[go: up one dir, main page]

CZ303707B6 - Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát - Google Patents

Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát Download PDF

Info

Publication number
CZ303707B6
CZ303707B6 CZ20030539A CZ2003539A CZ303707B6 CZ 303707 B6 CZ303707 B6 CZ 303707B6 CZ 20030539 A CZ20030539 A CZ 20030539A CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 303707 B6 CZ303707 B6 CZ 303707B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
och
compound
disease
formula
carbazole derivative
Prior art date
Application number
CZ20030539A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003539A3 (cs
Inventor
E. Gingrich@Diane
L. Hudkins@Robert
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of CZ2003539A3 publication Critical patent/CZ2003539A3/cs
Publication of CZ303707B6 publication Critical patent/CZ303707B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Kondenzované pyrrolokarbazoly, farmaceutické prostredky s jejich obsahem pro lécbu prostaty, angiogenních poruch a patologických onemocnení. Meziprodukty a zpusob jejich výroby.

Description

Použití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát
Oblast techniky
Vynález se týká vybraných kondenzovaných pyrrolokarbazolů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobů léčby nemocí jejich použitím. Vynález se také zaměřuje na meziprodukty a způsoby výroby těchto kondenzovaných pyrrolokarbazolů.
Dosavadní stav techniky
Byly vyrobeny různé syntetické malé molekuly, kteréjsou biologicky aktivní a v oboru obecně známy jako „kondenzované pyrrolokarbazoly“ (viz. U.S. patenty 5 475 110, 5 591 855, 5 594 009 a 5 616 724). U.S. Patent 5 705 511 navíc popisuje kondenzované pyrrolokarbazoly, které mají řadu funkčních farmakologických účinků. Bylo popsáno mnoho způsobů využití kondenzovaných pyrrolokarbazolů, zahrnujících: zvýšení funkce a/nebo přežití buněk neuronové řady, buď samostatně nebo v kombinaci s neurotrofním(i) faktor(y) a/nebo indolokarbazoly, zvý20 šení aktivity indukované trofním faktorem, inhibici aktivity proteinkinázy C („PKC“), inhibici aktivity trk tyrozinkinázy, inhibici proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibici buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití neuronových buněk při riziku zániku.
Dokument WOOO/47583 popisuje cyklické substituované kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony užitečné pro regulaci proteinové kinázy.
Dokument WO 00/18407 popisuje způsoby pro prevenci nebo léčbu poškození senzorických vlasových buněk a hlemýžďovitých neuronů, obsahujících podávání účinného množství konden30 zovaného pyrrolokarbazolů.
Vynálezci zjistili, že jisté vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly, vybrané z obecných vzorců U.S. patentu 5 705 511, které v něm ale nejsou výslovně popsány, mají překvapující a neočekávané biologické účinky ve srovnání se sloučeninami popsanými v U.S. patentu 5 705 51 1.
Podstata vynálezu
Je tudíž jedním předmětem tohoto vynálezu poskytnout použití karbazolového derivátu, předsta40 vovaného obecným vzorcem I:
Substituenty obecného vzorce I jsou podrobně popsány níže.
Výhodný karbazolový derivát je představován následujícím obecným vzorcem II:
u
(II)
Substituenty obecného vzorce II jsou podrobně popsány níže.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze použít různými způsoby, které zahrnují: inhibici angiogeneze, jako protinádorová léčiva, zvýšení funkce a/nebo přežití bunčk neuronové řady, buď samostatně nebo v kombinaci s neurotrofním(i) faktorem(y) a/nebo indolokarbazoly, zvýšení aktivity indukované trofním faktorem, inhibici kináz, inhibici receptorové kinázy vaskutámího endotheliového růstového faktoru VEGFR - zangl. vascular endothelial growth factor receptor), přednostně VEGFR2, inhibici kinázy smíšené řady (MLK): trk kinázy, inhibici receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček (PDGF), inhibici NGF-stimulované fosforylace trk, inhibici účinku proteinkinázy C („PKC“), inhibici účinku trk tyrozinkinázy, inhibici proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibici buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití neuronových buněk pří riziku smrti. Navíc mohou být konden15 zované pyrrolokarbazoly užitečné při inhibici c-met, c-kit a mutované Fit—3, které obsahují interní tandemové duplikace v oblasti juxtamembrány. Kvůli těmto různým účinkům nacházejí popisované sloučeniny využití v řadě nasazení včetně oblasti výzkumu a léčby.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice obsahující karbazo20 lový derivát podle tohoto vynálezu, přičemž tyto přípravky obsahují farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosnou látku a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsoby léčby nebo prevence nemocí a poruch zahrnující podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu subjektu, který to potřebuje.
Tyto a další předměty, vlastnosti a výhody kondenzovaných pyrrolokarbazolů budou popsány v následujícím podrobném popisu patentu.
Příklady provedeni vynálezu
Jedním provedením tohoto vynálezu jsou kondenzované pyrrolokarbazoly představované obec35 ným vzorcem 1:
R
(I),
-2 CZ 303707 B6 kde:
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle vybrané z: atomu vodíku nebo alkylu s 1 až 8 alomy uhlíku, přednostně alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaného OH nebo -OR4, kde R4 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, arylu, přednostně fenylu nebo naftylu nebo zbytku aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a
R3 je skupina -01,011. -€H2OR7, (CH0nSR\ -(CH2)nS(O)yR3, -CH2SR5 nebo alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přednostně alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, ío -CH2OR7, -S(O)yR6 nebo SR6 a kde
R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aryl, přednostně fenyl nebo naftyl,
R6 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, přednostně fenyl nebo naftyl 15 nebo heteroaryl,
R7 je H nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 je zbytek aminokyselin po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo od 1 do 4 a y je 1 nebo 2.
Tento vynález také poskytuje sloučeniny obecného vzorce II:
kde:
R1, R2 a R3 jsou stejné, jako je definováno pro vzorec I výše.
V jistých upřednostňovaných provedeních je R1 alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný skupinou -OH nebo -OR4, kde R4 je alkyl, s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl, přednostně fenyl nebo naftyl, nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny,
R2 je H a R3 je-CH2OR7 kde R7 je, jak je definováno výše pro vzorec I.
V jistých jiných upřednostňovaných provedeních je R1 -CH2CH2CH2OH nebo 40 -CH2UH2CH2OUOCH>N(Clh)>. R2je H a R3jeCH2OR7, kde R7 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
V jistých dalších upřednostňovaných provedeních jsou kondenzované pyrrolokarbazoly obecného vzorce I a vzorce II uvedeny v tabulce I:
-3CZ 303707 B6
Tabulka I
Sloučenina R1 R2 R3
2 ch2ch2ch2oh H CH2OCH3
3 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3)2
4 CH2CH2CH2OH H CH2OCH(CH3)CHzCH3
5 ch2ch2ch2oh H (S) -CH2OCH (CH3) CH2CH3
6 ch2ch2ch2oh H (R) -CH2OCH (Cřh) CH2CH3
7 CH2CHOHCH3 H CH2OCH2CH3
8 ch2ch2ch2oh H CH2OCH2CH2CH3
9 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch2ch3
14 H ch2ch OHCH3 ch2och2ch3
17 CH2CH2CH2OH H CH2OC(CH3)3
18 CH2CH2CH2OCOCH2NH2 H CH2OCH (CH3)2
19 ch2ch2ch2ococh (NH2) ch2 -ch2ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
20 CH2CH2CH2OCOCH2CH2NH2 H ch2och (CH3) z
21 ch2ch2ch2ococh2ch2- CH2NÍCH3}2 H CH20CH (CH3) 2
22 CH2CH2CH2OCOCK2N (CH3) 2 H CH2OCH(CH3)2
23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2- ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
31 H H ch2och2ch3
32 H H CH2OCH(CH3)2
40 ch2ch2ch2oh CH2OH CH2OCH (CH3) 2
Upřednostňované kondenzované pyrro lokarbazoly jsou strukturně zapsány v tabulce II:
-4CZ 303707 B6
Tabulka II
Sloučenina Vzorec
1 1 * ? tV° XXřbO s “OH
2 H x A__ O ( /=° ^'OH
3 H 1 —\ .JC ^OH
5CZ 303707 B6
-6CZ 303707 B6
14 H A f r° ιΧτΟ ” 0OH
17 A H v
A, xřte OH
18 A H i X ť V°
A X%C5 X
19 t ' 'o H 1 N f X
Xbo Αχ.
20 [ 1 H π f >=o
AAA V o a A,
21 H
X <Άο
A tVAo AoX_^hm8,
-7CZ 303707 B6
- 8 CZ 303707 B6
Zvláště upřednostňované sloučeniny v Tabulce 11 zahrnují sloučeniny 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 22, přičemž nejvíce se upřednostňují sloučeniny 3 a 22.
Sloučeniny představované obecným vzorcem 1 a II, a zobrazené v tabulkách I a II mohou být také uváděny jako „sloučeniny“, „sloučeniny podle tohoto vynálezu“, „kondenzované pyrrolokarbazoly“, kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu“ a podobně.
Některé sloučeniny US patentu 5 705 511 jsou zobrazeny v tabulce IIa. io
Tabulka Ila
-9CZ 303707 B6
Termín „aminokyselina“, jak se zde používá s odkazem na definice R1 a R2, označuje molekulu obsahující jak aminoskupinu, tak karboxylovou skupinu. Zahrnuje „α-amino kyselinu“, což je karboxylová kyselina, která má funkční aminoskupinu vázanou na atomu uhlíku sousedícím s karboxylovou skupinou, α-amino kyseliny mohou být přírodní nebo uměle připravené. Amino5 kyseliny zahrnují také „dipeptidy“, které jsou zde definovány jako dvě aminokyseliny spojené peptidickou vazbou. Složky dipeptidů se tudíž neomezují pouze na α-aminokyseliny a může jimi být jakákoliv molekula obsahující zároveň aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Upřednostňované jsou dipeptidy α-aminokyselin jako například lysyl-P-alanin a aminoalkylové kyseliny s 2 až 8 atomy uhlíku, např. 3-dimethylaminobutylová kyselina.
Farmaceuticky přijatelné soli kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu také spadají do rozsahu zde popisovaných sloučenin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ jak se zde používá, znamená anorganickou adiční sůl jako například hydrochlorid, sulfát, fosfát nebo adiční sůl organické kyseliny jako například octan, maleát, fumarát, tartrát a citrát. Příklady far15 maceutícky přijatelných kovových solí jsou soli alkalických kovů jako například sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako například horečnatá sůl a vápenatá sůl, hlinitá sůl azinečnatá sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných amonných solí jsou amonná sůl atetramethylamonná sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných aminových adičních solí jsou soli s morfolinem a piperidinem. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí aminokyselin jsou soli s lysinem, glycinem a fenylalaninem.
Ze zde poskytnutých sloučenin lze vytvořit farmaceutické přípravky přidáním farmaceuticky přijatelných netoxických excipientů nebo nosných látek. Jak bylo uvedeno výše, takové přípravky lze připravit pro použití při parenterálním podávání, zejména ve formě tekutých roztoků nebo suspenzí, nebo pro perorální podávání, zejména ve formě tablet nebo kapslí, nebo nosní podávání, zejména ve formě prášků, nosních kapek nebo aerosolů, nebo dermálně, například prostřednictvím transdermálních náplastí.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou tedy farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu, popřípadě ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosnými látkami. Přednostně obsahují farmaceutické přípravky sloučeninu obecného vzorce II. Výhodněji farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu z tabulky I nebo z tabulky ΙΪ.
V určitých upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro inhibici jedné nebo více aktivit krk kinázy, aktivity VEGFR kinázy, PKC nebo PDGFR kinázy, kde přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a popřípadě jednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosných látek. V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro zvýšení trofického faktoru nebo aktivity ChAT míchy, kde směs obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro léčbu nebo prevenci angiogeneze a angiogenních poruch jako například rakovina pevných tumorů, endometrióza, retinopatie, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, oční poruchy nebo degenerace makuly. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je prostředek pro léčbu nebo prevenci neoplazii, revmatické artritidě, fibróze plic, myelofibróze, abnormálnímu hojení ran, atheroskleroze nebo restenóze. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro léčbu nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro léčbu nebo prevenci onemocnění prostaty jako například rakoviny prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
V ještě jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích se směs používá pro léčbu a prevence mnohočetného myelomu a leukémií zahrnujících, ale neomezujících se na: akutní
- 10 CZ 303707 B6 myelogenní leukémii, chronickou myelogenní leukémii, akutní lymfocytámí leukémii a chronickou lymfocytámí leukémii.
Přípravky lze obvykle podávat v jednotkové dávkové formě a lze je připravit jakýmkoliv způso5 bem dobře známým ve farmacii, například jak je popsáno v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Euston, PA, 1950). Přípravky pro parenterální podávání mohou jako běžné excipíenty obsahovat sterilní vodu nebo fyziologický roztok, polyalkylenglykoly jako například polyethylenglykol, oleje a hydrogenované naftaleny rostlinného původu a podobně. Zejména biokompatibilní, biologicky odbouratelný laktídový polymer, laktidový/glykolidový kopolymer, io nebo polyoxyethylen-polyoxypropylen kopolymery mohou být použitelné excipíenty k řízení uvolňování účinných látek. Jiné použitelné systémy pro parenterální podávání těchto účinných látek obsahují Částice kopolymeru ethylen vinylacetátu, osmotické pumpy, implantabilní infúzní systémy a liposomy. Přípravky pro inhalací obsahují jako excipíenty například laktózu, nebo mohou být vodným roztokem obsahujícím například polyoxyethylen—9-laurylether, glykocholát a deoxycholát, nebo olejovými roztoky pro podávání ve formě nosních kapek, nebo jako gel pro intranasální aplikaci. Přípravky pro parenterální podávání mohou také obsahovat glykocholát pro podávání buká!ně, salicylát nebo rektální podávání nebo kyselinu citrónovou pro vaginální podávání. Přípravky pro transdermální náplasti jsou přednostně Hpofilní emulze.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít jako samostatné účinné látky ve farmaceutickém přípravku nebo je lze použít v kombinaci s jinými účinnými složkami, například dalšími růstovými faktory, které by mohly usnadnit přežití neuronů nebo regeneraci axonů při nemocech nebo poruchách, nebo angiogenezními a protinádorovými činiteli.
Koncentrace zde popsaných sloučenin v terapeutickém nebo farmaceutickém přípravku se bude měnit v závislosti na množství faktorů, které zahrnují dávkování podávaného léčiva, chemických vlastností (např. hydrofobie) použitých sloučenin a způsobu podávání. Obecně vzato, sloučeniny podle tohoto vynálezu lze poskytnout ve vodném fyziologickém roztoku pufru obsahujícím přibližně 0,1 až 10 % hmotnostně—objemových sloučeniny pro parenterální podávání. Typický rozsah dávkování je od přibližně 0,01 μ g/kg do přibližně 1 g/kg tělesné váhy denně, upřednostňovaný rozsah dávkování je od přibližně 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné váhy denně. Upřednostňovaná podávaná dávka léčiva pravděpodobně závisí na takových parametrech, jako je druh a stupeň rozvoje onemocnění nebo poruchy, celkový zdravotní stav konkrétního pacienta, relativní biologická účinnost vybrané sloučeniny, příprava excípíentu sloučeniny a způsob jejího podávání.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob inhibice aktivity trk kinázy zahrnující poskytnutí sloučeniny podle tohoto vynálezu v množství dostatečném k dosažení účinné inhibice.
V upřednostňovaném provedení je sloučenina podle tohoto vynálezu poskytnuta k léčbě zánětů, například neurologického zánětu a chronického zánětu kloubů. V dalším upřednostňovaném provedení je receptor trk kinázy trk A.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby a prevence poruch prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je poruchou prostaty rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
V jiných provedeních tento vynálezu poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, kde aktivita VEGFR kinázy přispívá k patologickým stavům, přičemž tento způsob zahr50 nuje poskytnutí sloučeniny podle tohoto vynálezu v dostatečném množství k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory vaskulámího endotheliálního růstového faktoru účinné inhibiční množství sloučeniny. V dalším provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je angiogenní poruchou rakovina solidních tumorů, oční poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence poruch, kde k pato5 logickým stavům přispívá aktivita PDGFR, přičemž způsob zahrnuje podání sloučeniny podle tohoto vynálezu v množství dostatečném k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory růstového faktoru krevních destiček účinné inhibiční množství sloučeniny. V jiném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence patologických poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo preven10 ci potřebuje. V upřednostňovaných provedeních je patologickou poruchou neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, ateroskleróza nebo restenóza.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby onemocnění vyznačujících se aberantní aktivitou buněk citlivých na trofní faktor, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II v dostatečném množství, aby do kontaktu s receptory buňky pro trofní faktor vstoupilo účinné množství sloučeniny vyvolávající jejich aktivitu. V upřednostňovaných provedeních je aktivita buněk citlivých na trofní faktor aktivita ChAT. V jiném upřednostňovaném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické lateriální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I a tabulky II subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
Pojem „účinek“ jak se zde používá, když se používá k bližšímu určení pojmů „funkce“ a „přežití“ znamená pozitivní nebo negativní alteraci nebo změnu. Pozitivní účinek zde můžeme označovat jako „zvýšení“ nebo „zvyšující“ a negativní účinek zde můžeme označovat jako „inhibici“ nebo „inhibiční.“
Pojmy „zvýšení“ nebo „zvyšující“ jak se zde používají, když se používají k bližšímu určení pojmů „funkce“ nebo „přežití“ znamenají, že přítomnost kondenzovaného pyrrolokarbazolu má na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor pozitivní účinek ve srovnání s buňkou bez kondenzovaného pyrrolokarbazolu. Například, a ne jako omezení, se u přežití např. cholinergního neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zvyšují přežití cholinergní neuronové populace při riziku smrti (způsobenému např. zraněním, onemocněním, degenerativním stavem nebo přirozeným vývojem) ve srovnáni s cholinergní neuronovou populací, která nepřišla do styku s těmito kondenzovanými pyrrolokarbazoly, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace. Jako další příklad, a opět ne jako omezení, se v případě funkce např. senzorického neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zlepšují funkci (např. výběžku neuritu) populace senzorických neuronů ve srovnání s populací senzorických neuronů, které s tímto kondenzovaným pyrrolokarbazolem nepřišly do styku, jestliže výběžek neuritu ošetřené populace je srovnatelné vetší než výběžek neuritu neošetřené populace.
Pojmy „inhibovat“ a „inhibice“, jak se zde používají, znamenají, že specifická odpověď určené látky (např. aktivita enzymů) je srovnatelně nižší za přítomnosti kondenzovaných pyrrol o50 karbazolů podle tohoto vynálezu.
Pojmy „neuron“, „buňka neuronové řady“ a „neuronová buňka“ jak se zde používají, zahrnují, ale neomezují se na heterogenní populaci neuronových typů sjedním nebo více transmitery a/nebo jednou nebo více funkcemi, přednostně jsou to cholinergní a senzorické neurony. Výraz „cholinergní neuron“, jak je zde použit, znamená neurony centrálního nervového systému (CNS)
- 12CZ 303707 B6 a periferního nervového systému (PNS), jejichž neurotransmiterem je acetylcholin, například bazální přední mozek a neurony míchy. Výraz „senzorický neuron“, jak se zde používá, zahrnuje neurony citlivé na podněty prostředí (např. teplota, pohyb) z např. kůže, svalů a kloubů, příkladem je neuron z DRG.
Pojem „trofní faktor“, jak se zde používám je molekula, která přímo nebo nepřímo ovlivňuje přežití nebo funkci buňky citlivé na trofní faktor. Příklady trofních faktorů zahrnují ciliární neurotrofní faktor (CNTF - Ciliary Neurotrophic Factor), základní fibroblastový růstový faktor (bFGF - base Fibroplast Growth Factor), inzulín a inzulínu podobné růstové faktory (např. IGF10 l, IGF—II, IGF—III - Insulin—1 ike growth factors) interferony, interleukiny, cytokiny a neurotrofiny zahrnující nervový růstový faktor (NGF - Nerve Growth Factor), neurotrofin-3 (NT-3 Neurotrophin-3), neurotrofin-4/5 (NT-4/5 - Neurotrophin—4/5)) a neurotrofní faktor související s mozkem (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor).
„Buňka citlivá na trofní faktor“, jakje zde definována, je buňka, která obsahuje receptor, na který se může trofní faktor specificky vázat, příklady zahrnují neurony (např. cholinergní a senzorické neurony) a neneuronové buňky (např. monocyty a neoplastické buňky).
Pojmy „aktivita trofního faktoru“ a „aktivita vyvolaná trofním faktorem“ jak se zde používají, jsou definovány jako jakákoliv odpověď, která přímo nebo nepřímo vychází z navázání trofního faktoru (např. NGF) na buňku obsahující receptor trofního faktoru (např. neuron obsahující trk). V případě např. navázání NGF na trk, obsahuje typická odezva autofosforylaci tyrozinových zbytků trk, která vede ke zvýšení aktivity ChAT, která způsobí zvýšení přežití a/nebo funkce neuronů.
Pojem „trofní faktor“, jak se používá ve výrazech „aktivita trofního faktoru“ a „aktivita indukovaná trofním faktorem“ zahrnuje jak endogenní, tak exogenní trofické faktory, kde „endogenní“ znamená normálně přítomné trofické faktory a „exogenní“ znamená trofní faktor přidaný do systému. Jakje definováno, „aktivita indukovaná trofním faktorem“ zahrnuje aktivitu indukova30 nou (1) endogenními trofními faktory, (2) exogenními trofními faktory a (3) kombinací endogenních a exogenních trofních faktorů.
Pojem „trk“, jak se zde používá, znamená rodinu s vysokou afinitou k neurotrofním receptorům v současnosti zahrnující trk A, trk B a trk C a další proteiny spojené s membránou, na které se může neurotrofín vázat.
Výraz „hyperproliferativní stav“, jak se zde používá, znamená ve vztahu k pojmu „buňky“ buňky, jejichž neregulovaný a/nebo abnormální růst může vést k rozvoji nežádoucího stavu, například rakovinného stavu nebo psoriatického stavu.
Výrazy „rakovina“ a „rakovinný“, jak se zde používají, znamenají jakoukoliv maligní proliferaci buněk savců. Příklady zahrnují rakovinu prostaty, benigní hyperplazii prostaty, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu a další známé druhy rakoviny. Pojmy „psoriáza“ a „psoriatický stav“, jak se zde používají, znamenají poruchy zahrnující hyperproliferaci keratinocytů, zánětlivou infiltraci buněk a alteraci cytokinů.
Výraz „při riziku zániku“, jak se zde používá, znamená ve spojení s biologickým materiálem, například buňkou jako je například neuron, stav, který negativně ovlivňuje biologický materiál, takže má tento materiál zvýšenou pravděpodobnost zániku kvůli tomuto stavu. Například zde popisované sloučeniny mohou „zachránit“ nebo zvýšit přežití motoneuronů, kteréjsou přirozeně v riziku zániku v in ovo modelu programované buněčné smrti. Podobně například neuron může být v riziku zániku kvůli procesu přirozeného stárnutí, který je příčinou smrti neuronu, nebo kvůli poškození jako je například trauma hlavy, které může být takové, že například neurony a/nebo glie postižené takovým traumatem mohou být v riziku zániku. Dále může být například neuron v riziku zániku kvůli nemoci, jako v případě neuronů v riziku zániku způsobeném onemocněním
- 13 CZ 303707 B6
ALS. Zvýšením přežití buněk v riziku zániku použitím sloučeniny nárokované tímto vynálezem je tudíž míněno to, že taková sloučenina snižuje nebo brání riziku zániku buňky.
Pojem „kontaktující“, jak se zde používá, znamená takové přímé nebo nepřímé způsobení kon5 taktu složek, že složky přímo nebo nepřímo přijdou do vzájemného fyzického spojení, čímž se dosáhne požadovaného výsledku. Tudíž, jak se zde používá, lze „kontaktovat“ cílovou buňku zde popisovanou sloučeninou, i když nezbytně nemusí dojít k fyzickému spojení sloučeniny a buňky (jako například v případě, kdy se fyzicky spojí ligand s receptorem), dokud se nedosáhne požadovaného výsledku (např. zvýšení přežití buňky). Kontaktování tudíž zahrnuje působení jako je na10 příklad umístění složek do jedné nádoby (např. přidání zde popisované sloučeniny do nádoby obsahující buňky pro studii in vitro) stejně jako podání této sloučeniny cílové entitě (např. injekční aplikace zde popisované sloučeniny laboratornímu zvířeti pro testování in vivo nebo Člověku k léčbě nebo léčebným účelům).
Pojem „proléčivo“, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosné látky, které uvolňují původní aktivní léčivo, jako sloučeninu podle tohoto vynálezu in vivo pří podání takového proléčiva savci. Protože je u prodrugů známo, že zlepšují mnoho požadovaných vlastností přípravků (např. rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu atd.), lze sloučeniny podle tohoto vynálezu dodávat ve formě proléčív. Tento vynález tudíž předpokládá proléčiva sloučenin podle tohoto vynálezu, přípravky, které je obsahují a způsoby léčby nemocí a poruch těmito proléčivy. Proléčivo sloučenin podle tohoto vynálezu, například obecného vzorce I, lze připravit obměnou funkčních skupin ve sloučenině takovým způsobem, že tyto se připojí k původní sloučenině, bud’ rutinní manipulaci, nebo in vivo. Proléčiva tudíž zahrnují například sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde je hydroxyskupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina navázána na jakouko25 li v skupinu tak, že když se proléčivo podá savci, rozštěpí se a vznikne volná hydroxylová kyselina, aminokyselina nebo karboxylová kyselina v tomto pořadí. Příklady zahrnují, ale neomezují se na zbytky aminokyselin po odštěpení hydroxy lové skupiny z karboxylové skupiny, acetátové, formátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin a alkylové, karbocyklické, aiylové a alkylarylové estery jako jsou například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, se£-butylester, /čzv-butylester, cyklopropylester, fenylester, benzylester a fenethylester a podobně.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu mají důležité funkční farmako logické účinky, které nalézají využití v řadě oblastí, zahrnujících jak oblast výzkumu, tak oblast léčby.
Pro snadnou prezentaci, a abychom neomezili rozsah využití, kterým lze tyto sloučeniny charakterizovat, popíšeme obecně účinky kondenzovaných pyrrolokarbazolů následovně:
1. Inhibice aktivity enzymů
2. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor
3. Inhibice odpovědi spojených se zánětem
4. Inhibice růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy
5. Inhibice vývojově naprogramované smrti motoneuronů
Inhibici aktivity enzymů lze určit například použitím testů inhibice VEGFR (např. inhibice
VEGFR2), inhibice MLK (např. inhibice MLK1, MLK2 nebo MLK3), inhibice PDGFR kinázy, NGF-stimulované fosforylace trk, inhibice PKC nebo inhibice trk tyrozinkinázy. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor, např. buněk neuronové řady, lze určit použitím kteréhokoliv z následujících testů: (1) testováním kultivované cholinacetyltransferázy míchy („ChAT“) (2) testováním kultivovaného výběžku neuritu dorzálního kořenového ganglía („DRG“) (3) testováním aktivity ChAT kultivovaného bazálního neuronu předního mozku („BFN“). Inhibici odpovědi spojené se zánětem lze určit použitím testování indolamin-2,3-dioxygenázy(„IDO“)mRNA. Inhibici růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy lze určit měřením růstu příslušných buněčných řad, jako je například AT2 řada v případě rakoviny
- 1407 303707 B6 prostaty. Inhibici vývojově naprogramované smrti motoneuronů lze stanovit in ovo použitím embryonálních somatických motoneuronů kuřat, jejichž buňky přirozeně odumírají mezi 6. a 10. embryonálním dnem a analýzou inhibice takového přirozeného zániku buněk při působení zde popisovaných sloučenin.
Inhibici aktivity enzymů kondenzovanými pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze určit například použitím následujících testů:
test inhibice VEGFR io test inhibice MLK test inhibice aktivity PKC test inhibice aktivity tyrozinkinázy trkA inhibice NGF-stimulované fosforylace trk v celém buněčném přípravku Test inhibice růstového faktoru krevních destiček (PDGFR)
Konkrétně, inhibice receptorů vaskulámího endotheliálního růstového faktoru (VEGFR) vede k využití například u onemocnění, kde hraje významnou roli angiogeneze, jako je například rakovina pevných tumorů, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, stejně jako další oční onemocnění a rakovina. Inhibice MLK vede k využití například při léčbě neurologických onemocnění. Inhibice trk vede k využití například u nemocí prostaty, jako například rakovina prostaty a benigní hemangioblastom prostaty, a léčby bolesti při zánětech. Inhibice receptorů růstového faktoru krevních destiček (PDGFR) vede k využití například u různých forem neoplazie, revmatické artritidy, fibrózy plic, myelofibrózy, abnormálního hojení ran, nemocí s kardiovaskulárními konci, jako například aterosklerózy, restenózy, postangioplastické restenózy a podobně.
Ukázalo se také, že kondenzované pyrrolokarbazoly mají pozitivní účinky na funkci a přežití buněk citlivých na trofní faktor tím, že napomáhají přežití neuronů. Například v souvislosti s přežitím cholinergního neuronu může tato sloučenina udržet přežití populace cholinergních neuronů v riziku zániku (např. kvůli poškození, onemocnění, degenerativnímu stavu nebo přirozenému vývoji) ve srovnání s populací cholinergních neuronů, která nebyla touto sloučeninou ošetřena, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace.
Rada neurologických poruch se vyznačuje tím, že neurony odumírají, jsou poškozeny, je omeze40 na jejích funkce, prodělávají degeneraci axonů, jsou v riziku zániku atd. Tyto poruchy zahrnují, ale neomezují se na neurologická onemocnění a poruchy, Alzheimerovu nemoc, poruchy motorických neuronů (např. amyotrofní laterální skleróza), Parkínsonovu nemoc, mozkové cévní poruchy (např. cévní příhody mozkové, ischemie), Huntingtonovu nemoc, demenci u AIDS, epilepsii, roztroušenou sklerózu, periferní neuropatie (např. ty, které postihují DRG neurony při periferní neuropatii spojené s chemoterapií) zahrnující diabetickou neuropatíi a periferní neuropatii u AIDS, poruchy vyvolané excitačními aminokyselinami a poruchy spojené s otřesy nebo penetrujícími poškozeními mozku nebo míchy.
Tyto sloučeniny se nevyužívají jen pro zvýšení aktivity buněk citlivých na trofní faktor indukované trofním faktorem, např. cholinergních neuronů, ale také mohou sloužit jako látky napomáhající přežití jiných druhů neuronových buněk, např. dopaminergních nebo glutamatirgních. Růstový faktor může regulovat přežití neuronů signálním kaskádním tokem malých GTP vázajících proteinů ras, rac a cdc42 (Denhardt, D. T., Biochem J., 1996, 318, 729). Aktivace ras vede specificky k fosforylaci a aktivaci extracelulámím receptorem aktivované kinázy (ERK), kteráje spojena s procesy diferenciace a biologického růstu.
-15CZ 303707 B6
Stimulace rac/cdc42 vede k nárůstu aktivace JNK a p38, odpovědí, které jsou spojeny se stresem, apoptózou a zánětem. Ačkoliv jdou odpovědi růstového faktoru primárně cestou ERK, ovlivnění těchto pozdějších procesů může vést k alternativním mechanizmům přežití neuronů, které mohou napodobit vlastnosti růstového faktoru zvyšujícího přežití. (Xia a kol., Science, 1995, 270, 1326). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také účinkovat jak látky zvyšující přežití neuronových a neneuronových buněk mechanismy podobnými, ale také odlišnými od přežití zprostředkovaného růstovým faktorem, například inhibici cest JNK a p38 MAPK, která může vést k přežití inhibici odumírání buněk v důsledku apoptózy. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě nemocí souvisejících se sníženou aktivitou ChAT nebo odumíráním nebo poškozením motoneuronů míchy, a také jsou užitečné při léčbě nemocí souvisejících se zánikem buněk centrálního a periferního nervového systému v důsledku apoptózy, imunitním systémem a u zánětlivých onemocnění. ChAT katalyzuje syntézu neurotransmitteru acetylcholinu a považuje se za enzymový markér pro funkční cholinergní neuron. Funkční neuron je také schopen přežití. Přežití neuronu se testuje kvantitativní analýzou specifického uptake a enzymatické konverze barviva (např. kalceinu AM) živými neurony. Zde popsané sloučeniny mohou nalézt využití také při léčbě onemocnění zahrnujících maligní proliferaci buněk, jako například mnoho rakovinných onemocnění.
Vlastnosti izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a izoindolonů lze kvůli jejich různorodé použitelnosti využít v jiných oblastech, jako například ve výzkumu. Sloučeniny lze například použít pri vývoji in vitro modelů funkce, identifikace nebo přežití neuronových buněk nebo ke screeningu jiných syntetických sloučenin, které mají podobné účinky jako tyto izomemí kondenzované pyrrolokarbazoly a izoindolové sloučeniny. Sloučeniny poskytnuté tímto vynálezem jsou tudíž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití v testech nebo analýzách k určení aktivity látky ve farmaceutickém výzkumném programu.
Sloučeniny lze také využít ke zkoumání, definování a určení molekulárních cílů spojených s funkčními odpověďmi. Například lze radioaktivním značením izomemího kondenzovaného pyrrolokarbazolů nebo izoindolové sloučeniny spojené s určitou funkcí buňky (např. mitogenezí) identifikovat cílovou entitu, na kterou se derivát váže, a lze ji tak potom izolovat a čistit k charakterizaci. Jako další ilustraci lze tyto sloučeniny použít ve vývoji analýz a modelů pro další zlepšení porozumění úlohám, které hraje inhibice serin/threonin nebo tyrozinproteinkinázy (např. PKC, trk tyrozinkináza) v mechanistických aspektech souvisejících poruch a onemocnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tudíž použitelné jako diagnostické reagenční látky v diagnostických zkouškách, jako jsou například zkoušky zde popsané.
Výsledky získané analýzou VEGFR a MLK jsou uvedeny dále. Také jiné testy jsou popsány podrobněji. Nejsou míněny ani konstruovány jako omezení rozsahu tohoto popisu. K popisu výsledků se používají následující zkratky: „pg“ označuje mikrogram, „mg“ označuje miligram, „g“ označuje gram, ,,μΐ“ označuje mikrolitr, „ml“ označuje mililitr, „1“ označuje litr, „nM“ označuje nanomolámí, ,,μΜ“ označuje mikromolámí, „mN“ označuje milimolámí, „M“ označuje molární a „nm“ označuje nanometr.
Syntéza
Tento vynález poskytuje také způsob výroby kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze vyrobit řadou odborníkům dobře známých způsobů. Sloučeniny lze syntetizovat například způsoby popsanými v dále uvedených reakčních schématech, nebo jejich obměnou, jak bude odborníkům zřejmé. Vhodné modifikace a substituce jsou ihned zřejmé a dobře známé, neboje odborník dokáže rychle získat z vědecké literatury. Všechny postupy popisované ve spojení s tímto vynálezem lze použít v jakémkoliv měřítku zahrnujícím miligramové, gramové, vícegramové, kilogramové, vícekilogramové nebo komerční průmyslové měřítko.
- 16CZ 303707 B6
Bude uznáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů a že je íze izolovat v opticky aktivní nebo racemické formě. Uvažují se tudíž všechny chirální, diastereomemí a racemické formy a všechny geometrické izomerní formy vzorce, pokud není konkrétní stereochemická nebo izomerní forma výslovně uvedena. V oboru je dobře znám způsob přípravy opticky aktivních forem. Například směsi stereoizomerů lze oddělit standardními technikami, které zahrnují, ale neomezují se na rozdělení racemických forem, normální chromatografíi, chromatografíi s reverzní fází a chirální chromatografíi, tvorbu přednostní soli, rekrystalizaci a podobně, nebo chirální syntézu bud1 z aktivních výchozích látek, nebo záměrnou chirální syntézou cílových center.
io
Jak bude ihned zřejmé, funkční skupiny přítomné ve sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou obsahovat chránící skupiny. Například substituenty postranního řetězce aminokyseliny těchto sloučenin lze substituovat chránícími skupinami jako jsou například benzyloxy karbonylová skupina nebo terč—butoxy karbonylová skupina. Chránící skupiny jsou samy o sobě dobře známy jako chemické funkční skupiny, které lze selektivně připojit a odstranit z funkčních skupin jako jsou například hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny. Tyto skupiny jsou v chemické sloučenině přítomny, aby učinily takovou funkční skupinu inertní k podmínkám chemické reakce, kterým je sloučenina vystavena. V tomto vynálezu lze použít jakoukoliv z množství chránících skupin. Upřednostňované chránící skupiny zahrnují benzyloxykarbonylovou skupinu (Cbz;
Z) a Zďrc-butyloxykarbonylovou skupinu (Boc), Další upřednostňované chránící skupiny podle tohoto vynálezu lze nalézt v Greene, T. W. a Wuts, P. G. M. „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2. vydání, Wiley a synové, 1991.
Schéma 1:
TEA
TFAA
CM2C12
TFA
Thioanisql
VI
Vil
Přiklad 29 ντιι
- 17CZ 303707 B6
Schéma 2 i
Příklad 29
XVI xvri
Příklad 28
S chéir.a 3:
R2
Ri = HjíCHihOH XI Rj - (CHř)jOH XII Rj = H
Příklad 30 RĚ - H, R? = H
příklad 35 R2 - H, Rt = Methyl
Příklad 34 R2 = (CHJjOH, R, = Ethyl
Příklad 33 Ri = ÍCH-) ,OH, R-j - Methyl
- 18CZ 303707 B6
Schéma 4:
Schéma 5;
NaH
OMs
DMF
- 19CZ 303707 B6
Schéma 6:
Příklad 14
Schéma 7:
A
TBSCl.ÉtjN DMAP, DMF
IBS = tBuMe^SíTBS
Příklad 3
XVlll
Triton B/pyridin, paraformaldehyd
-20CZ 303707 B6
Schéma 8
Přiklad 18 R = CH2KHj Přiklad 19 R = CH(NH;) (CH2)4NHz Přiklad 20 R = (CH2hNH2 Přiklad 21 R = (CH2) <CH3)2
Přiklad 22 R = CH2N(CH3)2 Přiklad 23 R = (CH2)5NH2
Popis syntézy
Sloučeniny A a B se vyrobily alkylací indolu I s 2-bromethylbenzyletherem (A) nebo s 3brompropylbenzyletherem (B) použitím NaH v DMF, a následnou debenzylací (Pd(OH)2/H2), jak je popsáno v US patentu 5 705 511. Referenční sloučenina C se vyrobila sloučením B s Boc-leucinem a následnou de protekcí BOC skupiny použitím standardních postupů známých odborníkovi v oboru organické syntézy. Sloučeninu B lze také vyrobit redukcí esteru IV redukčními činidly io jakoje například LiBH4, následovanou odstraněním benzhydrolové chránící skupiny. Způsoby výroby benzyletherů a thioletherů jsou popsány ve schématech. K výrobě 3-hydroxymethylových meziproduktů 28 až 30, 33 až 35 se používají dva způsoby. Schéma 1 (způsob A) znázorňuje karbonylaci, zatímco schéma 2 (způsob B) využívá formylaci. Ve schématu 1 vzniká sloučenina obecného vzorce II Michaelovou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ethy lakry látem a bází jako například DBU, následuje ochrana dusíku laktamu dimethoxybenzhydrolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Redukce ethylesteru použitím redukčních činidel jako je lithiumborohydrid následovaná bromací N-bromsukcinimidem poskytla meziprodukt V s dobrým celkovým výtěžkem. Palladiem katalyzovanou karbonylaci sloučeniny obecného vzorce V methoxyethanolu vznikl methoxyethoxyester obecného vzorce VI. Po deprotekci na sloučeninu obecného vzorce VII lze ester redukovat redukčními Činidly, například diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL-H), aby vznikl diol obecného vzorce 29. Formylační postup na hydroxymethylové sloučeniny (způsob B, schéma 2) používá například HMTA v TFA nebo α,αdichlormethylmethylether a Lewisovu kyselinu. Tyto aldehydy lze redukovat na hydroxymethylové sloučeniny použitím redukčních činidel, jakoje například natriumborohydrid sodný nebo diisobutylaluminiumhydrid. Příklady methyletheru nebo thioetheru lze připravit použitím obecného postupu načrtnutého ve schématu 4. V jednom přiblížení lze například diol obecného 29 konvertovat na tri-trifluoracetátový meziprodukt s anhydridem trifluoracetátu a bází, jako například triethy 1 aminem a následně upravit tento meziprodukt příslušným alkylalkoholem nebo alkylthiolem, aby se přímo získal benzylether (1-25, 27. 3 1. 32, 36-40). V určitých případech lze izolovat trifluoracetátový ester primárního alkoholu. V těchto příkladech lze alkohol izolovat zpracováním trifluoracetátu s bází, jako je například hydroxid lithný. V jiném přiblížení lze ethery a thioethery připravit reakci diolu, například 28 nebo 29, s alkoholem a kyselým katalyzátorem, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina kafrsulfonová v rozpouštědle, například dichlormethanu, toluenu nebo 1,2-dichlorethanu.
-21 CZ 303707 B6
Alkoholy 33 až 35 se použily k výrobě etherů v příkladech 10 až 13, 15, 16 a 36. Příklady 33 až 35 se vyrobily z ketonů XI a XII, jak je znázorněno ve schématu 3. Ethery a thioethery se vyrobily použitím postupů popsaných dříve a znázorněných ve schématu 4.
Příklad 7 se vyrobil postupem zobrazeným ve schématu 5. Příklad 31 se alkyloval mesylglycidolem, aby se získala sloučenina XIII. Redukcí triethylborohydridem v THF vznikl příkladný sekundární alkohol 7. Příklad 14 se vyrobil (schéma 6) zpracováním sloučeniny XIV s uhličitanem česným a acetaldehydem ve směsi dichlormethanu a methanolu. Příklad 40 se vyrobil, jak je zobrazeno ve schématu 7. Di-TBS chráněný XVIII se alkyloval paraformaldehydem použitím směsi tritonu B a pyridinu a následnou deprotekci použitím TMSC1, aby vznikl příklad 40. Estery aminokyselin, příklady 18 až 23, byly připraveny z příkladu 3 a odpovídající karboxylové kyseliny použitím standardní slučovací reakce, která je známa odborníkovi na organickou syntézu.
Další vlastnosti tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících popisů ukázkových provedení. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci tohoto vynálezu a nejsou zamýšleny pro tento vynález jako omezující.
Příklady
Některé zde použité zkratky jsou definovány následovně: „°C“ pro stupeň Celsia, „d“ pro dublet, „dd“ pro dublet dubletů, „t“ pro triplet, „m“ pro multiplet, „eq“ pro ekvivalenty, „g“ pro gram nebo gramy, „mg“ pro miligram nebo miligramy, „ml“ pro mililitr nebo mililitry, „H“ pro atom nebo atomy vodíku, „h“ pro hodinu nebo hodiny, „m“ pro multiplet, „M“ pro molámí, „min“ pro minutu nebo minuty, „MHz“ pro megahertz, „MS“ pro hmotnostní spektroskopii, „nmr“ nebo „NMR“ pro spektroskopii nukleární magnetické rezonance.
Příprava sloučeniny obecného vzorce II:
K suspenzi sloučeniny obecného vzorce I (8,0 g, 0,258 mol) v acetonitrilu (300 m) se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 4,19 ml ethylakrylátu (0,357 mol) a následně 1,93 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (0,013 mol). Po přidání DBU změnila reakce barvu z oranžové na zelenou. Reakční směs se přes noc zahřívala za refluxování. Během sledu reakcí zůstávala směs homogenní a ztmavla. Po 18 h se malý díl odstranil a pevná látka se shromáždila filtrací. *H NMR vzorku ukázala, že nezůstala žádná výchozí látka. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a pevná látka se shromáždila filtrací. Pevná látka se několikrát omyla studeným acetonitrilem a vysušila ve vakuu při 55 °C, aby se získalo 5,4 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 78 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,72 (t, 3H, J =6,8), 2,87 (m, 2H), 3,89 (q, 2H, J = 6,8), 4,49 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 7,29 - 7,48 (m, 3H), 7,50 - 7,73 (m, 3H), 7,96 (d, 1H, J = 7,33), 8,56 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J = 7,33).
Příprava sloučeniny III:
Do suspenze 5,62 g sloučeniny II (0,0137 mol) ve 300 ml benzenu a 60 ml N-methytpyrrolidinu (NMP) se za pokojové teploty pod dusíkovou atmosférou přidalo 2,48 g monohydrátu kyseliny toluensulfonové (0,013 mol) a 3,19 g 4,4'-dímethoxybenzhydrolu (0,013 ml). Obsah buňky se 8 hodin zahříval za refluxování. Po 45 min se výchozí heterogenní reakční směs homogenizuje. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila se 300 ml ethylacetátu a omyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na 8,31 oranžové pevné látky (výtěžek 95 %). lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,18 (t, 3H, J = 7,1), 2,84 (m, 2H), 3,80 (6H, s), 4,12 (q, 2H, J = 7,1), 4,38 (s, 2H), 4,72 (2H, s), 4,94 (m, 2H), 6,90 (d, 4H, J = 8,5), 6,955 (s, IH),
-22 CZ 303707 B6
7,26 (d, 4H, J - 8,5), 7,34 - 7,49 (m, 5H), 7,61 (d, IH, J “ 7,4), 7,69 (d, 1H, J = 7,7), 9,65 (d, 1H, J = 7,8).
Příprava sloučeniny IV:
K míchanému roztoku 7,8 g sloučeniny III (0,0122 mol) v 480 ml THF a 93 ml methanolu se po kapkách přidalo 18,9 ml (2,0 M roztok, 0,0379 mol) borohydridu lithného. Reakční směs byla nejprve homogenní, ovšem s probíhající reakcí se směs stala heterogenní. Po spotřebování všech výchozích látek se reakční směs ochladila v ledové lázní a opatrně se rychle přililo 60 ml 2N HC1. Reakční směs se homogenizovala a získala světle oranžovou barvu. Ke směsi se přidalo 750 ml vody a vytvořila se mléčně bílá sraženina. Sraženina se shromáždila filtrací a vysušila ve vakuu, aby se získalo 7,2 g prachově bílé pevné látky, (výtěžek 99 %). ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,93 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,79 (s, 2H),
6,70 (s, IH), 6,93 (d, 4H, J = 8,44), 7,22 (d, 4H, J = 8,4), 7,26 (m, IH), 7,34 - 7,46 (m, 2H), 7,49 (m, IH), 7,65 (d, IH. J - 7,01), 7,70 (d, IH, J = 8,26), 7,86 (d, IH, J = 7,82), 9,49 (d, IH, J = 7,49).
Příprava sloučeniny V:
Do suspenze 2,02 g sloučeniny IV (0,0034 mol) v 131 ml THF se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 0,63 g N-bromsukcinimidu (0,0036 mol v jedné porci. Reakční směs se přes noc míchala za pokojové teploty. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla žlutavá pevná látka. Pevná látka se triturovala s chladným methanolem a zachytila filtrací. Pevná látka byla vysušena ve vakuu, aby se získalo 1,98 g žlutavé pevné látky (výtěžek 87 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,91 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 4,74 (m, 2H).
4,87 (s, 2H), 6,71 (s, IH), 6,93 (d, 4H, J ~ 8,14), 7,25 (d, 4H, J = 8,1), 7,37 (m, 2H), 7,59 - 7,69 (m,3H), 8,08 (s, lH),9,50(d, IH, J - 7,01).
Příprava sloučeniny VI:
Do Schlenkovy zkumavky se dalo 0,79 g sloučeniny V (0,0017 mol) ve 25 ml methoxyethanolu a následně 0,57 g octanu sodného (0,00702 moly) a 0,082 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) (PdCl2(PPh3)2) (0,0001 17 mol). Ze zkumavky se vyčerpal vzduch a naplnila se oxidem uhelnatým. Reakční směs se 3 hodiny ohřívala v zatavené zkumavce při 155 °C v olejové lázni. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se další oxid uhelnatý. Směs se na další 3 hodiny znovu ohřála na 150 °C. Přidal se další oxid uhelnatý (CO) a PdCl2(PPh3)2 a směs se ohřívala 4 hodiny. Reakční směs se zředila dichlormethanem a nechala se projít přes cclitovou destičku. Filtrát se odpařil ve vakuu na odparek, který se rozpustil v ethylacetátu a opláchl vodou. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na pevnou látku, která se triturovala ethyletherem a shromáždila filtrací, aby se získalo 0,7 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 85 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 2,14 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,67 - 3,78 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 4,44 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,81 (m, 4H), 6,91 (d, 4H, J = 8,53), 6,98 (s, IH), 7,28 (d, 4H, 8,6), 7,34 - 7,61 (m, 4H), 8,21 (d, IH, J- 8,32), 8,42 (s, IH), 9,67 (d, IH, J = 7,61).
Příprava sloučeniny VII:
K roztoku 0,96 g sloučeniny VI (0,00138 mol) ve 30 ml CH2CI2 se při 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidalo 3,2 ml thioanizolu (0,110 mol) a následně 8,5 ml kyseliny trifluoroctové (TFA) (0,0276 mol). Po přidání TFA reakční směs zčervenala. Směs se míchala 1 hodinu při 0 °C a přes noc se ohřála na pokojovou teplotu. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyl
-23CZ 303707 Bó tmavě červený olej. K oleji se přidal ethylether a reakční směs zežloutla a z roztoku se vysrážela žlutohnědá pevná látka. Filtrací se zachytilo 0,6 g pevné látky (výtěžek 92 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2,29 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,54 (m, 3H), 4,82 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,52 (s, IH),
8,6(s, IH), 9,49(d, IH).
Příklad 29 (způsob A): K. míchané suspenzi 4,4 g sloučeniny obecného vzorce Vil (0,00935 mol) v 220 ml CHCI2 se při 0 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách pomalu přidal DIBAL-H. io Reakce se postupně zhomogenizovala. Oranžová reakční směs se 1 hodinu míchala při 0 °C, pak se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 6 hodin. Směs se v ledové lázni ochladila na 0 °C a na začátku se velmi pomalu přidalo 50 ml vody. Pozorovalo se prudké uvolňování plynu.
Přidalo se 300 ml ÍM vodného roztoku NaOH a reakční směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Vytvořila se sraženina a shromáždila se filtrací, aby se získalo 3,6 g žlutohnědé pevné látky (96%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,92 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,34), 7,65 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J = 7,44).
Příprava sloučeniny X:
K míchanému roztoku 2,77 g sloučeniny obecného vzorce II (6,75 mmol) ve směsi 30 ml dichlormethanu a 10 ml toluenu (3 : 1) se přidal chlorid ciničitý (15 ekvivalentů) a α,α-dichlormethylmethylether (20 ekvivalentů). Směs změnila barvu z oranžové na tmavě zelenou. Reakční směs se monitorovala HPLC na nepřítomnost výchozí látky. Směs se ochladila na 0 °C a přilil se vodný roztok HCl. Látka se přenesla do baňky s kulatým dnem a odpařila ve vakuu na zelenohnědý olej. Přidala se další HCl a ethylacetát a látka se znovu odpařila ve vakuu. Z roztoku se vysrážela hnědorůžová pevná látka. Pevná látka se triturovala hexany a rozpouštědlo se slilo. Tento postup se opakoval pětkrát. Pevná látka se shromáždila filtrací a vysušila, aby se získalo 2,65 g světlé růžovohnědé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (ESI): m/e 439 (M+H)*, ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,00 (t, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,93 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,97 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,48 (d, 1 Η), 10,49 (s, 1H).
Příklad 29 (způsob Β): K suspenzi 2,37 g sloučeniny obecného vzorce X (0,005 mol) v 50 ml THF se při 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydrid lithného. Světle hnědá směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě, po kterých nebyla HPLC pozorována žádná výchozí látka. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se přidával methanol, dokud nebylo pozorováno uvolňování plynu. Směs se homogenizovala a poté začala vznikat sraženina. Směs se odpařila ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku, která se triturovala vodou a shromáždila filtrací, aby se získalo 2,0 g produktu (výtěžek 96 %).
Příprava sloučeniny VIII:
K suspenzi sloučeniny 29 (1,13 mmol, 1 ekvivalent) ve 30 ml dichlormethanu se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty trífiuoracetanhydridu a následně 3 ekvivalenty trimethylaminu. Reakční směs se postupně zhomogenizovala a míchala se 1 hodinu při 0 °C, potom se přes noc ohřála na pokojovou teplotu. Směs se rozředila dichlormethanem a omyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na pevnou látku. Tato látka se použila bez čištění.
-24CZ 303707 B6
Obecný postup výroby etheru (obecný vzorec IX):
Sloučenina obecného vzorce VIII se rozpustila ve vhodném alkoholu (0,025 M) a ohřála se na 80 °C v olejové lázni. Kontrolovalo se, zda z reakční směsi vymizely výchozí látky. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla pevná látka. Výsledná pevná látka se triturovala etherem a shromáždila filtrací. V některých případech se produkty dále čistily použitím chromatografie kých technik.
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedeného obecného postupu:
Příklad 1: R5 = Oethyl, čištěný výtěžek 18 %, MS (m/z): 427 (M4+1), 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 1,148 (t, 3H), 1,94 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,48 (d, IH), 7,64 (m, 2H), 7,90 (s, IH), 8,55 (s, 1 H), 9,47 (d, IH).
Příklad 2: R5 = O-methyl, výtěžek 95 %, MS (m/z): 413 (M’+l) , 435 (M++Na): IH NMR (300 MHz, DMSO-Λ) δ (ppm): 1,99 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,79 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,65 - 7,84 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 8,60 (s, IH), 9,51 (d, IH).
Příklad 3: R5 = O-isopropyl, výtěžek 31 %, MS (m/z): 441 (M++l), lH NMR (300 MHz, DMSO dJ δ (ppm): 1,15 (d, 6H, 1,92 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, IH), 4,52 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,3 - 7,39 (m, 2H), 7,47 (d, IH), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,89 (s, IH), 8,54 (s, IH), 9,47 (d, IH).
Příklad 4: R5 = OCH(CH3)CH2CH3, výtěžek 25 %, MS (m/z): 455 (M++1), 'h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 0,98 (t, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,095 (m, IH), 4,24 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 7,33 (t, IH),
7,42 - 7,58 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H).
Příklad 5: R5 =<gM3CH(CH3)CH2CH3, výtěžek 61 %, MS (m/z): 455 (M++l), 'h NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,98 (t, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,095 (m, IH), 4,24 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 7,33 (t, IH),
7,42 - 7,58 (m, 4H), 7,75 (s, 1 H), 9,48 (d, 1H).
Příklad 6: R5 ~ (S)-OCH(CH3)CH2CH3, výtěžek 93 %, MS (m/z): 455 (M++l), lH NMR (300 MHz, CDCh) δ (ppm): 0,98 (t, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,095 (m, IH), 4,24 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,70 (m, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 7,33 (t, IH),
7,42 - 7,58 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H).
Příklad 8: R5 = O-n-propyl, výtěžek 62 %, MS (m/z): 441 (M++l), 462 (M++Na), lH NMR (300 MHz, DMSO-Λ) δ (ppm): 0,88 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,933 (m, 2H), 3,36 - 3,58 (m, 4H),
4,53 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,47 (d, IH), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
-25 CZ 303707 B6
Příklad 9: R5 = O-n-butyl, výtěžek 92 %, MS (m/z): 455 (M++l), ]H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ (ppm): 0,854 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,30 - 7,42 (m, 2H), 7,47 (d, IH), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,89 (s, IH), 8,54 (s, IH), 9,47 (d, IH).
Příklad 17: R5 = O-terc-butyl, výtěžek 35 %, MS (m/z): 455 (M++l), 477 (M++Na): lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,77 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,35 - 7,72 (3m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (s, IH), 8,57 (s, IH), 9,50 (d,lH).
Příklad 25: R6 = -S-ethyl, výtěžek 96 %, MS (m/z): 443 (M++l): !H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ (ppm): 1,17 (t, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,42 (q, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,72 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,33 - 7,49 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,88 (s, IH), 8,56 (s, IH), 9,46 (d, IH).
Příklad 26: R6 = SOCH(CH3)2, MS (m/z): 494 (M++Na), 'H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ (ppm): 1,21 (dd, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,82 (m, IH), 3,49 (m, 2H), 4,12 (d, IH), 4,23 (d, IH), 2,52 (s, 2H), 4,75 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,33 - 7,45 (m, 2H), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,94 (s, IH), 8,58 (s, IH), 9,47 (d, IH).
Příklad 27: R6 = SCH(CH3)2, MS (m/z): 457 (M++l), 479 (M'+Na), lH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,31 (d, 6H), 2,34 (m, 2H), 2,86 (m, IH), 3,98 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,45 (m, IH), 4,74 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,07 (s, IH), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,57 (m, IH), 7,80 (s, IH), 9,53 (d, IH).
Příklad 37: R6 = n-propyl-S-(Trifluoracetát), 66% výtěžek, 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,58 (q, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,53 (m, 4H), 4,82 (m, 2H),
4,93 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,93 (s, IH), 8,62 (s, IH),
9,51 (d, IH).
Příklad 38: R6 = S(C5H4N), výtěžek 51 %, MS (ESI): m/e 514 (M+Na)+, 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,014 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (m, 3H), 4,85 (s, 2H),
7,11 (m, IH), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,54-7,67 (m, 4H), 8,02 (s, IH), 8,48 (d, 1H,J = 3,97), 8,55 (s, IH), 9,46(d, IH, J - 7,36).
Příklad 39: RĎ = S(C4H3N2), výtěžek 52 %, MS (m/z): 493 (M4+H), 'H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ (ppm): 1,93 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,51 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,22 (t, IH), 7,32 - 7,68 (m, 6H), 8,05 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,66 (d, lH),9,46(d, IH).
Příklad 30: R5 = H, výtěžek 44 %, lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,13 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 3H), 7,53 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,89 (s, IH), 8,49 (s, IH), 9,34 (d, IH), 11,83 (s, IH).
-26CZ 303707 B6
Příklad 31: R5 = O-ethyl, výtěžek 83 %, ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (t, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,58 (d, IH), 7,68 (d, 1II), 7,92 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,39 (d, 1 Η), 11,91 (s, 1H).
Příklad 32: R5 = O-isopropyl, čištěný výtěžek 41 %, ]H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ (ppm): 1,15 (d, 6H), 3,68 (m, IH), 4,13 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 3H), 7,54 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,88 (s, IH), 8,49 (s, lH),9,35(d, IH), 11,87 (s, IH).
Příprava sloučeniny XI:
K suspenzi chloridu hlinitého (3 ekvivalenty) v 1 ml 1,2-dichlorethanu a 1,8 ml dichlormethanu (1:1,8 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty acetylchloridu. Reakční směs se homogenizovala a v ledové lázni se ochladila na 0 °C. Po kapkách se přidala suspenze sloučeniny B (0,84 mmol, 1 eq.) ve 3 ml dichlormethanu a směs zhnědla. Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu. Směs se zahřívala za refluxování 2 hodiny a pak se ochladila na pokojovou teplotu. HPLC ukázala, že není přítomna žádná výchozí látka. Směs se přelila ledovou vodou a přidalo se 5 ml koncentrované HCI. Vytvořilo se 340 mg sraženiny, která se shromáždila filtrací a vysušila se (výtěžek 89 %), MS (m/z): 453 (M++l), 'll NMR (300 MHz, DMSO -d6) δ (ppm): 2,02 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 4,12 (tn, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,83 (m,2H), 5,05 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 7,86 (d, IH), 8,17 (d, IH), 8,56 (s, IH), 8,72 (IH), 9,53 (d, IH).
Příklad 33: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XI (0,18 mmol, 1 ekvivalent) v 6 ml THF se pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydridu lithného při 0 °C. Reakční směs se míchala 1 hodinu při 0 °C a pak se na 4 hodiny ohřála na pokojovou teplotu. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se po kapkách přidával methanol. Při hašení přebytečného borohydridu se pozo30 rovalo prudké uvolňování plynu. Směs se přes noc míchala pri pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na 69 mg bílé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (m/z): 413 (M++l), 435 (llf+Na), 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,41 (d, 3H), 1,92 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,71 (m, 3H), 4,89 (s, 3H), 5,18 (s, IH), 7,32 35 7,39 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,46 (d, 1H).
Následující sloučeniny byly připraveny podle obecného postupu pro přípravu etherů použitím tri-trifluoracetátových meziproduktů:
Příklad 10: R' - O-ethyl, výtěžek 68 %: MS (m/z): 441 (M++l), 395 (M+-OCH2CH3), 'H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ (ppm): 1,08 (t, 3H), 1,4+ (d, 3H), 1,93 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,60 (m, IH), 4,73 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Izomery 11 a 12 získané separací sloučeniny z příkladu 10 chromatografií HPLC s reverzní fází.
Příklad 11 (chirální): R5 = O-ethyl, MS (m/z): 441 (M4 + l), 395 (M+-OCH2CH3).
Příklad 12 (chirální): R5 = O-ethyl, MS (m/z): 441 (M'+1 ),395 (M+-OCH2CH3).
-27CZ 303707 B6
Příklad 13: R5 = O-methyl, výtěžek 76%, MS (m/z): 427 (M++l): *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 1,45 (d, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,58 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (d, ΪΗ), 7,67 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,88 (s, IH), 8,58 (s, IH), 9,49 (d, IH).
Příklad 15: R5 = O-butyl, výtěžek 73 %, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,27 - 1,43 (m, 7H), 1,93 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,58 (m, IH), 4,73 (m, 4H), 4,92 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,46 (d, IH), 7,63 (d, IH), 7,69 (d, IH), 7,86 (s, IH), 8,55 (s, IH), io 9,47 (d, IH).
Příklad 16: R5 - O-isopropyl, výtěžek 63%: *H NMR (300 MHz, DMSO-+16) δ (ppm); 1,01 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,98 (q, IH), 4,26 (m, IH), 4,52 (s, 2H), 4,74 (m, 3H), 4,90 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,48 (d, IH), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,87 (s, IH), 8,54 (s, IH), 9,47 (d, IH).
Příklad 35: R5 = H, výtěžek 98 %, MS (m/z): 455 (M++l), 337 (M+-H2O), *H NMR (300 MHz, 20 DMSO-d6) δ (ppm): 1,45 (d, 3H), 4,25 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 5,16 (d, IH), 7,28 - 7,39 (m, 2H),
7,43 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,92 (s, IH), 8,49 (s, IH), 9,35 (d, IH), 11,78 (s, IH).
Příklad 36: R5 = O-methyl, výtěžek 50%, MS (m/z): 369 (M+l), ]H NMR (300 MHz, 25 DMSO-dó) δ (ppm): 1,43 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,49 (m, IH), 4,93 (s, 2H),
7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,58 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,84 (s, IH), 8,50 (s,lH), 9,44 (d, IH), 11,87 (s, IH).
Příklad 34: R5 = H, (výtěžek 77% ve 2 krocích), MS (m/z): 427 (M++l), 409 (M+-H2O), 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ (ppm): 0,848 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,61 (m, IH), 4,72 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,14 (s, IH), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,46 (d, 1H).
Obecný způsob tvorby esteru podle příkladu 3: Baňka o objemu 3 1 vysušená v sušárně, s kulatým dnem a třemi hrdly vybavená mechanickým míchadlem, třícestným kohoutem připojeným k balónku s argonem a ponorným teploměrem se naplnila sloučeninou 3 (148,6 mmol) a následně 654 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu. K jasně červenému roztoku se postupně přidalo 0,5 ekvivalentu 4-(Dimethylamino)pyridinu (DMAP), 2,5 ekvivalentu aminokyseliny a 2,5 ekviva40 lentu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu při 35 °C. Reakční suspenze se na 2 hodiny zahřála na teplotu 42 až 45 °C a postupně se přidalo další množství DMAP (0,08 ekvivalentu), aminokyseliny (0,5 ekvivalentu) a l-[3-(dimethylaminopropyl]-3ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,5 ekvivalentu). Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0 až 5 °C a přelila vodou. Chladicí lázeň se odstranila a výsledná žlutavá suspenze se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Suspenze se zfiltrovala, promyla vodou na pH = 8 a přes noc se vysušila použitím prostředí vakua. Žlutavá pevná látka se nevysušila úplně a rozpustila se v dichlormethanu a vodná vrstva se oddělila. Organická fáze se proprala roztokem chloridu sodného, vysušila MgSO4, zfiltrovala přes celit a odpařila použitím rotační odparky, aby se získala surová pevná látka. Surová látka se znovu rozpustila v dichlormethanu a přenesla se do baňky o objemu
3 I s kulatým dnem a třemi hrdly, vybavené mechanickým míchadlem. Při pokojové teplotě a za stálého míchání se kjasně červenému roztoku během 70 minut po kapkách přidal 1 litr ethylacetátu. Po přidání 15 ml ethylacetátu se vytvořila sraženina. Suspenze se míchala 2,5 hodiny a následně se pevná látka shromáždila filtrací. Sraženina se postupně přelila ethylacetátem, směsi
-28 CZ 303707 B6 ethylacetátu a methylterc-butyletheru (3:2) a methy 1-terc-butyl etherem a vysušila k poskytnutí bělavé pevné látky. Výtěžek 78 %.
Příklad 18: MS (m/z): 498 (M+l)
Příklad 19: MS (m/z): 566 (M++l) io
Příklad 20: MS (m/z): 569 (M++l)
Příklad 21: MS (m/z): 512 (M++1)
Příklad 22: MS (m/z): 554 (M++l)
Příklad 23: MS (m/z): 526 (M++l)
Příklad 24: MS (m/z): 554 (M*+l)
Příprava XIII:
Příklad 31 (0,33 mmol) se rozpustilo v 10 ml DMF a polovina objemu se oddestilovala. Baňka se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se 1 ekvivalent hydrid sodný a směs se míchala 1 hodinu. Přidalo se 1,5 ekvivalentu mesylglycidolu a směs se na 24 hodin ohřála na 50 °C, a potom se ochladila na pokojovou teplotu. Směs se zfíltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Reakční směs se čistila sloupcovou chromatografíi na silikagelu, aby se získala sloučenina obecného vzorce ΧΪΙΙ s výtěžkem 73 %. 1,19 (t, 3H), 2,78 (t, IH), 3,53 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,78 (dd, IH), 4,96 (s, 2), 5,20 (d, IH), 7,35 - 7,47 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (d, IH), 7,75 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,55 (d, 1H).
Příklad 7; 100 mg sloučeniny XIII se rozpustilo v 10 ml THF a po kapkách se přidaly 2 ml triethylborohydridu. Tato reakční směs se na 4 hodiny ohřála na 70 °C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se IN roztok HCI. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a látka se vyjmula směsí methanolu a vody. Výsledná sraženina se shromáždila filtrací a vysušila. 1,19 (t, 3H), 1,25 (d, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,97 (t, IH), 7,34 - 7,45 (m, 2H), 7,49 (d, IH), 7,69 (t, 2H), 7,92 (s, IH), 8,57 (s, IH),
9,50(d, IH).
Příklad 14: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XIV (0,75 mmol) ve směsi dichlormethanu, methanolu a HMPA (4:2: 1 ml) se přidaly 4 ekvivalenty uhličitanu česného. Reakční směs se
3 0 min míchala, a následně se přidal acetaldehyd. Další acetaldehyd se přidal při malé změně pozorované TLC. Směs se zředila dichlormethanem, přelila vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfíltrovala se a odpařila ve vakuu. Surový produkt obecného vzorce XV se izoloval sloupcovou chromatografíi (výtěžek 33 %), Sloučenina obecného vzorce XV (0,3 mmol) se rozpustila v dichlormethanu a ochladila se na 0 °C. Do rozto55 ku se přidaly 2 kapky ethanthiolu a 1 kapka kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs se míchala
-29CZ 303707 B6 hodinu při 0 °C. Směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala 1 hodinu. Do reakění směsi se přidaly další 2 kapky TFA a po 30 minutách byla reakce ukončena. Produkt se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu. Bylo izolováno 65 mg jediného diastereomeru (výtěžek 63 %). 0,52 (d, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 3,96 (s,
2H), 4,49 (s, IH), 4,86 (m, IH), 4,94 (s, 2H), 6,18 (s, IH), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,64 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,92 (s, IH), 8,57 (s, 1H), 9,41 )d, IH), 10,99 (s, IH).
Příprava XVII: K roztoku 1,6 g hexamethylentetraminu (11,4 mmol) v TFA se přidaly 2,0 g io sloučeniny obecného vzorce XVI (4,6 mmol) při teplotě 60 až 65 °C. Po 2 hodinách míchání se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a následně se přidala po kapkách do 150 ml směsi
2N roztoku H2SO4 a acetonu (2 : 1). Pevná látka se shromáždila, suspendovala ve 150 ml dioxolanu a zahřívala se 30 minut pod refluxem. Nerozpuštěná látka se odfiltrovala filtrací a rozpouštědlo se odpařilo na přibližně 25 ml. K vy srážen i produktu se přidalo 50 ml methanolu, produkt se shromáždil a vysušil, aby se získalo 700 mg žlutavé látky. MS ES+ 467 (Μ + 1).
Příklad 28: K suspenzi 500 mg sloučeniny obecného vzorce XVII (1,1 mmol) v 60 ml směsi CHCI3 a methanolu (5 : 1) se přidalo 200 mg pevného NaBH4. Roztok se 4 hodiny míchal při pokojové teplotě. CHC13 se odstranil za sníženého tlaku a následně se přidal 2N roztok HC1. Roztok se míchal 2 h a pak se shromáždil a vysušil, aby se získalo 420 mg bělavé pevné látky. MS(ES)+ 469 (M + 1). Surový alkohol se suspendoval ve směsi 25 ml CHC13 a 10 ml MeOH, pak se přidalo 0,7 ml 1M roztok methanolátu sodného a následovalo 12 hodin míchání při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo, pevná látka se triturovala methanolem a produkt se shromáž25 díl, aby se získalo 420 mg diolu (výtěžek 84 %). ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,8 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,0 (m, IH), 5,23 (m, IH), 7,34 - 7,51 (m, 4H), 7,68 (m,2H), 7,94 (s, IH), 8,57 (s, IH), 9,51 (d, IH), MS (ES+) 385 (M+l).
Příklad 24: K 50 mg suspenze podle příkladu 28 (0,13 mmol) v CHC13 se přidalo 30 mg kyseliny kamforsulfonové (0,26 mmol) a ethanthiol (0,39 mmol) a následně se míchala 12 h pod dusíkovou atmosférou. Přidal se nadbytek CHC13 a roztok se přelil 2M roztokem Na2CO3, vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil (MgSO4). Rozpouštědlo se odpařilo a produkt se shromáždil po triturování methanolem. 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,1,2,3 (m, 2H), 3,85 (m, 2H),
4,0 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (t, IH), 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,7 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), (m, 3H), MS(ES+) 429, 451 (Μ + 1, + 23).
Příklad 40: K 210 mg roztoku podle příkladu 3 (0,48 mmol) v 10 ml DMF se přidal 1 mg DMAP,
2 67 μΐ Et3N (1,92 mmol) a 220 mg terc-butyldimethylsilylchloridu (tBDMSCl) (1,47 mmol).
Po 20 hodinách míchání se směs nabrala do EtOAc a postupně se přelila vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila MgSO4, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% EtOAc/hexan) k poskytnutí 225,1 mg meziproduktu obecného vzorce XVIII (výtěžek 70 %).
Směs 68,1 mg sloučeniny obecného vzorce XVIII (0,10 mmol) a 63,1 mg paraformaldehydu (2,1 mmol) ve 4 ml pyridinu se zpracovala 0,25M roztokem Tritonu B v pyridinu (100 μΐ, 0,025 mmol). Po 2 hodinách míchání se přidal další Triton B v pyridinu (150 μΙ, 0,038 mmol). Po 1 hodině se směs vpravila do EtOAc a mohutně promyla vodným roztokem CuSO4.
Po promytí vodou, vodným roztokem NaHCO3 a roztokem chloridu sodného se organická vrstva vysušila MgSO4, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 22% EtOAc/hexan), mohlo uvolnit 45,2 mg sloučeniny obecného vzorce IXX (výtěžek 64 %) která má následující spektrální vlastnosti: ‘HNMR (DMSO-d6): δ 9,42 (d, IH, J = 7,7), 7,97 (s, IH), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,52 (d, IH, J = 8,5), 7,44 (dd, IH, J = 7,7, 7,5),
-30CZ 303707 B6
7,36 (dd, IH, J = 7,7, 7,5), 5,13 (m, IH), 5,04 (s, 2H), 4,77 (m, IH), 4,70 (s, 2H), 4,10 (m, 1 H), 3,76 (sep, IH, J = 6,1), 3,54 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,31 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,07 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,52 (s, 6H), 0,00 (s, 3H), - 0,03 (s, 3H), MS m/z 699 (M+H).
K roztoku 22,5 mg sloučeniny obecného vzorce XXI (0,032 mmol) v 10 ml isopropanolu se přidalo 100 μΐ trimethylsilylchloridu (TMSCI) a směs se míchala 2,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se odparek trituroval etherem (3 x 1 ml) a vysušil, aby se získalo 10,8 mg sloučeniny příkladu 40 (výtěžek 72 %), která má následující spektrální vlastnosti: 'H NMR (DMSO-dó) 9,49 (d, 1H, J = 7,7), 8,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,3), 7,77 (d, 1H, J = 8,5), 7,55 (d, 1H, io J = 7,3), 7,45 (m, IH), 7,37 (m, IH), 4,98 (m, 3H), 4,78 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,20 - 4.16 (m, 2H), 3,76 (sep, IH, J = 6,1), 3,38 (m, IH), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J 6,1), MS m/z, 471 (M+H),
Inhibice aktivity receptorové kinázy vaskulámího endoteliálního růstového faktoru
Sloučeniny kondenzovaných pyrrolokarbazolů byly testovány na své inhibiční účinky na aktivitu kinázy vakulovirem exprimované kinázové domény receptoru VEGF (lidský fík—1, KDR, VEGFR2) použitím postupu popsaného pro trkA kinázu ELISA testem popsaným níže. Reakční směs kinázy skládající se z 50 mM Hepes s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCL,
0,1% BSA, 2% DMSO a různých koncentrací inhibitoru se přenesla na plotny pokryté
PLC-y/GST. Přidala se VEGFR kináza a reakce se nechala probíhat 15 minut při 37 °C. Detekce fosforylovaného produktu se dosáhlo přidáním anti-fosfotyrozinové protilátky (UBI). Přidala se sekundární enzymově konjugovaná protilátka, aby se zachytil komplex protilátka a fosforylovaný PLC-y/GST. Aktivita vázaného enzymu se měřila detekčním systémem se zesilovačem (Gibco-BRL). Inhibiční údaje byly analyzovány použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.
Tabulka III: Inhibice VEGFR
Sloučenina VEGFR2 {lC5o nebo % inh. @ 300 nM)
A 107
B 48
C 17%
D 200
1 i 4
2 17
3 7
4 12
5 ^L2
6 19
7 25
8 13
9 18
10 83
-31 CZ 303707 B6
11 65
12 240
13 73
14 72
15 130
16 411
17 11
13 23
19 60%
20 31
21 48%
22 18
23 57%
24 31%
25 21
26 31%
27 57
28 34%
29 208
30 302
31 77
32 33%
33 111
34 7
35 37%
36 12%
37 37%
38 45%
39 13%
40 16
Inhibice aktivity Kinázy-1 smíšené řady (MLK1)
Aktivita kinázy MLK1 se odhadla použitím Millipore Multiscreen TCA uspořádání ploten, jak je 5 popsáno pro protein kinázu C (Pitt & Lee, J. BiomoL Screening, 1: 47-51, 1996). Stručně, každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 1 5 mM
MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 60 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 pCi) [γ-32Ρ]ΑΤΡ, 0,1% BSA,
-32CZ 303707 B6
500 pg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, 1 μΜ testované sloučeniny a 1 pg/ml bakulovirového GST-MLK1kd. Vzorky se inkubovaly 15 minut při 37 °C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě °C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený sc int i lační roz5 tok a plotny se nechaly 1 až 2 hodiny před počítáním použitím Wallac MicroBeta 1450 PLUS sc int i lační ho čítače ustálit.
Inhibice aktivity kinázy-2 smíšené řády (MLK1) to Byly provedeny testy použitím Millipore Multíscreen uspořádání ploten jak je popsáno pro MLK1. Každých 50 pl testovací směsi obsahovalo 20 nM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCI2, 25 mM (3-glycerofosfátu, 100 pM ATP, 9,25kBq (0,25 pCi) [γ-32P]ATP. 0,1% BSA, 500 pg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 3 pg/ml bakulovirového GST-MLK2kdlz· Vzorky byly inkubovány
15 minut při 37 °C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4 °C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 1-2 hodiny ustálit.
Inhibice aktivity kinázy-3 smíšené řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multíscreen uspořádání ploten, jak je popsáno pro MLK1. Stručně, každých 50 pl odhadní směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 pM ATP, 9,25kBq (0,25 pCi) [γ-32Ρ]ΑΤΡ. 0,1% BSA, 500 pg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 2 pg/ml bakulovirového GST-MLK3kdlz· Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37 °C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny sc nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4 °C. Plotny sc potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 1-2 hodiny ustálit.
Tabulka IV: Inhibice MLK
ICsofnM] nebo % inhibice @ 100 nM
Sloučenino MLK1 MLK2 MLK3
A 22 39% 8
B 31 46% 17
C 8% 0% 30%
D 45 43%
1 21 4
2 15 8
3 17 9
4 15 4
5 27 45% 16 -
-33CZ 303707 B6
6 38 51% 19
Ί 85¾ 30
8 19 76% 13
9 26 15
14 93% 9
17 35 50%
18 47 23
19 44% 28%
20 42 229 32
21 40%
22 74 170 28
23 31%
31 46 29
32 24 19
40 21 86
Inhibice aktivity trkA tyrozinkinázy
Vybrané izomemí kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu lze testovat na jejich schopnost inhibovat aktivitu kinázy bakulovirem exprimované lidské trkA cytop las matické domény použitím ELISA-testu, jak bylo popsáno dříve (Angeles a kol·, Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996). Stručně, mikrotitrační plotna s 96 jamkami se pokryje roztokem substrátu (rekombinantní lidská fosfolipáza C-yl/fúzní glutathion S-transferáza protein (Rotin a kol·, EMBO J., ίο 11:559-567, 1992). Inhibiční studie se provádějí v 100 μΐ laboratorních směsích, které obsahují 50 mM Hepes s hodnotou pH 7,4 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitorů. Reakce se zahájí přidáním trkA kinázy a nechá se probíhat 15 minut při 37 °C. Potom se přidá protilátka fosfotyrozinu (UBI) a následné sekundárně konjugované protilátka s enzymem, alkalickou fosfatázou značený kozí antimyší IgG (Bio-Rad). Aktivita vázaného enzymu se měří detekčním systémem se zesilovačem (Gibco-BRL). Inhibiční údaje se analyzují použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Koncentrace, která způsobí 50% inhibicí aktivity kinázy, se označuje jako „IC50“·
Inhibice fosforylace trk stimulované NGF v celém buněčném preparátu
Inhibicí fosforylace trk stimulované NGF sloučeninami podle tohoto vynálezu lze provést použitím modifikovaného postupu, jak je popsáno dále, která se liší od dříve popsaného (viz US Patent 5 516 771). NIH3T3 buňky transfektované trkA se kultivují v miskách o průměru 100 mm. Subkonfluentní buňky jsou sérově ochuzené výměnou média za bezsérové 0,05% BSA-DMEM (100 nM a 1 M) obsahující sloučeninu nebo DMSO (přidaný ke kontrolám) na jednu hodinu při teplotě 37 °C. Pak se k buňkám přidá NGF (Harlan/Bioproducts for Science) v koncentraci 10 ng/ml na 5 minut. Buňky se lyžují v pufru obsahujícím detergent na proteiny použitím způsobu BCA a imunitě se vysráží s protilátkou anti-trk. Polyklonální protilátka anti-trk se vyrobí proti peptidu odpovídajícímu 14 aminokyselinám karboxylového konce trk (Martin-Zanca et al.,
Mol. Cell. Biol. 9: 24-33. 1989).
-34CZ 303707 B6
Imunitní komplexy se shromáždily na zrnkách Protein A Sepharose (Sigma Chem. Co., St. Louis, MO) po oddělení SDS elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (SDS-PAGE), a přenesly se na polyvinylidendifluoridovou (PVDF) membránu. Membrána se imunitně nasála protilátkou proti fosfotyrozinu (UBI), a následně se inkubovala s křenovou peroxidázou vázanou s kozí anti5 myší protilátkou IgG (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Fosfory lované proteiny se vizualizovaly použitím ELC (Amersham Life Science, Inc., Arlington, Heights, IL). Plocha pásu trk proteinu se měří a porovnává se s kontrolou stimulovanou NGF. Použitý bodovací systém inhibice založeny na procentním úbytku v pásu trk proteinu, může být následující: 0 = žádný úbytek, 1 = 1-25%, 2 = 26-49%, 3 = 50-75%, 4 = 76-100%.
io
Inhibice aktivity receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček
Izomemí kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu sloučeniny lze testovat na jejich inhibiční účinky na aktivitu kinázy bakulovirem exprimované domény receptorové kinázy
PDGFp použitím trkA kinázy ELISA-testu popsaného výše. Testy se provádí na substrátem (PLC-y/GST)-pokrytých mikrotitračních plotnách s 96 jamkami. Každých 100 μΐ reakční směsi obsahuje 50 mM HEPES s hodnotou pH 7,4. 20 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitoru. Reakce se započne přidáním fosforylovaného rekombinantního lidského enzymu (10 ng/ml PDGFRp) a nechá se probíhat 15 minut při 37 °C. Předem fosforylo20 váný enzym se před použitím připraví inkubací kinázy v pufru obsahujícím 20 μΜ ATP a 10 mM MnCl2 na 1 hodinu při teplotě 4 °C. Detekce fosforylovaného produktu se provede přidáním konjugované antifosfotyrozinové protilátky (UBI) s křenovou peroxidázou. Později se přidá roztok HRP substrátu obsahující 3,3',5,5'-tetramethylbenzidin a peroxid vodíku a plotny se 10 minut inkubují pri pokojové teplotě. Reakce se uhasí kyselinou a výsledná absorbance se zjišťuje při
450 nm použitím Microplate-Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Inhibiční údaje se analyzují použitím sigmoidální rovnice odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism.
Ačkoliv byl tento vynález popsán poměrně podrobně, odborníci poznají, že lze provádět řadu změn a modifikací provedení a upřednostňovaných provedení tohoto vynálezu. Připojené nároky by proto měly pokrývat všechny ekvivalentní obměny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití karbazolového derivátu obecného vzorce I:
    k výrobě léčiva pro léčbu onemocnění prostaty, angiogenních poruch, patologických onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, cévních příhod mozkových, tschemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvo45 lané chemoterapii, periferní neuropatie související s AIDS, poškození mozku nebo míchy, vícenásobného myelomu nebo leukémií,
    -35 CZ 303707 B6 kde:
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituované -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně,
    5 aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstraněn hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a R3 je-CH2OR7; a kde R7 je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, včetně.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina se vybere ze sloučenin, uvedených v Tabulce 1
    Tabulka 1
    Sloučenina R1 R2 R3 1 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH3 ; 2 CH2CH2CH2OH H CH2OCH3 3 CH2CH2CH2OH Ii CH2OCH(CH3)2 CH2CH2CH2OH H CÍI2OCH (CH3) ch2ch3 5 CH2CH2CH2OH H (S) -CH2OCH (CH3) ch2ci-i3 ; 6 CH2CH2CH2OH JI (R) -CH2OCH (CH3) ch2ch3 • Ί CH2CHOHCH3 H ch2och2ch3 :8 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH2CH3 9 CH2CH2CH2OH Η í CH2OCH2CH2CH2CH3 14 H CH2CHOHCH3 ch2och2ch3 1 17 CH2CH2CH2OH H CH2OC(CH3)3 ; 18 CH2CH2CH2OC0CH2NH2 H CH2OCH (CH3) 2 A9 ch2ch2cii2ococii (NH2) ch2- CH2CH2CH2NH2 H CH2OCH (CH3) 2 20 CH2CH2CH2OCOCH2CH2NH2 H CH2OCH(CH3)2 21 ch2ch2ch2oc:och2CH2- CH2N(CH3)2 H CH2OCH(CH3>2 22 CH2CH2CH2OCOCH2N (CHa) 2 H CH2OCH (CH3) 2 23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2- : ch2ch2kh2 H CH2OCH (CH3) ? 31 H H CH2OCH2CH3 J 32 H H CH2OCH(CH3)2 j 40 CH2CH2CH2OH CH2OH CH2OCH(CH3)2 1
    -36CZ 303707 B6
  3. 3. Karbazolový derivát vzorce II;
    vybraný ze sloučenin, uvedených v Tabulce Γ:
    Tabulka Γ
    Sloučenina R1 R2 R3 | 2 CH2CH2CH2OH H CH2OCH3 3 CH2CH2CH2OH H CH2OCH(CK3)2 4 ch2ch2ch2oh · H CH2OCH(CH3)CH2CH3 r1...........1 5 i ch2ch2ch2oii : H (S)~CH2OCH (CH3)CH2CH3 ;6 CH2CH2CH2OH H (R) -CH2OCH (CH3) ch2ch3 7 CH2CHOHCH3 H CH2OCH2CH3 8 CÍI2CH2CH2OH H ch2och2ch2ch3 9 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH2CH2CH3 ' 14 H CH2CHOHCH3 CH2OCH2CH3 17 CH2CH2CH2OH H CH?OC(CH3)3 : 18 CH2CH2CH2OCOCH2NH2 H ch2ochích3)2 . 19 CH2CH2CH2OCOCH (NH2) ch2- CH2CH2CH2NH2 H CH2OCH (CH3) 2 :20 CH2CH2CH2OCOCH2CH2NH2 H CH2OCH(CH3)2 i 21 [ CH2CH2CH2OCOCH2CH2! |ch2n(CH3)2 ! .......... ; CH2OCH(CH3)2 i
    -37CZ 303707 B6
    22 CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 H CH2OCH(CH3)2 Í23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2“ CH2CH2NH2 H CH2OCH(CH3)2 31 i .......... H H ch2och2ch3 Í32 H H CH2OCH(CH3>2 ! 40 CH2CH2CH2OH CHzOH CH2OCH(CH3)2
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje karbazolový derivát vzorce II, definovaný v nároku 3.
  5. 5. Použití karbazolového derivátu vzorce II, definovaného v nároku 3 k výrobě léčiva pro léčbu onemocnění prostaty, angiogenních poruch, patologických onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, cévních příhod mozkových, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS, poškození mozku nebo míchy, vícenásobného myelomu nebo leukémií.
  6. 6. Použití podle nároku 1, 2, nebo 5, kde onemocnění prostaty je rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
  7. 7. Použití podle nároku 1, 2, nebo 5, kde angiogenní onemocnění je zhoubné bujení pevných tumorů, oční poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
  8. 8. Použití podle nároku 1, 2, nebo 5, kde patologické onemocnění je neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fíbróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, atheroskleróza nebo restenóza.
  9. 9, Použití podle nároku 1, 2, nebo 5, kde leukémie je akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, akutní lymfocytámí leukémie nebo chronická lymfocytámí leukémie.
CZ20030539A 2000-08-25 2001-08-23 Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát CZ303707B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22780300P 2000-08-25 2000-08-25
US27845501P 2001-03-23 2001-03-23
US09/935,285 US6630500B2 (en) 2000-08-25 2001-08-22 Selected fused pyrrolocarbazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003539A3 CZ2003539A3 (cs) 2003-10-15
CZ303707B6 true CZ303707B6 (cs) 2013-03-27

Family

ID=27397767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030539A CZ303707B6 (cs) 2000-08-25 2001-08-23 Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6630500B2 (cs)
EP (1) EP1311263B1 (cs)
JP (1) JP5399598B2 (cs)
KR (1) KR100810190B1 (cs)
CN (1) CN1298323C (cs)
AR (1) AR034143A1 (cs)
AT (1) ATE306920T1 (cs)
AU (1) AU8520501A (cs)
BG (1) BG66103B1 (cs)
BR (1) BR0113776A (cs)
CA (1) CA2420592C (cs)
CZ (1) CZ303707B6 (cs)
DE (1) DE60114215T2 (cs)
DK (1) DK1311263T3 (cs)
EA (1) EA006371B1 (cs)
ES (1) ES2250463T3 (cs)
HK (1) HK1053989A1 (cs)
HU (1) HU230128B1 (cs)
IL (2) IL154590A0 (cs)
MX (1) MXPA03001562A (cs)
NO (1) NO325689B1 (cs)
NZ (1) NZ524288A (cs)
PL (1) PL212956B1 (cs)
SK (1) SK287498B6 (cs)
TW (1) TWI299731B (cs)
WO (1) WO2002017914A2 (cs)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
DE60335957D1 (de) 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
UA80447C2 (en) 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
ES2697876T3 (es) 2002-12-24 2019-01-29 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos anti-NGF y procedimientos de uso de los mismos
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
KR20050111598A (ko) 2003-02-19 2005-11-25 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 신경 성장 인자 길항제 및 ｎｓａｉｄ를 투여함으로써통증을 치료하는 방법 및 그것을 함유하는 조성물
PT1648998E (pt) 2003-07-18 2014-11-04 Amgen Inc Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito
US7169802B2 (en) * 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US7241779B2 (en) * 2003-12-23 2007-07-10 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
AU2005243247B2 (en) 2004-04-07 2012-03-01 Regents Of The University Of Minnesota Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US20060134174A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
US20060134175A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Stephen Bartels Drug eluting pharmaceutical delivery system for treatment of ocular disease and method of use
US20060134176A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
CA2693694A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 University Of Massachusetts Mixed lineage kinases and metabolic disorders
HUE037265T2 (hu) 2007-08-21 2018-08-28 Amgen Inc Humán c-fms antigént kötõ proteinek
CN104016992B (zh) * 2008-11-19 2017-04-12 赛福伦公司 吲唑并[5,4‑a]吡咯并[3,4‑c]咔唑化合物的形式
EP2192121A1 (en) 2008-11-27 2010-06-02 Cephalon France Regioselective reduction of fused pyrrolocarbazoles-5,7-diones
KR101038055B1 (ko) * 2010-06-10 2011-06-01 송광섭 수중 마사지장치
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
PT3558955T (pt) 2016-12-22 2021-10-19 Amgen Inc Derivados de benzisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazima e pirido[2,3-d]pirimidina como inibidores de kras g12c para tratamento de cancro de pulmão, pancreático ou colorretal
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
BR112021011989A2 (pt) 2018-12-20 2021-09-08 Amgen Inc. Inibidores de kif18a
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CA3130080A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020369569A1 (en) 2019-10-24 2022-04-14 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20221278A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4058453A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
JP2024517845A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がん治療のためのｒａｓ阻害剤
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023212596A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of arthropathy based upon stratification of osteoarthritis polygenic risk score
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
US20240310383A1 (en) 2023-03-17 2024-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Proteomic Risk Score For Osteoarthritis (OA)
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
WO2000018407A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Cephalon, Inc. Methods for preventing/treating damage to sensory hair cells and cochlear neurons
WO2000047583A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552842A (en) 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US5438050A (en) 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US5185260A (en) 1991-08-29 1993-02-09 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method for distinguishing normal and transformed cells using G1 kinase inhibitors
US5591855A (en) 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705711A (en) * 1995-08-17 1998-01-06 Huntsman Specialty Chemicals Corporation Manufacture of methyl tertiary butyl ether in reactive distillation column
US5808060A (en) 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
KR100450034B1 (ko) 1996-08-22 2004-09-24 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 세포독성 아미노당 및 인돌로피롤로카바졸과 관련된 당 유도체
US6127401A (en) 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
WO2000018407A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Cephalon, Inc. Methods for preventing/treating damage to sensory hair cells and cochlear neurons
WO2000047583A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Also Published As

Publication number Publication date
CA2420592C (en) 2011-01-11
NO325689B1 (no) 2008-07-07
MXPA03001562A (es) 2004-12-13
DE60114215D1 (de) 2006-03-02
IL191104A0 (en) 2008-11-03
NZ524288A (en) 2005-04-29
HU230128B1 (hu) 2015-08-28
EA200300293A1 (ru) 2003-08-28
AU8520501A (en) 2002-03-13
TWI299731B (en) 2008-08-11
BR0113776A (pt) 2004-02-03
EP1311263A2 (en) 2003-05-21
PL212956B1 (pl) 2012-12-31
SK287498B6 (sk) 2010-12-07
CA2420592A1 (en) 2002-03-07
DE60114215T2 (de) 2006-07-13
KR20030036727A (ko) 2003-05-09
US7115613B2 (en) 2006-10-03
CN1298323C (zh) 2007-02-07
ES2250463T3 (es) 2006-04-16
KR100810190B1 (ko) 2008-03-06
NO20030845L (no) 2003-04-16
EA006371B1 (ru) 2005-12-29
DK1311263T3 (da) 2006-02-13
NO20030845D0 (no) 2003-02-24
SK2192003A3 (en) 2003-11-04
JP2004507500A (ja) 2004-03-11
IL154590A0 (en) 2003-09-17
EP1311263B1 (en) 2005-10-19
JP5399598B2 (ja) 2014-01-29
PL365683A1 (en) 2005-01-10
US6630500B2 (en) 2003-10-07
CN1449287A (zh) 2003-10-15
WO2002017914A2 (en) 2002-03-07
HUP0303103A2 (hu) 2003-12-29
US7230026B2 (en) 2007-06-12
HK1053989A1 (en) 2003-11-14
US20020061920A1 (en) 2002-05-23
ATE306920T1 (de) 2005-11-15
BG107659A (bg) 2004-01-30
AR034143A1 (es) 2004-02-04
US20030203957A1 (en) 2003-10-30
BG66103B1 (bg) 2011-04-29
CZ2003539A3 (cs) 2003-10-15
HUP0303103A3 (en) 2004-11-29
WO2002017914A3 (en) 2002-04-18
US20060135590A1 (en) 2006-06-22
WO2002017914A8 (en) 2002-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303707B6 (cs) Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát
CN102906090B (zh) 1-(5-叔丁基-2-苯基-2h-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氧基)-苯基]-脲和相关化合物及它们在治疗中的应用
RU2547148C2 (ru) Композиции и способы лечения рака
US20230257374A1 (en) Novel kras g12c protein inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
KR20170007331A (ko) Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
SK285368B6 (sk) Premostené indenopyrolokarbazoly, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
KR20020038730A (ko) 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론
KR20150036083A (ko) 선택적 pi3k 델타 억제제
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
CZ20012878A3 (cs) Cyklické substituované kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony
EA012295B1 (ru) Конденсированные пирролокарбазолы
EP3578549A1 (en) Heterocyclic compound
KR20120123615A (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
CN117157297A (zh) Prmt5抑制剂
CN112752760B (zh) 杂环化合物
AU2001285205B2 (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
AU2001285205A1 (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
CN117957231A (zh) 一种稠环化合物、其制备方法及其应用
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170823