[go: up one dir, main page]

CZ307397A3 - Sloučeniny a prostředky pro uvolňování účinných činidel - Google Patents

Sloučeniny a prostředky pro uvolňování účinných činidel Download PDF

Info

Publication number
CZ307397A3
CZ307397A3 CZ973073A CZ307397A CZ307397A3 CZ 307397 A3 CZ307397 A3 CZ 307397A3 CZ 973073 A CZ973073 A CZ 973073A CZ 307397 A CZ307397 A CZ 307397A CZ 307397 A3 CZ307397 A3 CZ 307397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
formula
compounds
composition
Prior art date
Application number
CZ973073A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299295B6 (cs
Inventor
Bay Andrea Leone
Koc-Kan Ho
Donald J. Sarubbi
Sam J. Milstein
Jeffery Bruce Press
Original Assignee
Emisphere Technologies, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/414,654 external-priority patent/US5650386A/en
Application filed by Emisphere Technologies, Inc. filed Critical Emisphere Technologies, Inc.
Publication of CZ307397A3 publication Critical patent/CZ307397A3/cs
Publication of CZ299295B6 publication Critical patent/CZ299295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast' techniky '.ten -
Tento vynález-sě týká'sloučenin pro-ř dódáváhí1účinných látek (činidel) a obzvláště'biologicky nebo' chemičky účinných látek, jako jsou například biologicky účinné peptidy a podobně. Tyto sloučeniny se používají jako nosné látky, pro usnadnění dodávání účinné látky (cargo) do cílové oblasti. Nosnými látkami jsou modifikované aminokyseliny a jsou velmi vhodné pro vytvoření nekovalentních směsí s biologicky účinnými látkami k orálnímu podání živočichům. Způsoby pro přípravu a podání takových kompozic (prostředků) se také popisují.
Tato patentová přihláška je pokračovací částí přihlášky USSN č, 08/414 654, která byla podána dne 31. března 1995 a přihlášky USSN č. 60/003 lil, která byla podána dne 1. září 1995.
Dosavadní stav techniky
Obvyklé prostředky pro dodávání účinných látek jsou často vážně omezeny biologickými, chemickými a fyzikálními bariérami. Obvykle jsou tyto bariéry kladeny okolím, kterým dochází k dodávání, okolím cílové oblasti dodávání nebo samotnou cílovou oblastí.
Biologicky nebo chemicky účinné látky jsou zvláště citlivé na takové bariéry. Například při dodávání farmakologických a terapeutických látek živočichům jsou bariéry kladeny tělem. Například fyzikální bariéry tvoří kůže • * « » ·· Ρ ·· * « · • « • · · • ·
- 2 .-
a různé orgánové membrány, které musí býtpřekonány před dosažením cílové oblasti. Me2i chemické bariéry se zahrnují změny hodnoty pH, lipidové dvojvrstvy a dergadující enzymy, na které však výčet není omezen.
Tyto bariéry jsou obzvláště významné při navrhování orálních systémů dodávání. Orální dodávání řady biologicky nebo chemicky aktivních látek by bylo cestou zvolenou pro podání žj-vočichům,, pokud. by.. se. nevyskytovaly biologické’, ' ’ chemické a fyzikální bariéry, jako je měnící.se hodnota pH v gastrointestinálním (Gl) traktu, silné digestivní enzymy a účinné látky, které nemohou prostoupit gastrointestinálními membránami. Mezi řadu látek, které obvykle není možné podávat orálně, patří biologicky a chemicky účinné peptidy, jako kalcitonin a inzulín, polysacharidy a zejména mukopolysacharidy včetně heparinu, heparinoidý, antibiotika a jiné organické látky, na které však tento výčet není omezen. Tyto látky se rychle stávají neúčinnými nebo se rozkládají v gastrointestinálním traktu hydrolýzou za kyselých podmínek, enzymy a podobně.
Dřívější metody orálního podávání citlivých farmakologických látek se spoléhají na,společné podávání s adjuvants (například resorcinoly a neionovými povrchově aktivními prostředky, jako je polyoxyethylenoleylether a n-hexadecylpolyethylenether), ke zvýšení umělé prostupnosti střevních stěn, stejně jako na společné podávání inhibitorů enzymu [například inhibitorů pantreatického trypsinu, diisopropylfluorfosfátu (DFF) a trasylolu], k inhibici enzymatické degradace.
Liposomy již byly popsány jako systémy uvolňující léčivo pro inzulín a heparin, viz například US patent č.
• φ φφφφ
239 754., Patel a kol., FEBS Letters, 62, 60 (1976) a Hashimoto a kol., Endocrinology Japan, 26, 337 (1979).
Avšak široké spektrum použití takových systémů uvolňujících léčivo je vyloučeno, protože (1) systémy vyžadují toxická množství adjuvants nebo inhibitorů, (2) vhodné účinné látky (cargo) o nízké molekulové hmotnosti nejsou dostupné, (3) systémy projevují slabou stabilitu a nepřiměřený skladovací čas, (4) systémy se obtížně připravují, (5) v systémech nenastává ochrana účinné látky (cargo), (6) systémy způsobují škodlivé změny účinné látky nebo (7) systémy nedovolují nebo nenapomáhají abosorpci účinné látky.
V poslední době se pro dodávání farmaceutických prostředků používají mikrokuličky z uměle připravených polymerů, ze směsných aminokyselin (proteinoidů). Například US patent č. 4 925 673 popisuje nosné látky tvořené protenoidovými mikrokuličkami obsahujícími léčivo, stejně jako způsoby jejich přípravy a použití. Tyto proteinoidové mikrokuličky jsou vhodné pro dodávání řady účinných látek.
V oboru přetrvává potřeba jednoduchých, nenákladných systémů pro dodávání, které se snadno připravují a které mohou dodávat široký rozsah účinných látek.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje kompozice, které jsou vhodné
A ·· · AA ·· AAAA
A A • Á A A
A A · · A A AAA A
A A · • * t
pro dodávání aktvních látek. Tyto kompozice zahrnují alespoň jednu účinnou látku, výhodně biologicky nebo chemicky účinnou látku a alespoň jednu z dále uvedených sloučenin vzorce I až CXXIII nebo jejich solí.
HO
NHSO2Ph
HO
t.
o
X
HO
XI
XVI
XXIf
o
XXIV
XXV-
xxví
XXVII
XXVIII ·· «*··
- 9 * ·♦ ·♦ ♦ · • 9 • 9 «·'· «·«
O OH
XXIX
XXX
XXX!
XXXII
NHSCHPh
XXXIII
XXXIV
O OH
XXXV
HO
NHS02Ph
• • 4 4 «4 44 4444
• • 4' 4 4 4, 4
• · 4 4 4 444 4
• * 4 4 · 4
•
XXXVI
0 II I J |l
JI ΗΟ'τύΥ n 0 X
Sloučenina n m X
XXXVI! 0 0 4-CI
XXXVII! 3 0 H
XXXIX 3 + 1 4-CH3
XL 3' l 1 . 2-F
XLI 3 1 2-CH3·..
XLI1 3 0 3-CF3
XUll 3 4- H
XLI V 3 0 3-CI
XLV 3 0 3-F
; XLVI 3 0 3-CH3
XLVII 0 0 2-CF3
XLV! II 1 2 H
XLIX 3 2 2-F
L 3 0 3,4-0CH20-
. Ll 3 0 2-COOH
Lil 1 0 2-OH
Lili 3 0 2,6-dihydroxy
LIV •2 0 2-OH
LV 0 0 2,4-difluor
LVI 2 0 2,5-dihydroxy
LVII 0 0 4-CF3
LVII! 3 0 3-NMe2
LIX 2 0 3-NMe2
*4 4 ' 44 444444 ·
4 4 · 4 4 4 4 4 4 J 4 .
• 4 4 4 · ·„·'«'· ·' 4 « 4 4 ·. 4« 4 $ 4 « 4 4 4 ♦ Ί 4 «44 4««4 444 4··· 4« 4
LX 3 0 2,6-dimethyl
LXI 3 0 2-NO2
LXII 3 0 2-CF3 .
LXIÍI 3 0 4-n-Pr
LXIV 3 0 2-NH2
LXV ' 3 0 2-OCH3
LXVI 3 0 3-N02
LXVII 3 0 3-NH2 .
LXVIH 2 0 2-NO2
LXIX 2 0 2-NH2
LXX 3 0 2-0CF3 '
LXXI 2 0 2-OCH3
LXXíl. 2 0 2-0CF3 .
*51
·· 44 4···
4 4 4. «
4 · ·
4. 44 4 4 • «4
Sloučenina π
LXXIll 3 4-CF3
LXXIV 1 2-F
LXXV 1 4-CF3
LXXV1 3 3,4-dimethoxy
LXXVII 0 3-OCH3
LXXVIII 3 3-OCH3
LXXIX 3 2,6-difiuoro
LXXX 3 4-CH3
LXXXI 1 4-OCH3
LXXXII '2 ' 2-F.
LXXX1II 0 2-F
LXXX1V 2 4-OCH3
LXXXV 0 2-OCH3
LXXXVI 2 2-OCH3
LXXXVI1 °: 4-CF3
LXXXVI 11 3 3-F
LXXXIX 3 2-OCH3
Sloučenina. n ra . X.....
XC 3 0 2-karboxycyklohexyl
XCI 3 3 cyklohexyl
XCII 3 0 2-aďamantyl
XCIII 3 0 1-morfolino
Sloučenina
XCVl OH
XCVU =0
Sloučenina n
XCVIII O
XCIX 2
O
civ
CVIÍI ·» *···
Sloučenina n m X
CXI 6 0 2-OH
CXII 7- 3 H
CXHI 7 . 0 -2-1
CXIV 7 0 2-Br
CXV 7 0 3-NO2
CXVI 7 0 3-N{CH3)
CXVII 7 0 2-NO2
CXVI1I 7 0 4-NOj
CXIX . 9 0 2-OH
• «4
4 4
4444
4 4 4
4 4 4
4 *44 4 >4 •44 44 4
0
0
Sloučenina X
CXX 1-morfolino
CXXI 0-terc.-butyl
CXXII CH(CH2Ph)NC(0)0-terc.-Bu
CXXIII 2-hydroxyfenyl
Bylo zjištěno, že organické kyseliny a jejich soli, které obsahují aromatickou amidovou skupinu,' jsou substituovány hydroxyskupinou v ortho poloze na aromatickém kruhu a mají lipofilní řetězec obsahující od přibližně 4 do zhruba 20 atomů uhlíku v řetězci, jsou vhodné jako nosné látky pro,, dodávání účinných látek. Při výhodné formě lipofilní řetězec může obsahovat od 5 do 20 atomů uhlíku.
Kompozice obsahující nosnou látku diskutované výše *
a účinné látky projevují účinnost při dodávaní účinných látek pro vybrané biologické systémy. Tyto kompozice zahrnují přinejmenším jednu účinnou látku, kterou je s výhodou biologicky nebo chemicky účinná látka, a alespoň jednu nosnou látku, která, odpovídá obecnému vzorci
2-HO-Ar-CONR8R7-COOH, ve kterém
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R znamena skupinu vybranou z souboru sestávajícího z alkylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, fenylu, naftylu, v* ··«· ♦ ·
w 0 0V
0 0 0 0 0 • 0 0 0
0 t 0
- 0 0
0 00 0 alkylfenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylfenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, alkylnaftylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylnaftylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, naftylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku z alkylové části a naftylalke- nylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, f í T i
R znamená skupinu vybranou ze souboru Sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4. atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž
R je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou vzorce -SH nebo -CO2R9 nebo jakoukoli jejich kombinací, o
kde R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ,
R , je popřípadě přerušen atomem kyslíku, dusíku, síry nebo libovolnou jejich kombinací, s podmínkou, že sloučeniny nejsou substituovány aminoskupinou v poloze a ke kyselé skupině, nebo její solí.
Výhodné skupiny R jsou alkylová skupina se 4 až 20 ’ τ .4,... λ atomy uhlíku a alkenylová skupina se 4 až 20 atomy uhlíku.
Nejvýhodnější skupiny R6 jsou alkylová skupina s 5 až 20 9 atomy uhlíku a alkenylová skupina s 5 až 20 atomy uhlíku.
Výhodnou nosnou látkou je sloučenina obecného vzorce
ft ftft • ·· ftft ft·»·
« • • ft ft •
' · · - • μ-. * · » · ft : »
• 1 • ft v • • »
ftft •
ve kterém n
R má význam uvedený výše.
Další předpokládanou částí tohoto vynálezu jsou formy dávkové jednotky, které obsahují tyto kompozice.
Také se, předpokládá způsob přípravy těchto kompozic, který spočívá v tom, že se smíčhá alespoň jedna účinná látka s alespoň jednou sloučeninou popsanou výše a popřípadě pomocnou látkou pro dávkování.
Při alternativním ztělesnění se tyto netoxické sloučeniny orálně podávají zvířatům jako část dodávacího systému smísením nebo zamícháním sloučeniny s účinnou látkou před podáním.
Dále je poskytnut způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce CXXIV
44*4 *
• 4
4 4 • 44 4
4
4 4
0 II
HO-C-R-N—Y—R3 (CXXIV)
1 R2 — *--;· ..v . «
ve kterém
Y představuje skupinu vzorce C=0 nebo S02,
R znamena alkylovou skupinu se 3 až 24 atomy uhlíku, _^alkeoyioyo.u„skupinu...se_.2..až. 20 -atomy- uhlíku-, ~-a-l-kinyio~=------------vou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu,
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4.atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhliku a
R3 znamená alkylovou skupinu s- 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde R3 je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s l až 5 atomy uhlíku·, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, skupinou vzorce S02, COOH nebo SO3H, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze, sloučenina obecného vzorce CXXV • · · ♦ ff · • · · · 9 9 lil · • · · · · ·
0·· 0000 «00 ff ff ff ff ffff ff
se sloučeninou obecného vzorce
R3-Y-X, ve kterýchžto vzorcích .·: ' ' , ’ r i
Y, R , R a R mají význam uvedený výše a ,· ,
X je odštěpi.telná. skupina.
Přehled výkresů na obrázcích
Obr. 1 je grafickou ilustrací výsledků subkutánní injekce kompozice s obsahem rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH) krysám.
h
Obr. 2 je grafickou ilustrací výsledků sublinguálního (SL), intranasálního (IN) a intratračníkového (IC) dávkování rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH) krysám.
Obr. 3 je grafickou ilustrací výsledků intratračníkového dávkování dodávaného heparinu se sloučeninou obecného vzorce XXXI jako nosnou látkou.
Dále se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu.
*· · • 9 9
9 9 9 9 • A. A A 9 • AA AAA AAAA A· A
Zvláštní kompozice podle tohoto vynálezu zahrnují aktivní látku a. modifikovanou aminokyselinu. Tyto kompozice se mohou používat k dodávání různých účinných látek přes různé biologické, chemické a fyzikální bariéry a obzvláště jsou vhodné k dodávání účinných látek, které podléhají vnější degradaci. Kompozice podle předmětného vynálezu jsou obzvláště výhodné pro dodávání nebo podávání biologicky nebo chemicky účinných látek libovolným živočichům,, jakými jsou ptáci, savci, jako jsou primáti a obzvláště lidé, a hmyzu..
ř > Mezi jiné výhody tohoto vynálezu se zahrnuje snadné použití pro přípravu nenákladných surovin. Kompozice a způsoby formulace podle tohoto vynálezů jsou účinné z cenového hlediska, jednoduché při provedení a umožňují průmyslové měřítko pro komerční produkci. .
Subkutánní, sublinguální a intranasální spolupodávání účinné látky, jako rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH) a dodávacích látek, a obzvláště proteinů zde popsaných, způsobuje zvýšenou biologickou dostupnost účinné látky, v porovnání k podávání samotné.účinné látky. Podobné výsledky se dosahují společným podáváním lososího kalcitoninu s dodávacími látkami u krys. Údaje podporující tato zjištění jsou uvedeny v příkladech.
Aktivní látky
Aktivní látek vhodné pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují biologicky nebo chemicky účinné látky, chemicky účinné látky včetně vůní, na které však výčet není omezen, stejně jako jiné účinné látky, jako například kosmetické přípravky.
Mezi biologicky nebo chemicky účinné látky se zahrnují pesticidy, farmakologické prostředky a terapeutické látky, na X které vsak výčet není omezen. Například mezi biologicky nebo chemicky účinné látky vhodné k použití podle tohoto vynálezu'' ý se zahrnují peptidy, obzvláště malé peptidy, hormony a zejména hormony, které samy nepůsobí nebo u kterých pouze část podávané dávky prochází gastrointestinální sliznicí a/nebo jsou náchylné k chemickému štěpení kyselinami nebo enzymy v gastrointestinálním traktu,^ pqlysacharidy.^a..zejména_____t směsi mukopolysacharidů, cukry, lipidy nebo jakékoli kombinace takových sloučenin. Mezi takové látky se dále zahrnují, bez nároku na úplný výčet, lidské růstové hormony, hovězí růstové hormony, hormony související s růstem, interferony, interleukin-1, inzulín, heparin a zejména heparin o nízké molekulové hmotnosti, kalcitonin,*erytropoietin, přirozeně se vyskytující faktor síně, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatin, adrenokortikotropin, hormon související s gonadotropinem, oxytocin, vasopressin, natriumkromolyn (mononatrium- nebo dinatriumchromoglykát), vankomycin, desferrioxamin (DFO), parathyroidní hormony, bakteriostatika včetně antifungálních látek, na něž však výčet není omezen, nebo libovolné jejich kombinace.
Modifikované aminokyseliny
Výrazy modifikovaná aminokyselina, modifikovaná polyaminokyselina a modifikovaný peptid zamýšlí zahrnout aminokyseliny, které byly·modifikovány nebo polyaminokyseliny a peptidy, ve kterých alespoň jedna aminokyselina je modifikována, acylací nebo sulfonací na alespoň jedné volné aminoskupině acylačním nebo sulfonačním činidlem, které reaguje s alespoň jednou přítomnou volnou aminoskupinou.
0 · 0 0 00000· • · 0 0 0 « 00 * > 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0
Aminokyseliny, polyaminokyseliny a peptidy v modifikované formě se mohou používat k dodávání účinných látek, včetně biologicky nebo chemicky účinných látek, jako jsou farmakologické prostředky a terapeutické látky, na které vsak výčet není omezen.
Aminokyselinou je libovolná karboxylová kyselina, která obsahuje alespoň jednu volnou aminoskupinu, včetně v přírodě se vyskytujících a syntetických.aminokyselin........
Ί „Polyaminokyseliny jsou bud peptidy nebo dvě nebo více aminokyselin vázaných vazbou vytvořenou jinými skupinami, které se mohou vázat, například esterem, anhydridem nebo anhydridovou vazbou.
Peptidy tvoří dvě nebo více aminokyselin, které jsou spojeny peptidovou vazbou. Peptidy se mohou měnit svou délkou od dipeptidů, se dvěma aminokyselinami, až k polypeptidům, s několika sty aminokyselin, viz Chambers Biological
Dictionary, vyd. Peter Μ. B. Walker, Cambridge (Velká . *
Británie): Chambers Cambridge, 1989, str. 215. Zvláště se zmiňuje o dipeptidech, tripeptidech, tetrapeptidech a pentapeptidech.
Třebaže u sloučenin obecného vzorce I až CXXIII uvedených výše byly zjištěno, že působí jako nosné látky pro orální dodávání biologicky nebo chemicky účinných látek, zvláštní zmínku si zaslouží sloučeniny obecného vzorce I až XXXI, které jsou popsány výše.
Modifikované aminokyseliny se obvykle připravují modifikací aminokyseliny nebo jejího esteru. Řada z těchto sloučenin se připravuje acylaci nebo sulfonací činidly, které • · • · mají obecný vzorec
X - Y - R4,
ve kterém znamená vhodnou skupinu, která poskytuje zamýšlenou udanou modifikaci konečné sloučeniny, znamená skupinu vzorce C=0 nebo S02 a
X představuje odštěpitelnou skupinu.
Mezi obvyklé odštěpitelná skupiny se zahrnují atomy halogenu, jako například atom chloru, bromu a jodu, na které však výčet není omezen. Kromě toho modifikujícími činidly jsou odpovídající anhydridy.
Mnohé sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou snadno připravit z aminokyselin způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru a jsou založeny na tomto popisu vynálezu. Například sloučeniny obecného vzorce I až VII jsou odvozeny od kyseliny aminomáselné, sloučeniny obecného vzorce Vili až X a obecného vzorce XXXII až XXXV od odvozeny od kyseliny aminokapronové a sloučeniny obecného vzorce XI až XXVI a XXXVI jsou odvozeny od kyseliny aminokarpylové. Například modifikované aminokyseliny uvedené výše se mohou připravit reakci jediné aminokyseliny s příslušným modifikačním činidlem, které reaguje s volnou aminovou částí přítomnou v aminokyselině za vzniku amidů. Chránící skupiny se mohou používat k tomu, aby se vyhnulo nežádoucím bočním reakcím, jaké by byly známy odborníkovi v oboru.
• *»·* • · «· ···,..
Aminokyselina se může rozpustit ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, a zahřívat na teplotu v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, výhodně od přibližně 10 do zhruba 40 °C, po dobu v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 4 hodin, výhodně po dobu okolo 2,5 hodiny. Množství alkalického kovu použitého na ekvivalent aminoskupin v aminokyselině je obecné v rozmezí od přibližné 1,25 do zhruba 3 mmol, výhodně od přibližně 1,5 do zhruba 2,25 mmol na ekvivalent aminoskupiny. Hodnota pH roztoku je obecně v rozmezí od přibližně 8 do zhruba 13 a výhodně v rozmezí od přibližné 10 do zhruba 12.
Í--.V I*
Příslušné činidlo modifikující aminoskupinu se přidává k roztoku aminokyseliny za míchání. Teplota směsi se udržuje obecně v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, s výhodou od přibližně 10 do zhruba 40 °C, po dobu od přibližně 1 do zhruba 4 hodin. Množství činidla modifikujícího aminoskupinu, použité ve vztahu k množství aminokyseliny, je založeno na počtu mol celkových volných aminoskupin v aminokyselině. Obecně činidlo modifikující aminoskupinu se používá v množství, které je v rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 2,5 molárních ekvivalentů, výhodně od přibližně 0,75 do zhruba 1,25 ekvivalentu na molární ekvivalent celkových aminoskupin v aminokyselině.
Reakce se přeruší úpravou hodnoty pH směsi vhodnou kyselinou, například koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, až hodnota pH vystoupí na úroveň od přibližné 2 do zhruba 3. Směs se dělí stáním za teploty místnosti, aby se vytvořila transparentní vrchní vrstva a bílá nebo bělavá sraženina.' Vrchní vrstva se odloží a modifikovaná aminokyselina se zachytí ze spodní vrstvy filtrací nebo dekantací. Surová modifikovaná aminokyselina se potom rozpustí ve vodě při hodnotě pH od přibližně 9 do zhruba 13, výhodně od asi li do přibližně 13. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek modifikované aminokyseliny je obecně v rozmezí od přibližné 30 do zhruba 60 %, a obvykle okolo 45 %.
Pokud jsou žádoucí estery aminokyseliny, jako například benzylester, methylester nebo ethyles.ter aminokyseliny, mohou být použity k přípravě modifikovaných aminokyselin podle tohoto vynálezu. Ester aminokyseliny, rozpuštěný ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, pyridin nebo tetrahydrofuran, se nechá reagovat s vhodným činidlem modifikujícím aminoskupinu za teploty v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, výhodné za teploty okolo 25 °C, po dobu v rozmezí od přibližně 7 do zhruba 24 hodin. Množství činidla modifikujícího.aminoskupinu, použitého vzhledem k esteru aminokyseliny, je stejné jako je popsáno výše pro aminokyseliny. Tato reakce se může provádět s bází, jako například s triethylaminem nebo diisopropylethylaminem, nebo bez báze.
Potom se reakční rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a esterová funkční skupina se odstraní hydrolýzou modifikovaného esteru aminokýseliny, s vhodným alkalickým roztokem, například 1-normálním roztokem hydroxidu sodného, za teploty v rozmezí od přibližně 50 do zhruba 80 °C, výhodně za teploty okolo 70 °C, během doby dostatečné pro hydrolytické odstranění esterové skupiny a vznik modifikované aminokyseliny, která má volnou karboxylovou skupinu. Směs z hydrolýzy se potom ochladí na teplotu místnosti a okyselí, například 25% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, na hodnotu pH v rozmezí od přibližně 2 do zhruba 2,5. Modifikovaná aminokyselina se vysráží z roztoku a dostane obvyklým způsobem,
ΦΦ φφφφ • ♦ κ φφφ φ
Φ V φφ φ jako filtrací nebo dekantací. Benzylestery se mohou odstranit hydrogenací v organickém rozpouštědle, za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu.
Modifikovaná aminokyselina se může čistit rekrystalizací nebo frakcionací na koloně naplněné tuhým nosičem.
Vhodné rekrystalizační rozpouštědlové systémy zahrnují acetonitril, methanol a tetrahydrofuran. Frakcionace se může provádět na vhodné koloně naplněné tuhým nosičem, jako oxidem hlinitým (aluminou) za použití směsi methanolu a n-propanolu jako mobilní fáze, koloně s reverzní fází jako nosičem, za použití směsí kyseliny trifluoroctové a acetonitrilu jako mobilní fáze, a ionoměničové chromatografie, za použití vody jako mobilní fáze. Pokud se provádí anionová chromatografie,. s výhodou se používá sekvenčního gradientu 0 až 500 mmol chloridu sodného.
Při alternativním způsobu se modifikované aminokyseliny obecného vzorce CXXIV . - O lí
HO-C-R^-N-Y-Rí j>2 (CXXIV), ve kterém
Y představuje skupinu vzorce C=O nebo S02,
R1 znamená alkylovou skupinu se 3 až 24 atomy uhlíků, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu,
O
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy w
V
» » · «0 0000 ·· · · 0 • ' · 0 0 1,- 0 .
0 · 0 0 0 7/0 ·· 0 0 •00 00·· ·0 0 uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R znamena alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde R3 je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo sulfoskupinou, mohou připravit tím, že se'
a) nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze, sloučenina obecného vzorce CXXV
N-R1
I
R2 (CXXV) se sloučeninou obecného vzorce
R3-Y-X, ve kterýchžto vzorcích
Y, R , R a R mají význam uvedený výše a je odštěpitelná skupina.
* to
Sloučenina obecného vzorce CXXV se může připravit například způsobem, který popsal Olah a kol., Synthesis, 537-538 (1979).
Sloučenina vzorce XXXI se připravuje, jak je uvedeno ve schématu 1, z 10-undecen-l-olu vzorce 1 způsobem prováděným ve 3 stupních, s celkovým výtěžkem 31 %. Alkylace ftalimidu alkanolem vzorce 1 se provádí za podmínek Mitsunobuovy reakce, s následující reakcí s hydrazinem. Tak se dostane l-aminoundec-10-en vzorce 2, ve výtěžku 66 %. Amin se. derivatizuje O-acytylsalicyloylchloridem a výsledný alken obecného vzorce 3 se oxiduje na kyselinu za použití manganistanu draselného. Odstranění acetátu a potom kyselé srážení poskytne sloučeninu obecného vzorce XXXI ve výtěžku 47 %, vztaženo na amin vzorce 2.
Schéma l: (1) PPhj.DEAD, ftalimid,THF
->.
(2) Ή,ΝΝΗι, EtOH
H,N'
O-acytylsalicyloylchlorid
THF, NElj
(1) KM11Q4, Adogěn464, CHjClj, &qH*
->
(2) 2MNaOH (3) H’
COOH
XXXI
Dodávací systém
Kompozice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat alespoň jednu účinnou látku.
Při jednom ztělesnění se sloučeniny obecného vzorce I až CXXIII, polyaminokyseiiny nebo peptidy, které obsahují alespoň jednu z těchto sloučenin, mohou použít přímo jako • · · ffff 9» ·♦··'' >./ • ff ff · · · ff· « ffff···· • · · · · ··* ··· ···· «· · dodávací systém jednoduchým smícháním jedné nebo několika sloučenin, polyaminokyselin nebo peptidů s účinnou látkoupřed podáním.
Pří alternativním provedení sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy se mohou použít pro přípravu mikrokuliček, které obsahují účinnou látku. Tyto sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy jsou zvláště vhodné k orálnímu podání určitých biologicky účinných látek, například malých peptidových hormonů, které by samy neprošly nebo pouze část z podané dávky by’prošla gastrointestinální sliznici a/nebo jsou náchylné k chemickému štěpení kyselinami a enzymy v gastrointestinálním traktu.
Jestliže modifikované aminokyseliny, polyaminokyseliny nebo peptidy se mají převést na mikrokuličky, směs se popřípadě zahřívá na teplotu v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 50 °C, výhodně na teplotu okolo 40 °C, až se modifikovaná aminokyselina nebo.modifikované aminokyseliny rozpustí. Konečný roztok obsahuje od přibližně 1 do 2hruba 2000 mg sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu na millilitr roztoku, výhodné od přibližně 1 do zhruba 500' mg na mililitr. Koncentrace účinné látky v konečném roztoku se mění a závisí na požadované dávce pro ošetření. Pokud je to nutné, přesná koncentrace se může stanovit například vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzní fázi,, jako zvolenou analýzou.
Pokud se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy mají použít pro přípravu mikrokuliček, jiný vhodný způsob spočívá v tom, že se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy rozpustí v deionizované vodě na koncentraci v rozmezí od přibližně 75 do zhruba 200 mg/ml, výhodně okolo 100 *
4 49 * 4 4 9 9 4 9 9 9
4 4 »444
4* 4 494444
4 4 4 4 4
4444 444 4444 4« 4
4444 mg/ml, při teplotě v rozmezí od přibližně 25 do zhruba 60 °C, výhodně okolo 40 °C. Látka ve formě částic, která zbývá v roztoku, se může odstranit obvyklým způsobem, jako filtrací.
Potom se roztok sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidů, udržovaný za teploty okolo 40 °C, smíchá v objemovém poměru 1:1 s vodným roztokem kyseliny (také o teplotě asi 40 °C), který má koncentraci kyseliny v rozmezí od přibližně 0,05 do zhruba 2 N, výhodné asi 1,7 N. Výsledná směs se dále inkubuje za teploty 40 °C po časové období účinné k vytvoření mikrokuliček, jak se pozoruje světelnou mikroskopií. Při provádění tohoto vynálezu výhodné pořadí spočívá v přidání roztoku sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidů do vodného roztoku kyseliny.
Vhodné kyseliny pro tvorbu mikrokuliček zahrnují libovolnou kyselinu, která ,
a) nepůsobí nepříznivě na modifikované aminokyseliny, polyaminokyseliny nebo peptidy, například počátečním nebo šířícím se chemickým rozkladem,
b) neruší tvorbu mikrokuliček,
c) neruší inkorporaci účinné látky do mikrokuliček a
d) nepůsobí vzájemně nepříznivě s účinnou látkou.
Výhodné kyseliny pro použití při tomto aspektu vynálezu zahrnují kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu jablečnou a kyselinu maleinovou.
-33·· ··· ·
Přísada stabilizující mikrokulióky se může inkorporovat do vodného roztoku kyseliny nebo do roztoku sloučeniny nebo účinné látky před procesem tvorby, mikrokuliček.
S určitými účinnými látkami přítomnost přísady napomáhá 9 stabilitě a/nebo dispergování mikrokuliček v roztoku.
* , Stabilizující přísady se mohou používat v koncentračním rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 5 % (hmotnost/objem), výhodně okolo 0,5 % (hmotnost/objem). Mezi vhodné, avšak nikoli omezující příklady přísad stabilizujících mikrokuličky se zahrnuje arabská guma, methylcelulóza,. polyethylenglykol, polypopylenglykol, karboxylové kyseliny a jejich soli a polylysiny. Výhodné stabilizující přísady jsou arabská guma, želatina a methylcelulóza.
Za výše uvedených podmínek molekuly sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy tvoří mikrokuličky dutého typu nebo typu tuhé základní hmoty, ve kterých účinná látka je rozdělena v základní hmotě nosné látky nebo mikrokulíčkách typu kapsle, které enkapsulují kapalnou nebo tuhou účinnou látku. Pokud mikrokuličky sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidú se tvoří v.přítomnosti rozpustného materiálu, například farmakologické prostředku ve výše uvedeném vodném roztoku kyseliny, tento materiál se bude enkapsulovat do mikrokuliček. Tímto způsobem se mohou enkapsulovat farmakologicky účinné látky, jako jsou peptidy, proteiny a polysacharidy, stejně jako nabité organické molekuly, například bakteriostatické látky, které obvykle mají malou biologickou dostupnost orální cestou. Množství farmakologické látky, které se může inkorporovat mikrokuličkami, je závislé na.řadě okolností, mezi které se zahrnuje koncentrace látek v roztoku, stejně jako afinita účinné látky k nosné-látce. Mikro• ·· • 0 * 0 • 0
0 0
0
- 34 •· ···
kuličky sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidů nemění fyziologické a biologické vlastnosti účinné látky. Kromě toho proces enkapsulace nemění farmakologické vlastnosti účinné látky. Jakákoli farmaceutická látka se může inkorporovat do mikrokuliček. Systém je obzvláště výhodný pro dodávání chemických nebo biologických látek, které by se jinak rozkládaly nebo se staly méně účinné za podmínek, se kterými se lze setkat v těle živočicha, kterému se podávají, před tím, než mikrokulíčky dosáhnou cílové zóny (to znamená oblasti, ve které obsah mikrokuliček se má uvolnit) a pro dodávání farmakologických látek, které se slabě absorbují v gastrointestinálním traktu. Cílové zóny se mohou měnit v závislosti na použité léčivé látce.
Velikost částic mikrokuliček hraje důležitou úlohu při určení uvolňování účinné látky v cílové oblasti gastrointestinálního traktu. Výhodné mikrokulíčky mají průměr od přibližně menší nebo roven 0,1 μπι do zhruba 10 μπι, výhodně od přibližně 0,5 do zhruba 5 μπι. Mikrokulíčky jsou dostatečně malé k účinnému uvolnění účinné látky v cílové oblasti gastrointestinálního traktu, například mezi žaludkem a lačníkem. Malé mikrokulíčky se mohou také podávat parenterálně, pokud jsou suspendovány ve vhodné kapalné nosné látce (například isotonickém fyziologickém roztoku) a přímo zavádět injekcí do cirkulačního systému, intramuskulárné nebo subkutánně. Způsob vybraného podání se bude samozřejmě měnit v závislosti na požadavku na účinnou látku, která se má podat. Velké mikrokulíčky aminokyseliny (větší než 50 μπι) mají sklon být méně účinné jako orální dodávací systémy.
Velikost mikrokuliček vzniklých stykem sloučenin, polyaminokyselin nebo peptidů S vodou nebo vodným’roztokem obsahujícím účinné látky se může řídit úpravou fyzikálních *
- 35 44 4444
4 44 • ····· · • 4 4 · · ·
4« 4 « 4 *44 4
4 4 · 4 «44 444 4444 44 « nebo chemických parametrů, jako hodnoty pH, osmolarity nebo ionové síly enkapsulovaného roztoku, velikosti ionů v roztoku a volbou kyseliny použité, při enkapsulačním procesu.
Směsi k podání se připravují smícháním vodného roztoku nosné látky s vodným roztokem účinné látky právě před podáním. Při jiném provedení se nosná látka a biologicky nebo chemicky účinná látka mohou smíchat při procesu přípravy. Roztoky mohou popřípadě obsahovat přísady, jako fosfátové pufry, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou a arabskou gumu.
Stabilizující přísady se mohou inkorporovat. do roztoku nosné látky. S určitými léčivy přítomnost takových přísad napomáhá stabilitě a dispergovatelnosti látky, v roztoku.
Stabilizující přísady se mohou používat při koncentraci v rozmezí od přibližně 0,1. do zhruba 5 % (hmotnost/objem), výhodně okolo 0,5 % (hmotnost/objem). Mezi vhodné příklady stabilizujících přísad, které rozsah nikterak neomezují, se. zahrnuje arabská guma, želatina, methylceiulóza, polyethylenglykol, karboxylové kyseliny a jejich soli a polylysin. Výhodnými stabilizujícími přísadami je arabská guma, želatina a methylceiulóza.
Množství účinné látky je množství účinné k dosažení účelu zvláštní účinné látky. Množství v kompozici obvykle odpovídá farmakologicky nebo biologicky účinnému množství. Množství však může být menší, než je farmakologicky nebo biologicky účinné množství, pokud se kompozice používá ve formě dávkové jednotky, jako kapsle, tableta nebo kapalina, protože forma- dávkové jednotky může obsahovat násobek nosné látky/biologicky nebo chemicky aktivní látky v kompozicích
ft ftft
·· • ·
• ft
ft *
ft ft
• ft· • ftft ft · · • ft » ft ft · « ·« • · « ft·· >>·« ftft • ft ··· nebo může obsahovat rozdělené farmakologicky nebo biologicky účinné množství. Celková účinná množství se mohou proto podávat v kumulativních jednotkách, které celkově obsahují farmakologicky, biologicky nebo chemicky účinná množství biologicky nebo farmakologicky aktivní látky.
Celkové množství účinné látky a zvláště biologicky nebo chemicky aktivní látky určené k použití může stanovit odborník v oboru. S překvapením však bylo zjištěno, že určité biologicky nebo chemicky účinné látky a použiti nyní uváděných nosných látek poskytuje mimořádně účinné uvolňování, obzvláště v orálních, intranasálhích, sublinguálních, intraduodenálních nebo subkutánních systémech. Proto nižší množství biologicky nebo chemicky účinných látek, než která . se používala v předchozích formách dávkových jednotek, se mohou podávat subjektu, zatímco se stále dosahuje stejné hladiny v krvi a stejných terapeutických účinků.
Množství nosné látky v kompozici podle tohoto vynálezu je množství, které účinně dodává, a může se stanovit pro libovolnou, zvláštní nosnou látku nebo biologicky nebo chemicky účinnou látku způsoby známými odborníkovi v oboru.
Formy dávkové jednotky mohou také zahrnovat libovolné z vehikulí, ředidel, látek napomáhajících rozpadu, mazadel, plastikátorů, barviv a pomocných látek pro dávkování včetně vody, 1,2-propandiolu, ethanolu, olivového oleje nebo jejich jakékoli kombinace, na které však výčet není omezen.
Podávání kompozic nebo forem dávkové jednotky podle tohoto vynálezu se výhodně provádí orálně nebo intraduodenální injekcí.
9 * • · · *« · · •
9 9.:-,9
Kompozice pro dodávání podle tohoto vynálezu mohou také zahrnovat alespoň jeden inhibitor enzymu. Mezi takové inhibitory enzymu se zahrnují sloučeniny, jako je aktinonin nebo epiaktinonin a jejich deriváty, přičemž vyčet na tyto látky není omezen. Zmíněné sloučeniny mají obecné vzorce CXXVI a CXXVII
CXXVI
CXXVII epiaktinonin
Deriváty těchto sloučenin jsou popsány v US patentu č 5 206 384. Deriváty aktinoninu mají obecný vzorec CXXVIII
(CXXVIII), ve kterém
ΦΦ MM
Φ *» φ ·φ φφφ φ φφ φ φ · φ * • · * φ · φ * • «V Φ ΦΦΦΦΦΦ • φ φ φ φ φ
Μ* φφφφ ··· Φφφφ »· ·
Ε
R znamena sulfonylmethylovou, karboxylovou nebo substituovanou karboxylovou skupinu, zvolenou z karboxamidové, hydroxyaminokarbonylové a alkoxykarbonylové skupiny a
R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyaminoskupinu a sulfoxyaminoskupinu.
Mezi jiné inhibitory enzymu se zahrnuje aprotinin (Trasylol) a Bowman-Birkův inhibitor, na které však výčet není omezen.
Sloučeniny a kompozice podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro podávání biologicky nebo chemicky účinných látek libovolným živočichům, jako jsou ptáci, savci, jako například primáti a obzvláště lidé, a hmyz. Systém je zvláště výhodný pro dodávání chemicky nebo biologicky nebo chemicky účinných látek, které by se jinak rozkládaly nebo stávaly méně účinnými za podmínek, s kterými se lze setkat před tím, než účinná látka dosáhne cílové zóny (to znamená oblasti, ve které se má uvolnit účinná látka z kompozice pro dodávání) a v těle živočicha, kterému se má podávat. Sloučeniny a kompozice podle tohoto vynálezu jsou obzvláště vhodné pro orální podávání účinných látek, obzvláště látek, které se běžně nemohou dodávat orální cestou.
<·
Příklady provedení vynálezu
Dále se popisují výhodná ztělesnění tohoto vynálezu.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by představovaly jeho omezeni. Všechny díly jsou uváděny •0 0000
0 0 0 0 0 0
00 0 000000
0 0 0 0 0
000 0000 000 0000 00 0
- 39 v dílech hmotnostních, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Sloučenina vzorce XIX se připravuje takto:
Trojhrdá baňka s kulatým dnem o objemu 3 litry se vybaví svrchu mechanickým míchadlem a teploměrem a baňka se potom ochladí na ledové lázni. Do této baňky s kulatým dnem se potom vnese roztok kyseliny 8-aminokaprylové (100,0 g,
0,65 mol) ve 2-molárhím vodném roztoku hydroxidu sodného (1,4 litru) a teplota se udržuje přibližně na 5 °C. K reakční směsi se po částech přidá O-acetylsalicyloylchlorid (198,6 g, 0,76 mol, 1,2 ekvivalentu) během 7 hodin.'Směs se míchá za teploty 5 °C po dobu 12 hodin a dostane se žlutý homogenní roztok. Tento roztok se okyselí 1-molární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,8 a extrahuje ethylacetátem (2 x 600 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se znovu upraví na 6,3 a dále extrahuje ethylacetátem (2 x 600 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí v minimálním objemu 2-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, hodnota pH roztoku činí mezi 9,5 a 10. Směs se okyselí 1-molární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH okolo 6,2 za míchání a vznikne tuhá látka. Tato tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou (3 x 300 ml) a rekrystaluje z 55% h
(objem/objem) methanolu ve vodě. Tak se dostane sloučenina vzorce XVIII (99,7 g), jako bělavá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 57 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti: ......
teplota tání: 116 až 117 °c, • φ · φ * Φφφφφ® φ φ φ φ · · • φ · « · φ · · φ φ « φ · · φφφ φφφ φφφφ ·Φ * 1Η NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,70 (ΙΗ, široký s), 11,95 (ΙΗ, Široký s), 8,81 (IH, t), 7,82 (IH, m), 7,38 (IH, m) ,
6,84 (2H, m), 2,36 (2H, q), 2,18 (2H, t), 1,50 (4H, široký m), 1,28 (6H, m), analýza (%):
vypočteno pro ci5H21NO4: C, 64,50, H, 7,58, N, 5,02, nalezeno: C, 64,26, H, 7,81, N, 4,93.
Podobné postupy se použijí pro přípravu sloučenin vzorce .1, II, III, IV, VI, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XX,
XXI, XXIII, XXVII, XXVIII, XXXIII a XXXIV.
Vlastnosti sloučenin jsou uvedeny dálé.
Sloučenina I:
1H NMR (300 MHz, D2O): S 1,5 (2H, m), 2,0 (2H, t), 2,3 (2H, t), 7,5 (2H, t), 7,6 (IH, m), 7,3 (2H, m).
Sloučenina II:
1H NMR (300 MHz, D2O) : δ 1,4 (8H, m) , 1,7 (6H, m) , 2,1 (2H, t), 1,25 (IH, m), 3.,05 (2H, t).
Sloučenina III:
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 0,7 (3H, ro), 0,9 (2H, m) , 1,1 (3H, q), 1,6 (5H, m), 1,75 (2H, q), 2,1 (2H, t), 3,0 (2H, q), 7,9 (IH, m).
Sloučenina IV:
analýza (%):
vypočteno pro cnHi3NO4: C, 59,9, H, 5,87, N, 6,27, nalezeno: C, 58,89, H, 5,85, N, 6,07, XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,8 (2H, m), 2,3 (2H, t), 3,1 . (2H, q), 6,9 (2H, t), 7,4 (IH, t) , 7,8 (IH, d) , 8,85 (IH, t) , • 4
4· ·♦··
- 41 4 99 9 • 9 9 4 4 4 · · 4 4
4 · 4 4 4 ·
4 4 4 4*44*4
4 4 4 «4
444 4*44 444 4444 44 ί»
12,0 (1Η, S), 12,15 (1H, s).
Sloučenina VI:
1H NMR (300 MHz, D20) : δ 0,8 (2H, m), 1,1 (4H, m), 1,4 (2H, q), 1,6 (7H, m), 2,15 (4H, m), 3,1 (2H, t).
Sloučenina IX:
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 0,9 (q, 3H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (q, 2H), 1,5 (q, 3H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (d, 1H) , 2,2 (t, 2H) , 3,0 (q, 3H), 7,7 (s,. 1H).
Sloučenina X:
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 0,7 (d, 2H), 0,9 (dd, 1H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q,.3H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,15 (t, 2H) , 3,0 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
Sloučenina vzorce XI:
analýza (%):
vypočteno pro C15H20NO3Cl: C, 60,48, H, 6,78, N, 4,70, nalezeno: C, 60,4, H, 6,68, N, 4,53, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,28 (m, 6H), 1,48 (m, 4H) ,
2,19 (t, 2H), 3,19 (qt, 2H), 7,323-7,48 (m, 4H), 8,39 (t,
1H), 12,09 (S, 1H).
Sloučenina vzorce XII:
analýza (%):
vypočteno pro C17H22NO3: C, 66,42, H, 7,23, N, 4,56, nalezeno: C, 65,80, H, 7,17, N, 4,14, ^-H NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 1,25 (m, 6H), 1,43-1,49 (m, 4H) , 2,18 (t, 2H), 3,15 (qt, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,21-7,26 (m,
2H), 7,39 (t, 1H), 7,48 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , .8,21 (t
Sloučenina vzorce XIII:
• · · ·
- 42 analýza (%);
vypočteno pro C15H19NO3: C, 60,18, H, 6,41, N, 4,67, nalezeno: C, 60,26, H, 6,53, N, 4,61, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,28 (κι, 6H) , 1,45-1,52 (m, 4Η) , 2,19 (t, 2Η), 2,22 (qt, 2Η), 7,13 (m, 2H), 7,43-7,53 (κι,
IH), 8,67 (t, IH), 12,03 (s, IH).
Sloučenina vzorce XIV:
analýza (%):
vypočteno pro C14H2qN2O3.0,66 H20: C, 63,04, H, 7,91,
N, 10,34, nalezeno: C, 63,21, H, 7,59, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 4H), 2,18 (t, 2H>, 3,24 (qt, IH), 8,63-8,69 (m, 2H), 8,97
Sloučenina vzorce XX: analýza (%):
vypočteno pro C15H20NO3F: c, nalezeno: C, 63,82, H, 7,23, 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dg): S (t, 2H), 3,23 (qt, 2H), 7,24 2H), 11,99 (s, IH).
N, 10,53,
1,22-1,28 (m, 6H), 1,48-1,50 (m·, 2H), 7,48 (m, IH), 8,15 (d, (d, IH).
60,09, H, 7,19, N, 4,98,
N, 4,94,
1,28 (m, 6H), 1,49 (m, 4H), 2,19 7,30 (m, 2H), 7,49-7,60 (m,
Sloučenina vzorce XXI:
analýza (%):
vypočteno pro C17H23NO4: C, 66,85, H, 7,61, N, 4,58, nalezeno: C, 66,81, N, 7,69, N, 4,37, 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dg) : δ 1,26 (κι, 6H) , 1,42-1,50 (m, 4), 2,18 (t, 2H), 3,13 (qt, 2H), 6,63 (d, IH), 6,80 (t, IH),
6,86 (d, IH), 7,15 (t, IH), 7,39 (d, IH), 7,60 (d, IH) , 8,03 (t, IH), 9,95 (s, ÍH), 12,12 (s, IH).
Sloučenina vzorce XXIII:
analýza (%):
vypočteno pro C15H27NO3: C, 66,86, H, 10,22, N, 5,19, nalezeno: C, 66,92, H, 10,72, N, 5,14, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,56-1,34 (m, 13H), 1,46 (t,
2H), 1,60-1,68 (m, 5H), 2,04 (t, IH), 2,17 (t, 2H), 2,97 (qt, 2H) , 7,62 (t, IH) , 11,98 (s, IH) ..
Sloučenina vzorce XXVII:
analýza (%):
vypočteno pro C1SH27NO4: C, 67,25, H, 8,48, N, 4,36, nalezeno: C, 67,23, H, 8,57, N, 4,20, TH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,22-1,26 (m, 12H) , 1,45-1', 51 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 3,25 (qt, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,37 (t, IH), 7,81 (d, IH), 8,79 (t, IH), 11,95 (s, IH) , 12,72 (s,
IH).
Sloučenina vzorce XXVIII:
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,26 (8H, Široký m), 1,49 (4H, m), 2,17 (2H, t), 3,26 (2H, m), 6,86 (2H, m), 7,37 (IH, m), 7,83 (IH, m) , 8,80 (IH, t), 11,95 (IH, s) , 12,73 (IH, s).
Sloučenina vzorce XXXIII:
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg6): δ 1,2 (s, 2H), 1,3 (q, 2H), 1,3 (q, 2H), 1,5 (q, 2H), 2,2 (t, 2H), 3,0 (q, 2H), 3,5 (s, 2H) , 7,3 (m, 5H), 8,0 (s, IH) .
Sloučenina vzorce XXXIV:
analýza (%):
vypočteno pro C12 H17NO4: 62,23, H, 6,83, N, 5,57, nalezeno: C, 61,93, H, 6,80, N, 5,56, ^H NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 1,24-1,34 (m, 2H) , 1,49-1,57 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,26 (qt, 2H), 6,68 (t, 2H), 7,37 (s,
1H), 7,83 (d, IH), 8,81 (t, IH), 12,08 (s, IH) , 12,72 (s,
IH).
Příklad 1A
Alternativní syntéza sloučeniny vzorce XIX se,provádí takto:
Trojhrdla baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů se vybaví topným pláštěm, vrchním mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a teploměrem. Reakce se provádí pod argonovou, atmosférou. Do této baňky s kulatým dnem se nadávkuje kyselina hydroxyamin-O-sulfonová (196,7 g, 1,74 mol, 1,10 ekvivalentu) a kyselina mravenčí (1 litr) a vše se míchá za vzniku bílé suspenze. Do bílé suspenze se přikape roztok cyklooktanonu (200,0 g, 1,58 mol, 1,0 ekvivalent) v kyselině, mravenčí (600 ml) z přikapávací nálevky. Po přidání se přikapávací nálevka nahradí zpětným chladičem a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem (vnitřní teplota činí přibližně 105 °C) po· dobu 1 hodiny, aby se dostal hnědý roztok. Poté co se roztok ochladí na teplotu místnosti, vylije se do směsi nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (1,5 litru) a vody (1,5 litru). Vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x 1200 ml). Spojené chloroformové vrstvy se přenesou do kádinky a pomalu se přidá hydrogenuhličitan sodný (2 litry). Chloroformová vrstva se potom oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal hnědý olej. Olej se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vybavené magnetickým míchadlem. Baňka s kulatým dnem se umístí na lázni silikonového oleje a vybaví krátkou vakuovou destilační hlavou, opatřenou teploměrem. Jímka Cov-typu se připojí ke třem baňkám o objemu 250 ml. 2-Azacyklononanon (145 g, teplota tání: 64 až 69 °C) • · · * se dostane destilací za sníženého tlaku (frakce s hlavním teplotním rozmezím od 80 do 120 °C za tlaku od 399 do 452 Pa). Výtěžek odpovídá 65 %.
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů se vybaví topným pláštěm, vrchním mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Do této baňky s kulatým dnem se vnese suspenze 2-azacyklononanonu (83 g, 0,59 mol, 1,0 ekvivalent) v 5-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (650 ml, 3,23 mol, 5,5 ekvivalentů). Směs se vaří pod zpětným chladičem (vnitřní teplota je přibližně.110 °C) po dobu 4 hodin a dostane se čirý žlutý roztok. Poté se odstraní topný plást a zpětný chladič. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (650 ml) a chladí dále na ledové lázni.
K roztoku se za míchání přidá po částech jemně rozmělněný O-acetylsalicyloylchlorid (114,7 g, 0,59 mol, 1,0 ekvivalent) a pokračuje se v chlazení během 1 hodiny. Po dalších 30 minutách se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje pó dobu 21 hodiny, aby se odstál žlutý roztok s odstínem do hnědá. Míchaná směs se okyselí 2-molární kyselinou sírovou (přibližně 850 ml) zhruba na hodnotu pH 1 a přitom vznikne žlutá tuhá látka. Tuhá látka se zachytí filtrací a rozpustí v horkém methanolu (1,7 litru). K methanolovému roztoku se přidá aktivní uhlí (asi 5 g) a roztok se míchá po dobu 10 minut. Aktivní uhlí se odfiltruje a zachycené aktivní uhlí se promyje dalším methanolem (300 ml). Ke spojeným filtrátům (to znamená k 2 litrům methanolu) se přidá voda (2 litry) a bělavá tuhá látka se vysráží stáním za teploty 4 °C přes . noc. Surová látka se filtruje a rekrystaluje z 65% (objem/ objem) methanolu ve vodě. Tak se dostane sloučenina vzorce XIX (69,1 g) jako bělavá tuhá látka, výtěžek odpovídá 42 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
• « 0 0 0·· » Φ* 0 000000
0 0 0 0 0 00 ···· 000 0000 ·0 0 teplota tání: 116 až 117 °C, HPLC, 1H NMR a analýza (%):
vypočteno pro C15H21NO4: C, 64,50, H, 7,58, N, 5,02, nalezeno: C, 64,26, H, 7,81, N, 4,93.
Příklad 2
Sloučenina vzorce XXXI se připraví takto:
-i·
Způsob přípravy l-aminoundec-10-enu
Směs 10-undecen-l-olu (5,00 g, 29,36 mmoí, 1 ekvivalent), trifenylfosfinu (7,70 g, 29,36 mmol, 1. ekvivalent) a ftalimidu (4,32 g, 29,36 mmol, 1 ekvivalent) v suchém tetrahydrofuranu (THF, 30 ml) se intenzivně míchá pod argonovou atmosférou. K reakční směsi se přikape injekční stříkačkou diethylazodikarboxylát (DEAD, 5,11 g, 29,36 mol, ekvivalent) zředěný tetrahydrofuranem (12 ml). Po přidání · sě reakční směs míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá ether (30 ml), k vysrážení trifenylfosfinoxidu a hydrazindikarboxylátu, které se odfiltrují. Sraženina se promyje etherem (2 x 30 ml) a spojené filtráty se odpaří, aby se dostala žlutá tuhá látka. Tato žlutá tuhá látka se trituruje horkými hexany (3 x 50 ml) a odfiltruje. Spojené hexanové podíly se odpaří a dostane se l-ftalimidylundec-10-en, který tvoří žlutý vosk.
Žlutý vosk se rozpustí v ethanolickém roztoku (38 ml) hydrazinhydrátu (1,47 g, 29,36 mmol, 1 ekvivalent}. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hódiri. Poté se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se koncentrovaná kyselina
chlorovodíková (30 ml) a tuhá látka se odfiltruje přes slinutý skleněný filtr. Zbytek se promyje vodou (50 ml) a spojené filtráty se odpaří, aby se dostala žlutá tuhá látka. Tato žlutá tuhá látka se znovu rozpustí v 1-molárním roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a extrahuje etherem (2 h·» x 50 ml). Etherový extrakt se vysuší a odpaří, aby se získal žlutý olej. Tento olej se čistí destilací z límcové baňky (za *»· teploty 100 °C a tlaku přibližně 13 Pa). Tak se dostane l-aminoundec-10-en (2), jako světle žlutý olej (3,29 g). Výtěžek odpovídá 66 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): fi 1,23 (14H, široký m), 1,99 (2H,’ mj, 2,48 (2H, m), 4,94 (2H, m), 5,77 (IH, m).
Způsob přípravy l-(0-acetylsalicyloylamino)undec-10-enu
O-Acetylsalicyloylchlorid (3,82 g, .19,25 mol., 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochladí na ledové lázni. K reakční směsi se přidá injekční stříkačkou triethylamin (1,95 g, 19,25 mmol, 1 ekvivalent) a poté 1-aminoundec-10-en (3,26 g, 19,25 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za ~ teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. Po odpařeni rozpouštědla se odparek rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje vodou (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší a odpaří. Tak se v kvantitativním výtěžku (6,59 g) dostane l-(0-acetylsalicyloylamino)undec-10-en, který tvoří bezbarvý olej.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,26 (12H, široký s), 1,47
4444 • ·· • 4*4 · 4 4 • · · 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4
444 Φ·44 44 4 (2H,m), 1,99 (2H,m), 2,19 (3H, s), 3,15 (2H, q), 4,95 (2H, m), 5,78 (IH, m), 7,15 (IH, ffi), 7,30 (IH, m) , 7,50 (2H, m) , 8,24 (IH, t).
Sloučenina vzorce XXXI l-(O-Acetylsalicyloylamino)undec-10-en (6,59 g, 19,25 mmol, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (108 ml) se přidá ke směsi vody (108 ml), kyseliny sírové (13 ml, 9-molární), ledové kyseliny octové (2,16 ml) a methyltrialkyl(C8-C10)ammoniumchloridu (0,32 g) (Adogen^ 464, dostupný u firmy Aldrich Chemical Co.). Směs se intenzivně míchá na ledové lázni a během 90 minut se po částech do této směsi přidá magnanistan draselný (9,13 g, 57,75 mmol, 3 ekvivalenty). Po přidání se ledová lázeň odstraní a výsledný purpurově zabarvený roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Roztok se. ochladí na ledové lázni a k roztoku se přidá hydrogensiřičitan sodný (6,8 g), k odstranění přebytku manganistanu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší a odpaří. K odparku se přidá 2-molární roztok hydroxidu sodného (50 ml) a vše se míchá po dobu 30 minut. Roztok se zředí vodou (50 ml), promyje etherem (50 ml) a okyselí na hodnotu ρΗ 1 pomocí 2-molární kyseliny chlorovodíkové.
Vznikne tuhá látka, která se odfiltruje. Rekrystalizací této tuhé látky z 65% vodného methanolu se dostane sloučenina vzorce XXXI, kterou tvoří hnědá tuhá látka (2,78 g). Výtěžek odpovídá 47 %, vztaženo na amin.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 1,24 (10H, široký m), 1,51 (4H,
0000 · ·· • •0 0 «0 « 0 · 0 0 • 0 · 0 0 0 0 • ·· · 0«00·«
0 ·· ·· 00« 0000 «00 0000 «0 ·
m), 2,17 (2H, t), 3,27 (2H, m) , 6,86 (2H, ffi), 7,37 (1H, m) , 7,82 (1H, m), 8,80 (1H, t), 11,95 (1H, s) , 12,72 (1H, s).
Přiklad 3
Sloučenina vzorce LXXXVI se připraví takto:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1 litru se vybaví magnetickým míchadlem a chladičem. Do baňky se vnese kyselina 3-(4-aminofenyl)propionová v methylenchloridu (300 ml) a poté se přidá v jedné dávce trimethylsilylchlorid (46,2 ml,. 0,364 mol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a poté se baňka vnoří do ledové lázně. K reakční směsi se přidá triethylamin (76,2 ml, 0,546 mol) a potom 2-methylcinnamoylchlorid (35,8 g, 0,182 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom míchá po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a k odparku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitan sodného a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se okyselí 2-normální vodnou kyselinou sírovou na hodnotu pH 2a extrahuje ethylacetátem (2 x 400 ml). Spojené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rekrystaluje Z 50¾ (objem/objem) vodného methanolu. Tak se dostane připravovaná sloučenina, jako hnědá tuhá látka (48,57 g). Výtěžek odpovídá 82 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
T-H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,1 (1H, široký signál), 7,8 (1H, dd), 7,6 (3H, m), 7,4 (1H, m) , 7,3 (2H, m)., 7,1 (1H, d).,. 7,0 (1H, tj, 6,9 (1H, d), 3,9 (3H, s), 2,8 (2H, t), 2,5 (4H, m) , • · · · ····«· • * · · 0 » ··· ··»· ··« ·*«· ·· 0
- 50 analýza (%):
vypočteno pro c19HigNO4: C, 70,14, H, 5,88, N, 4,31, nalezeno: C, 69,76, H, 5,91, N, 4,21.
Příklad 4
Sloučenina vzorce CXVII se připraví takto:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 3 litry se vybaví vrchním mechanickým míchadlem a teploměrem. Do této baňky s kulatým dnem se vnese roztok kyseliny 8-aminokaprylové (10,0 g, 0,054 mol) v 2-molárním vodném roztoku hydroxidu sodného (1,4 litru) a během 7 hodin se po částech přidá O-nitrobenzoylchlorid (12,0 g, 0,065 mol, 1,2 ekvivalentu). Směs se míchá za teploty 25 °C po dobu 12 hodin a dostane se žlutý homogenní roztok. Tento roztok se okyselí 1-molární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH přibližně 2 a olejovitý zbytek se oddělí a dekantuje. Olej se rozpustí v míchané vodé (300 ml) a ochladí na ledové lázni. Připravovaná sloučenina se vysráží jako bílá .tuhá látka. Tato tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou (3 x 300 ml) a rekrystaluje z 55% (objem/objem) vodného acetonitrilu. Tak se dostane sloučenina vzorce CXVII jako bělavá tuhá látka (7,4 g). Výtěžek odpovídá 47 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
teplota tání: 89 až 92 °C, 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 12,0 (1H, s), 8,65 (1H, t), 8,0 (1H, dd), 7,8 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,5 (1H, m), 3,2 (2H, q), 2,2 (2H, t), 1,5 (4H, široký m), 1,3 (6H, široký m), analýza (%):
vypočteno pro C15H2qN2O5: C, 58,41, H, 6,54, N, 9,09, • · » . 4 4 • 4 *·· · • 4 · 4 4 4
4444444 444 4444 »4 4
- 51 nalezeno: C, 58,50, H, 6,71, N, 9,14.
Jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu se nohou snadno připravit způsoby, které jsou popsány v příkladech 1 až 4.
Příklady 5 až 15
Hodnocení in vivo rekombinantního růstového hormonu u krys
Dávkovači kompozice se připraví smícháním modifikovaných aminokyselin a rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH), jak jsou shrnuty v tabulce 1 dále, ve fosfátem pufrovaném roztoku při hodnotě pH přibližné 7 až 8.
Krysám se podává dávkovači kompozice sublinguálně, orální sondou,. in.traduodenálním podáním nebo podáním tračníkem. Dodávání: se hodnotí za použití testu ELISA pro rekombinantní růstový hormon člověka, od společnosti Medix Biotech, lne. Pro intratračníkové podání se připraví vzorek a dávkuje se hladovějícím krysám v množství 25 mg/kg nosné látky v pufrovaném roztoku obsahujícím propylenglykol (0 až 50 %) a 1 mg/kg. rekombinantního růstového hormonu člověka.
Výsledky ilustruje tabulka 1 zařazená dále.
Srovnávací příklad 5A
Rekombinantní růstový hormon člověka (6 mg/ml) se podává orální sondou kryse a dodáváni se ohodnotí způsobem, který je popsán v příkladu 5.
Výsledky ilustruje tabulka 1 zařazená dále’........
• * * · · «····· * · · · · . • - * ···«·« • · · » .
Tabulka 1
Dodávání rhGH in vivo
Příklad Nosná Dávka nos- Dávka Způsob podání Střední vrchol hladiny rhGH v seru (ng/ml)
látka né látky (mg/kg) léčiva (mg/kg)
5 I 500 6 orální 26,6+/-43,83
5A žádná 0 6 orální <10+/-10
6 V 500 6 orální 3,22+/-7,2
7 VI 500 6 orální 19,34+/-18,73
8 VIII 500 6 orální 73,41+/-70,3
9 IX 500 6 orální 28,70+/-41,7
10 XIII 25 1 tračníkem 109,52+/-36,1
11 XIX 200 3 orální 60,92+/-26,3
12 XIX 25 1 tračníkem 111,52+/-16,4
13 XIX 100 3 sublinguální 119,14+/-65,6
14 XIX 25 1 intranasalní 92,7+/-73,2
15 XXVII 25 1 tračníkem 73,72+/-4,9
Příklady 16 až 27
Hodnocení in vivo rekombinantního růstového hormonu člověka u krys
Příprava dávkovačích roztoků
Dodávací látky se rekonstituují s destilovanou vodou a upraví na hodnotu pH 7,2 až 8,0 buď vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodným roztokem hydroxidu sodného. Zásobní roztok rekombinantního růstového hormonu člověka se • ftft ··· ftft #
připraví smícháním rekombinantního růstového hormonu člověka, D-mannitolu a glycinu a vzniklá směs se rozpustí v 2% vodném glycerolu. Zásobní roztok se potom přidá k roztoku dodávací látky. Studuje se několik poměrů dodávací látky k účinné látce.
Experimenty in vivo
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a 15 minut před- zavedením dávky se jim podá ketamin (44 mg/kg) nebo chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podá jeden z dávkovačích roztoků popsaných výše subkutánní injekcí nebo intranasální.. nebo sublinguální instilací. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny, ke stanovení koncentrace vápníku v seru nebo koncétrací rekombinantního. růstového hormonu člověka v seru. Dávka podaného rekombinantního růstového hormonů člověka při těchto experimentech činí 0,1 mg/kg.
Kvantitativní stanovení koncentrací rekombinantního růstového hormonu člověka v seru se provede testovací soupravou pro imunologické testování rekombinantního růstového hormonu člověka enzymem.
Na obr. 2 kroužky představují odezvu po sublinguálním dávkování vodného roztoku sloučeniny vzorce CXXIII a rekombinantního růstového hormonu člověka. Čtverečky představují odezvu po intranasálním dávkování vodného roztoku sloučeniny vzorce CXXIII a rekombinantního růstového hormonu člověka. Trojúhelníčky představují odezvu po intratračníkovém dávkování vodného roztoku sloučeniny vzorce CXXIII a rekombinantního růstového hormonu člověka. Dávka sloučeniny vzorce CXXIII ' činí 25 mg/kg a dávka rekombinantního růstového hormonu
- 54 » »»
• «« • · 4 4 4 · 4 • * 4 · »
4 4 44*4
4 4 * .
444 »444 4* « člověka obnáší 1 mg/kg.
Srovnávací příklad 16A
Rekombinantní růstový hormon člověka (1 mg/kg) se podává orální sondou kryse a dodávání se hodnotí postupem, který je popsán v příkladu 16.
Výsledky ilustruje tabulka 2 zařazená dále.
t
Tabulka 2
Zvýšení biologické dostupnosti rhGH podávaného subkutánně pomocí dodávací látky
Příklad Dodávací látka Dávka dodávací látky (mg/kg) Vrcholná hladina rhGH v seru - (ng/ml)
16 CXXIII 1,0 22+3
16A žádná 0,0 4+2
17 CXXIII 2,5 25±5
18 CXXIII 25 30+6
19 CXI 2,5 16 + 2
20 LVI II 1,0 29+10
21 LXXXVI 1,0 22+7
22 LXXXVI 2,5 23±5
23 LXI 2,5 26±5
24 cx 1,0 15±3
25 cxv 1,0 25±3
26 LXVI 1,0 33 + 5
27 CIX '1,0 16±3
•· φφφφ
• · # φ φφφφ • · φφ φ β • · φ ···· · φ
Příklady 28 až 33
Hodnocení interferonu in vivo u krys
Dávkovači kompozice se připraví smícháním modifikovaných aminokyselin a interferonu a2b, jak je uvedeno v tabulce 3 zařazené dále, v pufrovaném roztoku Trizma^R^ hydrochloridu (Tris-HCl), při hodnotě pH přibližné 7 až 8. Pokud je to zapotřebí, jako solubilizační látka se přidává propylenglykol (0 až 25 %).
*
Krysám se podává dávkovači kompozice orální sondou, intraduodenálním podáním nebo intratračníkovým podáním. Dodávání se hodnotí za použití testu ELISA pro lidský interferon a od společnosti Biosource, Inc.
Výsledky intratračníkového podávání ilustruje tabulka 3 zařazená dále.
Srovnávací příklad 28A
Interferon a2b (250 μg/kg) se podává intratračníkovým podáním krysám a dodávání se hodnotí postupem z příkladu 14.
Výsledky ilustruje tabulka 3 zařazená dále.
Φ ♦·»·
Tabulka 3
Dodávání interferonu intratračníkovým podáním in vivo
Příklad Nosná látka Dávka nosné látky (mg/kg) Dávka interferónu (μς/kg) Střední vrchol hladin interferonu v seru (pg/ml)
28 VII 100 250 5241+/-2205
28A žádná 0 250 0
29 XI 100 ' 250 1189+/-1373
30 XII 100 250 6955+/-2163
31 XIX 100 250 11193+/-8559 *
32 XXI 100 250 4238+/-2789
33 XXXIV- 100 250 4853+/-5231
Další výsledky jsou dále. ilustrovány v tabulce 4 zařazené
Příklady 34 až 37
Hodnocení in vivo lososího kalcitoninu u krys
Dávkovači kompozice se připraví smícháním modifikovaných aminokyselin a lososího kalcitoninu, jak je uvedeno v tabulce 4 zařazení.dále. 400 mg nosné látky se přidá do
·· ···φ ► ♦ » 0 • · ·
2,9 ml 25% vodného propylenglykolu. Výsledný roztok se míchá a hodnota pH se upraví na 7,2 roztokem hydroxidu sodného (1-normální). K roztoku se přidá voda, aby se dosáhlo celkového objemu 2,0 ml. Ve vzorku je nosná látka obsažena v konečné koncentraci 200 mg/ml. K roztoku se přidá kalcitonin (10 μg). Celková koncentrace kalcitoninu činí 2,5 μg/ml.
Pro každý vzorek se anestetizuje skupina hladovějících krys. Dávkovači kompozice se podává krysám orální sondou, intratračníkovým a intraduodenálním podáním. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny. Obsah vápníku v seru se stanovuje testováním za pomocí testovací soupravy pro vápník od společnosti Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA.
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 4 zařazené dále.
• * · · ·
Tabulka 4
Dodávání kalcitoninu in vivo
Příklad Nosná látka Dávka nosné látky (mg/kg) Dávka léčiva (μg/kg) Způsob podání Maximální pokles vápníku v seru (% pod základní linii)
34 I · 400 10 oral
35 v 400 10 oral 18,35+/-2,87
36 XIX 10 3 intra- 26,49 +/-12,3 tračníkové
37 XIX 200 7,5 oral 25,48+/-4,7
Příklady 38 až 43
Hodnocení lososího kalcitoninu in vivo na krysách
Příprava dávkovacího roztoku
Dodávací látky se rekonstituují s destilovanou vodou a upraví na hodnotu pH 7,2 až 8,0 bud vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodným roztokem hydroxidu sodného. Zásobní roztok lososího kalcitoninu se připraví rozpuštěním lososího kalcitoninu v kyselině citrónové (0,085-normální). Zásobní roztok se potom přidá k roztoku dodávací látky. Studuje se několik rozdílných poměrů dodávacích látek k účinné látce.
Experimenty in vivo
▼ V» toto ·« toto··
• * « • · to ·
• to * to • · · to · to
* · « • · ·
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a 15 minut před zavedením dávky se jim podá ketamin (44 mg/kg) nebo chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podává jeden z dávkovačích roztoků popsaných výše subkutánní injekcí. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny, ke stanovení koncentrace vápníku v seru.
Kvantitativní stanovení koncentrací vápníku v seru se provede způsobem založeným na o-kresolftaleinovém komplexonú, za použití UV/VIS spektrofotometru (Perkin Elmer).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Příklad 38A
Lososí kalcitonin se·, podává orální sondou krysám a dodávání se ohodnotí způsobem, který je popsán v příkladu
38.
Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 5.
. 4
4 *4 444* • · 4 • · *
44« 4 *
4
Tabulka 5
Zvýšení biologické dostupnosti lososího kalcitoninu (sCT,
dávkování 0,2 μg/kg) podávaného subkutánně pomocí dodávací
látky Příklad Dodávací látka Dávka dodávací látky (μg/kg) Procento poklesu vápníku v seru
33 CXXIII 2 17±3
38A žádná 0 . 17±2
39 CXXIII 20 25±4
40 CXXIII 200 25±5
41 CXXIII 2000 26+5
42 CXI 20 21±4
43 CXIV 20 20±3
Příklady 44 až 50
Hodnocení heparinu in vivo u krys
Dávkovači kompozice se připravují smícháním modifikovaných aminokyselin a heparinu, jak je uvedeno v tabulce 4.
Ve zkušební zkumavce se rozpustí 900 mg nosné látky ve 3 ml propylenglykolu a dále se rozpustí 0,299 g sodné soli heparinu ve 3 ml vody. Roztoky se smíchají rozvířením.
K výsledné směsi se přidává vodný roztok hydroxidu sodného (10-molární), až vše přejde do roztoku. Hodnota pH roztoku se potom upraví na 7,4±0,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a na konečný roztok se působí ultrazvukem za teploty °C po dobu 30 minut. .
•1, ·· ···»
· * ··· · • · ·· ·
- 61 Skupině hladovějících krys, udržovaných při vědomí, se podává dávkovači kompozice orální sondou. Po podání ketaminu (44 mg/kg) se kardiatickou punkcí zachycují vzorky krve. Heparinová aktivita se stanoví za použití doby.parciálně aktivovaného tromboplastimu (APTT) způsobem, který popsal J. B. Henry, ClinicaT Diagnosis and Management by'Laboratory Methods, Philadelphia, PA, WB Saunders (1979).
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 6 zařazené dále.
Srovnávací příklad 44A
Heparin (100 mg/kg) se podává orální sondou krysám s heparinová. aktivita se stanoví postupem z příkladu 44-.
/·
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 6.zařazené dále.
Tabulka 6
Dodávání heparinu orálním podáním in vivo ·· • «
- 62 ·*· ·
Příklad Nosná látka Dávka nosné látky (mg/kg) Dávka léčiva (mg/kg) Střední vrchol APTT (sekunda)
44 II 300 100 25,45+/-2,8
*1^ 44A žádná žádná 100 20,7+/-0,17
45 III 300 100 38,64+/-17
46 V ' 300 100 87,4+/-34,1
47 XII 300 100 49,53+/-17,1
48 XIX 300 100 119,99+/-56,3
49 XXXI 50 25 127,56+/-22,97
50 XXXI 50 .10 50,85+/-9,1
Příklad 51
Postupuje se způsobem z příkladu 44 s tím rozdílen,, že se nahradí heparin heparinem o nízké molekulové hmotnosti a podle potřeby se mění množství propylenglykolu a vody pro solubilizaci.
Příklady 50 až 58 .
Hodnocení parathyroidního hormonu in vivo u krys
Příprava dávkovačích roztoků
Dodávací látky se rekonstituují s destilovanou vodou a/nebo propylenglykolem a upraví na zřejmou hodnotu pH 7,2 až 8,0 bud vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodný roztokem hydroxidu sodného. Zásobní roztok parathyroidního ..hormonu se... připraví tím, že se parathyroidní hormon rozpustí ve vodě. Roztok parathyroidního hormonu se potom přidá k roztoku • ff
··· dodávací látky. Studuje se několik rozdílných poměrů dodávací látky k účinné látce.
Experimenty in vivo
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a 15 minut před zavedením dávky se jim podá ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podává jeden z dávkovačích roztoků popsaných výše orální sondou nebo intratračníkovou instilací. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny, ke stanovení koncentrace parathyroidního hormonu. Koncentrace parathyroidního hormonu v seru se kvantitativně stanoví pomocí testovací soupravy pro radioimunologické stanovení parathyroidního hormonu.
Orální podávání in vivo
Orální podávání roztoků obsahujících parathyroidní hormon (PTH) a dodávacích látek, které nejsou na bázi kyseliny α-aminokarboxylové, se testuje in vivo na krysách. Výsledky ukazují signifikantní vzrůst orální biologické dostupnosti parathyroidního hormonu, ve srovnání s podobným podáním samotné účinné látky.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
• 0 0 0··
Tabulka 7
Zvýšení biologické dostupnosti parathyroidního hormonu (PTH) podávaného orálně pomocí dodávací látky
Příklad Nosná Dávka nos- Způsob Dávka účin- Vrchol PTH
látka né látky (mg/zkg) podání né í ng/kg) látky v seru (pg/ml)
51 CXXIII 100 intratračníkově 25· 130±20
52 CXXIII 250 orálně 100 75±25
53 CXXIII 1 250 orálně 25 20+6
54 CVIII 100 intratračníkově 25 115+20
55 LXXXVI 100 intratračníkově 25 40+12
56 LVI II 100 intratračníkově 25 145+25
57 CXIV 100 intratračníkově 25 65±15
58 LXXXIX 100 intra- 25 70±15
tračníkové
Výše uvedené patenty, patentové přihlášky, způsoby testování a publikace se zde ve svém celku zahrnují do literárních údajů.
Mnohé změny tohoto vynálezu bude navrhovat sám odborník v oboru ve světle výše uvedeného podrobného popisu.
Všechny takové zřejmé změny jsou plně v zamýšleném rozsahu připojených patentových nároků.
V-
• 66

Claims (4)

• 00 0 · Ví (G) Sloučenina CXl ‘ CXI1 CXIfl n 6 7 7 m 0 3 X 2-OH H . ‘ 2-1 ' ........ 3 CX1V 7 0 2-Br cxv . 7 0 3-N02 ’ . ή CXVI 7 0 3-N(CH3)2 CXVII 7 ' 0· 2-NO2 CXVtil 7 0 4-N02 CXIX S 0 2-OH nebo jejich solí. 18. Kompozice obsahuje v y ; značuj íc i se t i m, že a) účinnou látku a b) sloučeninu zvolenou ze souboru sloučenin obecného vzorce H sestávajícího ze -í* o o (H) Sloučenina cxx CXXI CXXII X PATENTOVÉ NÁROKY ««toto
1-morfolino
O-terc.-butyl
CH(CH2Ph)NC(O)O-terc.-Bu
0 0 «0 00*000
0 0 0 0 ·
0 * * 00* 0 • 0 0 0 ·
UCXXIII 2-hydroxyfenyl j i
i nebo jejich solí.
19. Kompozice podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že její účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z biologicky účinných látek a chemicky účinných látek. - !
20. Kompozice podle nároku 19,vyznačuj ící se t i m, že biologicky účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z peptidů, mukopolysacharidů, cukrů, lipidů, pesticidů nebo libovolné jejich kombinace.
21. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se t i m, že biologicky účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z lidského růstového hormonu, hovězího růstového hormonu, hormonu souvisejícího s růstovým hormonem, interferonu, interleukinu-II, inzulínu, heparinu, kalcitoninu, erytropoietinu, přirozeně se vyskytujícího faktoru síně, antigenů, monoklonální protilátky, somatostatinu, adrenokortikotropinu, hormonu souvisejícího s gonadotropinem, oxytocinu, vasopressinu, natriumkrómolynu, vankomycinu, parathyroidního hormonu, desferrioxaminu (DFO) nebo libovolné jejich kombinace.
22. Kompozice podle nároku 18,vyznačuj ící se t i i, že obsahuje parathyroidní hormon a sloučeninu vzorce CXXIII nebo její sůl.
23. Forma dávkové jednotky, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje i
I
I
í.
tí(A) (B) kompozici vymezenou v nároku 10 a
a) vehikulum,
b) ředidlo,
c) látku napomáhající rozpadu,
d) mazadlo,
e) plastikator,
f) barvivo,
g) pomocnou látku pro dávkování nebo
h) jakoukoli jejich kombinaci.
nim
24. Forma dávkové jednotky podle nároku 23, vyznačující se tím, že sestává z tablety, kapsle nebo kapaliny.
25. Způsob podávání biologicky účinné látky živočichovi, který potřebuje takovou látku, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje orální podání tomuto živočichovi kompozice podle nároku 10.
26. Způsob přípravy kompozice, vyznačuj ící tím, že zahrnuje smíchání
A) alespoň jedné biologicky účinné látky,
B) alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 a
C) popřípadě pomocné látky pro dávkováni.
I
27. Způsob podáváni účinné látky živočichovi, který potřebuje takovou látku, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto živočichovi kompozice podlé nároku 10, přičemž tato kompozice se podává orálně, intranasálně, sublinguálně, intraduodenálně, intramuskulárně nebo subkutánně.
• 4 4*4 4
- 93 • 4 * 4
4
4 4 4 ·♦
28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce CXXIV
II
HO-C—R^-N—Y—R* 2 3 * 5 I
R2 (CXXIV), lín ve kterém představuje skupinu vzorce C=o nebo S02,
Rx znamená alkylovou skupinu se 3 až 24 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku
RJ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde R3 je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,, atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, skupinou vzorce S02, COOH nebo SO3H, vyznačuj ící t i m, že se
a) nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze, sloučenina obecného vzorce CXXV
- 94 • ·· 4 44 • 4 · · 4 4 4 4 4 4 • * 4 4 4 4 4 • · 4 4 ··· 4 • 4 . 4 · 4 4
444 4
N-Rl
I
R?
(CXXV) se sloučeninou obecného vzorce
Λ- —...... -ιί ίΐι<ΐί?ι I I !-.[ II.. ...... , ... 'll . . ' - ftmrrii--- Ί --....... aí*i .j-**'»»· —·· ve-kterýchžto, vzorcích
3
Y, R , R a R mají význam uvedený výše a
I
X je odštépitelná skupina.
29. Farmakologická kompozice vyznačuj ící se t i m, že obsahuje
A) alespoň jednu biologicky účinnou látku, a
B) alespoň jednu nosnou látku tvořenou sloučeninou, která odpovídá obecnému vzorci
1-morfolino nebo jejich solí.
14. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce D ___
Sloučenina (D)
XCIV xcv nebo jejich solí.
φφ
R · • · ·· ·· ΦΦΦ * > Φ Φ · « * Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ ί « ΦΦ Φ Φ Φ
15. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce E (E) .Sloučenina.
XCVI
XCVII nebo jejich solí.
*—
OH = 0
16. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího, ze (F)
Sloučenina
XCVIil
XCIX nebo jejich solí.
17. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce G
4*‘
0000
0 0.
1-morfolino O-terc.-butyl • ··
I · * ·· >···
- 77 CH(CH2Ph)NC(Ο)O-terc.-Bu
!·' · ·.·.« .1 f. . f • I··» · » » r · • .· ' ' · ; >'
.íP 7 .
·'/#, „'v1' ίι>Λ nebo jejich solí.
6. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce E σ!τΥο (E) 'Sloučenina**
XCV1
XCVII nebo jejich solí.
OH = 07. sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze
Sloučenina
XCVill o
XCIX 2 nebo jejich solí.
• ·
I 1
·. i «
- 76 V:
'' - A
·.· s • to ·· · · » V.- < · to·· • <· ·· ·
8. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce G
Sloučenina
CXI
X
1-morfolino nebo jejich solí.
5. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce D (D)
Sloučenina
XCIV xcv ·· • ·
- 75 * · ··.····’*'.' '*· (JÍŠ; ' i n·.· γ W;
1. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorce
NHSO2Ph o
Vlil ··*· o
COOH
XVII • · · ·· ·
XVIII
XIX
XX
XXI
XXI!
XXIII
XXIV
XXV
• φφ φ φφ φφ φφφφ • φ * φ • · • φ · φ φ • « • • · · · « «ί φ • Φ Φ Φ Φ Φ ν φ φ φ φ · φ
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
XXX
XXXI
Cl
Η
CVI
Λ 0 «
• · 0 · 0 · Λ <· • · 0 '
0 00 0 0 ·' ^. · 4 4•Λ * 4 4 ·<*- 4 ' •Λ. · '· ' '· * ····
4g' '· · _ ' <*.
Ě.Šý ’
-•í τ ' / -tlí Ϊ ' 1 v ·· γ · '' sen''· :-í^·
2-HO-Ar-CONR8R7-COOH, ve kterém
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, η
R znamena skupinu vybranou z souboru sestávajícího z alkylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylové • · ··♦· skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, fenylu, naftylu, alkylfenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylfenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, alkylnaftylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenyInaftylové skupiny s.1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, naftylalkylové skupiny, ·*-J-ř '•‘““‘ε'Ί až 10 atomy uhlíku v alkylové části a naftylalkenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části,
O
R znamená skupinu vybranou ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s i až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž □
R je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy , uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku', hydroxyskupinou, skupinou vzorce -SH nebo -CO2R9 nebo jakoukoli jejich kombinací, i kde R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až | 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R je popřípadě přerušen atomem kyslíku, dusíku, síry nebo libovolnou jejich kombinací, s podmínkou, že sloučeniny nejsou substituovány aminoskupinou
4
4444 ·· · · ««.'..i'·.; ý·',· • · · Y-h-.· b Λ ' ' VV’> “ ť ' • 4444 » 4 ♦ „ • 44.· • 4
2-adamantyl
2-karboxy.cyklohexyl cyklohexyl
2-F i
«ffff· • 0
0 • · · ·
0
XLI . 3 1 2-CH3 XLII 3 0 3-CF3 XLIIl 3 4 H XLIV 3 0 3-CI XLV 3 0 3-F XLVI 3 0 3-CH3 XLVII 0 0 2-CF3 XLVI II 1 2 H
•Γ
XLIX 3 2 2-F L 3 0 3,4-OCH2O- LI 3 0 2-COOH Ll! . T 0 2-OH Lili 3 0 2,6-dihydroxy LIV 2 0 2-OH LV 0 0 2,4-difiuor LVI 2 0 2,6-dihydroxy LVII 0 c 4-CF3 LVIII 3 0 3-NMe2 LIX 2 0 3-NMe2 LX 3 0 2,6-dimethyl LXI 3 0 2-NO2 LXII 3 0 2-CF3 LXlll 3 0 4-rt-Pr LXI V 3 0 2-NH2 LXV • 3 0 2-0CH3 LXVI 3 0 3-NO, LXVII 3 0 3-NH- LXVIIl 2 0 2-NO2 LX1X 2 0 2-NH2 LXX 3 0 2-0CF3 . LXX1 2 0 2-OCH3
44 * * · 4 • 4 • 4
4 ·444
4 4
4 4
4 4
4
LXXII' 2 O 2-OCF3 nebo jejich solí.
12. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) , účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze
LXXIII 3 4-CF3 LXXIV 1 2-F LXXV 1 4-CF3 LXXVl 3 3,4-dimethoxy LXXVI1 0 3-OCH3 LXXVIII 3 3-OCH3 LXXIX 3 2,6-difIuor LXXX 3 4-CH3 LXXXI 1 4-OCH3 LXXXII 2 2-F LXXXIII 0 2-F. LXXXIV 2 4-0CH3 LXXXV 0 2-OCH3 LXXXVI . 2 2-OCH3 LXXXVII 0 ’ 4-CF3 LXXXVIII 3 3-F LXXX IX 3 . 2-OCH3
•v »· φ φφ • φ φ · · φ φ Φ·Φ φ φ nebo jejich solí.
13. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce C ‘ '
HO
N
Η X'
O ’
Sloučenina n
XC
XCI
XCII
XCIII m X
2-hydroxyfenyl ·· · · · * » I ··· » » · »11 II ·
CXXII
CXXIII nebo jejich solí.
10. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
'MiW· 9Ίΐ·β|ζφΕΐί»υ4 «*ν
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin'obecného vzorce
HO
NHSO2Pn
HO
IV
XII
XVI
XVI!
o
XVIII
XXIV
O OH
XXVII
OH
OH
HO
O OH
HO' o OH
XXVIII
XXIX
XXX
XXXI ύ'.Χ'.
Cl
HO'
I cv
CX1.
nebo jejich solí.
11. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje.
+
a) účinnou látku a » «
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce A
Sloučenina (A)
XXXVII o o
XXXVIII 3 0
XXXIX 3 1
XL 3 1
4-CI
H
4-CH3
2-OH
CXll“ 7 ' 3 H CXIII 7 0. 2-1 CXIV .7 0 ' 2-Br cxv 7 0 3-NO2 cxvi 7- 0 3-N(CH3) CXVÍI 7 0 2-NO2 CXVill 7 0- 4-NO2 CXIX 9 0 2-OH
(G) nebo jejich solí,
9. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce H
O
Sloučenina
CXX
CXXI
X
2-adamantyl
2-karboxycyklohexyl cyklohexyl
2. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze (A)
XXXVli 0 0 4-CI XXXVIII 3 0 H XXXIX 3 1 4-CH3 XL 3 1 2-F XU 3 1 2-CHj XUI 3 0 3-CF3 XLIII 3 4 H XLIV 3 0 3-CI XLV 3 0 3-F XLVI 3 0 3-CH3 XLVII 0 0 2-CF3 XLVIII 1 2 H XLIX 3 2 2-F L 3 0 3,4-0CH20- LI ζ 3 0 2-COOH UI 1 0 2-OH LNI 3 0 2,6-dihydroxy LIV 2 0 2-OH LV 0 0 2,4-difluor LVI 2 0 2,6-dihydroxy LV1I 0 0 4-CF3 LV1II 3 0 3-NMe2 LIX 2 0 3-NMe2 LX - 3 0 2,6-dimethyl LXI 3 0 2-NO,
• ·<-·<’; Λ ί -, • 4 4 4 44 4
LXII 3 0 2-CF3 LXIII 3 0 4-n-Pr LXIV 3 0 2-NH2 LXV 3 0 2-0 CH3 LXVI 3 0 3-N02 LXVIt . 3 0 3-NH2 LXVIII 2 0 2-N02 LXIX 2 0 2-NH2 —q—2-OOF3“ LXX ' ... 3 LXXI 2 0 2-0CH3 LXXII 2 0 2-0CF3
αΗητ ι4< íHb nebo jejich solí.
3. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce B
0 II HT ' II HO^ n JJ 0 Sloučenina n X LXXIll 3 4-CF3 LXXIV 1 2-F LXXV 1 4-CF3 LXXV! 3 3,4-dimethoxY LXXVII 0 3-OCH3 LXXVIII 3 3-OCH3 LXXIX 3 2,6-dif luor LXXX 3 4-CH3. LXXXI 1 4-0CH3 LXXXII 2 2-F
• ·* • · * ·
LXXXIH. 0 2-F LXXX1V 2 4-OCH LXXXV 0 2-OCH; LXXXV! 2 2-OCH LXXXVII 0 4-CF3 LXXXVIII 3 3-F LXXXIX 3 2-OCH.
nebo jejich solí.
..rTfijríiri·1· --τ^ί-^-·ητ. ίιιΊ1’· 'ř . |·· .(iiijii il*». ..#+. HW^*·
4. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce C 'HO (C)
Sloučenina n XC 3 XCI 3 XCII 3 XCIII 3 πι X
4 ř , , v 1 ;L r ’i fy* 'e v poloze a ke kyselé skupině, nebo její solí.
] ,-r
I
CZ0307397A 1995-03-31 1996-04-01 Sloucenina pro dodávání aktivních cinidel a zpusob její prípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice CZ299295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/414,654 US5650386A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Compositions for oral delivery of active agents
US311195P 1995-09-01 1995-09-01
US1790296P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ307397A3 true CZ307397A3 (cs) 1998-03-18
CZ299295B6 CZ299295B6 (cs) 2008-06-11

Family

ID=27357315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0307397A CZ299295B6 (cs) 1995-03-31 1996-04-01 Sloucenina pro dodávání aktivních cinidel a zpusob její prípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0817643B1 (cs)
AT (1) ATE357243T1 (cs)
AU (1) AU712222B2 (cs)
CZ (1) CZ299295B6 (cs)
DE (1) DE69636983T2 (cs)
DK (1) DK0817643T3 (cs)
ES (1) ES2284168T3 (cs)
HU (2) HU227385B1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009283821B2 (en) 2008-08-18 2014-05-29 Entera Bio Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489793A (en) * 1966-05-16 1970-01-13 Francia Formaceutici S R L New benzamido butyric acid derivatives
DE2260118C2 (de) * 1972-12-08 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3266360D1 (en) * 1981-06-16 1985-10-24 Choay Sa Medicines containing as active ingredients compounds of the arylbenzenesulfonamide-type, and processes for their preparation
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
CA2160693C (en) * 1993-04-22 2010-03-16 Sam J. Milstein Oral drug delivery compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
DK0817643T3 (da) 2007-07-30
ES2284168T3 (es) 2007-11-01
DE69636983T2 (de) 2008-01-03
AU5662996A (en) 1996-10-16
HU229049B1 (en) 2013-07-29
ATE357243T1 (de) 2007-04-15
HUP9901162A2 (hu) 1999-08-30
CZ299295B6 (cs) 2008-06-11
AU712222B2 (en) 1999-11-04
EP0817643A1 (en) 1998-01-14
DE69636983D1 (de) 2007-05-03
HU227385B1 (en) 2011-05-30
EP0817643B1 (en) 2007-03-21
HUP9901162A3 (en) 2000-07-28
EP0817643A4 (en) 2004-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6346242B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6344213B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
CA2214323C (en) Compounds and compositions for delivering active agents
EP1093819B1 (en) Compound and composition for delivering active agents
US6071510A (en) Modified amino acids and compositions comprising the same for delivering active agents
CZ122997A3 (en) Compounds and preparations for release of active substances
US6663887B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
CZ307397A3 (cs) Sloučeniny a prostředky pro uvolňování účinných činidel
MXPA97007088A (en) Compounds and compositions to supply acti agents
EP1792624A1 (en) Modified amino acids and compositions comprising them for delivering active agents
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
JP5215977B2 (ja) 化合物及び活性剤を送達するための組成物
HK1037132A1 (en) Compound and composition for delivering active agents
HK1037132B (en) Compound and composition for delivering active agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160401