CZ383599A3 - Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily, jejich příprava a použití - Google Patents
Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ383599A3 CZ383599A3 CZ19993835A CZ383599A CZ383599A3 CZ 383599 A3 CZ383599 A3 CZ 383599A3 CZ 19993835 A CZ19993835 A CZ 19993835A CZ 383599 A CZ383599 A CZ 383599A CZ 383599 A3 CZ383599 A3 CZ 383599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- trifluoromethyl
- formula
- bis
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- -1 4- (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 303
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003009 desulfurizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DQDDGCDRIVTXOX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminoprop-2-enenitrile Chemical class NC(N)=CC#N DQDDGCDRIVTXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000004340 exo-2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@]2([H])* 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(II) oxide Inorganic materials [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 7
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 7
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 6
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXOSSGVJGGNASE-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=S)=CC(C(F)(F)F)=C1 FXOSSGVJGGNASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical class ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- AFAIJJGCHIHCIS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]-2-cyano-3-(3-methylbutylamino)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCNC(=C(C#N)C(=O)OC(C)(C)C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AFAIJJGCHIHCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=S CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAQGVGPNKGGSMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfonylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)CC#N)C=C1 HAQGVGPNKGGSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMUCOLYJIGDHE-UHFFFAOYSA-N 2-[anilino-(3-methylbutylamino)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CC(C)CCNC(=C(C#N)C#N)NC1=CC=CC=C1 PJMUCOLYJIGDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQWTWLUAWYNIV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n'-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-phenylethanimidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(OC)=CC=C1CN=C(CC#N)NC1=CC=CC=C1 BGQWTWLUAWYNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPLLTDVHPEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanimidamide Chemical class NC(=N)CC#N NUPLLTDVHPEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCMVTROGWQMTLO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanimidamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class NC(=N)CC#N.OC(=O)C(F)(F)F RCMVTROGWQMTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHYPPBFBJXNRE-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatobenzonitrile Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C#N GDHYPPBFBJXNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUOHXNJVGHDRIZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(Cl)=CC#N KUOHXNJVGHDRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNINIWJJIXFSX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxyprop-2-enenitrile Chemical compound COC(OC)=CC#N AGNINIWJJIXFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)C(C)(C)C DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAUMHOQKAXRKS-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]-2-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-(3-methylbutylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)C(C#N)=C(NCCC(C)C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCAUMHOQKAXRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBMPKNTYKDYCG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)CC(C)N UNBMPKNTYKDYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical class NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYYNZDOJHSQBW-UHFFFAOYSA-N cyanomethanimidamide Chemical compound NC(=N)C#N OUYYNZDOJHSQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEWAFVECQBILW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)(C)NC1CCCCC1 MTEWAFVECQBILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical class [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBEYTVFIZGFVDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]-2-cyano-3-sulfanylidenepropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C#N)C(=S)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YBEYTVFIZGFVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAOUQBGJGXGPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-anilino-2-cyano-3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=C(C#N)C(=O)OC(C)(C)C)NC1=CC=CC=C1 IQAOUQBGJGXGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Substituované kyanoenaminy obecného vzorce I ajejich
farmaceuticky přijatelné soli, prostředky, kteréje obsahují a
/ : způsobjejich přípravy. Sloučeninyjsou užitečné pň léčbě
nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního
' systému, dýchacího systému, gastrointestinálního systému a
endokrinního systému.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 3,3-diamino-2-propennitrilů, dále uváděných jako kyanoenaminy, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, použití těchto sloučenin jako léčiv a jejich použití v terapii, například k léčení nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, dýchacího systému, gastrointestinálního systému a endokrinního systému.
Dosavadní stav techniky
Draslíkové kanály hrají důležitou roli v membránovém potenciálu. Mezi různými typy draslíkových kanálů jsou ATP-senzitivní (Katp-) kanály, které jsou regulovány změnami v intracelulární koncentraci adenosintrifosfátu. Katp- kanály byly nalezeny v buňkách různých tkání - srdečních buňkách, pankreatických buňkách, buňkách kosterních svalů, hladkých svalů, v neuronech CNS a buňkách adenohypofýzy. Tyto kanály jsou spojeny s různými buněčnými funkcemi, např. sekrecí hormonu (inzulín z B- buněk pankreatu, růstový hormon a prolaktin z buněk adenohypofýzy), vasodilatací (v buňkách hladkého svalu), trváním srdečního akčního potenciálu, uvolňováním neurotransmiteru v centrálním nervovém systému.
Bylo zjištěno, že modulátory KATP-kanálů mají význam pro léčení různých nemocí. Jisté sulfonyl močoviny, které byly použity pro léčbu noninzulíndependentní diabetes, působí pomocí stimulace uvolňování inzulínu inhibicí Katp- kanálů v pankreatických y beta-buňkách. Zjistilo se, že otevírače draslíkových kanálů, mezi něž patří různé / sloučeniny, jsou schopny relaxovat hladkou svalovinu cév, a proto jsou používány pro léčění hypertenze.
Navíc se otevírače draslíkových kanálů, mohou používat jako bronchodilatátory při léčení astma a dalších různých nemocí.
Dále se otevírače draslíkových kanálů, používají pro léčbu plešatosti, neboť se ukázalo, že podporují růst vlasů.
Otevírače draslíkových kanálů, jsou také schopny relaxovat hladké svalstvo močového měchýře, a proto se mohou používat pro léčení inkontinence moči. Otevírače draslíkových kanálů, které relaxují hladké svalstvo dělohy mohou být použity pro léčení předčasných porodních bolestí.
Jelikož otvírače Katp jsou schopné antagonizovat vasospasmy v basilárních nebo cerebrálních artériích, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčbu vasospastických chorob, jako jsou subarachnoidní hemoragie a migréna.
Otevírače draslíkových kanálů hyperpolarizují neurony a inhibují uvolňování neurotransmiteru a lze očekávat, že sloučeniny podle vynálezu se dají použít pro léčení různých nemocí centrálního nervového systmu, jako je například epilepsie, ischemie a neurodegenerativní nemoci a pro vedení bolesti.
• 444 4 4 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 4 4 4 4 4 4 «44 44« 4444 • 4 4 4 4 · 4 4 4 · 4 4
4 · 4 4 4 · 4 4 4 4
44 44 4 4 4. 44 44
Nedávno se ukázalo, že deriváty diazoxidu (7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4benzothiadiazin 1,1-dioxid) a 3-(alkyamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1dioxidu inhibují uvolňování inzulínu aktivací Katp- kanálů v beta-buňkách pankreatu (Pirotte B. a kol. Biochem. Pharacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B a kol., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993). Ukázalo se, že diazoxid mimoto odkládá začátek diabetů v BB-krysách (Vlahos WD a kol. Metabolism 40, 39-46 (1991)). Ukázalo se, že u obézních krys diazoxin snižuje sekreci inzulínu a zvyšuje vázání inzulínového receptorů. Důsledkem je zvýšená tolerance ke glukóze a nižší přibírání na váze (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, (1993)). Očekává se, že takové sloučeniny mohou být použity pro léčení nemocí, charakterizovaných nadprodukcí inzulínu, a pro léčení a prevenci diabetů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů, dále uváděných jako kyanoenaminy obecného vzorce I:
R1 je alkyl, případně substituovaný halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aralkyl, aryl, případně substituovaný alkylem, trifluormethylem, arylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;
R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl případně substituovaný arylem, heteroarylem, 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým systémem, halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;
nebo R2 a R3 jsou spolu spojeny skupinou _(CH2)n-, kde n je 4 až 7, s tím, že R2 a R3 současně neznamenají vodík;
Z je vodík, kyano, alkoxykarbonyl, případně substituovaný aminokarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, φ · · * · · • · · · • · · · · « · · · · · • · · · · · « · · · · ·· halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Do rozsahu vynálezu také patří všechny diastereomery a enantiomery sloučenin vzorce I, některé z nich jsou opticky aktivní a rovněž jejich směsi, včetně racemických směsí.
Do rozsahu vynálezu také patří všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční soli, farmaceuticky přijatelné kovové soli nebo případně alkylované amonné soli, jako jsou soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, sírové, trifluoroctové, trichloroctové, šťavelové, maleinové, pyrohroznové, malonové, jantarové, citrónové, vinné, fumarové, mandlové, benzoové, skořicové, methansulfonové, ethansulfonové, pikrové apod., a zahrnují kyseliny příbuzné farmaceuticky přijatelným solím uvedeným v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) a uváděné zde jako odkaz, nebo soli litné, sodné, draselné, hořečnaté apod.
Výraz „5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický systém“, jak se zde používá, zahrnuje: monocyklický nenasycený nebo nasycený systém obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 5 členů, například pyrrol, furan, thiofen, pyrrolin, dihydrofuran, dihydrothiofen, imidazol, imidazolin, pyrazol, pyrazolin, oxazol, thiazol, isoxazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, furazan, 1,2,3-triazol, 1,2,3-thiadiazol nebo 2,1,3-thiadiazol; aromatický monocyklický systém obsahující dva nebo více atomů dusíku a mající 6 členů, například pyrazin, pyrimidin, pyridazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin nebo tetrazin; nearomatický monocyklický systém obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 6 nebo 7 členů, například pyran, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin, isoxazin, dithian, oxathian, thiazin, piperazin, thiadiazin, dithiazin, oxadiazin nebo oxoazepan.
Alkyl zahrnuje nižší přímý, cyklický, kondenzovaný nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Aryl zahrnuje fenyl nebo fenyl substituovaný s alkylem nebo fenylem nebo fenyl kondenzovaný s cykloalkylem nebo polycyklický aromatický systém jako je naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl atd. Alkylen zahrnuje, nižší, cyklický, kondenzovaný nebo rozvětvený alkylen mající 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Heteroaryl zahrnuje jakýkoliv možný isomerní, nesubstituovaný nebo alkylsubstituovaný pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadíazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, rovněž odpovídající benzo a dibenzoderiváty nebo další systémy s kondenzovaným kruhem. Heteroarylem se také míní částečně nebo úplně hydrogenované deriváty heterocyklických systémů uvedených shora. Alkoxy zahrnuje O-alkyl a aryloxy zahrnuje O-aryl. Kyano zahrnuje -CN, hydroxy OH, amino -NH2 a nitro -NO2. Dialkylamino zahrnuje -N(alkyl)2. Arylamino zahrnuje -N(alkyl)(aryl) a diarylamino zahrnuje —N(aryl)2- Halogen zahrnuje -F, -Cl, -Br a -I. Aralkyl zahrnuje -alkylen-aryl. Alkylthio zahrnuje -S-alkyl a arylthio zahrnuje -S-aryl. Alkoxykarbonyl zahrnuje -CO-O-alkyl a aminokarbonyl zahrnuje -CO-N(alkyl)2, -CON(alkyl)(aryl) nebo -CO-N(aryl)2. Acylamino zahrnuje -N(alkyl)-CO-alkyl nebo 4
N(alkyl)-CO-aryl. Odcházející skupina zahrnuje skupinu nebo atom schopný existence v roztoku jako negativně nabitá částice nebo positivně nabitá skupina nebo atom.
Sloučeniny předkládaného vynálezu působí na draslíkové kanály a tudíž fungují jako otevírače nebo uzavírače ATPatp - řízených draslíkových kanálů, což je činí užitečnými pro léčení různých nemocí kardiovaskulárního systému, např. mozkové ischemie, hypertenze, ischemické choroby srdeční, angíny pectoris a koronární srdeční nemoci; dýchacího systému, gastrointestinálního systému; centrálního nervového systému a endokrinního systému.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčení nemocí spojených se sníženým tokem krve v kosterních svalech, jako je Reynaudsova nemoc a přerušované kulhání.
Dále mohou být sloučeniny vynálezu použity pro léčení chronických nemocí dýchacích cest včetně astma a pro léčení svalové nestability, způsobující ucpání vývodu močového měchýře, a tím vzniklých ledvinových kamenů, tím, že usnadní jejich průchod močovodem. Otevírače draslíkových kanálů také relaxují hladkou svalovinu močového měchýře, takže sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčení inkontinence moči.
Předkládané sloučeniny mohou být také použity pro léčení stavů spojených s poruchami gastrointestinální mobility, jako je syndrom podráždění střev. Navíc mohou být tyto sloučeniny použity také pro léčení předčasných porodních bolestí a bolestivé menstruace.
Otevírače draslíkových kanálů dále podporují růst vlasů, proto mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro léčení plešatosti.
U nemocí jako inzulom, při kterých hypersekrece inzulínu zapříčiňuje prudkou hypoglykemii, mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro snížení sekrece inzulínu. Při obezitě se často setkává hyperinzulinemie a rezistence k inzulínu. Tento stav by mohl vést k vývoji noninzulindependentního diabetů (NIDDM). Očekává se, že otevírače draslíkových kanálů a tudíž i sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro snížení hyperinzulinemie a tím pro prevenci diabetů a snížení obezity. Pro léčení hyperinzulinemie při zřejmém NIDDM pomocí otevíračů draslíkových kanálů, a tím předkládaných sloučenin, se dá využít obnovy senzitivity ke glukóze a normální sekrece inzulínu.
4/
U ranných případů inzulindependentního diabetů (IDDM) nebo predibetických případů se dají otevírače draslíkových kanálů a tím předkládané sloučeniny použít k indukci zbylých beta-buněk, což může předejít postupu autoimunitnitní poruše.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, které mohou sloužit jako uzavíreče K-kanálů, mohou být použity pro léčení NIDDM.
Přednostně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity pro léčení a prevenci nemocí endokrinního systému, jako je hyperinzulinemie a léčení nebo prevence diabetů.
• · · · · · · · · · · ·« ·· ·· ··· ·· ♦·
Podle tohoto, se z jiného aspektu předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí od kyselin jako farmaceuticky přijatelné látky, přednostně farmaceuticky přijatelné látky pro léčení hyperinzulinemie a léčení nebo prevenci diabetů.
Dále se také vynález týká použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jako léku užitečného pro léčení hyperinzulinemie a léčení a prevenci diabetů.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou způsoby přípravy shora uvedených sloučenin. Tyto způsoby zahrnují syntézy organických sloučenin v pevném stavu a kombinační syntézu, zejména syntézy terapeuticky důležité třídy sloučenin, uváděné jako různě substituované kyanoenaminy, užitečné jako otevírače draslíkových kanálků. Nové syntetické sekvence podle vynálezu umožňují přípravu nové třídy kyanoenaminů, užitečných jako otevírače draslíkových kanálů.
Následující výrazy se používají v následujících významech:
1. Substrát: zahrnuje jakýkoliv nerozpustný nebo částečně nerozpustný materiál, ke kterému mohou být sloučeniny kovalentně vázány. Substráty mohou být vybrány ze skupiny obsahující jakoukoliv organickou nebo anorganickou polymerní nebo oligomerní sloučeninu, například polystyren s různým stupněm síťování, polyethylenglykol (PEG), polyethylenglykol vázaný k polystyrenu (například TentaGel), polyakrylamidy, polysacharidy nebo silikáty. Případně může být daná část substrátu připojena k tágu, tj. materiál nebo zařízení, které umožňuje jednoznačnou identifikaci této části substrátu v rámci částí substrátu.
2. Linker: Molekula s alespoň dvěma reakčními místy, které umožňují jeho kovalentní připojení k jiným molekulám nebo k substrátu. Jak vazba linkeru k substrátu, tak vazba linkeru k dalším molekulám k němu připojeným, nebo linker samotný musí být štěpitelné při selektivním vystavení účinkům aktivátoru, jako je vybraný chemický aktivátor nebo jiným podmínkám, například zpracováním se silnou kyselinou nebo vystavení elektromagnetické radiaci nebo kovové katalýze.
3. Soubor: Sbírka jednotlivých dusíkatých sloučenin nebo směsí sloučenin s obvyklými strukturními prvky, připravené současně nebo paralelním způsobem za použití stejných reakčních sekvencí. Přesná struktura jednotlivé sloučeniny v souboru sloučenin nebo složek směsi v souboru nebo směsích je stanovena sekvencí reakčních složek, kterými vzniká tato sloučenina nebo směs a může být odvozena od zápisu reakčního protokolu. Prostorové uspořádání souboru je irelevantní.
4. Kyanoenamin: Organická sloučenina obsahující strukturní prvek
RR'N-CR=CR'-CN .
5. Chránící skupina: Materiál, který je chemicky vázán k molekule nebo k substrátu a který může být odstraněn selektivním vystavením aktivátoru, jako je vybraný chemický aktivátor nebo jiným podmínkám, například působení silné kyseliny nebo vystavení elektromagnetické radiaci nebo kovové katalýze.
«β ββ
6. Kombinační syntéza: Uspořádaná strategie pro paralelní syntézu souboru jednotlivých sloučenin nebo směsí, postupným přidáváním reakčních složek.
7. Zkratky: Následující často používané zkratky mají následující význam:
AcOH. ledová kyselina octová
DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DCM: dichlormethan, methylenchlorid
DIC: diisopropylkarbodiimid
DMF: N,N-dimethylformamid
EDC: hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, „vévodě rozpustný karbodiimid“
FMoc: fluorenylmethyloxykarbonyl NMP: N-Methylpyrrolidon R: organický zbytek TFA: kyselina trifluoroctová THF: tetrahydrofuran
Předkládaný vynález rovněž poskytuje způsob přípravy terapeuticky účinných sloučenin. Vynález také poskytuje rychlou cestu pro kombinatorní syntézu a zkoumání souboru kyanoenaminových derivátů jako terapeuticky důležité třídy sloučenin. Vynález také poskytuje syntézu kyanoenaminů v pevné fázi, která eliminuje čistící a izolační stupně a tak vysoce zvyšuje účinnost syntézy. Popis dále popisuje důležité rozšíření metod syntézy neoligomerních organických sloučenin v pevné fázi.
Další pochopení povahy a výhod povahy vynálezu může být realizovaná odkazem na zbývající části popisu.
Přihláška předkládaného vynálezu také zahrnuje přípravu a zkoumání, výhodně v paralelním a současném způsobu, většího množství různě substituovaných kyanoenaminů obecného vzorce I kde
Z, R1, R2 a R3 mají význam definovaný shora obecného vzorce II • 9 9 · · · · 9 19 9 * · · · 0 · 9 0 '0 0
9 9 0 0 0 · 9 9'9 *
9 · 0 0' 0 · 9 9 9 0
II
Su je substrát,
L je chemická vazba nebo linker,
R1, R2 a R3 mají význam definovaný shora.
Přehled syntézy kyanoenaminů v pevné fázi je ukázán v reakčním schématu 1.
Schéma 1 ’-.,í J;
(··
R’NCS | baže
(trifluoracetát)
N
R3
CN
R2
Při této syntéze může být substrát Su nerozpustný nebo částečně rozpustný materiál, ke kterému mohou být sloučeniny podle vynálezu kovalentně vázány. Výhodně mohou být substráty vybrány ze skupiny zahrnující polystyren, polyethylenglykol (PEG), polyethylenglykol vázaný k polystyrenu (například TentaGel), polyamidy, polysacharidy a silikáty. V závislosti na typu vybraného substrátu mohou být vybrány různé typy rozpouštědel nebo chránících skupin.
Alkohol 1 vázaný k substrátu může být acylován vhodným derivátem kyanooctové kyseliny obecného vzorce NC-CH2-COX, kde X je odcházející skupina, výhodně in šitu generovaným symetrickým anhydridem (Zaragoza, F. Tetrahedron Lett. 1995,
36, 8677-8678). Alternativně, další in šitu generované nebo izolované deriváty kyanoctové kyseliny se mohou použít jako acylační činidla, jako směsné anhydridy
| • · • | i | 9 99 9 · | 4 | 9 | 9 9 9 | 99 9 | 4 | . 9 4 4' | • |
| • | 9 | • | 4 | 4 | 9 | 4 | 4 | 4 | ♦ |
| 9 | |||||||||
| • | 9 | • · | 4 | 9 | 9 | 4 | 9 | 4 | 4 |
| • · | • · | • · | 44 9 | 9* | • 9 |
odvozené od chlorformiátů a kyanoctové kyseliny nebo imidazolidy nebo jiné typy aktivovaných esterů, jako N-hydroxybenzotriazolester nebo N-hydroxysukcinylester nebo jiné aktivované deriváty, zřejmé odborníkům. Esterifikační reakce se mohou případně provést v přítomnosti katalyzátoru, například 4-dimethylaminopyridinu, za získání derivátů obecného vzorce (substrát)-(linker)-O-CO-CH2-CN.
Výsledek, derivát kyseliny kyanoctová vázaný na pryskyřici 2 se může potom zpracovat aromatickým nebo alifatickým isokyanátem obecného vzorce R1-NCS ve vhodném rozpouštědle, jako je NMP, DMF nebo THF, v přítomnosti báze, výhodně diisopropylethylaminu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU).
Vzniklý meziprodukt 3 se může potom zpracovat s EDC a primárním nebo sekundárním alifatickým nebo aromatickým aminem obecného vzorce R2R3NH ve vhodném rozpouštědle, jako je NMP, DMF, acetonitril, DCM, 1,2-dichlorethan, toluen, ethylacetát, atd., výhodně v DMF. Alternativně se mohou použít další kondenzační činidla (například benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát („BOP“), karbonyldiimidazol, N-ethyl-N'-(3-trimethylamoniumpropyl)-karbodiimid, diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid, atd.), samotné nebo v přítomnosti katalyzátoru, jako je pyridinium tosylát nebo soli terciárních aminů. Reakce je blízce příbuzná publikovaným postupům pro konverzi thiomočovin na thioguanidiny (K.S. Atwal, S.Z. Ahmed, B.C. O'Reilly, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7313-7316).
Štěpení linkeru kyanoenaminu II vázaného na substrát může uvolňovat kyanoenaminový derivát I do roztoku. Podmínky štěpení budou závislé na typu substrátu a vybraném linkeru. Například v případě polystyrénové pryskyřice s Wangovým linkerem nebo Rinkovým linkerem zpracování kyanoenaminu vázaném na nosiči II s čistým TFA nebo směsmi TFA/DCM může vést ke štěpení linkeru. Takto může kyanoenamin I přejít jako jeho kyanoamidin-trifluoracetátový tautomer, který může při zpracování bází nebo pufrem reversibilně tautomerizovat do neutrálního tautomeru.
Alternativně se mohou provést další chemické transformace s kyanoenaminovým derivátem II. Ty kyanoenaminy II, které obsahují NH-skupinu mohou být acylovány na dusíku působením přebytku aktivovaného derivátu kyseliny karboxylové nebo s isokyanátem nebo se sulfonylchloridem, za získání odpovídajících karboxamidů, močovin, thiomočovin nebo sulfonamidů. Každá z těchto reakcí se může provést konvenčními způsoby, jak je odborníkům zřejmé.
Alternativně se mohou provést daší chemické transformace s kyanoenaminovým derivátem I, které dávají vysoké výtěžky a čisté surové produkty, takže se nevyžaduje další čištění těchto derivátů pro účely zkoumání. Například ty kyanoenaminové deriváty, které obsahují NH-skupinu mohou být acylovány na dusíku působením přebytku aktivovaného derivátu kyseliny karboxylové nebo s isokyanátem nebo se sulfonylchloridem, za získání odpovídajících karboxamidů, močovin, thiomočovin nebo sulfonamidů. Každá z těchto reakcí s může provést konvenčními způsoby, jak je odborníkům zřejmé.
Za použití syntetické metody mohou být soubory kyanoenaminových derivátů II nebo I připraveny pomocí zařízení pro paralelní syntézy v pevné fázi. Může to být bud1 pinová metoda vyvinutá Geysenem a kol. (J. Immunol. Meth. 1987, 102, 259-274) nebo zařízení s několika reaktory pro syntézy v pevné fázi (obaly s průlinčitou stěnou), které umožňuje automatizované nebo manuální přidávání reakčních složek a rozpouštědel a rovněž odstranění rozpouštědel z reaktorů současnou nebo individuální aplikací rozdílu v tlaku mezi vnitřkem a vnějškem průlinčité stěny reaktorů.
Takový soubor se může připravit v násobném organickém syntetizéru (například „ACT 496“ „Advanced Chem Tech“) individuální reakcí, při podmínkách specifikovaných dále, kyanoacetylovaného substrátu umístěném v individuálních obalech, s různými isokyanáty obecného vzorce R1-NCS v přítomnosti báze. Vzniklé meziprodukty 3 mohou potom reagovat s různými aminy obecného vzorce R2R3NH v DMF v přítomnosti EDC za vzniku souboru různých kyanoenam i nových derivátů II. Štěpení od nosiče poskytne soubor odpovídajících kyanoenaminů I.
Předkládaný vynález také poskytuje přípravu souborů směsí kyanoenaminových derivátů. Toho může být dosaženo metodou „split a mix“ (Sepetov, N.F., Krchňák, V., Staňkova, M., Wade, S., Lam, K S. a Lebl Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 54265430) nebo použitím směsí odpovídajících činidel.
Podle předkládaného vynálezu se mohou připravit dva různé typy souborů kyanoenaminů I nebo II: zcela kombinatoriální soubory (FCA) a ne zcela kombinatoriální soubory (NFCA).
FCA se týkají souborů substituovaných kyanoenaminů, kde jsou realizovány všechny možné kombinace sady vybraných stavebních bloků (R-skupiny). Jako příklad FCA N kyanoenaminů se může připravit selekcí n isothiokyanátů a m aminů, takže η x m = N a syntézou všech možných kombinací isokyanát/amin. Selekce stavebních bloků se může provést s ohledem na očekávané vlastnosti členů souboru.
NFCA se týkají souborů kyanoenaminů, kde je realizován pouze výběr všech možných kombinací sady vybraných stavebních bloků. Jako příklad NFCA N kyanoenaminů se může připravit nejprve výběrem n isothiokyanátů a m aminů tak, že η x m > N. Potom se provede výběr N kyanoenaminů ze všech η x m teoreticky možných kyanoenaminů seskupením všech η x m možných kyanoenaminů do N skupin kyanoenaminů s podobnými očekávanými vlastnostmi a výběrem z každé této skupiny jednoho kyanoenaminů, který se potom syntetizuje. Výběr stavebních bloků a kyanoenaminů se může provést s ohledem na očekávané vlastnosti členů souboru. Pro přípravu takových souborů sloučenin, exaktní polohy substrátu způsobí, samo sebou, že neposkytnou žádnou strukturní informaci o sloučenině připravené v této partikulární dávce substrátu. Z tohoto důvodu je prostorové uspořádání substrátu irelevantní. Strukturní informace bude dostupná ze záznamů sekvencí reakčních složek přidaných do každé dávky substrátu. V každém stupni přípravy FCA a NFCA je zaznamenáno přesné umístění jednoho systému substrát-obal v souboru obalů a struktura různých reakčních složek přidávaných do obalu, takže může být vždy odvozena přesná struktura kyanoenaminů vznikajícího z jednoho daného obalu.
Vzniklé soubory kyanoenaminů mohou být zkoumány porovnáním individuálních kyanoenaminů co se týče jejich schopnosti vázat se k jednotlivému receptorů nebo indukovat jednotlivý biologický postup nebo katalyzovat biochemickou nebo chemickou reakci. To může být dosaženo v podstatě dvěma různými postupy. Jedna možnost spočívá ve zkoumání systému kyanoenaminy II vázané k substrátu, například proti rozpustnému receptorů. To může být například radioaktivně značený ·· ···· ♦· · ·· tt '4 · 4 4 4 9 « ·'· 9 • 9 · 9 9 '9 9 9 9 9
9 999 9 9· φ 9 9 '9 • '9 9 9 9 9 <9 9 '9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 peptid nebo enzym, který bude snadno umožňovat stanovit sílu vazby daného systému kyanoenamin II vázaný k tomuto peptidu promytím přebytku použitého radioligandu a stanovením zbytku radioaktivity každého systému substrát-vázaný kyanoenamin ll-peptidový komplex. Alternativně, jako další příklad může být měřena katalytická aktivita různého systému substrát-vázané kyanoenaminy II pro daný biologický postup nebo chemickou reakcí, porovnáním rychlosti, při které probíhá biologický postup nebo chemická reakce v přítomnosti a v nepřítomnosti daného systému substrát-vázaný kyanoenamin II.
Druhý způsob pro zkoumání se může skládat ze zkoumání kyanoenaminů I po rozštěpení linkeru substrát-vázané kyanoenaminy II a použití vhodně naplněných a indexovaných mikrotitračních desek s podobným vícejamkovým uspořádáním, v roztoku vůči případně na substrát vázanému receptorů nebo enzymu. Zkoumání rozpustných malých molekul je konvenční aje dobře známo. Typicky, mohou se použít radiozkoušky, u kterých se zkoumá kompetitivní vazba radioznačeného, přirozeného ligandu daného receptorů a sloučenina, která má být testována pro vazbu k tomuto receptorů.
Jako příklad, kyanoenaminy mohou být zkoumány na aktivitu otevírání draslíkového kanálu. Toho může být dosaženo nejprve zpracováním aorty krysy s 86Rb+, a potom s kyanoenaminy I. Poměr uvolněného radioaktivního 86Rb+ do roztoku a radioaktivity zbylé v tkáni může být úměrný k aktivitě otevírání draslíkových kanálů testovaného kyanoenaminů I. Tento typ zkoušky je popsán v literatuře (viz. například T. Nakajima, T. Izawa, T. Kashiwabara, S. Nakajima, Y. Munezuka, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 2475-2490).
Kyanoenaminy I se také mohou připravit v roztoku. Použitá metoda je znázorněna dále:
R1-NCS, NEt3
DCM nebo DMF
R2R3NH
--— — [ EDC nebo HgO
TFA, DCM (Z = CO2tBu)
XCN
R3
N^R ' TFA
Acetonitrily substituované akceptorem reagují s isothiokyanáty v přítomnosti báze. Vzniklé thioamidy se zpracují primárními nebo sekundárními aminy v přítomnosti
desulfurizačního činidla, jako například oxidu rtuťnatého nebo EDC, za získání kyanoenaminů I. Nesubstituované kyanoacetamidiny se mohou připravit z kyanoenaminů I s Z = terc.butyloxykarbonyl, zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu. Tak se získají hydrolýzou esterové skupiny, následované dekarboxylací za vzniku odpovídajících kyanoacetamidin trifluoracetátů.
Některé deriváty 2-kyano-3-(dimethylamino)-3-arylamino-2-propennitrily byly nárokovány jako antagonisty angiotensinu II (EP 591891), Chem. Abstr. 1995,122, 81364; Chem. Abstr. 1994, 121, 300890). Příklad:
Další sloučeniny, obsahující tento strukturní element jsou nárokovány jako antithrombotika (EP 547517, Chem. Abstr. 1993, 119, 249845; Chem. Abstr. 1993, 119, 180666), například:
'tí
Některé 3-(arylamino)-3-(alkylamino)-2-kyano-2-propennitrily a -2-akrylamidy jsou nárokovány jako fungicidy a herbicidy (EP 10396, Chem. Abstr. 1982, 97, 140276; Chem. Abstr. 1980, 93, 144701), přičemž některé příklady jsou:
Cl
Reakce aminů RRNH s monoimidáty malononitrilu obecného vzorce NC-CH2C(OR)=NH dává sloučeniny typu RR'N-C(NH2)=CH-CN, kde jedna nebo dvě ··’ ···· ·· · ·· ·· ·· · · · · · ···· • · · ··· ···· • · · · · · ······ aminoskupiny jsou omezeny na NH2 (Cocco, M.T.; Congiu, C; Maccioni, A.; Plumitallo, A., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1859-1862; Klemm, K.; Pruesse, W.; Baron, L; Daltrozzo, E., Chem. Ber., 1981, 114, 2001-2018; Cocco, M.T,; Onnis, V. Synthesis, 1993, 2, 199-201; Fanshawe, W. J. a kol., J. Org. Chem., 1964, 29, 308311; Troschuetz, R.; Dennstedt, T., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1994, 327, 85-90). Další způsob spočívá v reakci O-alkylovaných kyanoacetamidů s alifatickými aminy (G. J. Durant a kol, patent CH 606026, Chem. Abstr. 1979, 90, 87449, G. J. Durant, patent US 4024260, Chem. Abstr. 1977, 87, 135327). Byla rovněž popsána reakce
3,3-dimethoxyakrylonitrilu s aminy, která se může provést po krocích za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce RR'N-C(NRR' )=CH-CN (G. J. Durant, patent US 4277485, Chem. Abstr., 1981, 95, 156591) a použitých k přípravě ranitidinových analogů.
Dále byla popsána reakce 3,3-dichlorakrylonitrilu s aminy za získání kyanoenaminů obecného vzorce (RR'N)2C=CH-CN se dvěma identickými aminovými částmi RR(Hashimoto a kol., J. Org. Chem., 1970, 35, 828-831; Takeda Chem. Ind. Ltd., JP 7022328, 1970, Chem. Abstr., 73, 98434z). Dále byly popsány některé specifické methody pro přípravu těchto sloučenin (například Sasaki, T.; Kojima, A. J. Chem.
Soc. Sec. C, 1970, 476-480; Clark, J., Parvizi, B., Southon, I. W., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 125-130; Smith, Kline and French Lab. Lim, FR 2229417, DE 2423813, Chem. Abstr., 82, 170943; Meyer, K. Justus Liebigs Ann. Chem., 1978, 1491; Elgamey, A. G. A.; El-Taweel, F. M. A., J. Prakt. Chem., 1991, 333, 333-338). Pro přípravu 2-akceptorem substituovaných 3,3-bis(alkyl/arylamino)-2-propennitrilů bylo popsáno několik různých syntetických metod (Elvidge, J. A. a kol., J. Chem.
Soc., Perkin Trans I, 1983, 1741-1744; Yatsishin, A. A. a kol., Zh. Org. Khim. 1979, 15, 1381-1384; Hartke, K., Angew. Chem. 1964, 76, 781)
Odkazy
1. Gallop, M. A.; Barrett, R. W.; Dower, W. J.; Fodor, S. P. A.; Gordon, Ε. M. J. Med. Chem. 1994, 37, 1233.1251.
2. Gordon, Ε. M.; Barrett, R. W.; Dower, W. J., Fodor, S. P. A.; Gallop, M. A. J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401.
3. Terrett, Ν. K.; Gardner, M.; Gordon, D. W.; Kobylecki, R. J.; Steele, J.
Tetrahedron. 1995, 51, 8135-8173.
4. Lebl, M.; Krchňák, V.; Sepetov, N. F.; Kocis, P.; Patek, M.; Flegelova, Z.;
Ferguson, R.; Lam, K. S. Journal Of Protein Chemistry. 1994, 13, 484-486.
5. Sepetov, N. F.; Krchňák, V.; Staňkova, M.; Wade, S.; Lam, K. S.; Lebl, M. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5426-5430.
6. Liskamp, R. M. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 633-636.
7. Houghten, R. A.; Kay, Β. K.; Madden, D.; Krchňák, V.; Lebl, M.; Chabala, J. C.; Kauffman, S. Perspectives in Drug Díscovery and Design 1994, 2, 249-325.
8. Seligmann, B.; Abdul-Latif, F.; Al-Obeidi, F.; Flegelova, Z. European Journal Of Medicinal Chemistry 1995, 30, 319-335.
9. Baldwin, J. J.; Burbaum, J. J.; Henderson, I.; Ohlmeyer, Μ. H. J. J. Am. Chem.
Soc. 1995, 117, 5588-5589.
10. Jung et al., “Multiple Peptide Synthesis Methods and their Applications”, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 367-383.
11. J. A. Ellman, Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support, US Patent 5,288,514; 22. 2.1994.
Farmakologické metody
Schopnost těchto sloučenin působit na draslíkové kanály může být určena několika způsoby. Když se použije patch - clamp technika (Hamill O. P., Marty A., Nefer E., Sakman B. a Sigworth F. J., Plugers Arch., 391, 85-100 (1981), dá se zaznamenat iontový proud v jednom kanálu buňky.
Aktivita těchto sloučenin jako otevíračů draslíkových kanálů může být také měřena jako relaxace kruhu aorty podle následujících postupů:
Úsek krysí hrudní aorty mezi jejím obloukem a bránicí byl vyňat a složen v kruh, jak je popsáno v TaylorP. D. a kol., J. Brit Pharmacol, 111, 42-48 (1994).
Po 45 min pod napětím 2 g, se zjistilo, že tyto přípravky dosahují 80% maximální odpovědi, za použití určité koncentrace fenýlefrinu. Když odpověď na fenylefrin dosáhla plato, byly přidávány pohromadě údajné vasodiladační látky v malých objemech v intervalech 2 min. Relaxace byla vyjádřena v procentech naměřeného
p. tlaku. Schopnost látky byla vyjádřena jako koncentrace vyvolávající 50% relaxaci tkáně.
, U pankreatických b-buněk, může být otevírání Katp- kanálů určeno, měřením následné zněny koncentrace volného cytoplazmatického Ca2+, metodou popsanou Arkhammer P. a kol., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).
i*
Uvolňování 86Rb+ z beta-buněk
í. Buněčná linie RIN 5F vyrostla v RPM11640 s glutamaxem I, doplněném 10 % & fetálním telecím sérem (od GibcoBRL, Skotsko, UK) a dále byla udržována při teplotě i; 37°C v prostředí 95 % vzduch-5% CO2. Buňky byly odděleny roztokem Trypsin| EDTA (od GibcoBRL, Skotsko, UK), resuspendovány v mediu, bylo přidáno 1mCi/ml ΐ 86Rb+ a vysety na mikrotitrační plotny (96 jamek 3596, sterilizované, od Costar
Corporation, Ma, USA) v hustotě 50000 buněk/jamku a v 100 μΙ/jamku a rostly 24 hod. před pokusem.
r | Plotny byly promyty 4 krát Ringer pufrem (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCI, | 1,0 mM CaCÍ2 20 mM sacharózy, pH 7,1) a byl přidán 1 μΙ kontrolní nebo testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Po inkubaci po dobu 1 hod. při pokojové teplotě s víčkem, bylo 50 μΙ supernatantu přeneseno na Pico plotny (Packard Instrument ♦ ·Φ· • · · ·· ·* • · · · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ······ • · · ·· · · · · · ·· ·· ·* ··· ··. ··
Company, CT, USA) a bylo přidáno 100 μΙ MicroScintu 40 (Packard Instrument
Company, CT, USA). Plotny byly počítány v TopCountu (Packard Instrument
Company, CT, USA) po dobu 1 min./jamku v programu 32P.
Výpočet EC50 a ECmax byl proveden Slide Writem (Advanced Grapfics Software, lne. USA) za použití čtyř-parametrové logistické křivky: y = (a-d)/(1+(x/c)b)+d, kde a = aktivita v koncentraci nula, b = směrnice, c = koncentrace ve středu křivky a d = aktivita uvedená pro nekonečnou koncentraci. EC50 = c a ECmax = d, když křivka dosáhne nekonečnou koncentrací.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou efektivní ve velkém rozsahu dávkování. Obecně je dosaženo uspokojujících výsledků v dávkách od asi 0,05 do asi 1000 mg, přednostně od asi 0,1 do asi 500 mg za den. Nejvíce preferovanou dávkou je od asi 5 mg do asi 200 mg za den. Přesná dávka závisí na způsobu podávání, na formě v které je látka podávána, na předmětu léčby a na tělesné váze léčeného a na úvaze a zkušenostech lékaře nebo veterináře.
Způsob podávání může být jakýkoliv způsob, který efektivně přenese aktivní sloučeninu do vhodného nebo požadovaného místa působení, jako orální nebo parenterální, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulární, nebo intranasální. Orální způsob je upřednostňován.
Typický prostředek zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od kyseliny spojenou s farmaceuticky přijatelným vehikulem, které může být nějaký nosič nebo ředidlo, nebo je zředěná nosičem, nebo je uzavřená v nosiči, který může být ve formě kapsle, papíru nebo jiného obalu. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity obvyklé metody přípravy farmaceutických prostředků. Např. aktivní sloučenina se obvykle smíchá s nosičem, nebo je rozpuštěná v nosiči a nebo je uzavřená nosičem, který může být ve formě ampule, kapsle, papíru a nebo jiného obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, tak to může být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která slouží jako pojidlo, vehikulum, nebo jako medium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být nasáklá v granulovém pevném obalu. Některé příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktóza, amylóza, stearan hořečnatý, mastek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných * kyselin, pentaerytritolové estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinilpyrrolidon. Směs může také obsahovat zvlhčovadla, emulgační a l· suspendační látky, konzervační látky, sladidla nebo ochucovací látky. Tato směs
I vynálezu smí být vytvořena tak, aby poskytla rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolnění
I aktivní látky po podání pacientovi metodami dobře známými odborníkovi.
£ | Tyto farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a smíchány s přídavnými
Ž látkami, emulgátory, solemi ovlivňujícími osmotický tlak, pufry a/nebo barvícími r látkami atd., které nereagují škodlivě s aktivními sloučeninami.
ÍPro parenterální použití jsou obvzláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze, přednostně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
| • 9 | 9999 99 9 | 99 | 9 9 | |||
| 9 « | 9 9 9 | • 9 | 9 | • | • | • |
| ♦ | ||||||
| 9 9 | 9 9 9 · | 9 | • · | • | • | 9 |
| • 9 | • · · · | 9 | 9 | • | • | 9 |
| tt | ·· ·· | 999 | 99 | ·· |
Tablety, dražé nebo kapsle, které mají mastkový a/nebo uhlovodíkový nosič nebo zpevňovadlo atd., jsou obvzláště vhodné pro orální použití. Preferovanými nosiči pro tablety, dražé, nebo kapsle jsou laktoza, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Jako sladidlo může být použit nějaký sirup nebo elixír.
Typická tableta vhodná pro použití tímto způsobem může být připravena obvyklou technikou a obsahuje;
Aktivní sloučenina 5,0 mg Laktosum 67,8 mg Ph. Eur.
AvicelR 31,4 mg
AmberliteR 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
Vzhledem k jejich vysokému stupni aktivity, mohou být sloučeniny vynálezu podávány zvířeti, které potřebuje takovouto léčbu, prevenci, odstranění, zmírnění nebo zlepšení řady nemocí, zmíněných výše a zejména nemocí endokrinního systému, jako hyperinzulinemie a diabetes. Tato zvířata mohou být jak domácí zvířata např. psi a kočky, tak zvířata divoká.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.
Příprava trifluoracetátu N-(4-metoxybenzyl)-N’-fenylkyanoacetamidinu
K suspenzi Wangovy pryskyřice (20,0 g, 19,2 mmol, Novabiochem, obsah 0,96 mmol/g) v DCM (100 ml) se přidá kyselina kyanoctová (30,0 g, 353 mmol) a DMF ( 100 ml). Za míchání se přidá po částech DIC (25 ml), přičemž dochází k exotermní reakci. Po skončení přidávání DIC se přidá 4-dimethylaminopyridin (10 ml 1M roztoku v DMF) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Směs se filtruje a pryskyřice se promyje důkladně s DMF, DCM a methanolem. Po vysušení se získá přibližně 20 g Wangovy pryskyřice-O-CO-CH2CN.
K této pryskyřici (0,30 g, přibližně 0,3 mmol, nabobtnalá v DCM) se přidá DMF (4 ml), diisopropylethylamin (0,8 ml) a fenylisothiokyanát (0,54 ml, 4,5 mmol). Vzniklá směs se třepe 16 hodin, filtruje se, promyje se DMF (3x6 ml) a přidá se směs EDC (0,95 g, 4,95 mmol), DMF (5 ml) a 4 methoxybenzylaminu (0,40 ml, 3,03 mmol). Směs se třepe 24 hodin, filtruje se a pryskyřice se opatrně promyje s DMF, methanolem, DCM a 10% AcOH v DCM. Potom se suspenduje v DCM (3 ml) a TFA (2 ml) a třepe se 35 minut. Přidá se chlorid uhličitý (5 ml) a po filtraci a promytí s DCM se filtráty koncentrují. Tak se získá 84 mg (71 %) trifluoracetátu N-(4-methoxybenzyl)-N'-fenylkyanoacetamidinu jako olej, který pomalu krystaluje při teplotě místnosti v průběhu 48 hodin. Rekrystalizací (ethylacetát/methanol/heptan) se získá 22 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé krystaly teploty tání 161 až 163 °C.
ΦΦ ···· • · * • · *
9 ·
9 9 Φ • € · · • Φ • Φ • · • ·
Φ Φ • Φ
ΦΦ ·· ► Φ Φ <
LCMS (Lichrosorb RP 18, gradient acetonitril/voda, pozorováno ph 214 nm): eluce při 7,2 min; MH+ vypočteno: 280, nalezeno: 280.1H NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6 1:1) δ 3,82 (s, br, 3H), 3,89 (s, br, 2H, zaměnitelné s D2O), 4,60 (s, br, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30-7,55 (m, 5H), 10,25 (s, br, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 20,26 (t), 46,17 (t), 55,10 (q), 113,98 (d), 125,66 (d), 126,71 (d), 127,62 (d), 129,19 (d), 137,50 (s, br), 154,36 (s, br), 159,29 (s). Analýza: vypočteno pro C19H18F3N3O3 (393,36): C, 58,01; N, 10,68, nalezeno: C, 57,98; H, 4,68; N, 10,47.
Příklad 2.
Příprava 2-kyano-3-(3-methylbutylamino)-3-(fenylamino)-2-propennitrilu
K roztoku malonnitrilu (0,34 g, 5,15 mmol) v DMF (5 ml) se při 0 °C nejprve přidá fenylisothiokyanát (0,60 ml, 5,02 mmol) a potom triethylamin (1,4 ml). Vzniklá směs se míchá při 0 °C po dobu 25 minut a potom se přidá čerstvě připravená směs EDC (2,90 g, 15,1 mmol), 3-methylbutylaminu (1,20 ml, 10,3 mmol) a DMF (10 ml). Po míchání při teplotě místnosti 2 dny se směs vlije do směsi ledu a vody (50 ml) a konc. HCI (3 ml). Produkt se extrahuje (2 x 30 ml ethylacetátu), spojené organické extrakty se promyjí (2 x 30 ml solankou) suší se (síran hořečnatý) a koncentrují. Zbývající olej se smíchá s methanolem (3 ml) a vznikne pevná sraženina. Po 20 hodinách se pevná látka odfiltruje ve vakuu. Získá se 0,60 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a heptanu se získá 0,40 g analyticky čistého vzorku, teploty tání 183 až 185 °C.
LCMS: MH+ vypočteno: 255, nalezeno: 255. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,83 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,40 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,57 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H),
7,10 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (s, br, 1H), 9,33 (s, 1H); 13C NMR (100
L MHz, DMSO-de): δ = 22,06, 24,90, 35,34, 37,38, 41,92, 118,11, 121,46, 124,16, | 124,16, 129,15, 138,81, 161,43. Analýza: vypočteno pro Ci5Hi8N4 (254,34): C, 70,84;
* H, 7,13; N, 22,03. Nalezeno: C, 70,88; H, 7,28; N, 21,90.
,, Příklad 3.
Příprava terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(37 methylbutylamino)akrylové kyseliny
SK roztoku terc.butylesteru 2 {N-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiokarbamoyl}kyanoctové 7 kyseliny (1,12 g, 2,7 mmol, připraven z terc.butylesteru kyanooctové kyseliny a 3,5bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu v DCM (15 ml) se přidá 3-methylbutylamin (1,0 v ml, 8,60 mmol), síran hořečnatý (0,5 g) a oxid rtuťnatý (2,0 g). Vzniklá směs se fc míchá při teplotě místnosti 14 hodin, zředí se DCM (30 ml), filtruje se přes Celit,
I: promyje se ledem chlazenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, solankou (2 x 20
I ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se. Zbytek se krystaluje z heptanu, a (získá se 0,29 g (23 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 128 až 129 °C. Z matečného louhu se získá dalších 0,25 g (20 %) produktu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,82 (d, H= 7Hz„ 6H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (q, J = fc 7Hz, 2H), 1,57 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3,18 (q, br, J = 7 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,70 (s,
1H), 8,91 (s, br, 1H), 9,52 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 21,96, 24,95, 28,02, 37,50, 41,84,61,55, 79,66, 115,53, 118,67, 119,87, 123,05 (q, J = 282 Hz), ·· ·»·· • · • · • · • · · ·· ·<
• · » · • · • · • ·· ·» ·· 9 9 9 · • · · · · • * 9 9 9 9 • · · · ·
999 99 99
130, 44 (q, J = 33 Hz), 142,11, 160,46, 167,93. Analýza: vypočteno pro C21H25F6N3O2 (465,44): C, 54,19; H, 5,41; N, 9,03, Nalezeno: C, 54,27; H, 5,57; N, 8,84.
Příklad 4.
Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-3-(3-methylbutylamino)-2-propennitrilu
K roztoku terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifluormethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3methylbutylaminojakrylové kyseliny (194 mg, 0,417 mmol) v DCM (2 ml) se přidá kyselina trif luoroctová (2 ml). Po 30 minutách se při teplotě místnosti roztok koncentruje, zbytek se znovu rozpustí v chloridu uhličitém (10 ml) a znovu se koncentruje. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (6 g silikagelu, gradient heptan/ethylacetát). Tak se získá 45 mg (30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej. LCMS: MH+ = 366. Tato sloučenina je identická (LCMS) s produktem získaným ze syntézy v pevné fázi.
Příklad 5.
Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3-methylbutylamino)-2propennitrilu
K roztoku malonnitrilu (0,33 g, 5,00 mmol) v DCM se při 0 °C nejprve přidá 3,5bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanát (1,41 g, 5,20 mmol) a potom triethylamin (1,0 ml). Směs se. míchá při teplotě místnosti 1 hodinu 45 minut a potom se přidá DCM (5 ml),
3-methylbutylamin (1,0 ml, 8,60 mmol), síran hořečnatý (0,57 g) a oxid rtuťnatý (2,54 g, 11,7 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, čímž se stane tmavou. Tato směs se potom filtruje (Celit), zředí se s DCM (60 ml), promyje se směsí ledu a vody (100 ml) a koncentrovanou HCl (2,0 ml), solankou (3 x 50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagelu, gradient heptan/ethylacetát) a získá se 1,22 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pěna. Tato pěna se krystaluje ze směsi toluenu a heptanu a získá se 1,08 g téměř bezbarvých krystalů, teploty tání 158 až 159 °C. 1H NMR (300 MHz, ř DMSO-d6): δ = 0,87 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,60 (nonett, J = 7 Hz,
1H), 3,31 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,22 (s, br, 1H), 9,79 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de): δ = 22,04, 24,99, 36,85, 37,14, 59,66, 116,52, 117,52, 121,21,
L 123,02 (q, J = 275 Hz), 131,02 (q, J = 33 Hz), 141,35, 161,27. Analýza: Vypočteno
I pro C17H16F6N4 (390,33): C, 52,31; H, 4,13; N, 14,35. Nalezeno: C, 52,80; H, 4,29; N,
13,83.
i v
ί Příklad 6.
I Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-3-(3-methylbutylamino)-2-(4| chlorofenylsulfonyl)-2-propennitrilu | K roztoku 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu (1,44 g, 5,31 mmol) v DCM (15 ; ml) a acetonitrilu (5 ml) se nejprve přidá 4-chlorfenylsulfonylacetonitril (1,10 g, 5,10 ΐ mmol) a potom triethylamin (1,0 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny 15 minut a potom se přidá isoamylamin (0,65 ml, 5,59 mmol), oxid rtuťnatý
(2,70 g, 12,47 mmol) a síran hořečnatý (0,8 g). Míchání pokračuje 2 dny. Směs se potom filtruje, vlije se do směsi ledu a vody (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml), fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát DCM (20 ml) a spojené extrakty se suší (síran hořečnatý) a koncentrují. Sloupcovou chromatografií zbytku (100 g silikagelu, gradientová eluce heptan/ethylacetát 10:0 až 3:1) se získá 317 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0,79 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,50 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,67-7,80 (m, 5H), 8,13 (s, br, 1H), 9,76 (s, 1H); LCMS: eluce při 16,23 min, MH+: 540.
Příklad 7.
Příprava terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-[3-(2oxoazepan-1 -yl)propylamino]akrylové kyseliny
Ke směsi 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu (2,83 g, 10,4 mmol), DCM (20 ml) a terc.butylkyanoacetátu (1,65 ml, 11,6 mmol) se přidá DBU (4,0 ml, 26,8 mmol), přičemž dojde k exotermní reakci. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se přidá síran hořečnatý (2,0 g), isoamylamin (2,35 ml) a oxid rtuťnatý (6,80 g, 31,4 mmol). Po 25 hodinovém míchání se směs smíchá s celitem, filtruje se a filtrát se smíchá s 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou. Po další filtraci se filtrát extrahuje (3 x 100 ml DCM), spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 300 ml, silná emulgace), suší (síran hořečnatý) a koncentraují. Sloupcovou chromatografií (80 g silikagelu, gradientová eluce směsí heptan/ethylacetát 10:0 až 2:3) se získá 2,23 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, spolu s 0,72 g (15 %) terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifluormethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3methylbutylamino)akrylové kyseliny. Vzorek sloučeniny uvedené v názvu se dále čistí i rekrystalizací. Bezbarvá pevná látka, teplota tání 167 až 168 °C (ethylacetát). LCMS:
F eluce při 15,4 min; MH+: 549; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,40 (s, 9H), 1,43 b (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,20 (q, J = 7 Hz, 2H), ί 3,31 (m, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,95 (s, br, 1H), 9,52 (s, 1H); 13C NMR (100
MHz, DMSO-d6): δ = 22,93, 27,93, 28,11, 28,32, 29,23, 36,44, 41,55, 44,47, 48,38, 61,93,79,66, 115,36, 118,75, 119,89, 123,18 (q, J = 33 Hz), 142,33, 160,59, 167,95 174,74. Analýza: Vypočteno pro C25H30F6N4O3 (548,53): C, 54,74; H, 5,51; N, 10,21.
ř Nalezeno: C, 54,62; H, 5,66; N, 9,97.
| Příklad 8.
I Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-3-[3-(2-oxoazepan-1 yl)propylamino]akrylonitrilu
1' K roztoku terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-[3-(2í oxoazepan-1-yl)propylamino]akrylové kyseliny (203 mg, 0,37 mmol) v DCM (6,0 ml)
I se při 0 °C přidá TFA (6,0 ml). Vzniklá směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut a
I potom se vlije do ledem chlazeného vodného roztoku NaHCO3 (100 ml). Po zředění \ s DCM (30 ml)) se fáze oddělí, vodná vrstva se extrahuje (3 x 20 ml), spojené
- organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se (síran hořečnatý) a
I koncentrováním se získá 190 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej (směs isomerů). LCMS: eluce při 9,97 min., MH+: 449). 1H NMR (300 MHz, DMSO19
| • · · · · · | • · · | • · · · |
| • · · | • · · | • · · · |
| • · · · | • '· · | • · · · |
| • · · · | • · · · · | • · « · |
d6): δ = 1,45-1,80 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,58 (s, br, 1H), 7,35-7,70 (m, 3H).
Příklad 9.
Příprava terc.butylesteru 2-kyano-3-(4-metoxybenzylamino)-3-(fenylamino) akrylové kyseliny
K roztoku terc.butylkyanoacetátu (1,3 ml, 9,12 mmol) v DMF (10 ml) se při teplotě 0 °C přidá nejprve fennylisothiokyanát (1,2 ml, 10,0 mmol) a potom triethylamin (2,80 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí pod 0 °C a přidá se EDC (5,77 g, 30,1 mmol), DMF (30 ml) a 4methoxybenzylamin (2,65 ml, 20,3 mmol). Směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti, 14 hodin při 60 °C a potom 2 dny při teplotě místnosti, směs se vlije na led (150 ml) a koncentrovanou HCI (4 ml). Extraxcí (3 x 30 ml ethylacetátem), sušením spojených extraktů (síran hořečnatý) a koncentrací se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagelu, gradientově eluce směsí heptan/ethylacetát 1:0 až 1:4) a získá se 0,43 g (12 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, teploty tání 158 až 159 °C (ethylacetát/heptan). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,22 (s, br, 2H), 6,89 (d, J = 8 * Hz, 2H), 7,02-7,16 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 8,95 (s, br, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H). Analýza:
Vypočteno pro C22H25N3O3 (379,46): C, 69,64; H, 6,64; N, 11,07. Nalezeno: C, 69,51;
H, 6,80; N, 10,89.
Přikladlo
Automatizovaná příprava souboru osmi různých kyanoenaminů
I Soubor osmi různých kyanoenaminů se připraví následujícím způsobem: Do osmi £ reaktorů násobného organického syntetizéru „ACT 496“ „Advanced Chem Tech“ se rovnoměrně distribuje 100 mg kyanoctové kyseliny vázané na Wangovu pryskyřici (připravena jak je popsáno v příkladu 1). Potom se každý z osmi reaktorů zpracuje jak je popsáno v příkladu 1 s 8 různými aromatickými isothiokyanáty, zejména 4trifluormethylfenylisothiokyanátem, 2-trifluormethylfenylisothiokyanátem, 2,36 dichlorfenylisothiokyanátem, 3-chlor-4-fluorfenylisothiokyanátem, 2-methoxy-4L nitrofenylisothiokyanátem, 2,4-difluorfenylisothiokyanátem, 4I kyanofenylisothiokyanátem a 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátem. Vzniklé í thioamidy se potom zpracují různými primárními aminy, zejména 2[ methylpropylaminem, 1,2-dimethylpropylaminem, isopropylaminem, 1,3dimethylbutylaminem, 2,2-dimethylpropylaminem, butylaminem, 4f terc.butylcyklohexylaminem, 1,2,2-trimethylpropylaminem, exo-2-norbornylaminem a t cyklohexylmethylaminem takovým způsobem, že se tvoří všechny možné kombinace ř isothiokyanátaminu. Po důkladném promytí se vzniklé kyanoenaminy vázané na pryskyřici štěpí ze substrátu zpracováním s 50% TFA v DCM (30 minut) a získá se f soubor osmi různých kyanoenaminů v čistotě 70->90 % (HPLC). Vzorky se několikrát znovu rozpustí v methanolu opět se koncentrují, aby se odstranily zbytky TFA.
Nakonec se vzorky znovu rozpustí v methanolu (2 ml) a triethylaminu (0,05 ml), opět se koncentrují a znovu se rozpustí v DMSO (3,5 ml). Vzniklé roztoky se použijí ke zkoumání.
Podle postupů uvedených shora se připraví následující kyanoenaminové deriváty I:
I
| č | R1 | -NR2R3 | MH+ oček. | nalez. |
| 1 | 4-(trifluormethyl)fenyl | 2-(methylpropyl)amino | ||
| 2 | 4-(trifluormethyl)fenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 3 | 4-(trifluormethyl)fenyl | isopropylamino | ||
| 4 | 4-(trifluormethyl)fenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 5 | 4-(trifluormethyl)fenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 6 | 4-(trifluormethyl)fenyl | butylamino | ||
| 7 | 4-(trifluormethyl)fenyl | (4-terc.butylcyklohexyl)amino | 366 | 366 |
| 8 | 4-(trifluormethyl)fenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 9 | 4-(trifluormethyl)fenyl | 2-exo-norbomylamino | ||
| 10 | 4-(trifluormethyl)fenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 11 | 2-(trifluormethyl)fenyl | 2-(methylpropyl)amino | ||
| 12 | 2-(trifluormethyl)fenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 13 | 2-(trif I uorm eth y l)f e nyl | isopropylamino | ||
| 14 | 2-(trifluormethyl)fenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 15 | 2-(trifluormethyl)fenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 16 | 2-(trifluormethyl)fenyl | butylamino | 284 | 284 |
| 17 | 2-(trifluormethyl)fenyl | (4-terc. butylcyklohexyl)amino | ||
| 18 | 2-(trifluormethyl)fenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 19 | 2-(trifluormethyl)fenyl | 2-exo-norbornylamino | ||
| 20 | 2-(trifluormethyl)fenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 21 | 2,3-dichlorfenyl | 2-(methylpropyl)amino | ||
| 22 | 2,3-dichlorfenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 23 | 2,3-dichlorfenyl | isopropylamino | ||
| 24 | 2,3-dichlorfenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 25 | 2,3-dichlorfenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | 298 | 298 |
| 26 | 2,3-dichlorfenyl | butylamino | ||
| 27 | 2,3-dichlorfenyl | (4-terc. butylcyklohexyl)amino | ||
| 28 | 2,3-dichlorfenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 29 | 2,3-dichlorfenyl | 2-exo-norbornylamino | ||
| 30 | 2,3-dichlorfenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 31 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | 2-(methylpropyl)amino | 291 | 291 |
| 32 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 33 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | isopropylamino | ||
| 34 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 35 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 36 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | butylamino | ||
| 37 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | (4-terc. butylcyklohexyl)amino | ||
| 38 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 39 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | 2-exo-norbornylamino | ||
| 40 | 2-methoxy-4-nitrofenyl | (cyklohexylmethyl)amino | 331 | 331 |
• β
| 41 | 2,4-difluorfenyl | 2-(methylpropyl)amino | ||
| 42 | 2,4-difluorfenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | 266 | 266 |
| 43 | 2,4-difluorfenyl | isopropylamino | ||
| 44 | 2,4-difluorfenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 45 | 2,4-difluorfenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 46 | 2,4-difluorfenyl | butylamino | ||
| 47 | 2,4-difluorfenyl | (4-terc.butylcyklohexyl)amino | ||
| 48 | 2,4-difluorfenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 49 | 2,4-difluorfenyl | 2-exo-norbornylamino | ||
| 50 | 2,4-difluorfenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 51 | 3-chlor-4-fluorfenyl | 2-(methylpropyl)amino | ||
| 52 | 3-chlor-4-fluorfenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | 282 | 282 |
| 53 | 3-chlor-4-fluorfenyl | isopropylamino | ||
| 54 | 3-chlor-4-fluorfenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 55 | 3-chlor-4-fluorfenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 56 | 3-chlor-4-fluorfenyl | butylamino | ||
| 57 | 3-chlor-4-fluorfenyl | (4-ferc.butylcyklohexyl)amino | 350 | 350 |
| 58 | 3-chlor-4-fluorfenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 59 | 3-chlor-4-fluorfenyl | 2-exo-norbornylamino | ||
| 60 | 3-chlor-4-fluorfenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 61 | 4-kyanofenyl | 2-(methylpropyl)amino | ||
| 62 | 4-kyanofenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | 255 | 255 |
| 63 | 4-kyanofenyl | isopropylamino | ||
| 64 | 4-kyanofenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | ||
| 65 | 4-kyanofenyl | (2,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 66 | 4-kyanofenyl | butylamino | ||
| 67 | 4-kyanofenyl | (4-ferc.butylcyklohexyl)amino | ||
| 68 | 4-kyanofenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 69 | 4-kyanofenyl | 2-exo-norbornylamino | ||
| 70 | 4-kyanofenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 71 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 2-(methylpropyl)amino | 352 | 352 |
| 72 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (1,2-dimethylpropyl)amino | ||
| 73 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | isopropylamino | 338 | 338 |
| 74 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (1,3-dimethylbutyl)amino | 380 | 380 |
| 75 | 3,5- | (2,2-dimethylpropyl)amino | 366 | 366 |
| 76 | bis(triflúormethyl)fenyl 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | butylamino | ||
| 77 | 3,5- bis(trif 1 uormethyl)fenyl | (4-terc.butylcyklohexyl)amino | 434 | 434 |
| 78 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (1,2,2-trimethylpropyl)amino | ||
| 79 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 2-exo-norbornylamino | 390 | 390 |
| 80 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (cyklohexylmethyl)amino | ||
| 81 | fenyl | (4-methoxybenzyl)amino | 280 | 280 |
| 82 | 3-fluorfenyl | propylamino | 220 | 220 |
| 83 | 3-fluorfenyl | hexylamino | 262 | 262 |
| 84 | 3-fluorfenyl | propargylamino | 216 | 216 |
| 85 | 3-fluorfenyl | (3-methylbutyl)amino | 248 | 248 |
i
I • · · ·
• · · · · • · · · · · <)/*) · · · · · · zz ·· ·» ··
| 86 | 3-pyridyl | propylamino | 203 | 203 |
| 87 | 3-pyridyl | hexylamino | 245 | 245 |
| 88 | 3-pyridyl | propargylamino | 199 | 199 |
| 89 | 3-pyridyl | (3-methylbutyl)amino | 231 | 231 |
| 90 | 3,4-dichlorfenyl | propylamino | 271 | 271 |
| 91 | 3,4-dichlorfenyl | hexylamino | 313 | 313 |
| 92 | 3,4-dichlorfenyl | propargylamino | 267 | 267 |
| 93 | 3,4-dichlorfenyl | (3-methylbutyl)amino | 299 | 299 |
| 94 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | propylamino | 338 | 338 |
| 95 | 3,5- bis(trifiuormethyi)fenyl | hexylamino | 380 | 380 |
| 96 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | propargylamino | 334 | 334 |
| 97 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (3-methylbutyl)amino | 366 | 366 |
| 98 | fenyl | fenylamino | 236 | 236 |
| 99 | benzyl | (4-methoxybenzyl)amino | 294 | 294 |
| 100 | fenyl | 1-pyrrolidinyl | 214 | 214 |
| 101 | 3-(trifluormethyl)fenyl | (3-methylbutyl)amino | 297 | 297 |
| 102 | 4-chlor-3-(trifluormethyl)- fenyl | (3-methylbutyl)amino | 331 | 331 |
| 103 | 3-acetylfenyl | (3-methylbutyl)amino | 271 | 271 |
| 104 | 2-chlor-5-(trifluormethyl)- fenyl | (3-methylbutyl)amino | 331 | 331 |
| 105 | 3,4-dikyanofenyl | (3-methylbutyl)amino | 279 | 279 |
| 106 | 4-brom-2-(trifluormethyl)- fenyl | (3-methylbutyl)amino | 376 | 376 |
| 107 | 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl | (3-methylbutyl)amino | 259 | 259 |
| 108 | 4-acetylfenyl | (3-methylbutyl)amino | 271 | 271 |
| 109 | 3,5-dichlorfenyl | (3-methylbutyl)amino | 298 | 298 |
| 110 | 3-chlor-4-methylfenyl | (3-methylbutyl)amino | 277 | 277 |
| 111 | 2,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (3-methylbutyl)amino | 366 | 366 |
| 112 | 3,5-dichlorfenyl | (2-methylpropyl)amino | 284 | 284 |
| 113 | 3-chlor-4-methylfenyl | (2-methylpropyl)amino | 263 | 263 |
| 114 | 2,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (2-methylpropyl)amino | 351 | 351 |
| 115 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (3-fenylpropyl)amino | 413 | 413 |
| 116 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (2,2,6,6-tetramethyl-4piperidinyl)amino | 434 | 434 |
| 117 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | N,N-dipropylamino | 379 | 379 |
| 118 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 2-(4-chlorfenyl)ethylamino | 433 | 433 |
| 119 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 2-(2-pyridyl)ethylamino | 400 | |
| 120 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 4-methyl-1-piperidyl | 377 | 377 |
| 121 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | N,N-bis(2-methylpropyl)amino | 407 | 407 |
| 122 | 3,5- | 1-pyrrolidinyl | 349 | 349 |
bis(trifluormethyl)fenyl • ·
| 123 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 3-(1-imidazolyl)propylamino 403 | 403 | |
| 124 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | N-methyl-N-(3-pyridyl)methyl- | 400 | 400 |
| 125 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (3-amino-2,2-dimethylpropyl)- amino | 380 | 380 |
| 126 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 3-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)propylamino | 420 | 420 |
| 127 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | (4-methoxybenzyl)amino | 415 | 415 |
| 128 | 3,5- bis(trifiuormethyl)fenyl | 3-hydroxy-1-piperidinyl | 379 | |
| 129 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | tetrahydroisochinolin-1-yl | 411 | 411 |
| 130 | 3,5- bis(trifluormethýl)fenyl | 2,6-cis-dimethyl-4-morfolinyl 393 | 393 | |
| 131 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 4-[(3-trifluoromethyl)fenyl]-1- 508 piperazinyl | 508 | |
| 132 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 4-ferc.butyl-1 -piperidinyl | 419 | 419 |
| 133 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 1-azepanyl | 377 | 377 |
| 134 | 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl | 4-benzoyl-1 -piperidinyl | 467 | 467 |
| 135 | fenyl | tetrahydroisochinolin-1-yl | 275 | 275 |
| 136 | fenyl | (4-methylfenyl)amino | 249 | 249 |
| 137 | 3-kyanofenyl | 4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl 363 | 363 | |
| 138 | 3-acetylfenyl | tetrahydroisochinolin-1-yl | 317 | 317 |
| 139 | 3-kyanofenyl | N-ethyl-N-fenylamino | 289 | 289 |
| 140 | fenyl | (4-chlorfenyl)amino | 270 | 270 |
Claims (48)
1. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I 1 *2
H R2
I kde /
R1 je alkyl, případně substituovaný halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aralkyl, aryl, případně substituovaný alkylem, trifluormethylem, arylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;
R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl případně substituovaný arylem, heteroarylem, 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým systémem, halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;
nebo R2 a R3 jsou spolu spojeny skupinou -(CH2)n- kde n je 4 až 7, s tím, že R2 a R3 současně neznamenají vodík;
Z je vodík, kyano, alkoxykarbonyl, případně substituovaný aminokarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je případně substituovaný aryl.
3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, kde rje celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách v p obalech, nebo vybraných známých polohách na substrátu, a jednu směs sloučenin vzorce II nebo p-r různých směsí sloučenin vzorce II, kde p je celé číslo rovné nebo větší než 2 a p >r, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.
3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I nebo r různých směsí substituovaných
3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I ve vybraných známých polohách v m obalech, kde m je celé číslo rovné nebo větší než 2.
3. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 je případně substituovaný fenyl • · · · · • · · · * • ·.· · • » · · · · ·» «· ··
4 4' m je celé číslo rovné nebo větší než 2 a m >n, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.
4. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 3, kde R1 je fenyl substituovaný jednou nebo dvěma halogenovými, perhalogenovými nebo kyanovými skupinami.
5. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Z je vodík.
6. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 1, kde vzorec I je vybrán ze souboru, který zahrnuje:
1
H R2
Č R1 -NR2R3
7. Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, které jsou aktivním otevíračem draslíkových kanálků.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází nebo optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi nebo jakoukoliv tautomerní formu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
9. Farmaceutický prostředek pro použití k léčbě nemocí endokrinního systému, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází nebo optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi nebo jakoukoliv tautomerní formu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
9 · 9 9 ί· ♦ 9 9 « 9 9 9
9 9 9 9 9 , ·9 99 ♦ 4 9 9
9'9· ···· 9· • · · 9 ·
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že je ve formě orální dávkové jednotky nebo parenterální dávkové jadnotky.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že uvedený substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I se podá jako dávka v rozsahu 0,05 mg až 1000 mg, výhodně od 0,1 mg do 500 mg a zejména v rozsahu od 50 mg do 200 mg na den.
12. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy pro terapeutické použití.
13. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy pro terapeutické použití při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinního systému, jako je diabet.
14. Použití substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakéhokoliv optického isomeru nebo směsi optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy jako léčiva.
15. Použití substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva.
16. Použití substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakéhokoliv optického isomeru nebo směsi optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci nemocí endokrinního systému, jako je diabet.
17. Způsob léčby nebo prevence nemocí endokriního systému, jako je diabet u subjektu, v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se podá
·· ···· ·« ·.
• · · « · · · • · · · · · • · f· ♦, · ·' 9 • · · · · · · ·· ·· «· ··« ·· ·· * ’·' * '· • · · · • · · · • · · · uvedenému subjektu účinné množství substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
18. Způsob přípravy léčiva, které se má použít při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinního sytému, jako je diabet, vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuje převedení substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli do galenické dávkové formy.
19. Jakýkoliv nový znak nebo kombinace znaků jak je zde popsáno.
20. Sloučenina obecného vzorce II
I ' ' . 11......._ kde
Su je substrát
L je chemická vazba nebo linker R , R2 a R3 mají význam definovaný shora.
21. Sloučenina podle nároku 20 užitečná pro zkoumání otevíračů draslíkových kanálů.
22. Způsob přípravy substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I » podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:
a) acylaci alkoholu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-H, kde Su a L mají význam f definovaný v nároku 20 s derivátem kyanoctové kyseliny obecného vzorce CN-CH2COX, kde X je hydroxyskupina nebo odcházející skupina;
( b) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-Chh-CN, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20, s alifatickým nebo aromatickým | isothiokyanátem obecného vzorce R1-NCS, kde R1 má význam definovaný v nároku í 20, v přítomnosti báze;
ří c) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH(CN)C(S)(NHR1) s aminem obecného vzorce R2R3NH, kde R2 a R3 mají význam uvedený í v nároku 1, v přítomnosti desulfurizačního činidla, za získání sloučeniny vzorce II, í
d) zpracování vzniklé sloučeniny vázané na substrát vzorce II štěpením za získání substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I.
23. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje stupeň zkoumání finálního produktu, substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I přímo proti specifickému receptorů nebo enzymu.
24. Způsob přípravy substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje stupně:
a) acylaci alkoholu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-H, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20 s derivátem kyanoctové kyseliny obecného vzorce NC-CH2COX, kde X je hydroxyskupina nebo odcházející skupina;
b) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce SU-L-O-CO-CH2-CN, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20, s alifatickým nebo aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R1-NCS, kde R1 má význam definovaný v nároku 20, v přítomnosti báze;
c) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH(CN)C(S)(NHR1) s aminem obecného vzorce R2R3NH, kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti desulfurizačního činidla, za získání sloučeniny vzorce II.
25. Způsob podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje stupeň zkoumání finálního produktu, obecného vzorce II přímo proti specifickému receptorů nebo enzymu.
26. Způsob podle nároku 20 až 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že desulfurizační činidlo ej EDC.
27. Způsob podle nároku 20 až 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že báze pro reakci isothiokyanátu s esterem kyseliny kyanoctové je terciární amin.
28. Způsob podle nároku 20 až 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát kyseliny kyanoctové je symetrický anhydrid.
29. Soubor, vyznačující se tím, že zahrnuje m různých substituovaných
30. Soubor, vyznačující se tím, že zahrnuje různé sloučeniny obecného vzorce II, kde m je celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.
31. Soubor podle nároku 29 nebo 30, v y z n a č u j í c í se t í m, že m je mezi 60 až 100, výhodně 80.
32. Soubor vyznačující se tím, že zahrnuje jeden substituovaný 3,3diamino-2-propennitril obecného vzorce I nebo n různých substituovaných 3,3diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, kde n je celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách v m obalech, nebo vybraných známých polohách na substrátu, a jednu sloučeninu vzorce II nebo m-n různých sloučenin vzorce II? kde
33. Soubor podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m, že m je mezi 60 až 100, výhodně 80.
34. Soubor vyznačující se t í m, že zahrnuje p různých směsí substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, ve vybraných známých polohách v p obalech, kde p je celé číslo rovné nebo větší než 2.
bis(trifluormethyl)fenyl ♦
l·
Ir r
bis(trifluormethyl)fenyl
35. Soubor vyznačující se tím, že zahrnuje p různých směsí sloučeniny vzorce II, kde p je celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.
36. Soubor podle nároku 34 nebo 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že p je mezi 60 až 100, výhodně 80.
37. Soubor vyznačující s e t i m, že zahrnuje jednu směs substituovaných
38. Soubor podle nároku 37, v y z n a č u j i c i se t i m, že p je mezi 60 až 100, výhodně 80.
39. Způsob přípravy souboru podle nároku 30 nebo 31,vyznačující se tím, že zahrnuje provedení na vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech následující stupně:
a) současnou acylací každého a každého jednotlivého alkoholu vázaného na substrát vzorce Su-L-OH, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20 s derivátem kyanoctové kyseliny obecného vzorce NC-CH2-COX, kde X je hydroxyskupina nebo odcházející skupina;
b) reakci každého a každého jednotlivého vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH2-CN, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20, s isothiokyanátem obecného vzorce R1-NCS, kde R1 má význam definovaný v nároku 20, v přítomnosti báze;
c) alkylaci každého a každého jednotlivého vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1) s aminem obecného vzorce R2R3NH, kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti desulfurizačního činidla, za získání sloučeniny vzorce II, připojené najeden nebo více substrátů.
40. Způsob přípravy souboru podle nároku 33 nebo 35, způsobu nároku 39, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň:
d) zpracování vzniklých m sloučenin vázaných na substrát vzorce il štěpením za získání m substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, ve vybraných polohách v m obalech, kde m je celé číslo rovné nebo větší než 2.
41. Způsob přípravy souboru podle nároku 32 nebo 33, způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň;
d) zpracování vzniklých m sloučenin vázaných na substrát vzorce II štěpením za » získání n substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I a m-n sloučenin vzorce II, ve vybraných polohách v m obalech nebo v m obalech, nebo ve vybraných známých polohách na substrátu.
42. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39, 40 nebo 41,vyznačující se tím, že báze pro reakci isothiokyanátu s kyanoctovou kyselinou v nároku 39, stupeň
b) je terciární amin.
43. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39 až 42, v y z n a č u j I c I se t í m, že derivát kyseliny kyanoctové je symetrický anhydrid.
44. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39 až 43, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje stupeň zkoumání finálního produktu přímo proti specifickému receptorů nebo enzymu.
,
45. Soubor substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, podle í kteréhokoliv nároku 29 nebo 31, kde
Z ie vodík a
Rf je fenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3-chlor4-fluorfenyl, 2-methoxy-4-nitrofenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-kyanofenyl, 3,5bis(trifluormethyl)fenyl, 3-fluorfenyl, 3-pyridyl, 3,4-dichlorfenyl nebo benzyl.
46. Soubor substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, podle kteréhokoliv nároku 29, 31 nebo 44, kde , · R2 je 2-methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, isopropyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2k dimethylpropyl, butyl, 4-terc.butylcyklohexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, exo-2-norbornyl a ![ cyklohexylmethyl, 4-methoxybenzyl, fenyl, propyl, hexyl, propargyl nebo 3methylbutyl nebo R2 a R3 jsou navzájem spojeny -(CH2)n-, kde n je 4-7.
47. Použití souboru podle kteréhokoliv nároku 29 až 38 ke zkoumání substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I proti specifickým ’ receptorům nebo enzymům.
B
48. Použití souboru podle kteréhokoliv nároku 29 až 38 ke zkoumání | substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I proti draslíkovým | kanálům.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993835A CZ383599A3 (cs) | 1998-05-06 | 1998-05-06 | Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily, jejich příprava a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993835A CZ383599A3 (cs) | 1998-05-06 | 1998-05-06 | Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily, jejich příprava a použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ383599A3 true CZ383599A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5467318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993835A CZ383599A3 (cs) | 1998-05-06 | 1998-05-06 | Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily, jejich příprava a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ383599A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-06 CZ CZ19993835A patent/CZ383599A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0998451B1 (en) | Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use | |
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| EP1202986B1 (en) | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders | |
| US6391877B1 (en) | Aryl sulfonamides and sulfamide derivatives and uses thereof | |
| WO1997020823A2 (en) | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists | |
| WO1997020822A1 (en) | Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist | |
| US20040242613A1 (en) | Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta | |
| WO1997020821A1 (en) | Heteroaryl derivatives | |
| US20040198724A1 (en) | Quinazolinones as potassium channel modulators | |
| US6444691B1 (en) | 1,3-disubstituted ureas as ACAT inhibitors, and method of preparing thereof | |
| WO1997020820A1 (en) | Heteroaryl compounds | |
| JP2006514998A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
| JP2010508288A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物 | |
| WO1997040030A1 (en) | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 2-methylene-2,3-dihydrothiazoles and of arrays of substituted 2-methylene-2,3-dihydrothiazoles | |
| EP1019367A1 (en) | Derivatives of 2,5- and 3,5-disubstituted anilines, their preparation and use | |
| US7446115B2 (en) | Peptidomimetic ligands for cellular receptors and ion channels | |
| WO1992000273A1 (en) | Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them | |
| WO2006089286A2 (en) | Triazadibenzoazulene compounds useful for the treatment and prevention of pain and screening methods therefor compounds useful for the treatment and prevention of pain and screening methods therefor | |
| CA2486055C (en) | Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof | |
| US5955548A (en) | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use | |
| US20040029875A1 (en) | Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ383599A3 (cs) | Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily, jejich příprava a použití | |
| MXPA99010183A (en) | Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use | |
| EP0131973A1 (en) | New amidine derivatives of 2-substituted 4-phenilimidazole | |
| AU5465400A (en) | Dihydropyrazine derivatives as npy antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |