[go: up one dir, main page]

CZ320894A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting pulmonary hypertensive diseases - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting pulmonary hypertensive diseases Download PDF

Info

Publication number
CZ320894A3
CZ320894A3 CZ943208A CZ320894A CZ320894A3 CZ 320894 A3 CZ320894 A3 CZ 320894A3 CZ 943208 A CZ943208 A CZ 943208A CZ 320894 A CZ320894 A CZ 320894A CZ 320894 A3 CZ320894 A3 CZ 320894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pulmonary
active ingredient
phenyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ943208A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Harold Zuckerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ320894A3 publication Critical patent/CZ320894A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro inhi nich onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického pro: moriárních hyperterisivních onemocnění osa vadní__ct aýt.„ttíJ2!ijJSY
Pulmonární hypertenze je vážné, život ohrožující spektrum onemocnění četné ethiolosie- loto onemocnění zahrnuje vrozené rienormality plic, thorax a diafragma, vrozené a získané valvulární nebo myokardiélní nemoci, obstruktivní onemocnění plic, přičemž tato onemocnění mohou být komplikována autoimunními nemocemi, vasculitis a nemocemi na bázi kolagenu (Rubín, Chest- 104, str236, 1993). Nemocní, s pulmonární hypertenzí mají často symptomy, jako jsou dušnost, Pocit únavy, náhlé Přechodné bezvědomí, bolesti na Prsou a mají zvýšený pulmonární arterialní tlak a vykazují výběžek pulmonární arterie, rozšíření cév a Pokles periforálních cév ria radiografu hrudi (Rich, Ann-ínternal- Med-, 107, str- 216, 1987).
Jakkoliv vykazuje pulmonární hyperterise četné etiologie, zdá se, že primární Pulmonární hypertenze, zahrnuje autoimunní složku a označuje se jakožto komplikace nemocných se smíšeným o~ netnocněním pojivových tkání, jako jsou reumatoidrií arthritis, Sjogreriův syndrom, systemická sklerosa a luPus (Sáto, Hum. Path. 24, str- 199, 199.3). Primární Pulmonární hyperterise se vyskytuje u žen 1,7 krát častěji, než u mužů Při největším výskytu mezi třicátým a čtyřicátým rokem (Rich, Anri- ínternal- Med-, 107, str. 216, 1937). Vzrůstající výskyt primární pulmonární hyperterise u žen od dětského věku, jakož také klinická Pozorování, že onemocnění může vypuknout v těhotenství a při orální antikoncepci (Miller, Ariri- Rheum. Dis-46, str. 159, 19S? a Farhat a kol-, J. PET., 261, str- 686, 1992) poukazují na úlohu estrogenu v tomto chorobstředku
r»ém procesu. Farhat a kol. doložili, že esxtradiol potericiuje vasopresorovou odezvu na thromboxanové mimetikum v promytých krysích plicích (J. RET., 261, str- 6S6, 1992). Úloha estrogeriu v pulmonární hypertensi je však komplexní a může být závislá na etiologii chorobného procesu- V případě krysího modelu Pulmonární hypertenze navozená vstřik rtutím, monokrotal .inpyrrolu (Reindel, Tox Appl- Pharm. , 106, str- 179, 1990), Progresivní Pulmonární hypertenze, Pravá ventrikulárnl hypertrofie a Interestlnálnl edema oko.l.o širokých dýchcich est krevních cév se stává zřejmou, podobně k patologii, pozorované u mužů- Ošetřováni estradiolem snižuje ventrikulárnl hypertrofii a předchází interstitiálnímu edema v tomto modelu (Farhat a kol., Br - J - Pharm., 110, str- 719, 1993), stejně jako zeslabuje hypoxické vasokoristriktivní odezvy v izolovaných ovčích plicích (Oordon a kol-, J.Appl.Physiol-, 61, str- 2116, 1986).
Běžná terapie puťmortární hyperterise je nepřiměřená a závisí.
« silně na použití vasodilátorů, diuretik a antikoagulantů (Rubirt, Orugs, 43, str- 37, 1992; Palevsky, JAMA, 265, str- 1014, 1991). Vasodilátory jsou účinné pouze u malé podskupiny pacientu s primární pulmonární hypertensí a jsou komplikovány systemickými hyPotensivrrimi odezvami. S omezenou účinností bylo také Použito infuze prostacyklinu a vysoké dávky vápníkových blokátorů kanálků.
U pacientů nereagujících na vasodilátorovou terapii bylo použito transplantace srdce a plic a samotných plic, avšak, vzhledem k. úmrtnosti Při chirurgických zásazích se tento zákrok omezuje pouze na pacienty, jejichž stav se trvale zhoršuje přes agresivní terapii v centrech, o nichž se ze zkušenosti ví, že zapříčiňují tuto nemoc- Pacienti umírají často na selhání pravé strany srdce a jedinci, kteří mají náznaky poruchy pravého srdce přežívají 6 až 12 měsíců (Rubín, Orugs, 43, str- 37, 1992).
Nemoci pulmonární hyperterise jsou proto charakterizovány nepřiměřenou terapií, nutností transplantace orgánů a špatnou prognozou, takže existuje potřeba nových terapiíPodstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici pulmonámích hypertenzivních onemocnění spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0
CCi -sa 1ky1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroylbenzothiofenu (benzotziofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici pulmonámích hypertenzivních onemocnění. Terapeutické a profylaktické ošetřování se provádí tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici pulmonámích hypertenzivních onemocnění.
Výrazu inhibice” se zde používá v jeho obecném významu a zahrnuje prohibici, předcházení, potlačení, zpomalení, zastavení nebo opakovaný postup, závažnosti onemocnění nebo symptomů.
Farmaceutické prostředky se podávají terapeuticky a/nebo profylakticky podle Potřeby.
Pulmonárrií hypertenzivni onemocnění zahrnuje stavy charakterizované vzrůstem krevního tlaku v krevních cévách zásobujících Plíce a může zvyšovat komplikace spojené s Plicrií embolií se selháním srdce, s valvulárním onemocněním, s chronickým onemocněním Plic a s autoimunitouRaloxifen a jeho hydrochloridová sůl je výhodnou sloučeninou Podle vynálezu, přičemž je tc sloučenina obecného vzorce 1, kde R1 a R3 znamenají atom vodíku a R- 1-piperidlnylovou skupinuObeortě se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce 1 zpracovává s běžnými exciPienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na tablety nebo se zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orálrií podání nebo Pro intramuskulární nebo intravenozní podáníSloučeniny obecného vzorce 1 se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické Prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty benzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v a~ merických patetriových spisech číslo 4 133814, 4 418058 a 4 38053 5 Obecně, se. vychází z benzo[b] thiof enu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu- 0o výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I - Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech- Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího al.kyl.ovu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo trichlormethylo vou nebo trifluormethylovou skupinuSloučeniny, Používané pro přípravu farmaceutických prostředků Podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůzriějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysio5 logicky vhodných solí, běžně Používaných ve farmaceutickém Průmyslu Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin. Použitelných Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková , bromovodíková > jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také. používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkaridioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, f enylacetá t, trifluoracetát, akry lát, askorbát, berizoát, chlorbenzoát, methy lberizoát, methoxybenzoát,, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexirr 1 ,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinriamát, citrát , formát, fumardt, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, maloriát, mandelát, mesylát, nikotiriát., isonikotinát, nitrát,' oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, moriohydrogerifosfát, dihydrogerif osfát, metafosfát, pyrofosfát, Propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulf oriát, benzensulfonát, ρ-bromfenylsulforiát, chlorbenzerisulfonát, ethansulf oriát, 2-hydroxyethansulfonát, metharisulf oriát, naftaleri1 -sulforiát, riaf talen-2-sulf oriát, p— toluerisulfonát, xylensulfoná t a tartrát- Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce. I s ekvimolekulárriím nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané Pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhliěitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy- Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravo adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogeriuhličitan sodný, hydroxid vápenatý , methylamin, diethylamin, ethylendiamín, cyk.lo~ hex.ylamin a ethariolamir» Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a Proto se jich s výhodou Používá Pro přípravů kapalin nebo emulzí Farmaceutické Prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipierity, ředidly nebo nosiči na formu tablet·. Pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientú a ředidel se uvádějí plnidla a riastavovače, jako jsou škrob, cukry, manriitol a deriváty kyseliny křemičité; Pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyviriylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glyoerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogeriuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující, resorpci, jako jsou kvartem! amorriové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je oetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethyleriglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální Podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální Podání, například iritramuskulárrií, subkutanrií nebo intravenózní. cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s Pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně, v určité části zažívacího traktu po mož~ ffioh ou nosti Po určitou dobu- Povlaky, obaly a chráníc! matrice se připravovat například z polymerních látek nebo z vosku.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I pro inhibici pulmonární hyperterise nebo jeho symptom se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá Podávaná účinná látka, způsob podání a Podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližné 0,I až přibližně 1000 mg/<ien, s výhodou přibližné 50 až přibližně 200 mg/ den- Taková dávka se Podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji Podle potřeby efektivního ošetřeni nebo prevence onemocnění nebo sympt omu nebo symptomů onemocnění Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají. zásaditou skupinu, například PiPeridinový kruh. Je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu ženám (například post-meriopausálním ženám) . Vhodná je pro tento účel orální cesta- Pro takové účely jsou vhodné příkladné orální formy, které jsou v§ak. míněny toliko jako objasňující Příklady a nijak vynález neomezují· Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I. ,
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatiriová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000
Škrob, NF 0 až 650 škrob, rozplývavý prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapsilJakožto příklady určitých farmaceutických prostředku ve formě kapslí se uvádějí, prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 Piperidinoskupinu a R1 a P3 atom vodíku (raloxifen)· Takové kapsle mají následující složení:
k ř í klad. f ar maceu tick ého pr os t ř edk u raloxifen škrob, NF š k r o b , r o z ρ 1 ý v a v ý ρ r á š e k silikonová kapalina 350 mřas
P říklad farmaceutickéh o P r ostř edku raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) 1,0
112,0
225,3 , 7
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) 5,0
103,0
225,3
I , 7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 10,0 škrob, NF 103,0 škrob, rozplývavý prášek. 225,3 silikonová kapalina 350 tnPas 1,7
Příklad farmaceutického Prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxif en 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývavý prášek 3 97,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
U r ó i i é s 1 o ž e r i i t a k o v ý r - h far m a c e u t i c k ý c h p r o s t ř edků se mů
měnit Podle, účelu Použiti -
Přiklad farmaceutického prostř •edku δ - tablety
Tablety se připravuji z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 6 50
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety Příklad farmaceutického Prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok, ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovariý škrob 4,5 stearát horečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrab a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí- Se získá10 ným Práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů) Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No-18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů)- Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát horečnatý a mastek se vědou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce. I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0, ' 1 až 1000 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg
sirup 1 , 25 ml
roztok kyseliny benzoové 0, 10 ml
chuťová přísada q-v.
barvivo q - v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No- 45 mesh U.S. (průměr ok
mikrometrů) a smísí se. s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké Pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové , chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení Požadovaného objemuTesty farmaceutického prostředku
Test 1
Postupuje se způsobem, který popsal Farhatem a kol- J-Pet, 261, str- 686 1992). Usmrtí se čtyři až třicet krys- Plíce se odkrví per fusí cestou hePatické pulmonární cévy. Pulmonární tepna se kanuluje, to znamená, že se zavede trachea k uchování ventilace a Pulmonární kanula se připojí k perfusríí lince a celé ventilované Plíce se sejmou a zavěsí se do perfuzní komory. Měří se ú~ činek vasokortstrikčních látek na perfuzní tlak izolované perfusríí pilce Pomoci Stathamova snímače tlaku· Zjisti se nárůst Perfuzního tlaku (vasokonstrik.ee) , vyvolaný thromboxariovými mimetiky v přítomnosti estradiolu a -schopnost blokovat thromboxanové účinky sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I nebo se zjišťuje estradiolové zesíleni thromboxanových účinku.
Aktivita sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se Projeví snížení® nárůstu 'pulmonárního perfuzního tlaku následujícího po thromboxanové mimetické stimulaci Test 2
Pěti až padesáti krysám se Podá jediná dávka moriokrotaliriPyrrolu (3,5 mg/kg) a pulmonární onemocnění se vyhodnocuje histopathologií, akumulací f luoresceirtem korijugovaným dextrariem v brorr chiálrií alveolární vymývací tekutině (jako měření pulmonárního otoku) a měřením pulmonárního tepenného tlaku pomocí Stathamova snímače tlaku P23ID (Reiridel a kol- Tox and Applid Pharm., 106 str· 179-200, 1990). Podává se sloučenina Podle vynálezu obecného vzorce I a účinek ria krysy se vyhodnotí.
Aktivita sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce I se objasňuje redukcí přijímání fluoresceinového k.onju9ovaného dextranu z bronchiálriích· alveolárních Promývacích kapalin krys ošetřených sloučeninou obecného vzorce I, indikující snížení pulmonárního o~ toku- Plíce krys se také oddělí od thoraxu, Perfusuji.se modifikovaným fixativem Karrioského a zpracují se pro histopatologiiRedukce tloušťky arteriálních stěn ošetřených krys je doklakem pro chránící Působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jelikož snižuje tlak. v pulmonárních arteriích.
Test 3
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Ženy trpí pulmoriárním hyperterisivním onemocněním. Pro idiosynkratickou a subjektivní povahu těchto Poruch se volí kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám ve zkoušené skupině se
12.
Podává 50 až 200 mg účinné látky denririě, přičemž terapie pokračuje Po dobu 3 až 12 měsíců- Prováděj! se přesné záznamy jak počtu tak závažnosti symptomů v obou skupinách a na konci této studie se výsledky porovnávají- Porovnávají se výsledky jak Počtu v každé skupině Lak -výsledky u každé ženy se zřetelem na symptomy za znamenané u každé ženy před započetím zkoušky..
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce 1 je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného testuPrůmyslová.....využitelnost.
Farmaceutický prostředek pro inhibici. pulmoriárriích hypertenzlvnlch onemocněn! obsahující jako účinnou látku derivát. 2-fe~ nyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát-

Claims (4)

1- Farmaceutický prostředek pro inhibici pulmonárních hypertenzivních onemocnění .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I (I) puoiN.srt, 2H3ac; ίλκη QV?n ’
7 6 IIX 6
0|SOQ l
i g í; g 9 kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, sktr·—-pinu vzorce -C = 0 nebo -0 — O
C Ci-6 alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici pulmonárních hypertenzivních onemocnění podle nároku 1,v yznačující se t í m, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiof erm obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici pulraonárních hypertenzivních onemocnění podle nároku 1 , v y z n a č u j í c í se tím. že jako účinnou látku obsahuje derivát
2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Farmaceutický prostředek pro inhibici pulmonámích hypertenzivních onemocnění podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiof enu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ943208A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting pulmonary hypertensive diseases CZ320894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,386 US5447941A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ320894A3 true CZ320894A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22623551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943208A CZ320894A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting pulmonary hypertensive diseases

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5447941A (cs)
EP (1) EP0659426A1 (cs)
JP (1) JPH07215856A (cs)
KR (1) KR950016725A (cs)
CN (1) CN1109753A (cs)
AU (1) AU8154994A (cs)
CA (1) CA2138496A1 (cs)
CZ (1) CZ320894A3 (cs)
HU (1) HUT71222A (cs)
IL (1) IL112033A0 (cs)
NO (1) NO944927L (cs)
RU (1) RU94045149A (cs)
ZA (1) ZA9410100B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
CA2162586C (en) 1993-05-13 2006-01-03 David J. Grainger Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
AU6277396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US6693130B2 (en) * 1999-02-18 2004-02-17 Regents Of The University Of California Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of hypertension
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO2000045806A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Eli Lilly And Company α1-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
JP2004500906A (ja) * 1999-11-12 2004-01-15 ルーベン，　レオ 電気的調節および化学的調節のための心臓デバイス、ならびに心肺障害の処置のための血管作用性腸ペプチド
GB2362101A (en) * 2000-05-12 2001-11-14 Astrazeneca Ab Treatment of chronic obstructive pulmonary disease
GB2374412A (en) * 2001-04-11 2002-10-16 Karobio Ab Hypertension treatment and assay
US6854563B2 (en) * 2001-12-17 2005-02-15 General Electric Company Wayside rail lubrication apparatus and method
TW200740442A (en) * 2005-08-29 2007-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic agent for hypertension
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
GB201705124D0 (en) 2017-03-30 2017-05-17 Innospec Ltd Composition, method and use
KR102132554B1 (ko) * 2019-02-25 2020-07-09 가톨릭대학교 산학협력단 랄록시펜을 유효성분으로 함유하는 전신경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0659426A1 (en) 1995-06-28
HU9403657D0 (en) 1995-02-28
NO944927L (no) 1995-06-22
RU94045149A (ru) 1996-10-20
CA2138496A1 (en) 1995-06-22
ZA9410100B (en) 1996-06-19
KR950016725A (ko) 1995-07-20
CN1109753A (zh) 1995-10-11
AU8154994A (en) 1995-06-29
JPH07215856A (ja) 1995-08-15
NO944927D0 (no) 1994-12-19
HUT71222A (en) 1995-11-28
IL112033A0 (en) 1995-03-15
US5447941A (en) 1995-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ320894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting pulmonary hypertensive diseases
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
US5494920A (en) Methods of inhibiting viral replication
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
CZ321894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting symptoms of pre-menstruation syndrome/after luteal phase disphoric derangement
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
JPH07242546A (ja) ミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に適した医薬組成物
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
CZ321694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting dysgenesis of ovaries, delayed puberty or sexual infantilism
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
AU653521B2 (en) Use of 5-HT4 receptor antagonists in the treatment of arrythmias and stroke
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
JPH11507371A (ja) メラノーマを阻止する方法
US6372763B1 (en) Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI)
JP2001515015A (ja) 血小板数を減少させる方法
EP0223811A1 (en) Use of nicorandil or pinacidil for the treatment of peripheral vascular disease
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP3881061B2 (ja) 腎臓疾患予防・治療剤
EA001928B1 (ru) Антагонисты канала кальция
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia
WO1997007806A1 (fr) Agent de prevention ou remede contre les maladies des reins
JP2001515014A (ja) 頭痛を予防する方法