CZ384698A3

CZ384698A3 - Antagonisté dopaminového receptoru D4 na bázi benzoxazinu

Info

Publication number: CZ384698A3
Application number: CZ983846A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Richard Belliotti; Lawrence David Wise; David Juergen Wustrow
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 1999-03-17
Also published as: BG64049B1; PE69398A1; PA8431101A1; RO120845B1; SK162798A3; SI0906294T1; AR008372A1; CA2253406A1; JP2000511534A; DE69718786T2; IL126895A0; HRP970301A2; IL126895A; WO1997045419A1; HUP9903758A3; NO985531D0; EP0906294A1; ATE231846T1; AU731104B2; DK0906294T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisty dopaminových receptorů D4 , způsobů léčení psychózy a schizofrenie s použitím sloučeniny působící jako antagonista dopaminových receptorů D4 a farmaceutických přípravků obsahujících antagonistů dopaminových receptorů D4.

Dosavadní stav techniky

Dopamin je neurotransmiter který se vyskytuje v mozku savců včetně člověka a je nezbytný pro správný převod nervového signálu. Je známé, že určité sloučeniny blokují nebo inhibují vazbu dopaminu na receptory dopaminu. Tyto sloučeniny jsou nazývány jako antagonisté dopaminového receptoru. Rovněž je dobře známé, že antagonisté dopaminového receptoru jsou sloučeniny vhodné k léčení schizofrenie » a psychózy.

V současné době bylo zjištěno, že existuje více než jeden druh dopaminového receptoru, a že antagonisté dopaminového receptoru mohou preferenčně inhibovat jeden druh receptoru dopaminu vzhledem k ostatním. Byly rozpoznány dvě hlavní skupiny receptorů dopaminu, které se označují jako skupina Dl a D2. Ve skupině D2 byly rozpoznány tři zřetelné subtypy tohoto receptoru, označované jako D2, D3 a D4.

Distribuce a koncentrace těchto receptorových subtypú se mění v různých oblastech mozků. Receptory subtypu D2 jsou umístěny jak v limbické oblasti mozku, která souvisí s «· · · · · · • · 9 · · ·· · • · · · · * · • · · · ··« · · · • · · · * • a ··· » · ·· poznávací a emotivní funkcí, tak ve striatu, souvisejícím s motorickými účinky. Receptory D4 se ve vyšších koncentracích nacházejí v oblastech přední kúry a v limbické oblasti souvisejících s poznávací a emotivní funkcí.

Antipsychotická léčiva s antagonistickými účinky na D2 receptorový subtyp již byla použita k léčení psychózy a schizofrenie, ale tato léčiva mají nežádoucí extrapyramidové vedlejší účinky a produkují pozdní dyskinezi. Na rozdíl od těchto antagonístů, antagonisté receptoru D4 nemají extrapyramidové vedlejší účinky a nedochází k pozdní dyskinezi. Navíc bylo zjištěno, že schizofrenici mají zvýšené hladiny dopaminových receptorů D4.

Proto sloučeniny mající selektivní antagonistické účinky na D4 jsou vhodné pro léčení psychózy a schizofrenie.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny vzorce I a II

kde R¹ a R2 nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu;

X znamená N nebo CH; a • · · • · · · »

R³ znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, heteroaryl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl nebo substituovaný heteroaryl, kde každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkoxy, Ci-Cealkyl, -CN, -CF3, nebo sulfonamido, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I nebo II je skupina

připojena k benzoxazinové skupině v poloze 6- nebo v poloze 7-.

V dalším výhodném provedení R¹ a R² znamenají vodík.

V dalším výhodném provedení R³ znamená skupinu zahrnující fenyl, methyltolyl, tolyl, nebo sulfonamido.

V dalším výhodném provedení X znamená N.

Vynález také poskytuje sloučeniny vzorce III

O ► · · « « * • · kde X znamená N nebo CH; R¹ znamená vodík nebo methylovou skupinu; a

R² znamená fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl nebo sulfonamido, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a pro léčiva.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce III, skupina

je připojena k benzoxazinové skupině v poloze 6- nebo v poloze 7-.

V dalším výhodném provedení R¹ znamená vodík.

V dalším výhodném provedení R² znamená skupinu zahrnující fenyl, methy1tolyl, tolyl, nebo sulfonamido.

V nejvýhodnějším provedení sloučeniny vzorců I, II, a III jsou:

4-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6ylmethy1)-piperazin-l-yl]-benzensulf onamid;

• ·

6-[4-(3,4-dimethy1feny1)-piperaz in-1-yImethy1]-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;

6- [4-p-tolylpiperaz in-1-yImethy1]-4H-benzo[1,4]oxaz in -3-on;

6-[4-f enylpiperaz in-1-yImethy1]-4H-benzo[1, 4]oxaz in-3-on;

7- [4-p-tolylpiperaz in-1-yImethy1]-4H-benzo[1,4]oxaz in -3-on;

7-[4-f enylpiperaz in-1-yImethy1]-4H-benzo [1 , 4]oxaz in-3-on;

7-[4-(3,4-dimethylfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz i n-3-on;

6-[4-(5-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-y1methyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-p-tolylpiperidin-1-yImethy1)-4H-benzo[1,4]oxazin

3-on;

6-[4-(3,4-dimethy1f eny1)-piperidin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

6-(4-thi azo1-2-y1-piperaz in-l-yImethy1)-4H-benzo[1,4] oxaz in-3-on;

6-(4-benzothiazol-2-y1-piperazin-l-yImethy1)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;

6-(4-(4,5-dimethy1thiazol-2-y1)-piperazin-l-y1methy1]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-naf talen-2-y1)-piperaz in-1-ylmethy1)-4H-benzo[1.4] oxazin-3-on;

6-[4-(3-chlorfeny1)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1.4] oxaz in-3-on;

6-(4-(3,4-d i chlorfenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1.4] oxazin-3-on;

2-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H~benzo[1,4]oxaz in-6-ylmethy1) -piperazin-l-yl]-benzonitril;

6-[4-(4-methoxyf eny1)-piperazin-l-y1methy1]-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(2-chlor-4-methy1f eny1)-piperaz in-1-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

6-[4-(4-fluorf eny1)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3-tri fluormethylf eny1)-piperaz in-1-ylmethy 1 ] -4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6-(4-(3,5-dimethy1f eny1)-piperazin-l-ylmethyl] -4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6-[4-(2-chlorfeny1)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

• · · «

6-[4-(4-tri fluormethylfeny 1)-piperazin-l-ylmethyl]-4H -benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6- [4-(4-chlorf eny1)-piperaz in-1-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

7- [4-(5-methylpiridin-2-yl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

7-[4-(4-methoxyf enyl)-piperazin-1-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

7-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-(3,4-dimethylfenyl)-piperidin-1-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

6- [4-(4-methoxyf eny1)-piperidin-1-ylmethy1]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

7- [4-(4-methoxyf eny1)-pi peri din-1-ylmethy1]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

7-(4-fenylpiperidin-l-ylmethyl]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

7-(4-naf talen-2-y1-piperazin-1-ylmethyl]-4H-henzo[1.4] oxazin-3-on; nebo

7-(4-p-tolylpiperidin-1-ylmethy1]-4H-benzo[1.4] oxazin-3-on.

« ·

Vynález také poskytuje způsob léčby psychózy, kde tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, II, nebo III, pacientovi trpícímu touto chorobou.

Vynález také poskytuje způsob léčby schizofrenie, kde tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, II, nebo III, pacientovi trpícímu touto chorobou.

Vynález rovněž poskytuje farmaceuticky přijatelný přípravek, který obsahuje sloučeninu vzorce I, II, nebo III.

Podrobný popis vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny vzorce I a II

kde R¹ a R² nezávisle znamenají vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu;

X znamená N nebo CH; a

R³ znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, heteroaryl, nebo substituovaný fenyl, substituovaný naftyl nebo substituovaný heteroaryl, kde každý substituent je nezávisle • « vybrán ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkoxy,

Ci-Cealkyl, -CN, -CF3, nebo sulfonamido, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva. Výraz substituovaný fenyl zahrnuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty.

Vynález rovněž poskytuje sloučeniny vzorce III

kde X znamená N nebo CH;

R¹ znamená vodík nebo methylovou skupinu; a

R² znamená fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl nebo sulfonamido, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva.

Výraz alkyl znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reprezentativní příklady alkylových skupin jsou skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, terč.butyl, sek.butyl, pentyl a hexyl.

Výraz aryl znamená cyklický aromatický uhlovodík. Reprezentativní příklady arylových skupin zahrnují skupiny jako fenyl a naftyl, které mohou být substituované nebo nesubstituovaná. Příklady vhodných substituentů zahrnují halogen, Ci~C6alkyl, hydroxy, Ci~C6alkoxy, -CF3, a sulf onamidy.

Výraz heteroaryl znamená cyklický uhlovodík který obsahuje jeden nebo více heteroatomů. Reprezentativní příklady heteroarylových skupin zahrnují thiazol, thiofen, pyridin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, a imidazol. Heteroarylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Příklady vhodných substituentů zahrnují Ci-Cealkylovou skupinu, Ci-Cůalkoxylovou skupinu, nebo halogen.

Výraz heteroatom znamená atom jiný než je uhlík. Příklady heteroatomů zahrnují dusík, kyslík, síru, a fosfor.

Výraz halogen znamená chlor, fluor, brom a jod.

Výraz sulfonamido znamená skupinu mající strukturu -SO2NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenají sulfonamidové substituenty dobře známé pracovníkům v oboru, jako je vodík a

Ci-Cealkylová skupina.

Symbol znamená vazbu.

Atomy v benzoxazinové skupině lze číslovat způsobem uvedeným níže:

O

Výraz pacient zahrnuje lidi.

Výraz terapeuticky účinné množství je množství sloučeniny podle vynálezu, které při podání pacientovi zlepšuje symptomy psychózy nebo schizofrenie. Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu může pracovník v oboru snadno stanovit na základě podání nějakého množství této sloučeniny pacientovi a pozorování výsledku. Navíc, pracovníci v oboru jsou obeznámeni s identifikací pacientů majících psychózu a schizofrenii, a jsou schopni pacienty trpící psychózou a schizofrenií identifikovat.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva použitý v tomto textu, se týká těch karboxylatových solí, aminokyselinových adičních solí, esterů, amidů, a proléčiv sloučenin podle vynálezu, které jsou v rozsahu správného lékařského posouzení vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi pacientů bez nežádoucí toxicity, dráždivosti, alergické odezvy, a podobně, při posouzení poměru přijatelné prospěšnosti/ri z ika, a účinnosti pro jejich uvažované použití, a týká se rovněž obojetných iontových forem, tehdy jsou-li možné, sloučenin podle vynálezu. Výraz soli se týká relativně netoxických, adičních solí sloučenin podle vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami. Tyto soli lze připravit in šitu během konečné izolace a přečišťování sloučenin podle vynálezu, nebo je lze připravit odděleně reakcí přečištěné sloučeniny ve formě volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a s následnou izolací takto vzniklé soli. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, dusičnan, octan, šťavelan, valerat, oleát, palmitat, stearat, laurat, boritan, mléčnan, fosforečnan, tosylat, citronan, maleinan, fumarat, jantaran, vinan, naftylat, mesylat, glukoheptonat, laktobionatové a 1 aury1 sulfonatové soli, a podobně. Tyto soli mohou obsahovat kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík a podobně, rovněž jako netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty, zahrnující ale neomezené pouze na ně, amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethy1 amin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin, a podobně. (Viz například práce Berge S.M. a sp.,

Pharmaceutical Salts, J.Pharm.Sci., 1977; 66:1-19, která je do tohoto textu včleněna odkazem).

Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle vynálezu zahrnují Ci-C6alkylestery, ve kterých alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec. Mezi přijatelné estery patří také C5~C7cykloalkylestery a rovněž arylalkylestery jako je, ale bez omezení pouze na něj, benzylester. Výhodné jsou Ci-C4alkylestery. Estery sloučenin podle vynálezu lze připravit obvyklými způsoby.

Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amonia, primárních Ci-C6alkylaminů a sekundárních Ci-Cedialkylaminů, ve kterých alkylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec. V případě sekundárních aminů může amin být ve formě

5- nebo 6- členného hretrocyklu obsahujícího jeden atom dusíku. Výhodné jsou amidy odvozené od amonia,

Ci-C3alky1-promárních aminů a Ci-C2dialkyl-sekundárních aminů. Amidy sloučenin podle vynálezu lze připravit obvyklými způsoby.

Výraz proléčivo se týká sloučenin, které se rychle in vivo transformují a poskytují mateřskou sloučeninu výše uvedených vzorců, například hydrolýzou v krvi. Důkladný rozbor je uveden v práci Higuchi T. a Stella V., Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, a v práci Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou obě včleněny do tohoto textu odkazem.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat pacientovi samotné nebo jako součást přípravku obsahujícího další složky jako jsou přísady, ředidla, a nosiče, které jsou všechny v oboru dobře známé. Tyto přípravky lze podávat lidem a zvířatům bud orálně, rektálně, parenterálně (intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intravesikálně, lokálně (prášky, masti nebo kapky) nebo formou bukálního nebo nosního spreje.

Přípravky vhodné pro parenterální injekci mohou obsahovat fyziologicky přijatelné vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze, nebo emulze, a sterilní prášky určené k rekonstituci na sterilní injekční roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, a podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a organické estery vhodné pro injekci jako je ethyloleat. Vhodnou tekutost lze zajistit například použitím potahu jako je lecithinový, zajištěním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek.

Tyto přípravky mohou také obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, smáčecí, emulgační, a dispergační prostředky. Prevenci před účinky mikroorganismů lze zajistit použitím růzmých antibakteriálních a protiplísnových prostředků, například parabenů, chlorbutanolu, fenolu, kyseliny sorbové a podobně. Také může být žádoucí zahrnout isotonizující prostředky, například cukry, chlorid sodný a podobně. Prodlouženou absorpci u injekčních farmaceutických forem lze dosáhnout použitím prostředků oddalujících absorpci, například monostearanu hlinitého želatiny..

Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky, a granule. Při přípravě těchto pevných dávkových forem se účinná sloučenina smísí s nejméně jednou pomocnou látkou (nebo nosičem) jako je citran sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo s (a) plnivy nebo ředidly, jako jsou například škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol, a kyselina křemičitá; (b) pojivý, jako jsou například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská klovatina; (c) smáčecí prostředky, jako například glycerol; (d) prostředky ovlivňující rozpadavost jako například agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginové, určité silikátové komplexy, a uhličitan sodný; (e) retardéry rozpouštění jako například parafin; (f) urychlovače absorpce, jako například kvartérní amoniové sloučeniny; (g) smáčecí prostředky, jako například cetylalkohol a glycerolmonostearat; (h) adsorbenty, jako například kaolin a bentonit; a (i) kluzné prostředky jako například talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný, nebo jejich směsi. V případě tobolek, tablet a pilulek, mohou tyto dávkové formy také obsahovat tlumivé prostředky.

Pevné kompozice podobného typu lze také použít jako náplní pro měkké a tvrdé želatinové tobolky s použitím přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.

Pevné dávkové formy jako jsou tablety, draže, tobolky, pilulky, a granule lze připravit s potahy a vrstvami jako jsou enterosolventní potahy a další, v oboru dobře známé. Mohou také obsahovat krycí prostředky, a mohou mít rovněž takové složení, že k uvolnění účinné sloučeniny nebo sloučenin dojde až v určité části intestinálního traktu v prodloužené době. Příklady kompozic vhodných pro zapouzdřování zahrnují polymerní substance a vosky. Je-li to vhodné, mohou být účinné sloučeniny v mikrozapouzdřené formě, s jednou nebo s více z výše uvedených přísad.

Tekuté dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě účinných sloučenin mohou tyto tekuté dávkové formy obsahovat inertní ředidla obvykle užívaná v oboru, jako je voda a další rozpouštědla, solubi1 i začni prostředky a emulgátory, například ethylalkohol, isopropylalkohol , ethylkarbonat, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, arašídový olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, nebo směsi těchto látek, a podobně.

Vedle těchto inertních ředidel, mohou tyto kompozice také obsahovat pomocné látky, jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, a látky korigující chuť a vůni.

Suspenze mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspendační prostředky, jako jsou například ethoxylované • · • · · · isostearylalkoholy, polyoxyethylen-sorbitol a estery sorbitanu, míkrokrystalická celulosa, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, a tragant, nebo směsi těchto látek a podobně.

Kompozice pro rektální podání jsou výhodně ve formě čípku, které lze připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako kakaové máslo, polyethylenglykol, nebo čípkový vosk, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu avšak v tekutém stavu při tělesné teplotě a proto v rektu nebo vaginální dutině tají a uvolňují účinnou složku.

Dávkové formy pro topické podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují masti, prášky spreje a inhalační přípravky. Účinná složka se smísí za sterilních podmínek s fyziologicky přijatelným nosičem a může být nutné i použití některého z konzervačních prostředků, tlumivých prostředků, nebo hnacích plynů. Do rozsahu vynálezu náleží i oftalmo1ogické přípravky, oční masti, práškové formy, a roztoky.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat pacientovi v hladině dávek v rozmezí od asi 0,1 do asi 1 000 mg denně. U normálního dospělého člověka o tělesné hmotnosti asi 70 kg je výhodná dávka v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Specifické dávkování však může být různé. Například tato dávka bude záviset na počtu faktorů zahrnujících požadavky pacienta, závažnosti stavu určeného k léčení, a farmaceutické účinnosti použité sloučeniny.

Stanovení optimálního dávkování pro konkrétního pacienta je úkol pracovníkům v oboru dobře známý.

Kromě toho, sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách rovněž jako v solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně se solvatované formy pokládají pro účely tohoto vynálezu za ekvivalentní neso1vatovaným formám.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat v různých stereoisomerních formách díky přítomnosti asymetrických center v těchto sloučeninách. Předpokládá se, že všechny stereoisomerní formy těchto sloučenin a rovněž jejich směsí včetně racemických směsí jsou součástí vynálezu.

Příklady uvedené níže znázorňují jednotlivá provedení podle vynálezu a žádným způsobem neomezují popis vynálezu a připojené patentové nároky.

Příklady provedení vynálezu

Obecná schémata syntéz

o

Př.9 Př.1O

«3'

Ar

W3

Př.12 -14 methylMgBr

O

N

H

N O

H

* · · ·

Ar

CHPříklad 1

Příprava 2-[4-hydroxy-3-ni trofenyl]-l,3-di oxanu

Směs 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (5,0 g, 29,9 mmol),

1,3-propandiolu (3,4 g, 44,9 mmol) a 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové ve 100 ml toluenu se zahřeje na teplotu zpětného toku. Vznikající voda se odstraňuje pomocí Dean-Starkova odlučovače. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se 2 x 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml solného roztoku. Vysušením pomocí síranu sodného a odpařením rozpouštědla se získá 5,6 g (83% výtěžek) 2-[4-hydroxy-3-nitro fenyl]-l,3-dioxanu ve formě oleje.

• · • *

NMR, CDCI3: 6 1,2 (d, ΙΗ), 1,5 (s, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (d, 2H) , 5,4 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).

Příklad 2

Příprava 3-(chloracety1amino)-4-hydroxy-benzaldehydu

2-[4-hydroxy-3-nitrofeny1]-1,3-dioxan (5,6 g, 24,9 mmol) se redukuje v přítomnosti Raney niklu v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) atmosférou vodíku. Po příjmu teoretického množství vodíku se katalyzátor odstraní filtrací. K filtrátu se při teplotě místnosti přidá chloracetylchlorid (2,5 g, 22,2 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (3,6 g, 42,3 mmol) a směs se míchá 1 hodinu v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se pak odpaří a pevný zbytek se vyjme do 50 ml methanolu. Tento roztok se pak okyselí na pH okolo 1 pomocí 1,0 N HCl a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí a vysušením ve vakuu se získá 2,5 g (65% výtěžek) 3-(chloracety1amino)-4-hydroxy-benzaldehydu ve formě hydrátu; t.t. 190-192 °C.

Analýza jako C9H8CINO3.0,9 H₂0: C 50,41; H 4,18; N 6,53.

Nalezeno: C 50,60; H 3,83; N 6,41.

Příklad 3

Příprava 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-karhaldehydu

3-(chloracetylamino)-4-hydroxybenzaldehyd (2,4 g, 13,2 mmol) a uhličitan draselný (9,1 g, 66,1 mmol) se míchají 12 hodin při teplotě místnosti v 50 ml acetonítrilu. Pak se acetonitril odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml vody. Po 10 ··*· • ·· *· ·« «· minutách stání při teplotě místnosti se sraženina oddělí filtrací a rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 1,4 g (60% výtěžek) 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-karbaldehydu; t.t. 220-222 °C.

Analýza jako C9H7NO3: C 61,02; H 3,98; N 7,91.

Nalezeno: C 60,67; H 4,03; N 7,74.

Příklad 4

Příprava 4-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxaz in-6-y1methy1)-piperaz in-1-yl]-benzensulfonamidu

K roztoku 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-karbaldehydu (0,5 g, 2,8 mmol) a 4-(piperazin-l-yl)-benzensulfonamidu (0,17 g, 3,1 mmol) v 20 ml THF se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,2 g, 5,9 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší přídavkem 50 ml vody a THP se odstraní za sníženého tlaku. Sraženina se odfiltruje a rekrystalizaci z methanolu se získá 0,05 g (4% výtěžek) 4-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)-piperazin-l-yl]-benzensulfonamidu; t.t. 150-153 °C.

Analýza pro C19H22N4O4S: C 56,70; H 5,51; N 13,92; S 7,97;

Nalezeno: C 56,57; H 5,56; N 13,67; S 7,80;

Příklad 5

Příprava 6-[4-(3,4-dimethy1f eny1)-piperaz i η-1-ylmethyl]-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onu

Způsobem podle příkladu 4 se l-(3,4-dimethylfenyl)• · · ·

-piperazin převede na 6-[4-(3,4-dimethylfenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on v 10% výtěžku; t.t. 148-153 °C.

Analýza pro C21H25N3O2: C 71,77; H 7,17; N 11,96.

Nalezeno: C 71,50; H 7,18; N 11,92.

Příklad 6

Příprava 4-[4-(methyIfeny1)-piperazin-1-ylraethyl]-2-nitro-f enolu

K roztoku 4-hydroxy-3-nitro-benzaldehydu (1,3 g, 8,0 mmol) a 1-(4-methy1feny1)-piperazinu (2,8 g, 16,1 mmol) v 50 ml THF a při teplotě místnosti se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,8 g, 8,4 mmol) a směs se míchá přes noc. Pak se reakce přeruší vlitím do 400 ml vody a vytvořená sraženina se odfiltruje, Výtěžek = 1,7 g (33 %) 4-[4-(methy1feny1)-piperazin-l-ylmethyl]-2-nitro-fenolu ve formě oleje.

NMR, CDCI3: δ 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,05 (d, IH), 7,55 (d, IH) , 8,0 (s, IH).

Příklad 7

Příprava 6-(4-p-tolylpiperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu

4-[4-(methylfenyl)-piperazin-1-ylmethyl)]-2-nitrofenol (1,7 g, 5,2 mmol) se redukuje pomocí Raney niklu v 20 ml THF vodíkem. Jakmile se spotřebuje teoretické množství vodíku, katalyzátor se odstraní filtrací. THF se odpaří a zbytek se • · · · ·· i ·* .

. . tl · · · · » · · . · · · : _t .......· • · · · · vyjme do 50 ml chloroformu. Přidá se chloracetylchlorid (0,65 g, 5,7 mmol) a hydrogenuhli čitan sodný (1,6 g, 19,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny, a potom se extrahuje vodou (3 x 50 ml) a vysuší se síranem sodným. Potom se odpaří rozpouštědlo, a pevný zbytek se zpracuje zahříváním při teplotě zpětného toku přes noc s přebytkem uhličitanu draselného v 20 ml chloroformu. Extrakcí vodou, vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla se získá žlutá pevná látka. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá 0,27 g (16% výtěžek) 6-(4-p-1o 1y1piperaz i η-1-ylmethy1)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu; t.t. 209-212 °C.

Analýza pro C20H23N3O2:

Vypočteno: C 71,19; H 6,87; N 12,45.

Nalezeno: C 71,05; H 6,97; N 12,35.

Příklad 8

Příprava 6-[4-fenylpiperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1 , 4]oxaz in-3-onu

4-(4-f enylpiperaz in-l-ylmethy1)-2-ni tro-fenol se zpracuje způsobem podle příkladu 7 a získá se 6-[4-fenylpiperazin-l-ylmethy1]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; t.t. 207-209 °C.

Příklad 9

Příprava 2-(3-hydroxy-4-nitrofeny1)-1,3-dioxanu

3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyd (7,5 g, 44,9 mmol) se zpracuje s 1,3-propandio 1em (5,1 g, 67,3 mmol) způsobem podle příkladu 1 a získá se 2-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)-l,3-dioxan * · (9,6 g, 95% výtěžek) ve formě oleje.

NMR, CDC1₃: δ 1,4 (d, IH), 7,05 (d, IH), 2,2 (m, IH), 3,9 (t, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (s, IH), 7,2 (s, IH), 8,0 (d, IH).

Příklad 10

Příprava 4-(chloracety1-amino)-3-hydroxybenzaldehyd

2-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)-l,3-dioxan (9,3 g, 41,2 mmol) se převede na 4-(chloracetyl-amino)-3-hydroxybenzaldehyd způsobem podle příkladu 2. Výtěžek = 3,7 g (35 %) ve formě oleje.

NMR, DMSO: 6 4,4 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (d,lH), 8,2 (d,lH), 9,7 (s, IH), 9,8 (s, IH), 10,7 (s, IH).

Příklad 11

Příprava 3-oxo-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-karbaldehydu

4-(chloracetyl-amino)-3-hydroxybenzaldehyd (3,7 g, 17,3 mmol) se převede na 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-karbaldehyd (3,2 g, 100% výtěžek) způsobem podle příkladu 3; t.t. 178-180 °C (za rozkladu).

Příklad 12

Příprava 7-(4-p-tolylpiperazin-l-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-onu

Směs 3-oxo-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-karbaldehydu (0,5 g, 2,8 mmol), l-(4-methylfenyl)-piperazinu (0,5 g, 2,8 • · ί

t ·.

mmol), kyseliny octové (0,17 g, 2,8 mmol) a triacetoxyborohydridu sodného (1,2 g, 5,9 mmol) v 20 ml 1,2-dichlorethanu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší přídavkem 50 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá pevná látka, ze které se dvojnásobnou rekrystalizaci z acetonitrilu získá 0,31 g (33% výtěžek)

7-[4-(4-methy1f eny1)-piperaz in-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu; t.t. 208-210 °C.

Analýza pro C20H23N3O2: C 71,19; H 6,87, N 12,45.

Nalezeno: C 71,10; H 6,73; N 12,32.

Příklad 13

Příprava 7-(4-fenylpiperazin-1-yImethy1)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu

1-fenylpiperazin (0,45, 2,8 mmol) se převede na

7-(4-fenylpiperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on způsobem podle příkladu 12 v 34% výtěžku; t.t. 191-193 °C.

Příklad 14

Příprava 7-[4-(3,4-dimethy1feny1)-piperazin-1-yImethy1]-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-onu

Způsobem podle příkladu 12 se 1-(3,4-dimethylfenyl)-piperazin (0,54 g, 2,8 mmol) převede na 7-[4-(3,4-dimethylfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on v 28% výtěžku; t.t. 195-197 °C.

• « · ·

Sloučeniny uvedené níže lze připravit výše uvedenými způsoby s použitím příslušných výchozích složek.

Příklady 15-41 příklad s1oučenina-název

č.

elementární analýza t.t.

°C

6-[4-(5-methylpyridin-2-y1)-piperaz iη-1-ylmethyl ] -4H-benzo[1,4]oxaz i n-3-on

6-(4-p-tolylpiperidin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

Ci 9H22N4O2 vypočteno: C 67,44; H 6,55; N 16,56; nalezeno: C 67,35; H 6,53; N 16,58	207-208
C21H24N2O2 vypočteno: C 74,96; H 7,20; N 8,33; nalezeno: C 74,73; H 7,30; N 8,36	178-180

6-[4-(3,4-dimethylfenyl) -piperidin-l-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

6-(4-thiazol-2-yl—Piperazin-lylmethy1)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

C2 2H2 6N2O2 vypočteno: C 75,40; H 7,48; N 7,99; nalezeno: C 75,39; H 7,62; N 8,10	165-169
Cl6H18N4O2S vypočteno: C 58,16; H 5,49; N 16,96 nalezeno: C 58,32; 11 5,59; N 17,03	210-212

elementární analýza t.t.

°C příklad sloučenina-název č .

6-(4-benzothiazol-2-yl-piperazin-lylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

C20H20N4O2S vypočteno: C 63,14; H 5,30; N 14,73 nalezeno: C 62,72;

H 5,24; N 14,45

240-243

6-[4-(4,5-dimethylthiazol-2-y1)-piperaz in-1-ylmethy1] -4H-benzo [1,4]oxaz in-3-on

C18H22N4O2S 210-212 vypočteno: C 60,31;

H 6,19; N 15,63;

S 8,94;

nalezeno: C 60,31;

H 6,11; N 15,56;

S 9,21

6-(4-naftalen-2-yl-piperaz in-1-ylmethy 1) -4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

C23H23N3O2 215-216 vypočteno; C 73,97;

H 6,21; N 11,25; nalezeno: C 73,70;

H 6,21 ; N 10,90

6-[4-(3-chlorf eny1)-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo [1, 4] oxaz in-3-on

C19H20CIN3O2 vypočteno: C 63,77; H 5,63; N 11,74; nalezeno: C 63,78;

H 5,50; N 11,54

199-200 • · ► · · « · » · ¹ *· · · elementární analýza t.t.

°C příklad sloučenina-název č.

6-[4-(3,4-dichlorfeny1) -piperazin-l-ylmethy1)-4H-benzo[1, 4] oxaz in-3-on

2-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)-piperazin-l-yl]benzonitril

C19H19CI2N3O2 174-175 vypočteno: C 58,17;

H 4,88; N 10,71; nalezeno: C 58,30;

H 4,77; N 10,43

C20H20N4O2 195-196 vypočteno: C 68,95;

H 5,79; N 16,08; na 1ezeno: C 68,91;

H 5,78; N 15,93

6-[4-(4-methoxyfeny1)-piperaz in-l-ylmethyl) -4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

6-[4-(2-chlor-4-methyl f eny1)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]— oxazin-3-on

C20H23N3O3 202-203 vypočteno: C 67,97;

H 6,56; N 11,80; nalezeno: C 67,87;

H 6,56; N 11,72

C20H22CIN3O2 188-189 vypočteno: C 64,60;

H 5,96; N 11,30;

Cl 9,53;

nalezeno: C 64,21;

H 5,79; N 11,01;

Cl 9,47 ,· · • · příklad sloučenina-název elementární analýza č .

t.t.

°C

6-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-ylmethyl) -4H-benzo[1, 4] oxazin-3-on

C19H20FN3O2 vypočteno: C 66,85; H 5,91; N 12,31; nalezeno: C 66,56;

H 5,88; N 12,12

226-227

6-[4-(3-trifluormethyl fenyl)-piperazin-l-ylmethy1]-4H-benzo[1, 4] oxaz in-3-on

C2 0H2 0F3N3O2 vypočteno: C 61,38; H 5,15; N 10,74; nalezeno: C 61 , 29;

H 5,12; N 10,64

191-192

6-[4-(3,5-dimethylfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

C21H2 5N3O2 vypočteno: C 71,77; H 7,17; N 11,96; nalezeno: C 71,53;

H 7,03; N 11,84

164-165

6-[4-(2-chlorfenyl)-piperaz in-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

C19H20CIN3O2 vypočteno: C 63,77; H 5,63; N 11,74; nalezeno: C 63,45;

H 5,59; N 11,67

188-189

6-[4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1, 4 ] — oxaz in-3-on

C2 0H2 0F3N3O2 vypočteno: C 61,38; H 5,15; N 10,74; nalezeno; C 61,31;

H 5,31; N 10,64

220 příklad s1oučenina-název elementární analýza

č.

t.t.

°C

6-[4-(4-chlorfenyl)-piperaz in-l-ylmethyl) -4H-benzo[1, 4] oxazin-3-on

7-[4-(5-methylpyridin2-y1)-piperaz in-l-ylmethy1]-4H-benzo[1, 4] oxaz i n-3-on

C19H20CIN3O2.0,5H₂0 vypočteno: C 62,20; H 5,77; N 11,46; nalezeno: C 62,50;

H 5,81; N 11,29

Ci9H2 2N4O2 vypočteno: C 67,44; H 6,55; N 16,56; nalezeno: C 67,35;

H 6,60; N 16,40

250-251,5

215

7-[4-(4-me thoxyf eny1)-piperaz in-1-yImethy1)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

C₂ 0H2 3N3O3 vypočteno: C 67,97; H 6,56; N 11,89; nalezeno; C 67,72;

H 6,46; N 11,7

235

7-[4-(4-chlorf enyl)-piperaz in-1-yImethy1)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

C19H20CIN3O2 vypočteno; C 63,77; H 5,63; N 11,74; nalezeno: C 62,55;

H 5,54; N 11,42

232-233

7- [4-(3,4-dimethylfenyl)—piperidin-l-ylmethyl) -4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on

C22H26N2O2 vypočteno: C 75,40; H 7,48; N 7,99; nalezeno: C 75,17;

H 7,25; N 7,84

192-194

příklad sloučenina-název č.	elementární analýza	t.t. °C
37	6-[4-(4-methoxyf enyl)- -piperidin-1-y1methyl)-4H-benzo[1,4]— oxaz in-3-on	C21H24N2O3 vypočteno: C 71,50; H 6,86; N 7,95; nalezeno; C 71,14; H 6,62; N 7,60	177-178
38	7-[4-(4-methoxyfenyl)- —Piperidin-1-y1methyl) - -4H-benzo[1, 4] - oxazin-3-on	C21H24N2O3 vypočteno: C 71,57; H 6,86; N 7,95; nalezeno; C 71,29; H 6,83; N 7,75	198-199
39	7-(4-f enylpiperidin- -1-ylmethyl)-4H-benzo- [1,4]oxaz in-3-on	C20H2 2N2O2 vypočteno: C 74,51; H 6,88; N 8,62; nalezeno: C 74,59; H 6,74; N 8,69	184-186
40	7-(4-naf talen-2-y1-piperazin-l-ylmethyl)- -4H-benzo[1,4]oxazin- -3-on	C2 3H2 3N3O2 vypočteno: C 73,97; H 6,21; N 11,25; nalezeno: C 73,62; H 6,07; N 11,40	247-249
41	7-(4-p-tolylpiperidin- -1-ylmethyl)-4H-benzo- [1,4]oxaz in-3-on	C21H2 4N2O2 vypočteno: C 74,97; H 7,19; N 8,33; nalezeno; C 74,61; H 7,00; N 8,55	186-188

Biologické zkoušky

Buněčné linie exprimujicí isoformy dopaminového receptoru

Buněčná linie exprimujicí humánní dopaminové D2 (dlouhou formu) receptory byla získána z Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon. D2 receptor cDNA se subklonuje do expresního vektoru pRc/CMV. Plasmidy se transfektují e1ektroporací do buněk CHO K1. Jeden stabilní transfektant, rezistentní k antibiotiku G418, se vyizoluje a selektuje se pro použití ve vazebných studiích. Pro vazbu D4, se buňky CHO K1 stabilně transfektují k expresi humánního rekombinantního subtypu receptoru dopaminu D4.2, jak je uvedeno v práci Shih a sp., The expression and functional charakterization of human dopamin D4.2 receptor in CHO K1 cells, Soc.Neurosci., 1995; 21 (part 1):621.

Buněčná kultura a zpracování buněčných membrán

CHO K1 buňky exprimujicí jak humánní D2 tak D4.2 receptory se nechají růst v kultivačních lahvích o 162 cm² v médiu F12 (Gibco Laboratories, Grand Island, New York) doplněné 10% fetálním hovězím sérem (FBS, Hyclone, Logan, UT) v atmosféře 5 % CO2/95 % vzduchu při 37 °C. Buňky se nechají růst až do tvorby konfluentní vrstvy, potom se živná půda odstraní a nahradí se 0,02% ethylendiamintetraacetatem (EDTA) ve fosforečnanem pufrovaném salinickém roztoku (Sigma Chemical Co., St.Louis, Missouri) a buňky se z lahví vyškrábnou. Pak se buňky odstředují 10 minut při asi 1000 x g při 40 °C a potom se resuspendují v případě D2 v TEM pufru (25 mM tris-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA a 6 mM MgCl2) nebo v D4.2 pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, 5 mM KC1, a 120 mM NaCl) a homogenizují se. Membrány se peletizují odstředěním při 20 000 x g při 40 °C po dobu 20 minut. Pak se pelety resuspendují ve vhodném pufru v dávce lml/lahvičku a uchovávají se při -70 °C až do použití ve studii vazby na receptor.

Stanovení vazby na receptor: D2, D4.2 receptory dopaminu

Zpracované buněčné membrány (400 μΐ) se inkubují v trojnásobném provedení s 50 μΐ [³H]spiperonu (0,2 nM pro D2, 0,2 nM pro D4.2), 50 μΐ pufru nebo s kompetitivními léčivy když se jedná o jejich hodnocení, tak aby konečný objem činil 0,5 ml. Po 60 minutách inkubace při 25 °C se inkubace ukončí rychlou filtrací přes filtry ze skelných vláken Whatmann GF/B (které se nechali nasáknout v průběhu 1 hodiny 0,5% polyethyleniminem) v zařízení pro sběr buněk, s následným trojím promytím po 1 ml ledově chladného pufru. Jednotlivé filtrační disky obsahující navázaný ligand se umístí do citacích lahviček obsahujících 4 ml scintilační tekutiny (Ready Gel, Beckman Instrument lne., Fullerton, California) a pak se vyhodnotí ve scintilačním čítači pro tekutiny Beckmann LS-6800 při účinnosti 45 %. Nespecifická vazba je definována přítomností 1 mM haloperidolu.

Výpočet dat

Saturační a kompetitivní vazebné hodnoty byly analyzovány iteračním nelineárním regresním 1igand-programem. V kompetitivních pokusech byly zdánlivé hodnoty Ki vypočteny z hodnot IC50 způsobem podle práce Cheng a Prusoff,

Re 1ationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction, Biochem.Pharmaco1., 1973; 22:30993108. Sloučeniny zahrnuté do studie byly připraveny v • · • ·

zásobních roztocích v dimethy1 sulfoxidu (DMSO). Konečná koncentrace DMSO 0,1 % použitá při inkubaci neměla žádný vliv na specifičnost vazby. Kažký pokus byl proveden třikrát. Pro umožnění těchto výpočtů byly hodnoty Ri vztaženy i na interakce různých ligandů s receptorem. Ty byly:

[³H]spiperon vázající humánní D2, 0,116 + 0,01 a humánní D4.2, 0,093 + 0,005 nM (n=3). Výsledky testů jsou uvedeny níže.

Výsledky stanovení vazby

příklad	D2	D4	Poměr D2/D4
1	493	4,36	113,1
3		1665
4	>5882	23,56	249,7
5	2341	5, 18	451,9
8	2196	18,3	120
12	2893	10,66	279,8
13	129	6,09	21,2
14	346	6,94	49,9
15	>5882	7,17	820,4
16	52,50	2,84	18,5
17	572	1,81	316
18		125,88
19		33,30
20	>5882	10,77	546, 1
21	4325	17,83	242,6
22	3887	15,41	252,2
23	2616	19,01	137,6
24	435	6,06	71,8
25	5592	12,34	453,2
26	127	8,84	14,4

« ·

Výsledky stanovení vazby (pokračování)

D2	D4	Poměr D2/D4
2616	15,61	167,6
3582	15,66	228,7
1434	12,12	118,3
72	13,03 173	5,5
5882,4	62,47	94,2
1753	1,66	1056
5882,40	5,0	1176,5
620	4,68	132,5
610	2,61	233,7
698	3,87	180,4
1126	6,70	168,1
68,98	7,58	9,1
673,92	13,85	48,7
287,31	2,60	110,5

• · * * · · · ·

Claims

1. Sloučenina vzorce I nebo vzorce II kde R¹ a R² nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu;

X znamená N nebo CH; a

R3 znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, heteroaryl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl nebo substituovaný heteroaryl kde každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, Ci-Cealkoxy, Ci-C6alkyl, -CN, -CF3, nebo sulfonamido, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a pro 1éč i va.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupina je připojena k benzoxazinové skupině v poloze 6- nebo v poloze 7-.

3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹ a R² znamenají vodík.

4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ znamená skupinu zahrnující fenyl, methyltolyl, tolyl nebo sulfonamido.

5. Sloučenina podle nároku 1, ve které X znamená N.

6. Sloučenina vzorce III kde X znamená N nebo CH; R¹ znamená vodík nebo methylovou skupinu a

R² znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde každý substituent je nezávisle . a · zvolen ze skupiny zahrnující nebo sulfonamidovou skupinu,

Ci-C6alkylovou skupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva.

7. Sloučenina podle nároku 6, ve které skupina je připojena k benzoxazinové skupině v poloze 6- nebo v poloze 7-.

8. Sloučenina podle nároku 6, ve které R¹ a R² znamenají vodík.

9. Sloučenina podle nároku 6, ve které R² znamená skupinu zahrnující fenyl, methyltolyl, tolyl a sulfonamido.

10. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je:

4-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6ylmethyl)-piperazin-l-yl]-benzensuif onamid;

6-(4-(3,4-dimethylfenyl)-piperaz in-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-p-tolylpiperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-on;

6-[4-f enylpiperaz in-l-yImethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

7-[4-p-tolylpiperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-f enylpiperaz in-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

7-[4-(3,4-d imethy1f enyl)-piperaz in-1-yImethy1]-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;

6-[4-(5-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yImethy1]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-p-tolylpiperidin-l-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in3-on;

6—[4—(3,4-dimethylfenyl)-pi peridin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-thiazol-2-yl-piperazin-l-ylmethyl)-4H-benzo[1, 4 ] — oxaz in-3-on;

6-(4-benzothiazol-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

6-[4-(4,5-dimethylthiazol-2-y 1)-pípěrazin-l-yImethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

6-(4-naf talen-2-yl)-piperazin-l-yImethyl)-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

6-[4-(3-chlorf enyl)-piperaz in-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz in-3-on;

6-[4-(3,4-di chlorf enyl)-piperaz i η-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxaz i n-3-on;

2-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-6-ylmethyl) -piperaz in-1-yl]-benzoni tr i 1;

6-[4-(4-methoxyfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on; nebo

6-[4-(2-chlor-4-methy1f enyl)-piperazin-l-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on.

11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

6-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3-tri fluormethylfeny1)-piperazin-l-ylmethy1]—4H— -benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3,5-dimethy1feny1)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

6-[4-(2-chlorf eny1)-piperazin-l-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-ylmethy1]-4H-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

6- [4-(4-chlorf eny1)-piperaz in-1-ylmethyl]-4H41

-benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

7-[4-(5-methylpirÍdin-2-yl)-piperazin-l-ylmethyl] — 4H— -benzo-[1,4]oxaz in-3-on;

7-[4-(4-methoxyf eny 1)-piperaz in-l-yImethy1]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

7-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-l-ylmethyl]-4H-benzo[l, 4]oxazin-3-on;

7-[4-(3,4-dimethylf eny1)-pi peridin-1-ylmethyl]-4H-benzo-[l,4]oxazin-3-on;

6- [4-(4-methoxyf eny1)-piperidin-l-yImethy1]-4H-benzo-[l, 4]oxazin-3-on;

7- [4-(4-methoxyf eny1)-piperidin-1-ylmethyl]-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on;

7-(4-fenylpiperidin-l-ylmethyl]-4H-benzo-[1,4]oxazin~ -3-on;

7-(4-naf talen-2-yl-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1.4] oxazin-3-on; a

7-(4-p-tolylpiperidin-l-ylmethyl]-4H-benzo[1.4] oxazin-3-on.

12. Způsob léčby psychózy vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícímu psychózou.

13. Způsob léčby psychózy vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6 pacientovi trpícímu psychózou.

14. Způsob léčby schizofrenie vyznačující se t í m , že tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícímu schizof reni í.

15. Způsob léčby schizofrenie vyznačující se t í m , že tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6 pacientovi trpícímu schizofreni í.

16. Farmaceuticky přijatelná přípravek, který obsahuje sloučeninu podle nároku 1.

17. Farmaceuticky přijatelný přípravek, který obsahuje sloučeninu podle nároku 6.