[go: up one dir, main page]

CZ320595A3 - Process for preparing enantiomer pure phenyl substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid and intermediates for preparing thereof - Google Patents

Process for preparing enantiomer pure phenyl substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid and intermediates for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ320595A3
CZ320595A3 CZ953205A CZ320595A CZ320595A3 CZ 320595 A3 CZ320595 A3 CZ 320595A3 CZ 953205 A CZ953205 A CZ 953205A CZ 320595 A CZ320595 A CZ 320595A CZ 320595 A3 CZ320595 A3 CZ 320595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
enantiomerically pure
straight
group
Prior art date
Application number
CZ953205A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296438B6 (cs
Inventor
Joachim Dr Mittendorf
Peter Dr Fey
Bodo Dr Junge
Johannes Dr Kaulen
Laak Kai Dr Van
Heinrich Dr Meier
Loop Rudolf Dr Schohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ320595A3 publication Critical patent/CZ320595A3/cs
Publication of CZ296438B6 publication Critical patent/CZ296438B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového vysoce selektivního způsobu výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a meziproduktů pro tuto výrobu.
Dosavadní stav techniky
V publikaci Angew. Chem. 103. 1991, 1587-1605 je popsán veliký význam absolutní stereochemie 1,4-dihydropyridinů pro jejich farmakologické účinky jak kalciumantagonisty nebo kalciumagonisty a soupis dosud dostupných metod pro jejich výrobu v enantiomerně čisté formě. Stěžejním bodem všech těchto způsobů je dělení diastereomerních esterů s chirapool auxiliary, přičemž jejich volba se zřetelem na často se vyskytující veliké těžkosti při jejich výrobě a jejich zavádění a odštěpování do, popřípadě z molekul, se podobá pokusným a vylučovacím způsobům. Obzvláště odštěpování auxiliarů vyžaduje často vysoké technické a chemické náklady, které jsou opět spojené se snížením výtěžku.
Podstata vynálezu
Nyní byla překvapivě nalezena vysoce selektivní metoda za použití amidů kyseliny jablečné jako auxiliárů.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je vysoce selektivní způsob výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I
0) * R a S ve kterém
R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy a
R2 značí zbytek vzorce
R4
R ve kterém
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom halogenu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluorraethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom, a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se enantiomerně čisté sloučeniny benzylidenu obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ila
9 ve kterých mají R a R“ výše uvedený význam a
A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R? nebo SC^R^ , přičemž x* 7
R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
Q
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, převedou v případě enantiomerně čistých benzylidenových sloučenin obecného vzorce II reakcí s estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce III a v případě benzylidenových sloučenin obecného vzorce Ila reakcí s odpovídajícími enantiomerně čistými estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila
ve kterých mají R^ a A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na diastereomerně čisté 1,4-dihydropyridiny obecných vzorců IVa a IVb
Ί ve kterých mají R , R a A výše uvedený význam, a potom se zbytek iraidu kyseliny jablečné za šetrných podmínek odštěpí pomocí slabé base, popřípadě za isolace volné kyseliny a funkce karboxylové kyseliny se pomocí obvyklých metod esterifikuje.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
(BI
1. OBU
2. Carbortyldiimidazol
3. i-Propanol, □ MAP
NH,
COj-(CH2)2-OCH3 i-Propanol, Δ H3CO-{CH2)2O2C
O ^-ch2-c6h5
O
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se překvapivě ziskaj i chirální sloučeniny obecného vzorce I elegantním způsobem s velmi vysokou čistotou enantiomerů a současně ve velmi dobrých výtěžcích.
Ί
Na rozdíl od výše uváděného stavu techniky umožňuje způsob podle předloženého vynálezu vysoce enantiomerně selektivní cestu syntesy enantiomerně čistých substituovaných derivátů kyseliny 4-fenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové použitím zbytků imidů kyseliny jablečné ve sloučeninách obecných vzorců IV a IVa jako auxiliarů, přičemž tyto se vyskytují v obou enantiomerně čistých formách. Imidy kyseliny jablečné jsou opět získatelné jediným, chemicky lehce proveditelným reakčním krokem z odpovídající kyseliny (R)- nebo (S)-jablečné.
Způsob podle předloženého vynálezu se vyznačuje kromě toho tím, že na rozdíl od stavu techniky je možno imidy kyseliny jablečné jako auxiliary lehce zavést do benzylidenových sloučenin obecného vzorce II nebo esterů kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila . Kromě toho se mohou zbytky imidu kyseliny jablečné vysoce elegantním způsobem za velmi šetrných podmínek pomocí slabých basí selektivně ze všech sloučenin odštěpit. Kromě toho je jednoduchou a systematickou změnou zbytku A v imidech kyseliny jablečné obecných vzorců IV a IVa možné pro odpovídající dihydropyridin optimální řešení problému. Na základě rigidní, cyklické struktury imidů kyseliny jablečné krystalisují odpovídající diastereomerně čisté dihydropyridiny obecného vzorce IV/IVa ve velmi dobrých výtěžcích a vyznačují se kromě toho podstatně rozdílným chováním při krystalisaci.
Těchto výhod, které konečně také umožňují velmi vysoké výtěžky sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , není možno dosáhnout pomocí žádných známých auxiliarů .
Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spo8 čivá, obzvlášxě se zřetelem na cenový faktor, v tom, že selková sekvence reakce je velmi krátká a málo nákladná a mohou se získat již různé mezistupně ve velmi vysokých výtěžcích a s vysokou diastereomerní, popřípadě enantiomerní čistotou.
Způsob podle předloženého vynálezu je principielně vhodný pro syntesu enantiomerně čistých derivátů dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.
Jako rozpouštědla pro reakci sloučenin vzorců Ila a lila jsou vhodná všeobecně všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid , kyselina octová, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, xylen nebo toluen. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést isopropylalkohol .
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 20 až 120 °C , výhodně 60 až 90 °C .
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,8 MPa . Obvykle se pracuje za normálního Tlaku.
Jako rozpouštědla jsou pro reakci sloučenin vzorce II a III vhodné ethylester kyseliny octové a isopropylalkohol.
Sloučeniny obecného vzorce Ila jsou částečně známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit, například reakcí odpovídajících aldehydů s 2-alkoxyalkylestery kyseliny acetoctové.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.
Enantiomerně čisté benzylidenové sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce V
(V), o
ve kterém má R výše uvedený význam, s enantiomerně čistými estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI
O
H.
O (VI)
R,S ve kterém má A výše uvedený význam.
v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a karboxylové kyseliny.
Jako rozpouštědla pro první krok jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylf ormamid, kyselina octová, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan.
Jako base pro první krok jsou vhodné výhodně cyklické aminy, jako je například piperidin, C-^-Cj-trialkylaminy a C-^-C^-dialkylaminy, jako je například diethylamin, triethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Výhodný je piperidin.
Base se všeobecně používají v množství 0,01 mol až 0,10 mol, výhodně 0,05 mol až 0,08 mol, vztaženo na jeden mol aldehydu.
Jako kyseliny jsou vhodné obzvláště alkylkarboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina octová.
Kyseliny se všeobecně používají v množství 0,01 mol až 0,10 mol, výhodně 0,05 mol až 0,08 mol, vztaženo na jeden mol aldehydu.
Reakční teploty se v prvním kroku mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 °C až 120 °C , výhodně 30 °C až 60 °C .
Reakce se může provádět při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Aldehydy obecného vzorce V jsou známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat imidy kyseliny (S)- nebo (R)-jablečné obecného vzorce VII
‘R, S ve kterém má A výše uvedený význam, s diketenem nebo addukty diketenu (2,2,6-trimethyl-l,3-di12 oxin-4-on) v inertním rozpouštědle.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodné všeobecně uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen, výhodný je toluen.
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 90 °C až 140 °C , výhodně 100 °C až 110 °C .
Reakce se všeobecně provádí při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Enantiomerně čisté imidy obeqného vzorce VII jsou částečně známé (viz například THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc. , 2589, 1989) nebo se mohou vyrobit tak, že se nechá reagovat kyselina (S)-(-)-jablečná nebo (R)-(-)-jablečná s odpovídaj ícími aminy v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně xylenu, při teplotě v rozmezí 100 °C až 180 °C , výhodně 130 °C až 150 °C .
Diketen a 2,2,6-triethyl-l,3-dioxin-4-on jsou známé.
Enantiomerně čisté estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila jsou nové a mohou se například vyrobit tak, že se při výrobě výše uvedeného esteru kyseliny acetoctové obecného vzorce VI přidá in šitu amoniak nebo amoniové soli.
Jako rozpouštědla pro tuto výrobu jsou vhodná rozpouštědla, uvedená pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI . Reakce s amoniovýrai solemi se provádí v toluenu za odlučování vody pod zpětným chladičem.
Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 50 °C až 120 °C , výhodně 5 °C až 80 °C .
Reakce se všeobecně provádí za sníženého tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo normálního tlaku, například v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa .
Jako amonné soli jsou vhodné všeobecně amonné soli organických nebo anorganických kyselin, jako je například octan amonný nebo mravenčan amonný. Výhodný je octan amonný.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se vyrobit výše popsanými způsoby.
Odštěpení substituovaného pyrrolidin-2,5-dion-3-yl zbytku z enantiomerně čistých 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce IV se provádí v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel. Výhodný je ethylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Jako base jsou vhodné uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické base, jako jsou trialkylaminy například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diisopropylethylamin, dále dimethylaminopyridin, 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo 1,5-diazabicyklo[4.4.0]non-5-en (DBN) . Jako výhodný je možno uvést 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Base se používají v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 2 mol , vztaženo na jeden mol enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV .
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Reakce se všeobecně provádí při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Bez isolace volné enantioraerně čisté kyseliny se sloučeniny obecných vzorců IV nebo IVa potom převedou aktivací pomocným činidlem v některém z výše uvedených rozpouštědel za přítomnostiethylacetátu na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém maj i
R1 a R2 výše uvedený význam a
D značí aktivovaný zbytek, například imidazolylový zbytek, a v posledním kroku se nechají reagovat s odpovídajícím a alkoholem (R -OH) za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně N,N-dimethylaminopyridinu, při teplotě varu použitého alkoholu na enantiomerně čisté sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .
Jako pomocné látky pro aktivaci karboxylové kyseliny se výhodně používají kondensační činidla. Výhodně se používají obvyklá kondensační činidla, jako jsou karbodiimi dy, například N,N’-diethylkarbodiimid, N,N’-dipropylkarbodiimid, N,N’-diisopropylkarbodiimid, N,N’-dicyklohexylkarbodiimid a N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát nebo 2-terc.-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfonát. Jako výhodné je možno uvést N,N’-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.
Pomocné látky se všeobecně používaj í v množství 1 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vždy vztaženo na jeden mol volné karboxylové kyseliny.
Způsob se může provádět při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Aktivované enantiomerně čisté 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce VIII jsou známé, nebo se mohou výše popsaným způsobem vyrobit.
Výhodné jsou enantiomerně čisté sloučeniny, vyrobené způsobem podle předloženého vynálezu, obecného vzorce I , ve kterém
3
Rx a jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu a
R značí zbytek vzorce
R4
ve kterém r4 a r5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru, bromu nebo chloru, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou enantiomerně čisté sloučeniny, vyrobené způsobem podle předloženého vynálezu, obecného vzorce I , ve kterém
R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinebo hydroxyskupinou, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu a značí zbytek vzorce
ve kterém a r5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru nebo chloru, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodná je jako enantiomerně čistá sloučenina, vyrobená způsobem podle předloženého vynálezu, (4R)- a (4S)-isopropyl-(2-raethoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát.
Způsob podle předloženého vynálezu umožňuje umožňuje vysoce enanrioselektivní cestou a současně za velmi vysokých výtěžků přístup k enantiomerně čistým halohenfenylsubstituovaným 1,4-dihydropyridinům obecného vzorce I , které jsou cennými cerebrálně účinnými léčivy.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I (vzorec VI) (3S)-l-benzyl-3- (3-oxobutyryloxy)-pyrrolidin-2,5-dion
O
O
K roztoku N-benzylimidu kyseliny (S)-jablečné 9,0 g, 43,8 mmol) [THL 1990. 4949] v xylenu (18 ml) se při teplotě 130 °C přikape 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-on (6,6 g, 4,38 mmol, 95%). Vznikající aceton se z reakční směsi oddestiluje. Reakční směs se nechá ještě míchat po dobu 2 hodin při teplotě 130 °C , potom se ochladí na teplotu 50 °C a rozpouštědle se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (pohyblivá fáze : diethylether). Po zahuštění produkčních frakcí se získá 11,8 g (93 %) v názvu uvedené sloučeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ = 2,28 (s, 3H) ; 2,77 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,19 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz,
1H); 3,56 (s, 2H); 4,68 (AB-systém,
2H); 5,49 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,25-7,42 ppm (m, 5H); slabý singulett při 11,68 ppm) .
Příklad II (3S) -3-(3-aminokrotonyloxy)-l-benzyl-pyrrolidin-2,5-dion
NH
O
O
Zahřívá se suspense N-benzylamidu kyseliny (S)-jablečné (1700 g, 8,28 mol) v toluenu (6,8 1) na teplotu 105 °C a v průběhu asi 20 minut se nechá přitékat 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-on (85%, 1447 g, 8,65 mol) , přičemž se vznikající aceton společně s toluenem oddestilovává Reakční směs se nechá ještě po dobu 2 hodin míchat při teplotě v rozmezí 100 až 105 °C , přičemž se oddestiluje aceton a toluen. Potom se k reakčnímu roztoku přidá toluen (1 1) a vsázka se ochladí na teplotu 70 °C . Po přídavku octanu amonného (1207 g, 15,7 mol) se zahřívá po dobu 3 hodin a tlaku 25 až 30 kPa za odlučování vody pod zpětným chladičem. Potom se přidá ethylester kyseliny octové (3,4 1) , vsázka se ochladí na teplotu místnosti, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, orga20 nicka fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se oddestiluje za vakua při teplotě 35 až 40 °C . Získaný zbytek se vyjme do isopropylalkoholu (4,2 1) a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje při teplotě 25 až 65 °C . Získaný zbytek se opět vyjme do isopropylalkoholu (2,5 1). Suspense se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, přičemž pevná látka přejde do roztoku. Po ochlazení ne teplotu 5 až 7 °C se přidá voda (1,8 1), vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se směsí isopropylalkoholu a vody (1 : 1 , 3,4 1) a produkt se usuší ve vakuu při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 1990 g (83 %)
t.t. : 104 - 105 °C XH-NMR (CDC13) : δ = 1,94 (s, 3H);12,71 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,12 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz,
1H); 4,57 (s, 1H); 4,71 (AB-systém,
2H); 4,74 (s, široký, 1H); 5,40 (dd,
J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,20-7,44 (m,
5H); 7,88 ppm (s, široký, 1H) .
Příklad III (vzorec II) (l-benzylpyrrolidin-2,5-dion-3-yl)-ester kyseliny (3’S)-2-acetyl-3- (2-chlor-3-kyanofenyl) -2-propenové
Roztok sloučeniny z příkladu I (12,6 g, 43,6 mmol) a 2-chlor-3-kyano-benzaldehydu (7,2 g, 43,6 mmol) v dichlormethanu (80ml) se smísí s piperidinem (246 mg, 2,8 mmol) a ledovou kyselinou octovou (168 mg, 2,8 mmol) a za hřívá se po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem za odlučování vody. Po ochlazení na teplotu místnosti se dichlormethanový roztok promyje vodou (40 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (diethylether). Po zahuštění produkčních frakcí se získá 13,0 g (68 %) v názvu uvedené sloučeniny jako směs E/Z isomerů.
1H-NMR (CDC13) : δ = 2,30, 2,51 (2S, 3H); 2,70-2,87 (m, 1H) 3,08-3,33 (m, 1H); 4,63-4,80 (m, 2H) ; 5,51-5,69 (m, 1H); 7,27-7,92 (m, 9H) .
Příklad
IV (vzorec IV) (4R, 3 ’ S) -(1-benzyl-pyrrolidin-2,5-dion-3-yl)-(2-methoxyethyl) -4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dukarboxylát
Varianta A :
Sloučenina z příkladu II (80,0 g, 0,244 mol) a 2-methoxyethylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor-3-kyanofenyl)-2-propenové (83,29 g, 0,243 mol) se smísí s isopropylalkoholem (1100 ml) a reakční směs se zahřívá po dobu 8,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený surový produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 100 ml isopropylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 40 °C . Dále se surový produkt suspenduje ve 200 ml ethylesteru kyseliny octové a suspense se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt odfiltruje, promyje se ethylesterem kyseliny octové (40 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 57,8 g (41 %) přebytek diastereoisomerů s 99,5 % (HPLC, Chiracel OD-H) t.t. : 239 - 240 °C XH-NMR (CDC13) : δ = 2,26 (s, 6H); 2,68 (dd, J=18 Hz, 5 Hz, IH); 3,09 (dd, J=18 Hz, 8 Hz, IH);
3,16 (s, 3H); 3,37-3,50 (m, 2H); 3,95-4;12 (m, 2H); 4,52, 4,64 (AB-signál, JAB=15 Hz, 2H); 5,25 (s, IH); 5,53 (dd, J=8 Hz, 5 Hz, IH); 7,22-7,77 (m, 8H) .
Varianta B (přes II a III) :
Sloučenina z příkladu III (3,0 g, 6,9 mmol) a (2-methoxyethyl)-ester kyseliny 3-aminokrotonové (1,1 g, 6,9 mmol) se smísí s ethylesterem kyseliny octové (38 ml) a reakční směs se zahřívá po dobu k varu pod zpětným chladi23 čem. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ethyleste rem kyseliny octové (3 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C .
Výtěžek : 1,3 g (33 %) přebytek diastereoisomerů a 99,5 % (HPLC, Chiracel OD-H).
Příklad V (4R) -iraidazolyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát
Sloučenina z příkladu IV (73,9 g, 0,128 mol) se suspenduje v ethylacetátu (480 ml) a tetrahydrofuranu (96 ml) , smísí se s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 29,0 ml, 0,192 mol) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 1 N kyselina chlrovodíková (300 ml) a směs se silně míchá po dobu 15 minut. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Rozpouštědlo se potom odtáhne ve vakuu a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové (420 ml). Po přídavku N,N’-karbonyldiimidazolu (250 g, 0,154 mol) se reakční směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 °C. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ethyleste rera kyseliny octové (25 ml) a ve vakuu se usuší.
Výtěžek : 42,6 g (76 %)
t.t. : 180 °C 1H-NMR (CDC13) : δ = 190 (s, 3H); 2,48 .(s, 3H); 3,22 (s,
3H); 3,40-3,52 (m, 2H); 4,10 (τ, 2H); 5,58 (s, 1H); 6,02 (s,lH); 7,08 (d, 1H) ; 7,25-7,58 (ra, 4H); 7,91 (s, 1H).
Produkční příklady
Příklad 1 (4R) -isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát
CN
H,CO
O-CHíCH-j),
H,C
N
CH.
H
Sloučenina z příkladu V (73,2 g, 166 mmol) a N,N25 dimethylaminopyridin (0,93 g, 7,6 mmol) se zahřívá v isopropylalkoholu (530 ml) k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Vykrystalisovaný surový produkt se odfiltruje, promyje se studeným isopropylalkoholem (35 ml) a ve vakuu se usuší. Po rekrystalisaci surového produktu ze směsi ethylesteru kyseliny octové (150 ml) a cyklohexanu (450 ml) se získá 53,2 g (74 %) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 138-140 °C [a]D 20 = +13,9 (c=l, CHClj) .
3ZaS~26

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I ive kterém
    R1 a RJ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy a
    O
    R značí zbytek vzorce značí zbytek vzorce
    I - 27 ve kterém r4 a R^ jsou stejné nebo různé a značí atom halogenu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom, a jejich solí, vyznačující se tím, že se enantiomerně čisté sloučeniny benzylidenu obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha co2r
    O CH, (lla) uvedený význam a □u nebo rozvětvenou alkylot 1 o ve kterých maj i R a R^ výše
    A značí vodíkový atom, pří vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou al28 koxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R^ nebo SC^R^ , přičemž
    R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
    O
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, převedou v případě enantiomerně čistých benzylidenových sloučenin obecného vzorce II reakcí s estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce III a v případě benzylidenových sloučenin obecného vzorce Ila reakcí s odpovídajícími enantiomerně čistými estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila ve kterých mají R^· a A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na diastereomerně čisté 1,4-dihydropyridiny obecných vzorců IVa a IVb (IVa) (IVb) ve kterých maj í
    R1, R2 a A výše uvedený význam, a potom se zbytek imidu kyseliny jablečné za šetrných podmínek odštěpí pomocí slabé base, popřípadě za isolace volné kyseliny a funkce karboxylové kyseliny se pomocí obvyklých metod esterifikuje.
  2. 2. Benzylidenové sloučeniny obecného vzorce II
    R.S ve kterém má R výše uvedený význam a
    A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R2 nebo SC^R^ , přičemž
    R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
    Q
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.
  3. 3. Způsob výroby enantiomerně čisté benzylidenové sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 2 , vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat aldehydy obecného vzorce V
    R2-CHO (V), ve kterém má R výše uvedený význam, s enantiomerně čistými estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI (VI), ve kterém má A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a karboxy Iové kyseliny.
  4. 4. Enantiomerně čisté estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila ve kterém má A výše uvedený význam.
  5. 5. Způsob výroby enantiomerně čistých esterů kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila podle nároku 4 , vyznačující se tím, že se imidy kyseliny jablečné obecného vzorce VII *R, S ve kterém má A výše uvedený význam, nechaj í reagovat s diketenem nebo ac(duktera nich rozpouštědlech při teplotě v rozmezí šitu se přidá amoniak nebo amonné soli.
    diketenu v inert50 až 120 °C á in
  6. 6.
    1,4-dihydropyridiny obecných vzorců
    IVa a IVb (IVa) (IVb) , ve kterých maj í
    Rx a R a A výše uvedený význam.
  7. 7. Způsob výroby diastereomerních 1,4-dihydropyridinů obecných vzorců IVa a IVb podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se podle nároku 1 benzylidenové sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě Ha, nechají reagovat s estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce III , popřípadě lila , v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base.
  8. 8. Enantiomerně čisté estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI ΐ
    o
    N-A *R,S ve kterém má A výše uvedený význam.
  9. 9. Použití esterů kyseliny acetoctové obecného vzorce VI, vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat imidy kyseliny (S)- nebo (R)-jablečné obecného vzorce VII
    R,S ve kterém má A výše uvedený význam, s diketenem nebo ad^uktem diketenu 2,2,6-trimexhyl-1,3-dioxin-4-onem v inertních rozpouštědlech.
  10. 10. Použití derivátů opticky aktivních imidů kyseliny jablečné obecného vzorce VII podle nároku 8 při výrobě enantiomerních dihydropyridinových sloučenin.
CZ0320595A 1994-12-05 1995-12-04 Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe CZ296438B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4443168A DE4443168A1 (de) 1994-12-05 1994-12-05 Neues hochselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen phenylsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ320595A3 true CZ320595A3 (en) 1996-06-12
CZ296438B6 CZ296438B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=6534908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0320595A CZ296438B6 (cs) 1994-12-05 1995-12-04 Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe

Country Status (27)

Country Link
US (4) US5700948A (cs)
EP (2) EP0716081B1 (cs)
JP (1) JP3891500B2 (cs)
KR (1) KR100396011B1 (cs)
CN (5) CN1079793C (cs)
AT (1) ATE322482T1 (cs)
AU (1) AU702274B2 (cs)
CA (1) CA2164276C (cs)
CZ (1) CZ296438B6 (cs)
DE (2) DE4443168A1 (cs)
DK (1) DK0716081T3 (cs)
ES (1) ES2262138T3 (cs)
FI (1) FI115908B (cs)
HU (1) HU214683B (cs)
IL (1) IL116225A (cs)
MX (1) MX9504954A (cs)
MY (1) MY112938A (cs)
NO (1) NO312832B1 (cs)
NZ (1) NZ280578A (cs)
PL (1) PL183604B1 (cs)
PT (1) PT716081E (cs)
RU (1) RU2155752C2 (cs)
SG (1) SG73352A1 (cs)
SI (1) SI0716081T1 (cs)
SK (1) SK282428B6 (cs)
TW (1) TW310324B (cs)
ZA (1) ZA9510263B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102533154B1 (ko) 2022-09-22 2023-05-17 임태형 안전계단 난간대

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
JPS6058239B2 (ja) * 1978-07-20 1985-12-19 山之内製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
DE2911029C2 (de) * 1979-03-21 1985-03-14 Kombi-Lift Montage- Und Handelsgesellschaft Mbh, 5650 Solingen Vorrichtung zum Haltern der Führungsrollen für die Lastseile eines Fassadenseilaufzuges in einem oben am Gebäude fest angeordneten Gehäuse
GR850872B (cs) * 1984-04-16 1985-11-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US4539302A (en) * 1984-04-30 1985-09-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recovery of zerovalent nickel complexes
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1269362A (zh) 2000-10-11
EP0716081A1 (de) 1996-06-12
IL116225A (en) 2000-06-29
KR960022463A (ko) 1996-07-18
NO954885L (no) 1996-06-06
JP3891500B2 (ja) 2007-03-14
US5700948A (en) 1997-12-23
PL183604B1 (pl) 2002-06-28
SK152695A3 (en) 1996-06-05
CA2164276C (en) 2007-04-10
ES2262138T3 (es) 2006-11-16
EP0716081B1 (de) 2006-04-05
CN1079793C (zh) 2002-02-27
IL116225A0 (en) 1996-03-31
CN1105102C (zh) 2003-04-09
MY112938A (en) 2001-10-31
US5910593A (en) 1999-06-08
NZ280578A (en) 1996-10-28
SK282428B6 (sk) 2002-01-07
PT716081E (pt) 2006-08-31
USRE36607E (en) 2000-03-07
HUT74292A (en) 1996-11-28
CN1131664A (zh) 1996-09-25
FI955825A (fi) 1996-06-06
NO312832B1 (no) 2002-07-08
RU2155752C2 (ru) 2000-09-10
DE4443168A1 (de) 1996-06-13
HU9503438D0 (en) 1996-01-29
US5849924A (en) 1998-12-15
SI0716081T1 (sl) 2006-06-30
MX9504954A (es) 1997-01-31
PL311539A1 (en) 1996-06-10
KR100396011B1 (ko) 2003-11-10
DE59511043D1 (de) 2006-05-18
CN1094926C (zh) 2002-11-27
NO954885D0 (no) 1995-12-01
CA2164276A1 (en) 1996-06-06
ATE322482T1 (de) 2006-04-15
CN1216054C (zh) 2005-08-24
HU214683B (hu) 1998-04-28
EP1443043A2 (de) 2004-08-04
DK0716081T3 (da) 2006-08-07
CN1269359A (zh) 2000-10-11
CN1269358A (zh) 2000-10-11
TW310324B (cs) 1997-07-11
EP1443043A3 (de) 2005-02-02
FI955825A0 (fi) 1995-12-04
SG73352A1 (en) 2000-06-20
AU3915095A (en) 1996-06-13
JPH08225529A (ja) 1996-09-03
AU702274B2 (en) 1999-02-18
CZ296438B6 (cs) 2006-03-15
CN1094486C (zh) 2002-11-20
ZA9510263B (en) 1996-06-12
CN1269357A (zh) 2000-10-11
FI115908B (fi) 2005-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU596382B2 (en) Flavone derivatives
CZ283041B6 (cs) Způsob přípravy amlodipinbenzensulfonátu
JP2003503477A5 (cs)
WO2004058711A1 (en) Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
CZ320595A3 (en) Process for preparing enantiomer pure phenyl substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid and intermediates for preparing thereof
US7473778B2 (en) 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one
FI83641B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
CA2536608C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
MX2007006663A (es) Metodo para la separacion optica de amlodipina.
JPH02149563A (ja) ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
KR100646670B1 (ko) 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법
FI94242B (fi) Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi
KR930001404B1 (ko) 디아릴 화합물의 제조방법
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
US20040006137A1 (en) Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone
JPH07196612A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法
EP0109049A2 (en) Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor
JPH0426675A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
JPH10330367A (ja) キナゾリン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111204