosičem sterilní fyziologický roztok, který obsahuje s krví kompatibilní suspenzní činidlo a jehož pH bylo upraveno na 7,4.
Zvláště farmaceuticky přijatelné nosiče pro podání do krevního oběhu zahrnují cukry, škroby, celulosu a její deriváty, slad, želatinu, mastek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyalkoholy, alginovou kyselinu, roztoky fosfátových pufrů, emulgátory, isotonický fyziologický roztok a vodu prostou pyrogenních látek. Farmaceuticky přijatelný nosič v přípravcích pro parenterální podání s výhodou tvoří alespoň 90 hmotn. % z celkového přípravku.
Přípravky tohoto vynálezu jsou s výhodou poskytovány v jednotkové dávkovači formě. Jednotková dávkovači forma, jak se zde používá, je přípravek tohoto vynálezu, který obsahuje množství sloučeniny vzorce (I), které je vhodné pro podání živočichovi, s výhodou savci, v jednotlivé dávce podle správné lékařské praxe. Tyto prostředky s výhodou obsahují 5 až 1000 mg (miligramů), výhodněji 10 až 500 mg, ještě výhodněji 10 až 300 mg sloučeniny vzorce (I).
Přípravky tohoto vynálezu mohou být v jakékoliv z různých forem vhodných (například) pro orální, rektální, místní, nosní, oční nebo parenterální podání. V závislosti na konkrétní cestě • ·· ·· · · · ··
9 9 999 '9 99 9
9 9 ···* · · · ·
999 9 9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 · · • ·· · · 9· 9 99 ·9 požadovaného podání mohou být použity různé farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou dobře známé v oboru. Tyto nosiče zahrnují pevná nebo kapalná plnidla, zřeďovací látky, hydrotropní látky, povrchově aktivní činidla a opouzdřovaeí látky. Zahrnuty mohou být volitelné farmaceuticky aktivní látky, které vpodstatě neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny vzorce (I). Množství nosiče použitého ve spojení se sloučeninou vzorce (I) je dostatečné pro získání praktického množství látky pro podání v jednotkové dávce sloučeniny vzorce (I). Techniky a přípravky pro výrobu dávkovačích forem vhodných pro způsoby tohoto vynálezu jsou popsány v následujících odkazech, které jsou zde všechny v odkazech začleněny. Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, editoři, 1979), Lieberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).
Navíc k předmětné sloučenině obsahují přípravky předmětného vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jednu nebo více pevných nebo kapalných plnidlovýeh zřeďovacích látek nebo opouzdřovacích látek, které jsou vhodné pro podání živočichovi, s výhodou savci. Termín kompatibilní, jak se zde používá, znamená, že složky přípravku jsou schopné smísení s předmětnou sloučeninou a navzájem v takovém způsobu, že zde není interakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost přípravku za běžných situací použití. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí samozřejmě mít dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou jedovatost, aby byly vhodné pro podání živočichovi, s výhodou léčenému savci.
Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa, škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty jako je karboxymethylcelulosa sodná, ethylcelulosa a methylcelulosa, práškový tragant, slad, želatina, mastek, pevná mazadla jako je stearová kyselina a stearat hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje jako je arašídový olej, olej ze semen bavlny, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaovníkový olej, polyalkoholy jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol, alginová kyselina, emulgátory jako je TWEENS, smáčecí činidla jako je laurylsulfat sodný, barvící činidla, chuťová činidla, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, konzervační prostředky, voda bez pyrogenních látek, isotonický fyziologický roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr použitého farmaceuticky přijatelného nosiče ve spojení s předmětnou sloučeninou je vpodstatě určen způsobem podání sloučeniny.
4
9 9 9 • 9 9 4 • 9» ·« » ·· 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99999 9999 • 9 9 9 9
999 9 9 9 · ·
Je-li předmětná sloučenina injektována, je zvýhodněným farmaceuticky přijatelným nosičem sterilní fyziologický roztok, který obsahuje s krví kompatibilní suspenzní činidlo a jehož pH bylo upraveno na 7,4.
Mohou být použity různé orální dávkovači formy, v to zahrnujíc pevné formy jako tablety, kapsle, granule a sypké prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle alespoň 5 % a s výhodou 25 až 50 % sloučeniny vzorce (I). Tablety mohou být slisované, tablety rozetřené na prášek, enterosolventní, pokryté cukrem, pokryté filmem nebo vícenásobně lisované s obsahem vhodných pojidel, maziva, zřeďovací látky, rozvolňovací látky, barvící činidla, chuťová činidla, ztekucujíci činidla a činidla pro tání. Kapalné orální dávkovači formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, rozředěné roztoky a/nebo suspenze z nešumivých granulí a šumivé přípravky rozředěné z šumivých granulí, které obsahují vhodná rozpouštědla, konzervační látky, emulgační činidla, suspenzní činidla, zřeďovací látky, sladidla, činidla pro tání, barvící činidla a chuťová činidla.
V oboru jsou dobře známy farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkových dávkovačích forem pro perorální podání. Tablety typicky obsahují běžné farmaceuticky kompatibilní pomocné látky jako inertní zřeďovací látky, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktosu a celulosu, pojivá jako je škrob, želatina a sacharosa, bobtnadla jako je škrob, alginová kyselina, látka s anglickým názvem croscarmelose, maziva jako je stearat hořečnatý, stearová kyselina a mastek. Látky podporující klouzání, jako je oxid křemičitý, mohou být použity pro zlepšení tekutostních charakteristik práškové směsi. Barvící činidla jako jsou FD&C barviva mohou být přidána kvůli vzhledu. Sladidla a chuťová činidla jako je aspartam, sacharin, menthol, pepermint a ovocná ochucovadla jsou výhodné pomocné látky pro žvýkatelné tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více pevných zřeďovacích činidel popsaných výše. Výběr nosičových složek závisí na sekundárních zváženích chuti, ceny, skladovací stability, které nejsou kritické pro účely předmětu vynálezu a které mohou být snadno udělány v oboru zkušenou osobou.
Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu takových přípravků jsou v oboru dobře známy. Typické složky nosičů pro sirupy, léčebné nápoje, emulze a suspenze zahrnují etanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalnou sacharosu, sorbitol a vodu. Typická suspenzní činidla pro suspenze zahrnují methylcelulosu, karboxymethylcelulosu sodnou, AVICEL RC-591, tragant a alginat sodný, typická smáčecí činidla zahrnují lecithin a polysorbat
Φ ·Φ ·« · • · · · · · · • Φ ·· • · · · φφφ • φ a typické konzervační prostředky zahrnují methylparaben a benzoat sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, chuťová činidla a barvící činidla popsaná výše.
Tyto přípravky mohou být také běžnými způsoby potažené, typicky potahy, které jsou závislé na pH nebo čase tak, že se předmětná sloučenina uvolňuje v trávicím traktu v blízkosti požadované místní aplikace nebo v různých časech, aby se protáhl požadovaný účinek. Tyto dávkovači formy typicky obsahují, ale nejsou na ně omezeny, jednu nebo více látek jako je acetat ftalat celulosy, polyvinylacetat ftalat eelulosy, ftalat hydroxypropylmethylcelulosy, ethylcelulosa, eudragitové potahy, vosky a šelak.
Přípravky předmětného vynálezu mohou výhodně obsahovat jiná aktivní léčiva.
Jiné přípravky vhodné pro dodání předmětných sloučenin do krevního oběhu zahrnují podjazykové, lícní a nosní dávkovači formy. Tyto přípravky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnidlových sloučenin jako je sacharosa, sorbitol a manitol a pojivá jako je arabská guma, mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. Obsaženy mohou být i látky podporující klouzání, maziva, sladidla, barvící látky, antioxidační činidla a chuťová činidla popsaná výše.
Přípravky tohoto vynálezu lze také podávat subjektu místně, např. přímým vrstvením nebo potažením přípravku na pokožkovou nebo epitelovou tkáň subjektu nebo kožně cestou náplasti. Tyto přípravky zahrnují například tekuté lékové formy k zevnímu použití, krémy, roztoky, gely a pevné látky. Tyto místní přípravky s výhodou obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle alespoň 0,1 % a s výhodou 1 až 5 % sloučeniny vzorce (I). Vhodné nosiče pro místní podání s výhodou zůstávají místně na kůži jako souvislý film a vzdorují odstranění propocením nebo ponoření do vody. Obecně má nosič organický charakter a je schopný rozptýlit nebo rozpustit sloučeninu vzorce (I). Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovadla, emulgátory, zahušťovací činidla, rozpouštědla a podobně.
Způsoby podání
Tento vynález také poskytuje způsoby léčení nebo prevence poruch spojených s nadbytečnou nebo nežádoucí metaloproteinasovou aktivitou v živočichovi, s výhodou savci, a to podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny vzorce (I) uvedenému subjektu. Jak se zde používá, porucha spojená s nadbytečnou nebo nežádoucí metaloproteinasovou aktivitou je jakákoliv porucha charakterizovaná rozpadem bílkovin. Způsoby vynálezu jsou vhodné v léčení • · 9 • · · 9« poruch jako je (například) osteoartritida, periodontitida, vředovatění rohovky, nádorové bujení a revmatický zánět kloubů.
Sloučeniny vzorce (I) a přípravky tohoto vynálezu mohou být podávány místně nebo do krevního oběhu. Aplikace do krevního oběhu zahrnuje jakýkoliv způsob zavedení sloučeniny vzorce (I) do tkání těla, například nitrokloubní (zvláště v léčbě revmatického zánětu kloubů), intratekální, epidurální, nitrosvalový, skrz kůži, intravenózní, intraperitoneální, podkožní, podjazykový, rektální a orální podání. Sloučeniny vzorce (I) předloženého vynálezu se s výhodou podávají perorálně.
Konkrétní dávkování podávaného inhibitoru, stejně jako délka léčby a zdaje léčení místní nebo oběhové, jsou vzájemně závislé. Dávkovači a léčebný režim také závisí na takových faktorech, jako na konkrétní použité sloučenině vzorce (I), léčebné indikaci, schopnosti sloučeniny vzorce (I) dosáhnout minimální inhibiční koncentrace v místě inhibované metaloproteinasy, osobních vlastnostech subjektu (jako je hmotnost), poddajnosti v režimu léčby a přítomnosti a vážnosti jakýchkoliv postranních efektů léčení.
Pro dospělého člověka (vážícího přibližně 70 kg) se podává typicky 5 až 3000 mg, výhodněji 5 až 1000 mg, ještě výhodněji 10 až 100 mg sloučeniny vzorce (1) na den při podání do krevního oběhu. Rozumí se, že tato dávkovači rozmezí jsou pouze příkladem a že denní podávání může být upraveno v závislosti na výše uvedených faktorech.
Zvýhodněný způsob podávání při léčbě revmatického zánětu kloubů je orální nebo parenterální cestou nitrokloubní injekce. Jak je známo a jak se praktikuje v oboru, musí být všechny přípravky pro parenterální podání sterilní. Pro savce a zvláště člověka (předpokládajíc přibližnou hmotnost těla 70 kg) jsou zvýhodněné individuální dávky 10 až 1000 mg.
Zvýhodněný způsob podání do oběhu je orální. Zvýhodněné jsou individuální dávky 10 až 1000 mg, s výhodou 10 až 300 mg.
Místní podání může být použito k dopravení sloučeniny vzorce (I) do krevního oběhu nebo k lokální léčbě subjektu. Množství sloučeniny vzorce (I) k místnímu podání závisejí na takových faktorech jako je citlivost kůže, typ a umístění léčené tkáně, přípravku a nosiči (je-li nějaký) k podání, konkrétní podávané sloučenině vzorce (I), stejně jako konkrétní léčené poruše a rozsahu, v jakém jsou požadovány účinky v krevním oběhu (odlišené od místních).
Inhibitory vynálezu mohou být pomocí směrovacích ligandů nasměrovány do konkrétních míst, kde dochází k akumulaci metaloproteinasy. Například pro nasměrování inhibitorů na metaloproteinasu obsaženou v nádoru se inhibitor konjuguje s protilátkou nebo • · · • ·· · · · • 4 · • · ·· • *
• · 4 ·
99
I 4 4 I » · · ι ·· · ··< • I
9 9 9 jejím fragmentem, který je imunoreaktivm s markérem nádoru, jak se obecně rozumí v přípravě imunotoxinů. Směrovací ligand může být také ligand vhodný jako receptor, který je přítomen na nádoru. Lze použít jakýkoliv směrovací ligand, který specificky reaguje s markérem zamýšlené cílové tkáně. Způsoby navazování sloučeniny vynálezu ke směrovacímu ligandu jsou dobře známé a jsou podobné těm, které jsou popsány níže pro navazování na nosič. Konjugáty se sestavují a podávají jak bylo popsáno výše.
Místní podání je zvýhodněné pro lokalizované stavy. Například při léčbě zvředovatěné rohovky může přímá aplikace do zasaženého oka zahrnout použití složení očních kapek nebo aerosolu. Pro léčení rohovky mohou být sloučeniny vynálezu ve formě gelů, kapek nebo mastí nebo mohou být začleněny do kolagenového nebo hydrofilního polymerového krytu. Látky lze také vnést v podobě kontaktních čoček nebo v nádobce nebo jako podspojivkové formy. Pro léčení kožního zánětu se sloučenina aplikuje lokálně a místně v gelu, pastě, hojivé masti nebo mazání. Způsob léčby tak reflektuje povahu stavu a vhodné formy jsou v oboru k dispozici pro jakoukoliv vybranou cestu.
Ve všem, co předcházelo, mohou být sloučeniny vynálezu podávány samozřejmě samotné nebo jako směsi a přípravky mohou dále obsahovat přídavná léčiva nebo masťové základy podle odpovídající indikace.
Některé ze sloučenin vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteinasy, ačkoliv obecně méně než jakou inhibici vykazují vůči savčím metaloproteinasam. Některé bakteriální metaloproteinasy se zdají být méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco podstatné rozdíly jsou nalézány mezi diastereoizomery v jejich schopnosti inaktivovat savčí pro teinasy. Tento rys aktivity lze použít k rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
Příprava a použití protilátek
Sloučeniny vynálezu mohou být také použity v imunizačních protokolech k zisku antisér imunospecifických pro sloučeniny vynálezu. Protože jsou sloučeniny vynálezu relativně malé, vážou se výhodně k antigenově neutrálním nosičům jako běžně používaným hemocyaninovým (keyhole limpet - KLH) a nosičům jako je sérový albumin. Pro ty sloučeniny vynálezu, které mají karboxylovou funkční skupinu, může být vytvořeno připojení k nosiči způsoby v oboru obecně známými. Například karboxylový zbytek může být redukován na aldehyd a připojen k nosiči reakcí s aminoskupinami postranního řetězce nosiče na bázi bílkovin s následnou výhodnou redukcí vzniklé iminoskupiny. Karboxylový zbytek může také reagovat s • ·« ·* 9 99 99 • 99 9 · 9 9 · ·9 9 ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 · · · 999· « ··· ·9·
9 · 9 · *9 • 9999 9 9 * 99 99 aminoskupinami postranního řetězce za použití kondenzačních činidel jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jinými dehydratačními činidly na bázi karbodiimidu.
K dosažení spojení mohou být také použity spojovací sloučeniny, a to jak se dvěma stejnými funkčními skupinami, tak se dvěma různými funkčními skupinami, které jsou k dispozici od Pierce Chemical Company, Rockford, 111. Výsledný imunogenní komplex může být poté injektován do vhodného savčího objektu jako myší, králíků a podobně. Vhodné postupy zahrnují opakované injektování imunogenu v přítomnosti pomocných látek podle rozpisu, který podporuje produkci protilátek v séru. Titry imunního séra mohou být snadno měřeny použitím metod imunologické analýzy, které jsou nyní v oboru standardní a které používají sloučeniny vynálezu jako antigeny.
Získaná antiséra mohou být použita přímo nebo mohou být monoklonální protilátky získány z periferálních krevních lymfoeytů nebo sleziny imunizovaného živočicha a zachováním buněk produkujících protilátky při životě, s následnou identifikací vhodných producentů protilátek při použití standardních technik imunologické analýzy.
Polyklonální nebo monoklonální přípravky jsou poté výhodné v monitorační terapii nebo proíýlaxních režimech zahrnujících sloučeniny vynálezu. Vhodné vzorky, jako ty, odvozené z krve, séra, moči nebo slin, lze testovat na přítomnost podaného inhibitoru v různých časech během postupu léčení za použití standardních technik imunologické analýzy, které používají přípravy protilátek vynálezu.
Sloučeniny vynálezu se mohou také při užití standardního spojování napojit na značkovače jako jsou scintigrafické značkovače jako je technecium 99 nebo jod 131. Značené sloučeniny se podávají subjektům k určení míst nadbytečných množství jedné nebo více metaloproteinas in vivo. Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteinasu je tak využitkována ke zmapování distribuce těchto enzymů in šitu. Tyto techniky mohou být také použity v histologických postupech a značené sloučeniny vynálezu mohou být užity v kompetitivní imunologické analýze.
Následující příklady, které nejsou limitující, popisují sloučeniny, přípravky a použití předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
00 ·· 0 0 0 0 0 · 0 0
4 0 0 · 0 0
000 0 · 0000
0 0 0 0 ·· «00 0
0 0 0 • 000 00« 0 0
9 9 9
Podle vhodnosti metod se sloučeniny analyzují za použití !H a 13C NMR, elementární analýzy, hmotnostní spektrometrie a/nebo infračervenými spektry.
Typicky se používají inertní rozpouštědla, s výhodou ve vysušené formě. Například tetrahydrofuran (THF) se destiluje v přítomnosti sodíku a benzofenonu, diisopropylamin se destiluje v přítomnosti hydridu vápenatého a všechna ostatní rozpouštědla se získají v odpovídající čistotě. Chromatografíe se provádí dle potřeby na silikagelu (70 až 230 mesh, Aldrich) nebo 230 až 300 mesh, Merck). Tenkovrstvá chromatografícká analýza (TLC) se provádí na skleněných plastinkách se siíikagelem (200 až 300 mesh, Baker) s UV detekcí nebo detekcí s 5 % fosfomolybdenovou kyselinou v ethanolu.
Příklad 1
Syntéza N-hydroxy-1 -benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin4(R)-karboxamidu (1 f)
a-Benzyl-N-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-D-aspartat (1 a):
»
α-benzyl-D-aspartat (10,48 g, 47,0 mmol) se suspenduje v lzlsměsi p-dioxanu:vody (600 ml) a ochladí se na 0 °C v ledové lázni. K němu se přidá 4-methylmorfolin (12,9 ml, 117,4 mmol) a 4-methoxybenzensulfonylchlorid (10,67 g, 51,7 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě. pH směsi se upraví na 6 s 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se přidá voda (300 ml). Produkt se extrahuje ethylacetatem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x), vysuší (NajSCL) a zakoncentrují za sníženého tlaku za vzniku a-benzyl-N-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-D-aspartatu jako oleje.
Benzylester N-benzyl-2-(R)-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)sukcinamové kyseliny (lb):
oc-Benzyl-N-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-D-aspartat (1,92 g, 4,9 mmol) se rozpustí v
N,N-dimethylformamidu (250 ml) a ochladí na 0 °C. K tomu se přidá 1-hydroxybenzotriazol (1,98 g, 14,6 mmol), 4-methylmorfolin (1,6 ml, 14,6 mmol) a l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid (1,12 g, 5,86 mmol) následovně po 20 minutách benzylamin (0,59 ml, 5,4 mmol). Reakce se nechá probíhat 16 hodin za míchání při laboratorní teplotě, přidá se voda (400 ml) a produkt se extrahuje ethylacetatem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3x), vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za sníženého tlaku za vzniku benzylesteru Nbenzyl-2-(R)-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)sukcinamové kyseliny jako oleje.
Benzyl-(l-benzyl-3-((4-methoxyfenyl)su]fonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R)-karboxylat) (lc):
K roztoku benzylesteru N-benzyl-2-(R)-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)sukcinamové kyseliny ve formě oleje (2,10 g, 4,4 mmol) v 200 ml dichlormethanu se za míchání přidá 1,3,5trioxan (1,57 g, 17,4 mmol) a následovně dvě kapky kyseliny sírové. Reakce se zahřívá pod refluxem 3 hodiny, při kterémžto čase hmotnostní spektrometrie (ES) indikuje ukončení reakce. Reakční směs se ponechá ochladit na laboratorní teplotu, zředí dichlormethanem (250 ml) a promyje vodou (2x). Produkt se přečistí rychlou chromatografíí na silikagelu (1:1 směs hexanůethylacetat) za vzniku benzyl- l-benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxohexahydropyrimidin-4(R)-karboxylatu.
-Benzy 1-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R)-karboxylová kyselina (ld):
♦4 * 44 ·· • 44 4 4 4 4
444 4 44 4
444·· 4 444 444
4 4 4 4
4 44 44
Směs benzyl-1 -benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R)karboxylatu (518 mg, 1,0 mmol) a 10 % Pd/C (50 mg) v methanolu (25 ml) se míchá v atmosféře vodíku 45 minut. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se shromáždí a zakoncentruje za sníženého tlaku za vzniku l-benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin4(R)-karboxylové kyseliny jako sklovité pevné látky.
N-Benzyloxy-l-benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-(4R)karboxamid (le):
l-Benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R)-karboxylová kyselina (206 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a ochladí na 0 °C. K tomu se přidá 1-hydroxybenzotriazol (203 mg, 1,5 mmol), 4-methylmorfolin (0,16 ml, 1,5 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (117 mg, 0,61 mmol) a následovně po 20 minutách O-benzylhydroxylaminhydrochlorid (89 mg, 0,56 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě, přidá se voda (50 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x), vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za sníženého tlaku za vzniku N-benzyloxy-1 -benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxohexahydropyrimidin-(4R)-karboxamidu.
N-hydroxy-l-benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R)-karboxamid (lf):
Směs N-benzyloxy-1 -benzyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin(4R)-karboxamidu (213 mg, 0,4 mmol) a 10 % Pd/C (50 mg) v methanolu (25 ml) se míchá v atmosféře vodíku 3 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se shromáždí a zakoncentruje za sníženého tlaku za vzniku oleje. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (200:1 ethylacetat-mravenčí kyselina) za vzniku N-hydroxy-l-benzyl-3-((4methoxyfeny])sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R)-karboxamidu jako bílé pevné látky.
MS (ESI): 420 (M+H+), 437 (M+NH/).
Příklad 2
Následující sloučeniny se připraví podobně jako v příkladu 1:
··
9 9 9 • 9 9 ·
999 99 9 • Φ
99
9 ·
999 9 9
9
9 9
9 9 9 • 9 9999
9 9 • 9 9
N-hydroxy-l-methyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexáhydropyrimidin-2(R)karboxamid. MS (ESI): 344 (M+H+), 361 (M+NH?),
N-hydroxy-1 -(1 -methylethyl)-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-2(R)karboxamid. MS (ESI): 372 (M+H+), 389 (M+NH?),
N-hydroxy-1-(1,1 -dimethylethyl)-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin2(R)-karboxamid. MS (ESI): 386 (M+H+), 403 (M+NH?),
N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidinu-2(R)karboxamid. MS (ESI): 388 (M+H+), 405 (M+NH4 +),
N-hydroxy-l-cyklohexyI-3-((4-methoxyfenyl)sulfbnyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-2(R)karboxamid. MS (ESI): 412 (M+H+), 429 (M+NH?).
Příklad 3
Syntéza N-hydroxy-1 -benzyl-5,5-dimethyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxohexahydropyrimidin-4(R,S)-karboxamidu (3e).
l-Allyl-4-ethylester 3-isokyano-2,2-dimethyljantarové kyseliny (3a):
Ethyl-isokyanoacetat (2,19 g, 19,4 mmol) a allyl-2-brom-2-methylpropionat (4,40 g, 21,3 mmol) se za míchání rozpustí v diethyletheru (50 ml) a methylsulfoxidu (50 ml). V oddělené baňce se promyje hexanem hydrid sodný (775 mg 60 % disperze v minerálním oleji) a
• 4
4 4
4 4
44 4 • 4 suspenduje v diethyletheru (10 ml). Suspenze se přidá po kapkách do míchaného roztoku a ke směsi se přidá další množství methylsulfoxidu (50 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Směs se zředí diethyletherem (250 ml) a několikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za vzniku 1 -allyl-4-ethylesteru 3-isokyano2,2-dimethy (jantarové kyseliny.
-Allyl-4-ethylester 3 -amino-2,2-dimethylj antarové kyseliny (3b):
l-Allyl-4-ethylester 3-isokyano-2,2-dimethyljantarové kyseliny (3,75 g, 15,5 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml) a směs se ochladí na 0 °C v ledové lázni. K ní se po kapkách přidá 37 % vodná kyselina chlorovodíková (1,58 g). Reakční směs se míchá 20 minut a neutralizuje 1M vodným hydroxidem sodným. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a poté se produkt extrahuje do ethylacetatu (2x) a promyje vodou (2x). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za vzniku 1 -allyl-4-ethylesteru 3-amino-2,2-dimethyljantarové kyseliny jako žlutého oleje.
-Allyl-4-ethylester 3-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-2,2-dimethyljantarové kyseliny (3c):
l-Allyl-4-ethylester 3-amino-2,2-dimethyljantarové kyseliny (2,10 g, 9,2 mmol) se rozpustí v roztoku směsi 1:1 p-dioxan:voda (250 ml) a směs se ochladí na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidá 4-methylmorfolin (2 ml, 18,2 mmol) a následovně 4methoxybenzensulfonylchlorid (1,90 g, 9,2 mmol). Reakční směs se míchá 30 min při laboratorní teplotě. Směs se zředí vodou (200 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3x), vysuší síranem sodným a odpaří za vzniku 1allyl-4-ethylesteru 3-((4-methoxyfenyI)sulfonylamino)-2,2-dimethyljantarové kyseliny.
4-Ethylester 3-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-2,2-dimethyljantarové kyseliny (3d):
K roztoku 1 -allyl-4-ethylesteru 3-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-2,2dimethyljantarové kyseliny (1,50 g, 3,8 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfm)paladium(0) (109 mg, 0,09 mmol), trifenylfosfm (61 mg, 0,23 mmol) a pyrrolidin (0,47 ml, 5,6 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut a poté se přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (200 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (1 x), vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 40 00 0 «0 0 0 · « 0 0
000 0 0 · ·
0·· 0· 0 • 00 0 000« • · ·· • 0 0 · • ·· 0
000 ·0·
0 «0 00 ethylesteru 3-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-2,2-dimethyljantarové kyseliny jako hnědého oleje.
N-hydroxy-l-benzyl-5,5-dimethyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin4(R,S)-karboxamid (3e):
Stejně jako v příkladu 1 a s použitím směsi hydroxid sodný-methanol k hydrolýze ethylesteru namísto hydrogenolytického odstranění benzylesteru za vzniku ld se 4-ethylester 3((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-2,2-dimethyljantarové kyseliny převede na N-hydroxy-1benzyl-5,5-dimethyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-4(R,S)karboxamid jako bílé pevné látky. MS (ESI): 448 (M+H+), 465 (M+NH/j.
Příklad 4
Syntéza N-hydroxy-1 -(1 -methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonyIamino)-7-oxo-1,4diazepin-5(R)-karboxamidu (4e):
·♦
4d
• 0 00
0 0 0
0 0 0
000 900
0
09
• 9 0 * · · ·
0 0000
0 0
0 a-Benzyl-N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-D-aspartat (4a):
α-Benzyl-D-aspartat (10,48 g, 47.0 mmol) se suspenduje ve směsi 1:1 p-dioxan-voda (600 ml) a ochladí se na 0 °C v ledové lázni. K tomu se přidá 4-methylmorfolin (12,9 ml, 117,4 mmol) a 4-methoxybenzensulfonylchlorid (10,67 g, 51,7 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. pH směsi se upraví na 6 s 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se přidá voda (300 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x), vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za sníženého tlaku za vzniku a-benzyl-N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-D-aspartatu jako oleje.
Benzylester N-(2-hydroxyethyl)-N-(l -methylethyl)-2(R)-(4methoxyfenyl)sulfonylamino)sukeinamové kyseliny (4b):
a-Benzyl-N-(4-methoxyfenyl)sulfonyl-D-aspartat (1,04 g, 2,6 mmol) se rozpustí v N,Ndimethylformamidu (75 ml) a ochladí na 0 °C. K tomu se přidá 1-hydroxybenzotriazol (1,07 g, 7,9 mmol), 4-methylmorfolin (0,87 ml, 7,9 mmol) a l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyljkarbodiimid (0,55 g, 2,9 mmol) a následně po 10 minutách 2(isopropylamino)ethanol (0,33 ml, 2,9 mmol). Reakční směs se míchá 60 hodin při laboratorní teplotě, poté se přidá voda (150 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3x), vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za sníženého tlaku za zisku benzylesteru N-(2-hydroxyethyl)-N-( 1 -methylethyl)-2-(4methoxyfenyl)sulfonylamino)sukcinamové kyseliny jako oleje.
Benzyl-1 -(1 -methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-1,4-diazepin-5(R)karboxylat (4c):
K roztoku benzylesteru N-(2-hydroxyethyl)-N-(l-methylethyl)-2-(4methoxyfenyl)sulfonylamino)sukcinamové kyseliny (500 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se za míchání přidá trifenylfosfin (328 mg, 1,3 mmol) a následně diethylazodikarboxylat (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při laboratorní teplotě a zakoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za zisku benzyl-1(1 -methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-1,4-diazepin-5(R)-karboxylatu.
-(1 -Methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-1,4-diazepin-5(R)-karboxylová kyselina (4d):
• 4
44 44 4 44 ··· · · ·· 4 ·4 · • 94 4 · 4 · ···· • 444 44 4 4444 4 ··· ··♦ • 4 4 4 4 4 4
444 44 ·4 4 ·· ··
Směs benzyl-1 -(1 -methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-1,4-diazepin5(R)-karboxylatu (253 mg, 0,6 mmol) a 10 % Pd/C (40 mg) v methanolu (10 ml) se míchá v atmosféře vodíku 45 minut. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se shromáždí a zakoncentruje za sníženého tlaku za zisku l-(l-methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-l,4diazepin-5(R)-karboxylové kyseliny jako sklovité pevné látky.
N-hydroxy-1 -(1 -methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-1,4-diazepin-5(R)karboxamid (4e):
-(1 -Methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-1,4-diazepin-5(R)karboxylová kyselina (95 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v dichlormethanu a ochladí na 0 °C. Přidá se oxalylchlorid (46 ml, 0,53 mmol) a následně N,N-dimethylformamid (20 ml, 0,26 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Vedle se zatím rozpustí hydroxylaminhydrochlorid (71 mg, 1,0 mmol) ve vodě (1 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) a roztok se ochladí na 0 °C a přidá se triethylamin (0,21 ml, 1,5 mmol). Po kapkách se přidá připravená kyselá chloridová směs. Reakční směs se míchá 4 hodiny, poté se přidá voda a produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (50 ml, 2x), vysuší (Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku za zisku surového produktu. Hydroxamová kyselina se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (v ethylacetatu) za vzniku N-hydroxy-1-(1methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-l,4-diazepin-5(R)-karboxamidu. MS (ESI): 386 (M+H+), 403 (M+NH4 +).
Příklad 5
Následují sloučeniny se připraví obdobně jako v příkladu 4:
N-hydroxy-1 -(l-fenylmethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonylamino)-7-oxo-l,4-diazepin-5(R)karboxamid. MS (ESI): 434 (M+H+), 451 (M+NH4 +).
N- hydroxy-l-(l-methylethyl)-4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-6-oxo-hexahydropyrimidin-2(R)karboxamid. MS (ESI): 372 (M+H+), 389 (M+NH4 +).
N-hydroxy-2-oxo-5-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-l,5-diazabicyklo [5,3,01,7]dekan-4-karboxamid. MS (ESI): 384 (M+H+), 401 (M+NH/).
Příklad 6
0«
0 0 0
0 0 0 0 · 0 000 000 · · • 00 00
0«
0
0 • 9
Syntéza N-hydroxy-1,5-di-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxamidu (6e):
t-Butylester l,5-bis(fenylmethyl)-diazepin-2-karboxylové kyseliny (6a):
N,N'-dibenzylethylendiamin (20,0 g, 83,2 mmol), triethylamin (25,3 g, 250 mmol, 3 ekvivalenty) a t-butyl-l ,3-dibrombutyrat (25,1 g, 83,2 mmol) se zahřívá pod refluxem v benzenu (150 ml) po 12 hodin. Výsledná směs se ochladí na laboratorní teplotu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se přečistí na silikagelové koloně s použitím eluentu 85/15 hexan/ethylacetat za získání žádaného produktu jako žlutého oleje.
t-Butylester l,5-diazepin-2-karboxylové kyseliny (6b):
t-Butylester l,5-bis(fenylmethyl)-diazepin-2-karboxylové kyseliny (4,6 g, 12,1 mmol) v ethanolu se vpravil do Parrovy nádoby a přidal se 10 % Pd/C (1,0 g). Výsledná směs se dala pod
44 • 4 4 4
4 4 <
444 444
4
44 • *4 »4 4 ·· 4 4 4 4 * · 4 4 4 4»
44444 44444
4 4 4 4
44444 44 4 atmosféru 50 psi vodíku a protřepávala se 24 hodin. Poté se vodík odstranil a roztok se zfiltroval přes celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zůstal světle žlutý olej, který byl použit bez dalšího čištění.. MS (Cl): 201 (M+H+).
t-Butylester l,5-di-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylové kyseliny (6c):
t-Butylester 1,5-diazepin-2-karboxylové kyseliny (1,15 g, 5,74 mmol) v p-dioxanu (30 ml) a vodě (30 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá triethylamin (2,32 g, 22,9 mmol) a 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (2,61 g, 12,6 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Výsledný roztok se okyselí 1M HC1 na pH přibližně 1, nalije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na^SOú a zakoncentrují za sníženého tlaku na olej. Olej se přečistí na silikagelové koloně s použitím eluentu 7/3 hexan/ethylacetat za získání žádaného produktu jako světle žlutého oleje. MS (Cl): 541 (M+H+), 558 (M+NH/ ).
1,5-Di-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylová kyselina (6d):
t-Butylester 1,5-di-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylové kyseliny (0,45 g,
0,8 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1,5 ml) a ochladí v ledové lázni. Potě se přidá trifluoroctová kyselina (1,5 ml, 19,0 mmol) a výsledný roztok se míchá při 0 °C po 3 hodiny. Reakční směs se zahřeje na laboratorní teplotu a přidá se další 1 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný roztok se míchá další hodinu a směs se zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se převede dále bez dalšího čištění. MS (ESI): 485 (M+H+), 502 (M+NH4 +).
N-hydroxy-1,5-di-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxamid (6e):
l,5-Di-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylová kyselina (0,60 g, 1,24 mmol) se za laboratorní teploty rozpustí v methylenchloridu (15 ml), následně se přidá oxalylchlorid (0,32 ml, 2,54 mmol) a pomalu se přidá DMF (0,09 g, 1,24 mmol). Tento roztok se míchá 30 minut za laboratorní teploty. V oddělené baňce se míchá při 0 °C hydroxylaminhydrochlorid (0,34 g, 5,0 mmol) ve vodě (5 ml) a THF (7 ml) a poté se přidá triethylamin (1,0 ml, 6 ekvivalentů). Tento roztok se míchá 15 minut. Kyselý chloridový roztok se přidá k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a poté se zahřeje na laboratorní teplotu a míchá se 3 hodiny. Roztok se okyselí 1M HC1 na pH přibližně 1, nalije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují na olej. Olej se přečistí na RP-HPLC koloně při
444
99 • 449 4
9 9 9 • 999 9 4
4 4
994*9 9 ·· ·
9 9 • 9 94 • 4 9
4 4 použití eluentu skládajícího se ze 65 % (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravenčí kyselina) a z 35 % (80 % acetonitril, 20 % voda). MS (ESI): 500 (M+H+), 517 (M+NH4 +).
Příklad 7
Syntéza N-hydroxy-1 -((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-5 -(1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)diazepin-2-karboxamidu (7d):
1) (BOC)2O
2) ArSO2Cl
OMe
CF3COOH
t-Butylester l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-5-(t-butoxykarbonyl)-diazepin-2-karboxylové kyseliny (7 a):
t-Butylester 1,5-diazepin-2-karboxylové kyseliny (2,0 g, 9,98 mmol) v p-dioxanu (100 ml) a vodě (100 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se pomalu přidá vodný hydroxid • 44 4· · ·· ·· • ••9 4 · · · · · ·
4 4 4 4 4 4 *44· • 4·· 4 · · 494· · ··· ··· • 4 4·· · · ··· 94 44 · ·· ·· sodný (0,399 g, 50 hmotn. %, 9,98 mmol). Dále se přidá di-terc.butyldikarbonat (2,18 g, 9,98 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. K míchanému roztoku se přidají triethylamin (4,17 ml,
29,9 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,1 ekvivalentu) a 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,47 g, 12,0 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Výsledná směs se okyselí 1M HC1 na pH přibližně 1, nalije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a zakoneentrují za sníženého tlaku na olej. Olej se přečistí na silikagelově koloně za použití eluentu 5/1 hexan/ethylacetat za získání žádaného produktu jako pevné látky.
-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylová kyselina (7b):
t-Butylester l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-5-(t-butoxykarbonyl)-diazepin-2-karboxylové kyseliny (0,45 g, 0,95 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1,5 ml) a ochladí na 0 °C v ledově lázni. Poté se přidala trifluoroctová kyselina (TFA) (1,5 ml, 19,0 mmol) a výsledná směs se míchala při 0 °C po 3 hodiny. Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a přidal se 1 ml TFA. Reakční směs se opět míchala další hodinu a směs se poté zakoncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek byl přenesen dále bez dalšího čištění. Produkt byl získán jako sůl TFA kyseliny.
-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-5-( 1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-diazepin-2-karboxylová kyselina (7c):
l-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylová kyselina (0,150 g, 0,48 mmol) se rozpustí ve vodě (10 ml) a p-dioxanu (10 ml). Dále se přidají triethylamin (0,27 ml, 1,9 mmol) a 1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonylchlorid (0,104 g, 0,58 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se roztok okyselí 1M HC1 na pH přibližně 1, vlije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a zakoneentrují na olej. Olej se přečistí na RP-HPLC koloně s použitím eluentu skládajícího se ze 70 % (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravenčí kyselina) a z 30 % (80 % acetonitril, 20 % voda).
N-hydroxy-l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-5-(l -methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-diazepin-2karboxamid (7d):
l-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-5-( 1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-diazepin-2karboxylová kyselina (0,35 g, 0,76 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) za laboratorní teploty, následně se přidá oxalylchlorid (0,14 ml, 1,56 mmol) a pomalu se přidá DMF (0,058 ml, 0,76 mmol). Směs se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce se míchá při 0 °C
9
I»
9 9 9 9 9 9
99999 99 9 99 99 hydroxylaminhydrochloríd (0,21 g, 1,56 mmol) ve vodě (2 ml) a THF (5 ml) a poté se přidá triethyíamin (0,634 ml, 4,56 mmol). Směs se míchá 15 minut. Kyselý chloridový roztok se přidá k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a výsledný roztok se zahřeje na laboratorní teplotu a míchá se po 3 hodiny. Roztok se okyselí 1M HCI na pH přibližně 1, vlije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují na olej. Olej se přečistí na RP-HPLC koloně s použitím eluentu skládajícího se z 80 % (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravenčí kyselina) a z 20 % (80 % acetonítril, 20 % voda).
Příklad 8
Syntéza N-hydroxy- l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-5-benzyloxykarbonyl-diazepin-2-karboxamidu (8b):
l-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-5-benzyloxykarbonyl-diazepin-2-karboxylová kyselina (8a):
1-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-diazepin-2-karboxylová kyselina (0,570 g, 1,33 mmol) se rozpustí ve vodě (5 ml) a p-dioxanu (10 ml). Dále se přidají triethyíamin (0,74 ml, 5,32 mmol) a benzylchlorformiat (0,228 ml, 1,59 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se roztok okyselí 1M HCI na pH přibližně 1 a vlije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují na olej. Olej se přečistí na RP-HPLC koloně s použitím eluentu skládajícího se ze 70 % (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravenčí kyselina) a z 30 % (80 % acetonitril, 20 % voda).
N-hydroxy-1 -((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-5-benzyloxykarbonyl-diazepin-2-karboxamid (8b):
l-((4-Methoxyfenyl)sulfonyl)-5-benzyloxykarbonyl-diazepin-2-karboxylová kyselina (0,70 g, 1,56 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml) při laboratorní teplotě, následně se přidá oxalylchlorid (0,28 ml, 3,20 mmol) a pomalu se přidá DMF (0,12 ml, 1,56 mmol). Tento roztok se míchá 30 min při laboratorní teplotě. V oddělené baňce se míchá při 0 °C ·· · hydroxylaminhydrochlorid (0,43 g, 6,24 mmol) ve vodě (5 ml) a THF (7 ml) a poté se přidá triethylamin (1,3 ml, 9,12 mmol). Roztok se míchá 15 minut. Kyselý chloridový roztok se přidá k roztoku hydroxylaminu při 0 °C a poté se zahřeje na laboratorní teplotu a míchá se po 3 hodiny. Roztok se okyselí 1M HCI na pH přibližně 1, vlije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují na olej. Olej se přečistí na RP-HPLC koloně s použitím eluentu skládajícího se z 65 % (95 % voda, 5 % acetonitril, 0,1 % mravenčí kyselina) a z 35 % (80 % acetonitril, 20 % voda).
Příklad 9
Syntéza N-hydroxy-4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-thiazepin-5-karboxamidu (9c):
Methylester N-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-(2-hydroxyethyl)-homocysteinu (9a):
D,L-homocystein (6,0 g, 44,3 mmol) v 2M NaOH (28,8 ml, 57,7 mmol, 1,3 ekvivalentu) se míchá při 0 °C v atmosféře argonu. Při 0 °C se pomalu po kapkách přidá roztok
2-brompropanolu (6,66 g, 53,3 mmol, 1,2 ekvivalentu) v ethanolu (50 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě a poté se směs okyselí 1M HCI na pH přibližně 6 . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za zůstatku hustého oleje. Penicillaminový (3merkapto-D-valinový) adukt se poté rozpustí v dioxanu (100 ml) a vodě (100 ml) a míchá Se při laboratorní teplotě. Poté se k reakční směsi přidá triethylamin (13,5 g, 133,2 mmol), 3 ekvivalenty) a následně 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (10,0 g, 48,8 mmol, 1,1 ekvivalentu).
Výsledný homogenní roztok se míchá při laboratorní teplotě 18 hodin a poté se okyselí 1M HCI á
přibližně na pH 2 . Roztok se vlije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší (MgSO4) a zakoncentrují na olej za sníženého tlaku. Výsledný olej se zředí • · methanolem (30 ml) a přidá se dostatek diazomethanu v diethyletheru, aby vznikl žlutý roztok. Směs se zakoncentruje za sníženého tlaku za zůstatku bezbarvého oleje. Přečištění výsledného methylesteru se provede chromatografií na silikagelu za použití eluentu 1/1 hexan/EtOAc. Žádaný produkt se získá jako čirý, bezbarvý olej. MS (ESI): 364 (M+H+), 381 (M+NH4 +).
Methylester 4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-thiazepin-5-karboxylové kyseliny (9b):
Methylester N-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-(2-hydroxyethyl)-homocysteinu (5,23 g, 14,4 mmol) v THF (100 ml) se míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá trifenylfosfin (4,52 g,
17,3 mmol, 1,2 ekvivalentu) a následně se přidá diethylazodikarboxylat (2,76 g, 15,8 mmol, 1,1 ekvivalentu). Výsledný roztok se míchá za laboratorní teploty po 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a poté se hustý žlutý olej zředí methylenchloridem a přidá se silikagel (30 g). Rozpouštědlo se odstraní za zůstatku bílého prášku. Tento prášek se dá na chromatografickou kolonu a eluuje se směsí 8/2 hexan/EtOAc. Žádaný produkt se získá jako bezbarvý olej. MS (ESI): 346 (M+H+), 363 (M+NH4 +).
N-hydroxy-4-((4-methóxyfenyl)sulfonyl)-thiazepin-5-karboxamid (9c):
Methylester 4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-thiazepin-5-karboxylové kyseliny (1 g, 2,90 mmol) v methanolu (50 ml) se míchá za laboratorní teploty a přidá se roztok hydroxidu draselného, hydroxylaminu (Fieser & Fieser, Svazek 1) (5 ekvivalentů). Výsledný roztok se míchá za laboratorní teploty 6 hodin. Reakční směs se okyselí 1M HCI a poté extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a za sníženého tlaku zakoncentrovány na pevnou látku. Pevná látka se rekrystalizuje z CH3CN/H2O za zisku bílého prášku. MS (ESI): 347 (M+H+), 364 (M+NH4 +)·
Příklady 10 až 65
Následující sloučeniny se vyrobí použitím způsobů popsaných a doložených v příkladech výše.
• · · • 9 9 9·
X Y Z Ar n
Příklad 10 CH3N 7-CO 2-CH3 4-(C6H5)O-C6H4- 2
Příklad 11 ch3n 7-CO 2-C6H5CH2 4-n-BuO-C6H4- 2
Příklad 12 ch3n 7-CO 2-CH3SCH2CH2 4-CH3O-C6H4- 2
Příklad 13 (CH3)2CHN 7-CO 6,6-(CH3)2 4-NO2-C6H4- 2
Příklad 14 (CH3)2CHN 7-CO 6,ó-(CH3)2 4-í-BuO-C6H4- 2
Příklad 15 (CH3)2CHN 7-CO - 4-í-BuO-C6H4- 2
Příklad 16 (CH3)3CN 7-CO 6,6-(CH3)2 4-(C6H5)O-C6H4- 2
Příklad 17 c6h5ch2n 7-CO 6,6-(CH3)2 4-(C6H5)O-C6H4- 2
Příklad 18 (CH3)2CHN 7-CO 6,6-(CH3)2 4-(4-F-C6H4)O-C6H4- 2
Příklad 19 (CH3)2CHN 7-CO - 4-(4-Cl-C6H4)O-C6H4- 2
Příklad 20 (CH3)2CHN 7-CO - 4-(4-Br-C6H4)O-C6H4- 2
Příklad 21 (CH3)2CHN 7-CO - 4-(4-Me-C6H4)O-C6H4- 2
(CH3)2CHN 7-CO - 4-n-BuO-C6H4- 2
Příklad 22 (CH3)2CI3N 7-CO 6,6-(CH3)2 4-(4-F-C6H5)-C6H4- 2
Příklad 23 (CH3)2CHN 6-CO 5,5-(CH3)2 4-(4-Cl-C6H5)-C6H4- 1
Příklad 24 (CH3)2CHN 6-CO 5,5-(CH3)2 4-(4-Br-C6H5)-C6H4- 1
Příklad 25 ch3och2ci-i2n 6-CO - 4-(4-Me2N-C6H4)-C6H4- 1
Příklad 26 ch3och2ch2n 6-CO - 4-(4-CN-C6H4)-C6H4- 1
Příklad 27 ch3och2ch2n 6-CO - 4-(4-MeO-C6H4)-C6H4- 1
Příklad 28 s - - 4-(4-MeO-C6H4)O-C6H4- 2
Příklad 29 s - - 4-(4-CN-C6H4)O-C6H4- 2
Příklad 30 s - - 4-(4-Me2N-C6H4)O-C6H4- 2
Příklad 31 s - - 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 2
Příklad 32 s - - 4-(3-C5H4N)O-C6H4- 2
Příklad 33 s - - 4-(2-05^)0-0,134- 2
·· ·· ) · · · • · · • · · · · ·
Příklad 34 CH3CON 4-(4-C5H4N)O-C6H4-
Příklad 35 (CH3)2CHCON - - 4-n-BuO-C6H4-
Příklad 36 (CH3)2CHNHCON - - 4-n-BuO-C6H4-
Příklad 37 c6h5nhcsn - - 4-n-BuO-C6H4-
Příklad 38 (CH3)2NCON - - 4-(4-05^)0-06^-
Příklad 39 Q \l— \_/ \ HN*«* 4-(4-Ο5Η4Ν)Ο-Ο6Η4-
Příklad 40 cx HNmw 4-(4-C5H4N)O-C6H4-
Příklad 41 Η N mw * 4-(4-Cl-C6H5)-C6H4-
Příklad 42 S - - 4-i-PrO-C6H4-
Příklad 43 s - - 4-η-ΡΓθ-θ6Η4-
Příklad 44 s - - 4-Br-C6H4-
Příklad 45 s - - 2-CH3-4-Br-C6H3-
Příklad 46 s - - Ο6Η5-ΟΗ2ΟΗ2-
Příklad 47 s - - c6h5ch2-
Příklad 48 s - - (4-C5H4N)CH2CH2-
Příklad 49 s - - (2-C5H4N)CH2CH2-
Příklad 50 n-BuN 7-CO - 5-(2-pyridinyl)-2-thienyl-
Příklad 51 n-BuN 7-CO - 5-(3-isoxazolyl)-2-thienyl-
Příklad 52 n-BuN 7-CO - 5-(2-(methylthio)pyrimidin- 4-yl)-2-thienyl-
Příklad 53 n-BuN 7-CO 6,6-(CH3)2 5-(3-(1 -methyl-5- (trifluormethyl)pyrazolyl)-2- thienyl-
Příklad 54 n-BuN 7-CO 6,6-(CH3)2 5-(2-pyridinyl)-2-thienyl-
• a ·
Způsoby:
Sloučeniny z příkladů 10 až 54 se připraví analogicky jako v příkladech 1 až 9 použitím odpovídajícím způsobem substituovaného sulfonylchloridu. Sulfonylchloridy, které se používají k přípravě sloučenin z výše uvedených příkladů, se získají buď z komerčních zdrojů nebo se připraví známými způsoby. Například 4-fenoxyfenylsulfonylchlorid používaný pro přípravu sloučeniny z příkladu 10 byl připraven způsobem popsaným v R. J. Cremlyn et al, Aust. J. Chem. 1979, 32,445.52.
Tyto příklady poskytují zkušenému odborníkovi dostatečný návod pro provedení předloženého vynálezu a žádným způsobem ho nelimitují.
Tyto příklady poskytují zkušenému odborníkovi dostatečný návod pro provedení předloženého vynálezu a žádným způsobem ho nelimitují.
Složení a způsob použití příkladů
Sloučeniny vynálezu jsou užitečné pro přípravu přípravků pro léčbu onemocnění a podobně. Následující složení a příklady způsobů nelimitují vynález, ale poskytují zkušenému odborníkovi návod pro přípravu a použití sloučenin, přípravků a způsobů vynálezu. V každém případě sloučeniny vzorce I lze příkladně nahradit sloučeninou uvedenou níže s podobnými výsledky.
V příkladech doložené způsoby použití neomezují vynález, ale poskytují zkušenému odborníkovi návod pro použití sloučenin, přípravků a způsobů vynálezu. Zkušený praktik ocení, že příklady poskytují návod a mohou být měněny v závislosti na stavu a na pacientovi.
Příklad A
Podle předloženého vynálezu je vytvořeno složení tablety pro orální podání, které
obsahuje:
Složka Množství
Sloučenina z příkladu 9 15 mg
Laktosa 120 mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Mastek 4 mg
Stearat hořečnatý 1 mg
Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
44
4 4 • 4 44
4 4 4
4 4 4
Žena vážící 60 kg (132 liber), která trpí revmatickým zánětem kloubů, je léčena způsobem tohoto vynálezu. Konkrétně jsou 2 roky podávány uvedenému subjektu orálně tři tablety denně.
Na konci léčebné periody se pacient prohlédne a je zjištěno, že má sníženou zánětlivost a zvýšenou pohyblivost bez průvodní bolesti.
Příklad B
Podle předloženého vynálezu je vytvořena kapsle pro orální podání, která obsahuje: Složka Množství (hmotn. %)
Sloučenina z příkladu 3 15 %
Polyethýlenglykol 8 5 %
Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
Muž vážící 90 kg (198 liber), který trpí osteoartritidou, je léčen způsobem tohoto vynálezu. Konkrétně je podávána uvedenému subjektu 5 let denně kapsle obsahující 70 mg sloučeniny z příkladu 3.
Na konci léčebné periody se pacient prohlédne ortoskopií a je zjištěno, že nemá žádný další postup v erozi/fibrilaei kloubní chrupavky.
Příklad C
Podle předloženého vynálezu se pro lokální podání vytvoří přípravek založený na
fyziologickém roztoku, který obsahuje:
Složka Množství (hmotn. %)
Sloučenina z příkladu 13 5%
Polyvinylalkohol 15%
Fyziologický roztok 80%
Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
Pacient s hlubokou abrazí rohovky aplikuje dvakrát denně kapku do každého oka. Hojení se urychlí, nejsou žádné viditelné následky.
Příklad D
Podle předloženého vynálezu se pro lokální podání vytvoří zevní přípravek, který obsahuje:
• 4 ··
Složka
Sloučenina z příkladu 3
Benzalkoniumchlorid
Timerosal
D-sorbitol
Glycin
Aromatické látky Přečištěná voda
Složení (hmotn. %) 0,20 0,02 0,002 5,00 0,35 0,075 potřebné množství
Celkem 100,00
Celkem 100,00
Kterákoliv z jiných sloučenin se strukturou podle vzorce I se použije s vpodstatě podobnými výsledky.
Pacient, který utrpěl chemické popálení, aplikuje přípravek při každé změně oblečení (b.i.d.). Zjizvení je podstatně sníženo.
Příklad E
Podle předloženého vynálezu se vytvoří inhalační aerosolový přípravek, který obsahuje:
Složka
Sloučenina z příkladu 2 Alkohol
Askorbová kyselina Mentol
Sacharin sodný
Pohonná složka (F12, F114)
Celkem
Složení (hmotn. %) 5,0
33,0
0,1
0,1
0,2 potřebné množství
100,0
Kterákoliv z jiných sloučenin se strukturou podle vzorce I se použije s vpodstatě podobnými výsledky.
Pacient, který má astma, rozprašuje stříkačkou do úst při inhalaci 0,01 ml. Symptomy astma se zmenší.
Příklad F
00 » 0 0 <
Podle předloženého vynálezu se vytvoří oftalmologický přípravek pro místní použití, který obsahuje:
Složka
Sloučenina z příkladu 5
Benzalkoniumchlorid
EDTA
Hydroxyethylcelulosa (NATROSOL M™) Hydogensiřičitan sodný Chlorid sodný (0,9 %)
Celkem
Složení (hmotn. %) 0,10 0,01 0,05 0,50 0,10 potřebné množství 100,0
Kterákoliv z jiných sloučenin se strukturou podle vzorce I se použije s vpodstatě podobnými výsledky.
Muž vážící 90 kg(198 liber), který trpí vředovatěním rohovky, je léčen způsobem tohoto vynálezu. Konkrétně se 2 měsíce dvakrát denně podává do zasaženého oka uvedeného subjektu fyziologický roztok obsahující 10 mg sloučeniny příkladu 5.
Příklad G
Vytvoří se přípravek pro parenterální podání, který obsahuje: Složka Množství
Sloučenina z příkladu 4 100 mg/ml nosiče
Nosič:
Pufr citrátu sodného s (hmotn. % z nosiče):
lecithin 0,48 % karboxymethylcelulosa 0,53 % polyvinylpyrrolidon 0,50% methylparaben 0,11 % propylparaben 0,011 %
Výše uvedené součásti se smísí za utvoření suspenze. Lidskému subjektu s premetastatickým nádorem se podávají přibližně 2,0 ml suspenze injekční cestou. Injekční místo je vedle nádoru. Toto dávkování se opakuje dvakrát denně po přibližně 30 dnů. Po 30 • · · · ·
999 ·
99 • 9 9 9 • 99 999 dnech symptomy onemocnění ustupují a dávkování se snižuje k udržení pacienta v dobrém stavu.
Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
Příklad H
Připraví se přípravek ústní vody.
Složka Hmotn. %
Sloučenina z příkladu 1 3,00
Alkohol SDA 40 8,00
Příchuť 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerin 10,00
Sladidlo 0,02
Benzoová kyselina 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Barvivo 0,04
Voda zbytek do 100 %
Pacient s onemocněním dásní používá 1 ml ústní vody třikrát denně pro prevenci další ústní degenerace.
Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
Příklad I
Připraví se složení pastilky.
Složka Hmotn. %
Sloučenina z příkladu 3 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Příchuť 11,70
Barvivo 0,10
Β ΒΒ ΒΒΒ Β
ΒΒ Β • ·
ΒΒΒ
Β
Β Β
ΒΒ ΒΒ Β Β Β
Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β
Kukuřičný sirup zbytek do 100%
Pacient používá pastilku k prevenci uvolnění implantátu v horní čelisti. Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
Příklad J
Složení žvýkací gumy
Složka Hmot
Sloučenina z příkladu 1 0,03
Krystaly sorbitolu 38,44
Paloja T gumová báze* 20,00
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerin 7,56
Příchuť 1,00
Pacient žvýká žvýkačku pro prevenci uvolňování umělého chrupu.
Jiné sloučeniny se strukturou podle vzorce I se použijí s vpodstatě podobnými výsledky.
Příklad K
Složka Hmotn. %
Voda USP 54,656
Methylparaben 0,05
Propylparaben 0,01
Xanthanová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipěnivá složka 1,27
Sacharosa 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin 5,0
Benzylalkohol 0,2
Citrónová kyselina 0,15
Chladivo 0,00888
• 44 44 · 44 44
44 444 4444
4 4 444 · 44 4
444 · 4 4 4444 · 4«4 444
4 4 4 4 4 4 · · ·· 44 4 44 44
Příchuť
Zabarvovadlo
0,0645
0,0014
Příklad 1 se připraví nejprve smícháním 80 kg glycerinu a veškerého benzylalkoholu a zahřátím na 65 °C, poté pomalým přidáním a vzájemným smícháním methylparabenu, propylparabenu, vody, xanthanové gumy a guarové gumy. Míchej tyto součásti 12 minut v Silversonově přímém mixeru. Poté pomalu přidej následující součásti v následujcím pořadí: zbývající glycerin, sorbitol, protipěnivé činidlo C, uhličitan vápenatý, citrónovou kyselinu a sacharosu. Odděleně zkombinuj příchutě a chladivá a ty poté pomalu přidej k ostatním součástem. Mixuj 40 minut.
Pacient bere přípravek pro prevenci vzplanutí zánětu tlustého střeva.
Všechny zde popsané odkazy jsou zde zahrnuty v referencích.
když byla popsána konkrétní ztělesnění předmětného vynálezu, zkušeným v oboru bude zřejmé, že mohou být udělány různé změny a modifikace předmětného vynálezu, bez odklonu od ducha a rámce vynálezu. V připojených nárocích je zamýšleno pokrýt všechny takové modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I, vyznačující se tím,že
    Ri je H,
    R2 je vodík, alkylová skupina nebo acylová skupina,
    Ar je skupina COR3 nebo SO2R4 a
    R3 je alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklieká aryloxyskupina, alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkyl aminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
    R4 je alkylová skupina, alkylová skupina s heteroatomem, arylová skupina nebo jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, substituované nebo nesubstituované,
    X je O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R$ se nezávisle vybere z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jednovazného zbytku aromatického heterocyklu, arylové skupiny, SO2Ré, COR?, CSRg, PO(Rc>)2 nebo výhodně tvoří kruh s W nebo Y a
    Ró je alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
    R7 je vodík, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklieká aryloxyskupina, alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
    Rg je alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina a alkylarylaminoskupina,
    44«·· 4 ·· 44 • •4 4 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 99 9 9999 9 999 999
    9 9 9 9 9 4 9
    99999 99 9 99’ 99.
    Rc> je alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, alkylová skupina s heteroatomem,
    W je vodík nebo jedna nebo více nižších alkylových skupin nebo alkylenový můstek, arylenový můstek nebo heterocyklický arylový můstek mezi dvěma sousedícími nebo nesousedícími uhlíky (tvoříc tak kondenzovaný kruh),
    Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxyskupina, SRío, SOR4, SO2R4, alkoxyskupina, aminoskupina, kde aminoskupina má vzorec NRi 1 R12, kde Rj 1 a Rj2 se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jednovazného zbytku aromatického , heterocyklu, arylové skupiny, SO2R6, COR?, CSRg, PO(R9)2 a
    R10 je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, jednovazný zbytek aromatického heterocyklu,
    Z je nula neboje to spiroskupina nebo oxoskupina substituovaná na heterocyklickém kruhu, n je 1 až 4.
    Tato struktura také zahrnuje optický izomer, diastereoizomer nebo enantiomer vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se t í m, že X je O, S, SO, SO2, nebo NR5, kde R5 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny s heteroatomem, jednovazného zbytku aromatického heterocyklu, arylové skupiny, SO2R7, CORg, CSR9.
  3. 3. Sloučenina podle předchozích nároků 1 a 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že Ar je SO2R4 a R4 je alkylová skupina, alkylová skupina s heteroatomem, arylová skupina nebo jednovazný zbytek aromatického heterocyklu, substituované nebo nesubstituované.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že
  5. 5 Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina.
    5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že Ar je substituovaná fenylová skupina, která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo halogenem.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že W je jeden nebo více vodíků nebo Ci až C4 alkylová skupina.
    ♦ · • 9 · · « 9 · 9 9 9 9
    9 999 99 9 9999 9 ··· «99
    9 9 9 9 9 9 9 • 9999 99 9 99 99
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že Z je oxoskupina substituovaná na beterocykliekém kruhu.
  8. 8. Užití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije pro přípravu farmaceutického přípravku.
  9. 9. Způsob prevence nebo léčení nemoei spojené s nežádoucí metaloproteinasovou aktivitou v subjektu savce, přičemž způsob zahrnuje podání bezpečného a účinného množství sloučeniny vzorce 1 podle nároku 1 uvedenému subjektu.
  10. 10. Způsob léčení svalově-kosterní nemoei nebo kachexie, zahrnující podání bezpečného a účinného množství metaloproteinasového inhibitoru podle kteréhokoliv z předchozích nároků savci, který takové léčení potřebuje.
CZ99626A 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyklické inhibitory metaloproteinas CZ62699A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2484696P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ62699A3 true CZ62699A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=21822698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99626A CZ62699A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyklické inhibitory metaloproteinas

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6121258A (cs)
EP (1) EP0923561B1 (cs)
JP (1) JP3347331B2 (cs)
KR (1) KR20000035920A (cs)
CN (1) CN1228772A (cs)
AR (1) AR009457A1 (cs)
AT (1) ATE226573T1 (cs)
AU (1) AU734834B2 (cs)
BR (1) BR9712085A (cs)
CA (1) CA2263917A1 (cs)
CO (1) CO4920240A1 (cs)
CZ (1) CZ62699A3 (cs)
DE (1) DE69716615T2 (cs)
DK (1) DK0923561T3 (cs)
HU (1) HUP0000210A3 (cs)
ID (1) ID18416A (cs)
IL (1) IL128664A (cs)
NO (1) NO314934B1 (cs)
NZ (1) NZ334254A (cs)
PE (1) PE2599A1 (cs)
PL (1) PL331795A1 (cs)
SK (1) SK25799A3 (cs)
TR (1) TR199900382T2 (cs)
WO (1) WO1998008823A1 (cs)
ZA (1) ZA977696B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU727820B2 (en) * 1996-08-28 2000-12-21 Procter & Gamble Company, The 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
IL134273A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
EP1053226A1 (en) 1998-02-04 2000-11-22 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) * 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
BR9914197A (pt) * 1998-09-30 2001-07-03 Procter & Gamble Processo de tratamento da perda de cabelos com o uso de cetoamidas
EP1137418A2 (en) * 1998-12-02 2001-10-04 Pfizer Products Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR RESTORING CONFORMATIONAL STABILITY OF A PROTEIN OF THE p53 FAMILY
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
HUP0201714A3 (en) 1999-03-03 2003-05-28 Procter & Gamble Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01008855A (es) 1999-03-03 2002-07-02 Procter & Gamble Inhibidores de metaloproteasa que contienen alquenilo y alquinilo.
MXPA02008175A (es) 2000-02-21 2003-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de acido tiazepinil-hidroxamico como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
ES2309076T3 (es) 2000-06-30 2008-12-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Composiciones orales que comprenden un agente modulador de la respuesta del huesped.
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1624866A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-15 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US20050148512A1 (en) * 2003-11-10 2005-07-07 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
JP4777738B2 (ja) * 2004-10-14 2011-09-21 株式会社 資生堂 Ａｄａｍ活性阻害物質によるしわの防止または改善
JP2007119444A (ja) * 2005-09-29 2007-05-17 Shiseido Co Ltd Ａｄａｍ阻害剤によるしわの防止または改善

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
EP0634998B1 (en) * 1992-04-07 1997-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
EP0639982A1 (en) * 1992-05-01 1995-03-01 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
EP0766664B1 (en) * 1994-06-22 2000-04-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
JP3053222B2 (ja) * 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
CN1131215C (zh) * 1995-11-13 2003-12-17 赫彻斯特股份公司 环和杂环N－取代的α－亚氨基异羟肟酸和羧酸
IL134816A (en) * 1995-12-08 2003-02-12 Agouron Pharma Substituted diarylether sulfonic acids and their preparation
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
CN1228772A (zh) 1999-09-15
NO314934B1 (no) 2003-06-16
TR199900382T2 (xx) 1999-05-21
WO1998008823A1 (en) 1998-03-05
AR009457A1 (es) 2000-04-26
NO990759L (no) 1999-04-27
US6399598B1 (en) 2002-06-04
AU734834B2 (en) 2001-06-21
NO990759D0 (no) 1999-02-18
NZ334254A (en) 2000-11-24
ZA977696B (en) 1998-02-23
HUP0000210A2 (hu) 2001-04-28
SK25799A3 (en) 1999-12-10
CA2263917A1 (en) 1998-03-05
DK0923561T3 (da) 2003-02-24
HUP0000210A3 (en) 2001-07-30
ID18416A (id) 1998-04-09
PE2599A1 (es) 1999-03-03
DE69716615D1 (de) 2002-11-28
JP3347331B2 (ja) 2002-11-20
IL128664A (en) 2003-07-06
EP0923561B1 (en) 2002-10-23
CO4920240A1 (es) 2000-05-29
PL331795A1 (en) 1999-08-02
KR20000035920A (ko) 2000-06-26
BR9712085A (pt) 2000-10-24
AU4153097A (en) 1998-03-19
EP0923561A1 (en) 1999-06-23
IL128664A0 (en) 2000-01-31
ATE226573T1 (de) 2002-11-15
DE69716615T2 (de) 2003-06-18
US6121258A (en) 2000-09-19
JP2000516953A (ja) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ62699A3 (cs) Heterocyklické inhibitory metaloproteinas
EP0927168B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US6545038B1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
EP0927183B1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
SK25099A3 (en) Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
SK15462000A3 (sk) Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy
SK24899A3 (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002066A (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
CZ2000325A3 (cs) Acyklické inhibitory metalloproteinas

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic