CZ300677B6

CZ300677B6 - Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití

Info

Publication number: CZ300677B6
Application number: CZ20060286A
Authority: CZ
Inventors: Svoboda@Michal; Svobodová@Xénia; Potúcek@Martin; Krátky@Vieroslav; Hanzlík@Pavel
Original assignee: I.Q.A., A. S.
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2006-05-03
Publication date: 2009-07-15
Also published as: CZ2006286A3

Abstract

Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu urcený pro prípravu zejména infúzního roztoku pro podávání pacientum, obsahující koncentrát, který sestává z farmaceuticky úcinného množství docetaxelu, vhodného rozpouštedla jímž je ethanol, povrchove aktivní látky monooleátu polyethylen(20)sorbitanu, farmaceuticky úcinného množství citrátového pufru; a poprípade kosolvent, sestávající z vodného roztoku farmaceuticky prijatelného množství monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a prípadne i ethanolu a/nebo farmaceuticky úcinného množství citrátového pufru. Tento prostredek se vyznacuje výjimecnou chemickou a fyzikální stálostí. Rešení zahrnuje také zpusob výroby farmaceutického prostredku a jeho použití.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového farmaceutického prostředku s obsahem taxanového derivátu docetaxelu, určený zejména pro přípravu infúzního roztoku, způsobu jeho výroby a použití. Tento prostředek se vyznačuje výjimečnou chemickou a fyzikální stálostí.

Dosavadní stav techniky

Docetaxel je protinádorově účinné chemoterapeutikum ze skupiny taxanů. Připravuje se semii5 synteticky, přičemž výchozí látka ÍO-deacetylbaccatin 111 se extrahuje z jehličí tisu (Taxus baccata), viz EP 0 253 738 a EP 0 336 841 (Aventis Pharma). Jsou známy i alternativní přípravy z jiných přírodních taxanů, výchozí látkou může být např. 9-díhydro-l 3-acetyl baccatin z tisu

Taxus canadensis (EP 0639 186, Abbott Lab.).

Docetaxel je in vivo účinný vůči široké škále nádorů. Podává se především v případech karcinomu prsu, ale i karcinomu vaječníků a plic. Později byla popsána jeho účinnost rovněž pro léčbu hepatocelulámího karcinomu (EP 1214 061, Aventis Pharma) a dalších zhoubných nádorů. Mechanismus účinku docetaxelu zahrnuje inhibicí mitózy ovlivněním buněčných mikrotubulů, kterým brání v rozkladu na tubu lámí bílkoviny.

Taxanové sloučeniny (taxany) obecně vykazují omezenou rozpustnost ve vodě. Prostředky, určené pro přípravu roztoku vhodného pro injekční aplikaci, proto obvykle obsahují povrchově aktivní činidlo a ethanol. Ethanol je nejlepším bíokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku.

Docetaxel byl jako nová, biologicky aktivní látka poprvé popsán ve francouzském patentu FR 2 601 675 (EP 0 253 738). Patent nárokoval i prostředek s obsahem docetaxelu pro parenterální, zejména nitrožilní podání. Pro takový prostředek bylo navrženo použití pomocných látek, a to emulgátorů, dispersních činidel nebo smáčedel, zejména propylenglykolu, rostlinných olejů a injikovatelných organických esterů. V příkladě uvedeném ve výše zmíněném patentu byl docetaxel rozpuštěn ve směsi ethoxylovaného ricinového oleje a ethanolu v poměru objemů 1:1a vzniklá směs byla následně ředěna fyziologickým roztokem v poměru objemů 1:9. Prostředek byl aplikován do 1 hodiny od naředění.

Obecně se uvedeném taxanů a konkrétně taxolu (paclitaxelu) do roztoku zabývá práce zveřejněná v Journal of the National Center Inst. 82(15), 1990, 1247-59 (E. K. Rowinsky a kol.). Popisuje prostředek s obsahem taxolu, který se rozpouští ve směsi tvořené 50 % dehydratovaného alkoholu a 50 % ethoxylovaného ricinového oleje (CremophorEL). Obdobně je v Chemical Abstract 106(22), 1987 (v abstraktu č. 182 581c) uveden systém pomocných rozpouštědel, tvořený poly45 ethylenpolypropylenglykolovým blokovým kopolymerem (Pluronic L64), ethanolem a monooleátem polyoxyethylen (20) sorbitanu, s nímž taxol vytváří stálý prostředek, aplikovatelný po naředění vodou.

Použití povrchově aktivních látek (např. Cremoforu) v množství, nezbytném pro rozpuštění teraso peuticky dostačující dávky účinné látky, však u pacientů vyvolává nežádoucí účinky, jako je rozšíření cév, dusnost, snížený krevní tlak a anafylaktický šok (viz E. K. Rowinsky a kol. Journal of

National Cancer Inst. 82(15), 1990, 1247-59 a R. B. Weiss a kol., J. Clin. Oncol. 8, 1263-1268, 1990).

Injikovatelné farmaceutické prostředky v povrchově aktivním činidle, obsahujícím malá množství ethanolu, nadto mohou být v infúzním roztoku rozpuštěny jen za extrémně intenzivního míchání, které však nemusí být na klinickém pracovišti k dispozici. Podle EP 0 671 912 (Aventis Pharma) se tato nevýhoda odstraní přípravou intermediámího roztoku, tvořeného docetaxelem v povrchově aktivním činidle a vodným roztokem s přísadou, usnadňující rozpuštění intermediámího roztoku ve vodném infúzním roztoku.

Stálé farmaceutické prostředky s obsahem docetaxelu, určené k nitrožílní aplikaci, lze rovněž připravit za použití fosfolipidů (viz EP 0 758 231, Aventis Pharma). Jejich výhodou je téměř io úplná nepřítomnost farmaceuticky nevhodných organických rozpouštědel.

Jiným řešením je farmaceutický prostředek, v němž je docetaxel konjugován s vodou rozpustným polymerem nebo vodou rozpustným chelatačním činidlem (EP 0 932 399, PG-TXL Company, L.P.).

Další možností jak převést vodou obtížně rozpustný docetaxel do roztoku pro nitrožílní aplikaci je jeho rozpuštění v rostlinném oleji, naředění vodou a začlenění do liposomů, nebo asociace s nosiči, jako jsou eyklodextriny Či polyethylenglykoly (EP 0 667 771, Aventis Pharma).

Tukovou emulzi s fosfolipidy a emulguj ícím proteinem, využitelnou rovněž pro začlenění docetaxelu do emulze liposomů, předkládá i EP 1 585 504 (Azaya Therapeutics, Inc.). EP 1 305 006 (Pharmasol G.m.b.H.) popisuje emulze typu oleje ve vodě i vody v oleji, neobsahující organická rozpouštědla, využitelné pro formování docetaxelu do injikovatelného roztoku. Další prostředky ve formě tukové emulze předkládá patentová přihláška WO 2005/065676 (Otsuka Pharma Facto25 ry Inc,). Jiná přihláška vynálezu téhož přihlašovatele předkládá prostředek obsahující docetaxel v roztoku ethanolu a polyethylenglykolu, který se dále mísí s infúzním roztokem (JP 2005/225818).

Problémem převedení obecně vodou obtížně rozpustných látek (včetně docetaxelu) do roztoku se zabývá i EP 1 510 206 (Novagali Pharma S.A.), předkládající bezvodé olejové prostředky, které samovolně vytvářejí nanoemulze. Kromě aktivního činidla obsahují vitamin E, pomocné rozpouštědlo a povrchově aktivní látku; popřípadě i druhou biologicky aktivní sloučeninu. Jiné řešení pro látky s nízkou rozpustností ve vodě je popsáno v EP 1 246 608 (ImaRx Therapeutics, Inc,). Nárokovaný injikovatelný prostředek obsahuje kromě aktivní sloučeniny polyvinylpyrrolidon, mastnou kyselinu a povrchově aktivní látku.

EP 1 560 577 (Bristol-Myers Squibb Company) předkládá deriváty docetaxelu obsahující atom síry, které jsou do prostředků pro nitrožílní aplikaci formovány za použití ethanolu, polyoxyethylovaného ricinového oleje a směsi antioxidantů.

Dosud jediné registrované léčivo s obsahem docetaxelu, Taxotere®, je popsáno v EP 0 522 936 (Aventis Pharma). Farmaceutický prostředek tvoří roztok docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polyoxyethylensorbitanových esterů mastných kyselin, esterů polyoxyethylenglykolů, nebo esterů polyethylenglykolu a hydrogenovaného ricinového oleje) s malým množ45 stvím ethanolu. Tento matečný roztok se pro aplikaci následně ředí fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Vzniklý infúzní roztok vykazuje bez přítomnosti ethanolu fyzikální stálost v řádu několika měsíců. Tentýž roztok s ethanolem (jehož obsah se pohybuje od méně než 0,01 ml/1 do 0,05 ml/1) vykazuje stálost od 8 do 45 hodin (viz EP 0 522 936, Aventis).

Obdobný injikovatelný roztok nárokuje i další patent firmy Aventis Pharma (EP 0 671 912), týkající se taxanových sloučenin včetně docetaxelu. Farmaceutický prostředek se skládá z roztoku docetaxelu v povrchově aktivní činidle (zvoleném z polyoxyethylensorbitanových esterů mastných kyselin čí esterů polyoxyethylenglykolu a glyceridů mastných kyselin) s malým množstvím ethanolu a z ředicí přísady. Ta je tvořena organickou sloučeninou o molekulové

CZ 3UU677 B6 hmotnosti menší než 200, nebo minerální solí a brání tvorbě gelové fáze po smísení výše zmíněného roztoku s vodným roztokem.

Jiné uspořádání bylo navrženo pro formulování nitrožilně aplikovaných farmaceutických pro5 středků, obsahujících taxanové deriváty s atomem síry. EP 1 558 241 (Bristol-Myers Squibb) předkládá řešení, spočívající v použití dvou zásobníků, z nichž jeden obsahuje aktivní sloučeninu v rozpouštědle za přítomnosti pufru a druhý zásobník obsahuje pomocné rozpouštědlo v přítomnosti pufru. Obsahy obou zásobníků se smísí před aplikací prostředku. Takové prostředky vykazují zvýšenou stálost během skladování i následného naředění vodou, neboť v nich nedoio chází k degradaci taxanového derivátu účinkem peroxidových nečistot z polyoxyethylovaného ricinového oleje jako pomocného rozpouštědla.

Upřednostňované složení prostředku podle výše zmíněného vynálezu zahrnuje 0,001 až 20 mg/ml aktivní složky a 5 až 95 % (objem/objem) ethanolu ve vodném roztoku tartarátového pufru v prv(5 ním zásobníku a 1 až 95 % (objem/objem) polyoxyethylovaného ricinového oleje ve vodném roztoku tartarátového pufru ve druhém zásobníku.

Roztok farmaceutického prostředku o přijatelné stálosti a rozpustnosti lze podle zmíněného patentu připravit jednoduše za použití 75% roztoku ethanolu v pufru. Pro aplikaci pacientům se však vzhledem k vysokému obsahu ethanolu musí ředit fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy (ad str. 11 patentu). Tento postup vyvolává srážení, které se odstraňuje přidáním pomocného rozpouštědla, s výhodou polyoxyethylovaného ricinového oleje. Podle tabulky V na str. 13 je pak stálost injekčního roztoku, obsahujícího takové pomocné rozpouštědlo, mnohem nižší než v jeho nepřítomnosti.

Nyní bylo zjištěno, že koncentrát obsahující docetaxel, rozpuštěný v monooleátu polyoxyethylen(20)sorbitanu (polysorbátu 80) a ethanolu za přídavku citrátového či jiného fyziologicky přijatelného pufru, vykazuje překvapivě vysokou chemickou a fyzikální stálost. Zjištěná stálost v řádu několika let nebyla zatím u podobných farmaceutických prostředků popsána. Vysoká stá30 lost byla potvrzena i u premixu, získaného naředěním koncentrátu kosolventem (pomocným rozpouštědlem). Koncentrát lze s výhodou dlouhodobě skladovat v rámci komerčních účelů a i po dlouhé skladovací periodě poskytne po přídavku koso 1 ven tu a po obvyklém naředění zdravotnickým personálem stálý infúzní roztok.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je stabilní farmaceutický prostředek s obsahem docetaxelu vhodný pro přípravu infuzních roztoků, který vykazuje zvýšenou chemickou odolnost, obsahující koncentrát, který sestává z:

a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,

b) organického rozpouštědla, jímž je thanol,

c) povrchově aktivní látky monooleátu polyoxyethylen(20)sorbitanu a

d) farmaceuticky přijatelného množství pufru;

a popřípadě kosolvent, obsahující:

e) vodný roztok farmaceuticky přijatelného množství monooleátu polyoxyethylen(20)sorbitanu a případně i ethanol jako organické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky přijatelné množství pufru.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že je ve formě premixu, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.

-3CZ 300677 B6

Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu skutečnost, že je ve formě premixu vhodně upraveného pro podávání.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je rovněž skutečnost, že je ve formě premixu, který se pro podávání upraví přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCI a 5% vodného roztoku glukózy.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je také skutečnost, že vhodným pufrem je cdrátový pufr.

Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát sestávající z:

a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 do 8,5 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 30 do 87,5 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.r¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l”¹ dihydrátu citranu trojsodného;

a popřípadě kosolvent, obsahující zo e) monooleát polyethylen(20)sorbitanu v množství 5 do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

f) od 1 do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.

Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu, který obsa25 huje koncentrát sestávající z:

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 49,5 % (hmotnost/hmotnost),

c) monooleátu polyethy len(20)sorbitanu v množství od 48 do 58 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.!“¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l”¹ dihydrátu citranu trojsodného; a popřípadě kosolvent, obsahující

e) monooleát polyethy ien(20)sorbitanu v množství 5 do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

í) od 1 do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množ35 ství pufru.

Předmětem předloženého vynálezu je dále stabilní farmaceutický prostředek s obsahem docetaxelu, vhodný pro přípravu infuzních roztoků, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a pufru.

Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu skutečnost, že pufrem je citrátový pufr.

Předmětem předloženého vynálezu dále farmaceutický prostředek obsahující koncentrát, sestávající z:

a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 do 4,0 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá množství od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 30 do 94,5 % (hmotnost/hmotnost), a _ Λ CZ 300077 B6

d) od 1 do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l ¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.!'¹ dihydrátu citranu trojsodného

Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahující koncentrát, sestávající z:

a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 do 4,0 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 37,5 % (hmotnost/hmotnost),

c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 60 do 70 % (hmotnost/hmotnost) a io d) 1 až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmolJ'¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l¹ dihydrátu citranu trojsodného.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícího z ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.

Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je, že se premix upraví do formy vhodné pro podávání naředěním v poměru 1 až 2 díly premixu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, ses25 távajíeího z ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a pufru, k získání koncentrátu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.

Význakem způsobu výroby farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu je, že prostředek se upraví do formy vhodné pro nitrožilní podávání.

Předmětem předloženého vynálezu je také použití farmaceutického prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiva ve formě vhodné k nitrožilnímu podávání pro léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální prolíferací buněk.

Předmětem předloženého vynálezu je dále souprava pro inhibování růstu tumorů, která zahrnuje koncentrát, sestávající z taxanového derivátu docetaxelu, ethanolu jako vhodného rozpouštědla, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a farmaceuticky přijatelného množství pufru a kosolvent, obsahující farmaceuticky přijatelné množství monooleátu polyethylen(20)sorbitanu, ethanol jako rozpouštědlo a popřípadě i farmaceuticky přijatelné množství pufru, přičemž koncentrát a kosol40 vent jsou určeny pro použití v kombinace k vytvoření premixu, jež se ředí před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se připravuje tak, že koncentrát a kosolvent se smísí před podáváním k vytvoření premixu (základního roztoku), který se pro přípravu formy vhodné pro podávání ředí fyziologickým roztokem (0,9% vodný roztok NaCl) nebo 5% vodným roztokem glukózy bezprostředně před nitrožilní aplikací.

Ve výhodném provedení je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát docetaxelu ve směsi ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a pufru.

Pro přípravu formy vhodné pro podávání je bezprostředně před podáním naředěn předepsaným množstvím sterilního vodného roztoku pro infuze, tj. 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.

-5CZ 300677 B6

Prostředek podle předkládaného vynálezu poskytuje výhodný způsob pro podávání aktivní sloučeniny docetaxelu za uchování její rozpustnosti, významného zvýšení chemické stálosti sloučeniny během doby skladování a fyzikální stálosti připravených koncentrovaných roztoků i premixu.

Docetaxel je sloučenina stabilizující buněčné mikrotubuly a jako taková může být použita k léčbě různých typů rakovinných onemocnění nebo jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferaci buněk. Prostředek podle vynálezu je zvláště vhodný pro použití k výrobě léčiva určeného k léčbě pacientů, trpících rakovinovým nebo jiným hyperproliferativním hnněčným onemocněním. Tak jak je zde použitý, zahrnuje výraz „rakovinové onemocnění“, ne však výlučně, i o karcinomy měkkých a tvrdých tkání a karcinomy týkající se krve. Výraz „rakovinové onemocnění“ se vztahuje k onemocněním pokožky, tkání, orgánů, kostí, chrupavek, krve a cév. Výraz „rakovinové onemocnění“ dále zahrnuje primární i metastázující typy rakovinného bujení.

Prostředek podle vynálezu je s výhodou poskytován ve formě jednotek dávkování v uzavřených lahvičkách, s výhodou ve skleněných lahvičkách.

Jako rozpouštědlo je v prostředku podle předkládaného vynálezu použit ethanol, který je nejlepším biokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanu do roztoku.

Koncentrace docetaxelu v nárokovaném prostředkuje 40 mg najeden ml koncentrátu u formulací využívajících kosolvent. Tato koncentrace umožňuje přípravu premixu s obsahem 10 mg docetaxelu na 1 ml. Premix je pak v potřebném množství (obvykle v poměru 1 až 2 díly premixu na 25 dílů infuze) naředěn vodným roztokem pro infuze a parenterálně aplikován v průběhu jedné hodiny.

Jako povrchově aktivní látka je v prostředku podle vynálezu použit derivát sorbitolu; chemicky se jedná o monooleát polyoxyethylen (20) sorbitanu (tj. polysorbát 80; tento název je dále používán v textu), který je neiontovou povrchově aktivní, emulgační látkou.

Tato povrchově aktivní látka byla vybrána z důvodu dobré rozpouštěcí kapacity pro docetaxel a schopnosti udržet tuto látku ve vodném roztoku po delší dobu, aniž by došlo k jejímu srážení. Farmaceutické prostředky s obsahem poiysorbátu 80 se jeví jako výhodnější pro parenterální podání než prostředky s obsahem ethoxylovaného ricinového oleje s ohledem na odlišné farma35 kokinetické chování poiysorbátu 80. Tato sloučenina je mnohem rychleji eliminována z plasmy pacientů hydrolýzou za účasti karboxy lesterázy (viz A. J. ten Tije a kol. Clin. Pharmakokinetics 2003,42(7), 665-685).

Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství 30 až

87,5 % hmotnostních a s výhodou od 48 do 58 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti koncentrátu. V kosolventu pak obsahuje množství 5 až 35 % hmotnostních a s výhodou od 16 do 20 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti kosolventu. Najeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání (v infúzním roztoku) tak připadá 13 až 46 mg poiysorbátu 80 a s výhodou 20,0 až 30,0 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění činí nejvyšší koncentrace poiysorbátu ve formě vhodné pro podávání 2,0 % hmotnostního, obvykle se však pohybuje v rozmezí od 1,0 do 1,6 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infúzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.

Ve výhodném provedení prostředek podle vynálezu, nezahrnujícím kosolvent, obsahuje v kon50 centrátu polysorbát 80 v množství 30 do 96 % hmotnostních s výhodou pak 60 až 70 % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti prostředku. Najeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání tak připadá, stejně jako u dvousložkového uspořádání prostředku, 13 až 46 mg polysorbátu 80 a s výhodou 20 až 30 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění opět činí nejvyšší koncentrace poiysorbátu 80 ve formě vhodné pro podávání 2,0 % hmotnostního, obvykle se však

C

CZ 3WW/7 B6 pohybuje v rozmezí od 1,0 do 1,6 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infuzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.

Bylo zjištěno, že pro dosažení optimální stálosti prostředku musí tento obsahovat farmaceuticky přijatelný pufr s převahou kyselé složky. Upřednostňovaným pufrem je citrátový pufr, připravený za použití nadbytku kyseliny citrónové. Takový pufr s výhodou zahrnuje 1000 až 1500 mg monohydrátu kyseliny citrónové a 5 až 100 mg dihydrátu citranu trojsodného na 100 ml roztoku.

Upřednostňovaný prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje koncentrát sestávající z io a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 do 8,5 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 do 87,5 % (hmotnost/hmotnost), a

d) 1 až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.T¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'¹ dihydrátu citranu trojsodného;

a popřípadě kosolvent, sestávající z

e) povrchově aktivní látky v množství 5 do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

Výhodné provedení prostředku podle předkládaného vynálezu představuje pouze koncentrát, sestávající z:

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 do 94,5 % (hmotnost/hmotnost), a

d) množství od 1 až 26 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.T¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmokl'¹ dihydrátu citranu trojsodného.

Zvláště upřednostňovaná složení předkládaného farmaceutického prostředku jsou podrobně uve30 děna v Tabulce I.

Následující příklady provedení vynálezu jsou uváděny kjeho ozřejmění, aniž by ho měly jakýmkoliv způsobem omezovat.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky 1 A až ID znázorňují graf závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 1 v závislosti na čase. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol ▲) a množství dvou zvolených nečistot se sklonem k nejrychlejšímu nárůstu (symbol ♦ pro nečistotu 1 a pro nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.

Obrázek 1A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;

Obrázek 1B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;

Obrázek 1C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a Obrázek ID znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.

Obrázky 2A až 2D znázorňují graf závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 2 v závislosti na čase. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol A) a množství dvou zvolených

-7CZ 300677 B6 nečistot se sklonem k nej rychlejší mu nárůstu (symbol ♦ pro nečistotu 1 a pro nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.

Obrázek 2A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;

Obrázek 2B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;

Obrázek 2C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a Obrázek 2D znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.

io Příklady provedení vvnálezu Chemická stálost prostředku

Chemická stálost prostředku podle předkládaného vynálezu byla testována v jeho koncentrátu, i? Při různých teplotách byla měřena procentní množství sumy nečistot a dvou vybraných hlavních nečistot se sklonem k největšímu nárůstu, vznikajících rozkladem docetaxelu, v závislosti na čase. Nárokovaný prostředek, jehož složení jsou uvedena v tabulce č. I, byl vystaven teplotám 25,

40, 55 a 70 °C po dobu až 120 hodin. Procentní nárůsty sumy nečistot i jednotlivě dvou hlavních nečistot ve vzorcích byly stanoveny pomocí HPLC, viz obr. č. 1A až 1D, 2A až 2D a tabulky č. II a III. Nárůsty byly vyhodnoceny i metodami matematické regresní analýzy umožňujícími extrapolaci ke stanovení časové periody pro dosažení stanovené limitní koncentrace nečistot. Testovaná složení prostředku podle vynálezu vykazují v závislosti na čase mimořádně nízké nárůsty nečistot; matematická extrapolace na laboratorní teplotu potvrdila vysokou míru jejich stability, překračující dobu dvou let.

Fyzikální stálost premixu prostředku podle předkládaného vynálezu, vymezená vznikem zákalu (precipitace docetaxelu), činila nejméně 2 hodiny od přípravy premixu (údaje nejsou uvedeny).

Tabulka I

Složení prostředku podle příkladů 1 a 2

Složení prostředku	podle příkladu 1	podle příkladu 2
Název složky	koncentrát;	kosolvent:	koncentrát;	kosolvent;
	v mg/ml	v g/20 ml	v g/100 ml	v mg/ml	v g/20 ml	v g/100 ml
Doeetaxel x 3H2O	42,68'	0,8536’		42,68	0,8536
Ethanol abs.	300,0	6,00	2,71	380,0	7,60
Póly sorbát 80	570,0	11,40	15,67	465,0	9,30	19,17
Puf?	80,0	1,60		100,0	2,00
Čištěná voda			do 100 ml			do 100 ml

Poznámky

Odpovídá 40 mg bezvodého docetaxelu.

Odpovídá 0,80 g bezvodého docetaxelu.

cz, ουυο / / do ^Složení pufru:

1. Monohydrát kyseliny citrónové....... 1300 mg

2. Dihydrát citranu trojsodného...........40 mg

3. Čištěná voda.................................do 100 ml

Příklad 1

Příprava koncentrátu io

Do baňky se naváží 853,6 mg trihydrátu docetaxelu a 6,0 g absolutního ethanolu a směs se protřepává až do úplného rozpuštění substance, K. roztoku se pak přidá 11,4 g polysorbátu 80 a směs se opět důkladně promíchá.

Dále se připraví vodný roztok pufru, tvořený monohydrátem kyseliny citrónové a dihydrátem citranu trojsodného o koncentraci 62 mmokl”¹ kyseliny a 1,4 mmol.Γ’ soli. Do baňky sdocetaxelovým roztokem v ethanolu a polysorbátu 80 se přidá 1,6 g toto pufru a směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku. Takto připravený koncentrát má koncentraci 40 mg docetaxelu v jednom mililitru roztoku.

Z připraveného koncentrátu se odebere vzorek, v němž se HPLC analýzou stanoví profil nečistot, 10 ml se odebere na přípravu premixu a zbytek se rozdělí do čtyř dobře uzavřených kontejnerů, skladovaných při teplotách 25, 40, 55 a 70 ^ĎC. V intervalu 24, 48, 96 a 120 hodin se z každého kontejneru odebere vzorek a stanoví se v něm procentní podíl nečistot. Výsledky pro sumu nečistot a dvě vybrané nečistoty jsou přehledně uvedeny v Tabulce II a na Obr. 1A až ID.

Tabulka II: Chemická stálost koncentrátu prostředku podle příkladu 1, vyjádřená v % hmotn. vzhledem ke hmotnosti vzorku

Čas	0 hodin	24 hodin	48 hodin
Nečistota^xC		25	40	55	70	25	40	55	70
Nečistota 1	0,084	0,082	0,088	0,108	0,253	0,086	0,094	0,128	0,352
Nečistota 2	0,106	0,108	0,109	0,124	0,269	0,109	0,110	0,141	0,431
Suma nečistot	0,504	0,504	0,511	0,549	0,886	0,509	0,521	0,587	1,244

\čas Nečistota^^C	96 hodin	120 hodin
25	40	55	70	25	40	55	70
Nečistota 1	0,086	0,108	0,201	0,389	0,088	0,118	0,214	0,436
Nečistota 2	0,110	0,116	0,180	0,803	0,110	0,124	0,204	1,061
Suma nečistot	0,512	0,535	0,699	1,975	0,514	0,559	0,744	2,366

-9CZ 300677 B6

Příprava kosolventu

Dále se připraví roztok kosolventu: do čisté baňky se naváží 2,71 g absolutního etanolu, 15,67 g 5 polysorbátu 80 a směs se doplní čištěnou vodou do 100 ml. Následně se míchá až do vzniku homogenního roztoku.

Příprava premixu io Premix se připraví důkladným promícháním 10 ml koncentrátu a 30 ml kosolventu. Takto připravený premix má koncentraci 10 mg docetaxelu v 1 ml roztoku.

Příklad 2 15

Při prácí se postupuje identickým způsobem jako v příkladu 1, jen s tím rozdílem, že při přípravě koncentrátu se použije 7,6 g absolutního ethanolu, 9,3 g polysorbátu 80 a 2,0 g pufru se stejným složením jako v příkladu 1. Kosolvent je v tomto případě tvořen 19,17% (hmotnost/hmotnost) roztokem polysorbátu80.

Výsledky týkající se chemické stálosti, dané procentním zastoupením sumy nečistot a dvou vybraných nečistot v testovaných vzorcích, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce III a na Obr. 2A až 2D.

Tabulka III: Chemická stálost prostředku podle příkladu 2, vyjádřená v % hmotn. vzhledem ke 25 hmotnosti vzorku

Čas Nečistota^íC	0 hodin	24 hodin	48 hodin
	25	40	55	70	25	40	55	70
Nečistota 1	0,082	0,085	0,086	0,103	0,242	0,085	0,091	0,120	0,364

Nečistota 2	0,109	0,108	0,110	0,122	0,255	0,109	0,112	0,136	0,437
Suma nečistot	0,501	0,504	0,514	0,536	0,900	0,505	0,520	0,590	1,254

Čas Nečíst ota^xC	96 hodin	120 hodin
25	40	55	70	25	40	55	70
Nečistota 1	0,086	0,106	0,155	0,390	0,086	0,111	0,181	0,441
Nečistota 2	0,109	0,116	0,176	0,759	0,111	0,121	0,210	1,006
Suma nečistot	0,510	0,529	0,685	1,965	0,511	0,548	0,730	2.303

Průmyslová využitelnost

Docetaxel je protinádorové účinné chemoterapeutikum ze skupiny taxanů. In vivo je účinný vůči široké škále nádorů. Podává se především v případech karcinomu prsu, ale i karcinomu vaječníků in _

CZ JWJO// bO a plic. Byla popsána i jeho účinnost pro léčbu hepatocelulámího karcinomu a dalších zhoubných nádorů. Nový farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu doeetaxelu podle předloženého vynálezu, určený zejména pro přípravu infúzního roztoku, se vyznačuje výjimečnou chemickou a fyzikální stálostí v řádu několika let. Koncentrát lze s výhodou dlouhodobě sklado5 vat v rámci komerčních účelů a i po dlouhé skladovací periodě poskytne po přídavku kosolventu a po obvyklém naředění zdravotnickým personálem stálý infuzní roztok. Jeho komerční přípravou bude rozšířeno spektrum dostupných taxanových protinádorových léčiv.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 1. Stabilní farmaceutický prostředek s obsahem doeetaxelu vhodný pro přípravu infuzních roztoků, který vykazuje zvýšenou chemickou odolnost, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, který sestává z:

a) farmaceuticky účinného množství doeetaxelu,

b) organického rozpouštědla, jímž je ethanol,

20 c) povrchově aktivní látky monooleátu polyoxyethylen(20)sorbitanu a

d) farmaceuticky přijatelného množství pufru; a popřípadě kosolvent, obsahující:

e) vodný roztok farmaceuticky přijatelného množství monooleátu polyoxyethylen(2G)sorbitanu a případně i

25 f) ethanol jako organické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky přijatelné množství pufru.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě premixu, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.

30
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že je ve formě premixu vhodně upraveného pro podávání.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je ve formě premixu, který se pro podávání upraví přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny

35 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodným pufrem je citrátový pufr.

40

6. Farmaceutický prostředek podle nároku l, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát sestávající z:

a) trihydrátu doeetaxelu v množství od 1,5 % do 8,5 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého doeetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 57 % (hmotnost/hmotnost),

45 c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 30 do 87,5 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l·¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.1“¹ dihydrátu citranu trojsodného;

a popřípadě kosolvent, obsahující:

e) monooleát polyethylen(20)sorbitanu v množství od 5 do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případ50 ně i

-11 CZ 300677 B6

f) od 1 do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje kon5 centrát sestávající z;

a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 % do 8,5 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 49,5 % (limoínosvhmotnost),

c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 48 do 58 % (hmotnost/hmotnost), a io d) od 1 do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l ¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l”¹ dihydrátu citranu trojsodného; a popřípadě kosolvent, obsahující:

e) monooleát polyethylen(20)sorbitanu v množství od 5 do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně í

15 f) od 1 do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru,

8. Stabilní farmaceutický prostředek sobsahem docetaxelu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve

2tí směsi ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a pufru,

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vy značu j ící se tí m , že vhodným pufrem je citrátový pufr.

25

10, Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, sestávaj ící z:

a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 do 4,0 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá od 15 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 57 % (hmotnost/hmotnost),

30 c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 30 do 94,5 % (hmotnost/hmotnost) a

d) 1 až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l ¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l·¹ dihydrátu citranu trojsodného.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vy zn ač u j ící se tí m , že obsahuje kon35 centrát, sestávající z:

a) trihydrátu docetaxelu v množství od 1,5 do 4,0 % (hmotnost/hmotnost), což odpovídá od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 do 37,5 % (hmotnost/hmotnost),

c) monooleátu polyethylen(20)sorbitanu v množství od 60 do 70 % (hmotnost/hmotnost) a

4tí d) 1 až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l·¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l·¹ dihydrátu citranu trojsodného.

12. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícího z ethanolu, monooleátu polyethy45 len(20)sorbitanu a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku ethanolu, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že se premix upraví do formy vhod50 né pro podávání naředěním v poměru 1 až 2 díly premixu na 25 dílů infúze sterilním vodným _ n _

CZ 3UU077 BG roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCI nebo 5% vodným roztokem glukózy.

14. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím,

5 že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, sestávajícího z ethanolu, monooleátu pólyethylen(20)sorbitanu a pufru, k získání koncentrátu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.

15. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 12 nebo 14, vyznačuj ící io se t í m, že prostředek se upraví do formy vhodné pro nitrožilní podávání.

16. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 nebo 8 pro přípravu léčiva ve formě vhodné k nitrožilnímu podávání pro léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferaci buněk.

17. Souprava pro inhibování růstu tumorů, vyznačující se tím, že zahrnuje stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, tvořený koncentrátem, sestávajícím z taxanového derivátu docetaxelu, ethanolu jako vhodného rozpouštědla, monooleátu polyethylen(20)sorbitanu a farmaceuticky přijatelného množství pufru, a kosolventem, obsahujícím farmaceuticky přijatelné

20 množství monooleátu polyethylen(20)sorbitanu, ethanol jako rozpouštědlo a popřípadě i farmaceuticky přijatelným množstvím pufru, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v kombinaci k vytvoření premixu, jež se ředí před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.
4 výkresy

-13CZ 300677 B6