CZ443199A3

CZ443199A3 - 3-substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d] pyrimidinové deriváty, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ443199A3
Application number: CZ19994431A
Authority: CZ
Inventors: Gerd Steiner; Uta Dullweber; Dorothea Starck; Alfred Bach; Karsten Wicke; Hans-Jürgen Teschendorf; Francisco-Javier Garcia-Ladona; Franz Emling
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 2000-06-14
Also published as: CO4940507A1; CA2293816A1; EP0988306A1; JP2002504103A; PL337453A1; AU7917698A; ATE244720T1; HUP0002902A3; BG103900A; SK168499A3; ID23421A; DE19724980A1; HRP980319A2; CN1260797A; AU749320B2; NO996043L; DE59808992D1; BR9810017A; EP0988306B1; HUP0002902A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 3,4-dihydrothieno[2,3d]pyrimidinových derivátů, jejich přípravy a použití pro výrobu účinných složek léčiv.

Dosavadní stav techniky

Klasická antidepresiva a novější selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitor), vytvářejí svůj antidepresivní účinek mezi jiným inhibici aktivního zpětného příjmu transmiteru do presynaptických nervových zakončení. Na neštěstí jejich antidepresivní účinek nezačíná dokud léčení netrvalo alespoň 3 týdny a navíc je přibližně 30% pacientů resistentních vůči této terapii.

Blokování presynaptických autoreceptorů serotoninu zvyšuje potlačením negativní kopulace uvolňování serotoninu a tím i okamžitou koncentraci transmiteru v synaptické štěrbině. Tento vzrůst koncentrace transmiteru je považován za princip antidepresivního účinku. Tento mechanismus působení se odlišuje od dříve známých antidepresiv, které aktivují jak presynaptické, tak i somatodendritické autoreceptory a to vede k zpožděnému nástupu působení, ke kterému dochází až po • · 0 0 0 0 • 0 «0 t

• 0 • ♦ · · · · · • · · · · 0 · • 0 000 00 0 desenzibilizaci těchto autoreceptorů. Přímá blokace autoreceptorů tento efekt obchází.

Podle současných znalostí je presynaptický autoreceptor serotoninu subtypu 5-HTi_B (Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektivní blokace pomocí 5-HTi_B/_D antagonistů zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G.W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82;

P.H. Hutson a kol., Neuropharmacology sv. 34, č. 4 (1995),

383-392 .

Selektivní 5-HT_iB antagonista GR 127 935 však překvapivě serotoninu v vysvětlením snižuje uvolňování podávání. Jedním somatodendritických uvolněným serotoninem, serotonergních neuronů a Skingle a kol., Neuropharmacology sv. 34 č 382, 393-402).

kortexu může

5-HTia receptorů v rapheální oblasti který inhibuje rychlost tím uvolňování serotoninu (M.

(1995), 377po systemickém být stimulace

Jedna strategie pro vyhnutí se autoinhibičním účinkům v původních serotonergních oblastech tedy směřuje k blokaci presynaptických 5-ΗΤχ_Β receptorů. Tato hypotéza je podporována pozorováním, že působení paroxetinu na uvolňování serotoninu v nucleus raphealis dorsalis krysy je potenciováno antagonistou GR 127 935 5-ΗΤχ_Β receptorů (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995),41).

Druhá strategie zahrnuje blokaci obou typů autoreceptorů, konkrétně 5-ΗΤχ_Α receptorů, s cílem zesílit rychlost neuronů, a 5-HTi_B receptorů, s cílem zvýšit konečné uvolňování ι :

serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994),393).

5-HTi_b/d antagonisté, samotní nebo kopulováni s 5-HTi_Areceptorovými antagonistickými komponentami, by proto měli způsobit větší přírůstek uvolňování serotoninu v mozku a mohli by proto přinést výhody při terapii depresí a příbuzných psychologických poruch.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že 3-substituované 3,4-dihydrothieno-[2,3d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

ve kterém

R¹ a R² představují atom vodíku nebo Ci~C₄-alkylovou skupinu,

R³ představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituovaná atomem halogenu nebo skupinami Ci-C₄-alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, kyano nebo nitro a která může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které může r :

9 · # • · · # * · · V

9 9 4 • · « * být popřípadě mono- nebo disubstituované atomem halogenu nebo skupinami Ci-C₄-alkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-C₄alkoxy, amino, kyano nebo nitro a může popřípadě obsahovat 1 atom dusíku nebo s 5- nebo 6-členným kruhem, který může obsahovat 1-2 atomy kyslíku,

A představuje NH nebo atom kyslíku,

Y představuje CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,

Z představuje atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může také být dvojná vazba, a n je rovno 2, 3 nebo 4, a jejich soli s fyziologicky přípustnými kyselinami, nají cenné farmakologické vlastnosti.

Obzvláště výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých

R¹ a R² představují methyl,

R³ představuje o-methoxyfenyl, 1-naftyl, 2-methoxy-l-naftyl,

2-methyl-1-naftyl,

A představuje atom kyslíku,

Y představuje CH₂-CH₂,

Z představuje atom dusíku, » · · · · • « ί ·.

• · *

• « • W « · « 9 a η je rovno 2 a 3.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II

R2

R¹

II, ve kterém R¹ má výše uvedený význam, R³ představuje kyanovou skupinu nebo skupinu Ci-C3-alkylkarboxylového esteru a R⁴představuje Ci-C3-alkyl, s primárním aminem obecného vzorce III (CH₂)_nh₂n •N Z \ /

Y

R2

III, ve kterém R³ má výše uvedený význam, a případnou přeměnou takto získané sloučeniny na adiční sůl fyziologicky přípustné kyselina.

Reakce se vhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, obzvláště v nižším alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo v cyklickém nasyceném etheru, obzvláště v tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

toto toto·· • to • · • · to · to · > » i

I toto « • to «to

K · · 1 » «to « • · «>

Reakce se obvykle provádí při teplotě od 20 do 110 °C, obzvláště od 60 do 90 °C a je obecně ukončena za 1 až 10 hodin.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém R¹ má výše uvedený význam, R³ představuje kyanovou skupinu nebo skupinu Ci-C3-alkylkarboxylového esteru a R⁴představuje Ci-C3~alkyl, nechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce IV (CH₂)_n-OH v inertním rozpouštědle, výhodně v alkoholech jako je ethanol, při teplotě od 60 °C do 120 °C, pro získání cyklizačního produktu V (X=OH)

(CH₂)_n—X

V, který se následně přemění pomocí halogenačního činidla, například thionylchloridu nebo kyseliny bromovodíkové, v organickém rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík nebo bez rozpouštědla při teplotě od teploty okolí do 100 °C na odpovídající halogenový derivát V (X=C1, Br).

Nakonec se halogenový derivát obecného vzorce V (X=C1, Br) nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI

HN Z - R² VI, \ /

Y ve kterém Y, Z a R² mají výše uvedené významy, pro získání nového koncového produktu obecného vzorce I. Tato reakce se nejlépe provádí v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v toluenu nebo xylenu, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného, při teplotě od 60 °C do 150 °C.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být buď rekrystalizovány rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu jako je ethanol • · · ·

• · · ♦ ♦ · · · • * · * • 9 · ♦ 9 * · · · • · · » nebo čištěny sloupcovou chromatografií.

Volné 3-substituované pyrido[344,5]thieno[2,3d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I mohou být přeměněny obvyklým způsobem na adični soli kyselin v roztoku se stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, methansulfonová kyselina, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.

Předložený vynález se také týká terapeutických kompozic, obsahujících kromě obvyklých nosičů a ředidel jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou a dále se týká použití nových sloučenin pro zvládání nemocí.

Nové sloučeniny mohou být podávány orálně nebo parenterálne, intravenózně nebo intramuskulárně a to obvyklým způsobem.

Dávka závisí na věku, stavu a váze pacienta a na způsobu podávání. Obvykle jsou denní dávky účinné složky od přibližně 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nové sloučeniny mohou být používány v obvyklých pevných nebo tekutých farmaceutických přípravcích, například jako nepotahované nebo (tenkou vrstvou) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo • » · ·· ···· · · ·««· · · · · » ♦ » 9 · · 9 9 9 9 0 0·

0 9 9 9 9 9 9 9 9 0 0

9 9 9 9 9 0 9 · 9 9

9 909 9 0 0 0 9 0 9 0 spreje. Tyto přípravky se získají obvyklým způsobem. Účinné složky mohou být pro tento účel zpracovány s obvyklými farmaceutickými prostředky jako jsou vazebná činidla tablet, objemová činidla, konzervační činidla, desintegranty tablet, regulátory sypkosti, plastifikační činidla, smáčedla, dispersanty, emulsifikační činidla, rozpouštědla, činidla zpožďující uvolňování, antioxidanty a/nebo pohonné plyny (viz například H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Přípravky pro podávání získané tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99% hmot. účinné složky.

Látky obecného vzorce II až VI používané jako výchozí materiály pro syntézu nových sloučenin jsou známé nebo mohou být připraveny z podobných výchozích materiálů způsoby přípravy, které byly popsány v literatuře (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106(5), (1975), 1111-1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99, (1966) 94-100, německá patentová přihláška 196 36769.7).

Nové sloučeniny mají vysokou afinitu k serotoninovým receptorům 5-HTi_B, 5-HTw a 5-HTi_A. Afinita k těmto receptorům je navíc přibližně stejná nebo alespoň stejné řádové velikosti. Dále některé z těchto nových sloučenin vykazují dobrou inhibici zpětného příjmu serotoninu, což je princip, který je zahrnut u většiny antidepresiv.

Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva pro léčbu patologických stavů, ve kterých je snížena koncentrace serotoninu a u kterých je jako součást terapie žádoucí blokovat specificky aktivitu presynaptických 5-ΗΤχ_Β, 5-HT_1A a • 4 4 · 4 · • 4 ·· 4

4 · · 4 4 f

4 * 4 4 4 ·

44« 44 44

4 4 4 «· ·

4 4 »

5-HTid receptorů aniž by docházelo k většímu účinku na jiné receptory. Příkladem patologického stavu tohoto typu je deprese.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro léčbu poruch nálady s příčinou v centrální nervové soustavě, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Tyto poruchy také zahrnují úzkostné stavy jako je obecná úzkost, ataky panického strachu, sociofóbie, obsesivní-kompulsivní neurózy a symptomy post-traumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnesie a stárnutím způsobovaná ztráta paměti a psychogenní poruchy příjmu potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.

Nové sloučeniny mohou být dále použity pro léčbu endokrinních poruch jako je hyperprolaktinemie a pro léčbu vasospasmatických stavů (speciálně u mozkových cév), hypertenze a gastrointestinálních poruch spojených s motilitou a sekrečních poruch. Další oblast použití představují sexuální poruchy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci předloženého vynálezu:

A. Příprava výchozích materiálů

a) 2-amino-3-karboethoxy-5-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofen

82,8 ml, (775 mM) ethyl-kyanoacetátu a 24,8 g (755 mM) « 4 • 4 4 ·4 4 «· ·4 • 4 4 · 4« 4 4···

444 444 44·| • · · · 9 4 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 44 · « ·» práškové síry bylo přidáno do 100 g (775 mM) N,Ndimethylacetoacetamidu v 400 ml ethanolu a potom bylo za intenzivního míchání a pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 90 ml (647 mM) triethylaminu. Po uplynutí 1 hodiny byla směs zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin a potom ponechána za míchání při teplotě okolí přes noc. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku, residua byla vyjmuta v 2 1 vody, pH bylo upraveno na hodnotu 9 a byly provedeny dvě extrakce methylenchloridem. Organická fáze byla sušena a koncentrována a potom surový produkt (70 g) byl čištěn rozpuštěním v 200 ml vroucího ethylacetátu. Pevná látka, která precipitovala za míchání přes noc, byla po ochlazení v ledové lázni podtlakově odfiltrována a promývána několikrát studeným ethylacetátem. 39,0 g (20%) produktu bylo izolováno ve formě šedivé pevné látky s teplotou tání 122-124 °C.

b) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-4-methyl-5dimethylkarbamoylthiofen

2,0 ml acetanhydridu bylo přidáno do 30,6 g (119 mM) 2amino-3-karboethoxy-4-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofenu v 150 ml triethyl-orthomravenčanu a zahříváno na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Směs byla potom úplně odpařena v rotační odparce při teplotě 80 °C. Bylo izolováno 35,6 g (96%) surového produktu ve formě tmavého oleje, který byl dostatečně čistý pro další reakci.

c) 3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6dimethylcarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-on • φ φ·Φ φ *· • · · * · · » · * · « · · · «t «♦ ·· ·» * · · * φ φ > » > « · φ φ • φ · » »* φ *

8,0 ml (133 mM) ethanolaminu bylo přidáno do 35,6 g (114 mM) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-5-methyl-5dimethylkarbamoylthiofenu v 200 ml ethanolu a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Bylo izolováno 29,9 g (93%) tmavého viskózního oleje.

d) 3-(2-chlorethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3d] pyrimidin-4-on

29,9 g (106 mM) 3- (2-hydroxyethyl)-5-methyl-6dimethylkarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu v 200 ml 1,2dichlorethanu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku (pomalé rozpouštění) a potom bylo přidáno po kapkách 12,7 ml (175 mM) thionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlorethanu. Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny byla reakční směs ochlazena a koncentrována. Surový produkt byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu při pH=9. Sušení a koncentrace organické fáze vedla k izolaci 44,1 g (83%) produktu ve formě tmavého oleje, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, vymývací rozpouštědlo ethylacetát). Bylo izolováno 23,8 g (76%) produktu s teplotou tání 120-122 °C.

Další Ci-C₄-mono- nebo dialkylkarbamoylové deriváty obecného vzorce II a V mohou být připraven stejným způsobem jako v a) až d) .

e) N-(1-naftyl)piperazin

83,2 g (966 mM) piperazinu, 38,0 g (339 mM) terč.-butoxidu

9 9 9

9 · · • · · » · · · ·· ··*♦ • · * • · 9

9 9

9 9 9

9 9· draselného a 50,0 g (241 mM) 1-bromnaftalenu bylo přidáno do směsi 5,4 g (24,2 mM) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mM) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku za intenzivního míchání pod dusíkovou atmosférou po dobu 10 hodin. Směs byla potom zředěna methylenchloridem, nerozpustná residua byla odfiltrována a filtrát byl koncentrován. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografíí (silikagel, vymývací rozpouštědlo THF/methanol/amonium 85/13/2). Bylo izolováno 21,5 g (42%) produktu s teplotou tání 84-86 °C.

f) N-(2-methyl-l-naftyl)piperazin

14,7 g (82,7 mM) bis(2-chlorethyl)aminu x HC1 bylo přidáno do 13,0 g (82,7 mM) l-amino-2-methylnaf talenu v 100 ml chlorbenzenu a zahříváno na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 90 hodin. Směs byla potom koncentrována a rozdělena mezi methylenchlorid a vodu při pH=9 a organická fáze byla sušena a koncentrována. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografíí (silikagel, vymývací rozpouštědlo THF/methanol/amonium 85/13/2. Bylo izolováno 11,6 g (62%) produktu.

g) 4-Piperazin-l-ylisochinolin

4,51 g (21,7 mM) 4-bromisochinolinu, 4,65 g (25,0 mM) tbutyl-piperazin-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mM) tris(dibenzylidenaceton)dipaládia, 0,11 g (0,18 mM) 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu a 2,92 g (30,4 mM) tbutoxidu sodného byly smíchány v 50 ml toluenu a míchány při teplotě 75 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla přidána do

•· ΦΦΦΦ φφ φφ • φ · · ♦ ♦ φ φ ΦΦΦ· • φφφ φ φ φ φ φ * · φ φ · φ * φ« · · směsi led/chlorid sodný a extrahována ethylacetátem, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce. Produkt vykrystalizoval a byl podtlakově odfiltrován a promýván pentanem. Bylo získáno 5,5 g (81%) Boc-chráněného piperazinu (teplota tání: 111 °C) .

5,2 g (16,6 mM) této látky bylo vyjmuto v 17 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C bylo pomalu vyjmuto 17 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C bylo pomalu přidáno 17 ml (0,22 mM) kyseliny trifluoroctové. Směs byla ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, vlita do směsi extrahována dichlormethanem. Vodná fáze byla alkalizována a extrahována dichlormethanem.

Sušení nad síranem sodným a podstatné odebrání rozpouštědlo byly následovány zředěním diethylether a precipitací hydrochloridu etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Bylo získáno 3,2 g (67%) produktu s teplotou tání 293-294 °C.

led-voda a filtrována,

Další piperazinové deriváty (viz Příklady), které nejsou popsány v literatuře (viz také Německá patentová přihláška 19636769,7) byly připraven stejným způsobem jako ve), f) a g) ·

B. Příprava konečných produktů

Příklad 1

3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methoxyfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

4 4 4 · 4 4 4 4· • · 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 4 »

4 4*4 4 4 4 • 44 4 4 44 »

4 4 4 · 44

1,9 g (8,0 mM) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu bylo přidáno do 2,4 g (7,8 mM) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-4-methyl-5dimethylkarbamoylthiofenu v 30 ml ethanolu a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Produkt vykrystalizoval po stání přes noc a byl podtlakově odfiltrován a promýván malým množstvím ethanolu. Bylo izolováno 2,2 g (62%) produktu s teplotou tání 188-190 °C.

Příklad 2

3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,3dimethylfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

1,1 g (5,0 mM) hydrochloridu 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazinu a 1,54 ml (11 mM) triethylaminu bylo přidáno do 1,5 g (5,0 mM) 3-(2-chlorethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3d]pyrimidin-4-onu v 15 ml dimethylformamidu a zahříváno při teplotě 125 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu celkově 3 hodin. Vlití do vody byl následováno extrakcí ethylacetátem, organická fáze byla extrahována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou při pH=2 a takto vzniklá vodná fáze byl alkalizována zředěným roztokem hydroxidu sodného. Surový produkt byl extrahován dichlormethan a po sušení nad síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Olejovité residuum bylo krystalizováno z malého množství methanolu a podtlakově odfiltrováno. Tímto způsobem bylo možné získat 0,7 g (31%) produktu s teplotou tání 160-161

C.

9 99 9999 ·9 99 ··♦· «9 9 ··*· • · 9 · · 9 9 9 9 « ····♦· »··*'« • · « 9 9 9 9 9 9 9 « • · · · · 9 9 9« * « « ·

Následující látky byly připraveny stejným způsobem jako v Příkladech 1 a 2:

3. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(1naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 190-191 °C

4. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methyl-l-naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin4-on, teplota tání 178-180 °C

5. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methoxy-l-naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on x H₂O, teplota tání 153-155 °C (dekompozice)

6. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methylfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

7. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(3trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on, teplota tání 146 °C

8. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2chlorfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on,

9. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on x 2HC1 x 4 H₂O, teplota tání 180-182 °C (dekompozice)

10. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4• · ·>« · • fl · • * flfl · • flfl · • · flflfl • flfl · ·· flflfl • · flflfl· • · flflfl* • flflfl flfl · • · · · flfl · • · · · flfl pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

11. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2—(4— chinolin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on,

12. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(3,5dichlorfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

13. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4tetralin-5-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on, teplota tání 174 °C

14. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-indan4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 153 °C

15. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2kyanofenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 210 °C (hydrochlorid)

16. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-isochinolin-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

17. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[3—{4— pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin4-on x 2 HC1 x 2 H₂O, teplota tání 209-211 °C (dekompozice)

18. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2·· ···· ♦ » · 1 • · · 4 • · · ♦ methoxyfenyl)-1-piperidinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

19. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methoxyfenyl)-3,4-dihydro-l-piperidinyl)ethyl]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on

20. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-lylpiperidin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

21. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methoxy-l-naftyl)-3,4-dihydro-lpiperidinyl) ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

22. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-lyl-1,4-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)ethyl]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on, teplota tání 225-230 °C (hydrochlorid)

23. 3,4-dihydro-5-methyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl) -1piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

24. 3,4-dihydro-5-methyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

25. 3,4-dihydro-5-methyl-6-diethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2methoxy-fenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

26. 3,4-dihydro-5-methyl-6-diethylkarbamoyl-3-[2-(4-(1naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

27. 3, 4-dihydro-5-methyl-6-diethylkarbamoyl-3-[2-(4pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on

28. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4chinazolin-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin4-on, teplota tání 295-300 °C (hydrochlorid)

29. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,4dimethoxyfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin4-on, teplota tání 170-171 °C

30. 3, 4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,5dimethylfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on, teplota tání 90-91 °C

31. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-l yl-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4on, MS: m⁺ = 509,1

Zastupuj e:

Dr. Otakar Švorčík ·» to to* ···· ·· ·· ···· ·· · · · · · *·· ··· ··«« ······ ··»··· ·· · ···· · · · · ·· ··· ·♦ ·· ·· ··

JUDr. Otakar Švorčík - 20 advokát

120 00 Praha 2, Hálkova 2

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 3-substituovaný 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinový derivát obecného vzorce I i—\ <CH₂)_n—N Z — R3 \ /

Y

Ir ve kterém

R¹ a R² představují atom vodíku nebo Ci~C₄-alkylovou skupinu,

R³ představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, která je popřípadě mononebo disubstituovaná atomem halogenu nebo skupinami CiC₄-alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, CiC₄-alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, kyano nebo nitro a která může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které může být popřípadě mono- nebo disubstituované atomem halogenu nebo skupinami Ci-C₄alkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-C₄-alkoxy, amino, kyano nebo nitro a může popřípadě obsahovat 1 atom dusíku nebo s 5- nebo 6-členným kruhem, který může obsahovat 1-2 atomy kyslíku, ·« « 99 9999 99 99

9 9 99 9 9 9 · * * · • · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 9 9 9

A představuje NH nebo atom kyslíku,

Y představuje CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ nebo CH₂-CH,

Z představuje atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může také být dvojná vazba, a n je rovno 2, 3 nebo 4, a jeho fyziologicky přípustné soli.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které

R¹ a R² představují methyl,

R³ představuje o-methoxyfenyl, 1-naftyl, 2-methoxy-lnaftyl, 2-methyl-l-naftyl,

A představuje atom kyslíku,

Y představuje CH₂-CH₂,

Z představuje atom dusíku, n je rovno 2 a 3.

3. Použití sloučenin podle nároků 1-2 pro přípravu léčiv.

• 9 9 99 9

99 9« • 9 9 9

9 9 9 9

4. Použití podle nároku 3 pro léčení depresí a příbuzných poruch.

5. Použití sloučenin podle nároků 1-2 jako selektivních antagonistů 5-HTi_B a 5-HTi_R.

6. Použití podle nároku 5, ve kterém selektivní serotoninový antagonismus je doprovázen inhibici zpětného příjmu serotoninu.