CZ299248B6

CZ299248B6 - Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave

Info

Publication number: CZ299248B6
Application number: CZ0099099A
Authority: CZ
Inventors: Arthur Bunnell@Charles; Dean Larsen@Samuel; Richard Nichols@John; Marie Reutzel@Suzan; Alan Stephenson@Gregory
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2008-05-28
Also published as: WO1998012199A1; CZ99099A3; KR20000048520A; IL128962A0; EA199900326A1; YU15599A; DE69708428D1; PL196068B1; EG23861A; ATE209208T1; CO4910140A1; HUP0000066A3; BR9712100A; RS49598B; EP0831098A3; PL196069B1; PT831098E; ES2166051T3; NO323980B1; CN1122036C

Abstract

Zpusob prípravy olanzapinu a dihydráty formy B, D, E jako meziprodukty pro jeho prípravu.

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy olanzapinu a dihydráty formy B, D, E jako meziprodukty pro jeho přípravu.

Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 2-methyl-4-(4~methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinu (zde nazývaného jako „olanzapin“) a určitých dihydrátů jako meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Olanzapin je vhodný pro léčbu psychotických pacientů a je za tímto účelem trvale zkoumán. Přihlašovatelé zjistili, že olanzapin ve formě II je nej stabilnější bezvodou formou olanzapinu, vytváří stabilní bezvodé látky s farmaceuticky žádoucími charakteristikami (viz patent EP 733 635). Pro zajištění značně čistého olanzapinu formy II (zde nazývaný jako „forma II“) jsou nezbytné pečlivá příprava a řízené podmínky.

Podstata vynálezu

Přihlašovatelé objevili postup přípravy požadované formy II s použitím meziproduktu dihydrátu olanzapinu ve vodném prostředí. Za jistých podmínek může být forma II připravená z vodného rozpouštědla zvláště výhodná. Taková látka formy II připravená z vodného rozpouštědla dává garanci, že látka formy II je prostá všech podstatných zbytků organických rozpouštědel. Tento postup umožňuje zvláště ekologicky vhodný způsob přípravy požadované formy II.

Předmětem vynálezu je dihydrát olanzapinu, který je zvláště vhodným meziproduktem pro přípravu olanzapinu formy II. Krystalická forma může být zvláště výhodná. Dihydrát, kterému se zvláště dává přednost je stabilní krystalický polymorfní dihydrát D olanzapinu (zde nazývaný „dihydrát D“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) nanometrech jsou uvedeny v tabulce 1:

Tabulka 1 d

0,94511

0,77098

0,74482

0,69807

0,65252

0,57076

0,55539

0,5223

0,49803

0,48908

0,4784

0,46947

0,44271

O, 43956

0,43492

0,42834

0,41156

0,37837

0,37118

0,35757

0,3482

0,33758

0,33274

0,32413

0,31879

0,3135

0,30979

0,3016

0,29637

0,2907

0,28256

0,27914

0,27317

0,26732

0,25863

Dalším meziproduktem, který je dihydrátem, a kterému se dává zvláště přednost, je krystalický polymorfní olanzapin dihydrát s (zde nazývaný „dihydrát B“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) jsou uvedeny v tabulce 2:

Tabulka 2 d

0,99045

0,69985

0,6763

0,64079

0,61548

0,60611

0,58933

0,56987

0,54395

0,51983

0,50843

0,49478

0,47941

0,4696

0,45272

0,44351

0,43474

0,42657

0,41954

0,40555

0,39903

0,39244

0,38561

0,38137

0,37671

0,36989

0,36527

0,35665

0,34879

0,33911

0,33289

0,32316

0,31982

0,31393

0,30824

0,29899

0,29484

0,29081

0,28551

0,28324

0,2751

0,27323

0,26787

0,26424

0,25937

Dalším meziproduktem, který je dihydrátem, a kterému se dává zvláště přednost, je krystalický polymorfní olanzapin dihydrát E (zde nazývaný „dihydrát E“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d)jsou uvedeny v tabulce 3:

Tabulka 3 d

0,98710

0,95514

0,69575

0,61410

0,60644

0,59896

0,58774

0,47721

0,46673

0,45171

0,44193

0,43540

0,42539

0,42369

0,40537

0,40129

0,38555

0,37974

0,36846

0,35541

0,34844

0,34740

0,34637

0,33771

0,31245

0,29403

Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím záření mědi o vlnové délce λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Detektorem byl křemíkolithiový polovodičový detektor Kevex.

ío

Předkládané nároky vynálezu dále uvádějí způsob přípravy olanzapinu formy II sestávající ze sušení dihydrátu olanzapinu, například ve vakuové sušárně od přibližně 40 °C do přibližně 70 °C, dokud se nedosáhne vytvoření formy II.

Přihlašovatelé zjistili, že 2-methyM-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thÍeno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin, který je sloučeninou vzorce I:

-4CZ 299248 B6

existuje ve dvou bezvodých formách, které lze rozlišit práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy. Nejstabilnější bezvodá forma byla označena jako forma II. Forma II musí být připravo5 vána za pečlivě řízených podmínek. Přihlašovatelé zjistili, že dihydrát olanzapinu lze použít pro přípravu formy II. Zde je proto uveden odkaz na patent US 5 229 382 jako celek.

Polymorfní látka, kterou lze získat postupem uvedeným v patentu '382 je bezvodou formou, která není tak vhodná pro lékové formy jako forma II. Bezvodá látka, která se získá postupem ío podle patentu '382 bude tedy označena jako forma I s typickým rentgenovým difraktogramem uvedeným dále a získaným pomocí rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d

0,99463

0,85579

0,82445

0,88862

0,63787

0,62439

0,55895

0,53055

0,49815

0,48333

0,47255

0,46286

0,4533

0,44624

0,42915

0,42346

0,40855

0,38254

0,37489

-5CZ 299248 B6

0,36983

0,35817

0,35064

0,33392

0,32806

0,32138

0,31118

0,30507

0,2948

0,28172

0,27589

0,26597

0,26336

0,25956

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/fi typické relativní intenzity:

d	l/Ii
0,99463	100,00
0,85579	15,18
0,82445	1,96
0,88862	14,73
0,63787	4,25
0,62439	5,21
0,55895	1,10
0,53055	0,95
0,49815	6,14
0,48333	68,37
0,47255	21,88
0,46286	3,82
0,4533	17,83
0,44624	5,02
0,42915	9,19
0,42346	18,88
0,40855	17,29
0,38254	6,49
0,37489	10,64
0,36983	14,65
0,35817	3,04
0,35064	9,23

-6CZ 299248 B6

0,33392	4,67
0,32806	1,96
0,32138	2,52
0,31118	4,81
0,30507	1,96
0,2948	2,40
0,28172	2,89
0,27589	2,27
0,26597	1,86
0,26336	1,10
0,25956	1,73

Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi K_a o vlnové délce λ = 0,1541 nm.

Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.

Pokud je zde použito termínu „značně čistý“ odpovídá to formě II obsahující méně než 20 % solvatované zvláště méně než 5 % formy I, zvláště méně než 5 % solvatované formy a/nebo formy I, a nejlépe méně než 1 % solvatované formy a formy I. „Značně čistá“ forma II dále obsahuje méně než okolo 0,5 % příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo.

Předností nové polymorfní látky připravené podle vynálezu a z meziproduktů podle tohoto vynálezu je to, že je prostá chemických solvátů a existuje například jako značně čistá forma II.

Zvláště se dává přednost tomu, aby meziprodukt dihydrát byl vybírán ze skupiny sestávající z čistého dihydrátu B, dihydrátu D a dihydrátu E. Tak, jak se zde používá termín „čistý“, odpovídá to obsahu méně než přibližně 20 % hodnotě méně nežádoucího dihydrátu. Ještě lépe tento termín odpovídá než přibližně 10 % nežádoucího dihydrátu. Nejlépe je, pokud „čistý“ odpovídá hodnotě méně než přibližně 5 % nežádoucího dihydrátu.

Typický příklad rentgenového difraktogramu dihydrátu D je v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/I| typické relativní intenzity:

d	I/Ii
0,94511	100,00
0,77098	14,23
0,74482	22,43
0,69807	5,73
0,65252	5,45
0,57076	4,24
0,55539	1, 60
0,5223	62, 98

-7CZ 299248 B6

0,49803	22,21
0,48908	15,03
0,4784	27,81
0,46947	5,15
0,44271	13,00
0,43956	16,63
0,43492	34,43
0,42834	51,38
0,41156	18,32
0,37837	5,30
0,37118	1,56
0,35757	0,71
0,3482	9,39
0,33758	24,87
0,33274	13,49
0,32413	5,97
0,31879	1,04
0,3135	3,18
0,30979	1,43
0,3016	1, 95
0,29637	0,48
0,2907	2,42
0,28256	7,46
0,27914	3, 61
0,27317	1,47
0,26732	5,19
0,25863	10,62

Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl 5 získán s použitím čáry mědi K_a o vlnové délce λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou méně stabilního ío polymorfního dihydrátu s jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/Ii typické relativní intenzity:

d	I/Ij
0,99045	100,00
0,69985	0,39
0,6763	0,17
0,64079	0,13
0,61548	0,85

-8CZ 299248 B6

0,60611	0,99
0,58933	0,35
0,56987	0,12
0,54395	1,30
0,51983	0,67
0,50843	0,24
0,49478	0,34
0,47941	6,53
0,4696	1,26
0,45272	2,65
0,44351	2,18
0,43474	1,85
0,42657	0,49
0,41954	0,69
0,40555	0,42
0,39903	0,89
0,39244	1,52
0,38561	0,99
0,38137	1,44
0,37671	0,92
0,36989	1,78
0,36527	0,60
0,35665	0,34
0,34879	1,41
0,33911	0,27
0,33289	0,20
0,32316	0,31
0,31982	0,19
0,31393	0,35
0,30824	0,18
0,29899	0,26
0,29484	0,38
0,29081	0,29
0,28551	0,37
0,28324	0,49
0,2751	0,37
0,27323	0,64
0,26787	0,23
0,26424	0,38
0,25937	0,21

-9CZ 299248 B6

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu dihydrátu E získaného práškovou metodou jsou hodnoty uvedené v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/I _ttypické relativní intenzity:

d	I/Ii
0,99178	100,00
0,96046	16,75
0,70163	2,44
0,61987	8,78
0,60971	10,62
0,59179	1,73
0,48087	50,14
0,4714	10,24
0,45335	14,20
0,44531	7,80
0,43648	3,04
0,4276	4,50
0,40486	2,76
0,38717	5,09
0,38292	13,39
0,37053	17,24
0,35827	4,82
0,34935	13,22
0,33982	2,01
0,33294	1,30
0,32026	0,98
0,3145	2,66
0,31225	1,63
0,3088	2,11
0,29614	2,49
0,29014	1,03
0,28695	2,06
0,28359	1, 63
0,27647	1,95
0,27582	1,68
0,27496	1,84
0,27421	1,03
0,27347	1,36
0,26427	2,01

Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi K_a o vlnové délce λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/I,“.

- 10CZ 299248 B6

Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu bezvodé polymorfní formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje intenzity:

d

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459

0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007 mezirovinné vzdálenosti a I/I, typické relativní

I/Ii

100,00

7,96

1.41

6.50

3.12

5.12

0,52

6,86

2.47

7.41 4,03 6,80

14,72

1.48

23,19

11,28

9,01

14,04

2,27

4,85

3.47

1.25 0,81 0,45 1,34

3.51 0,79

1.47 0,20

1.26 0,77

Zde používaným termínem „savec“ je míněna třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec“ zahrnuje i člověka, není však pouze na něj omezen. Zde používaný termín „léčba“ zahrnuje ío profylaxi jmenovaných stavů, jejich zlepšování nebo jejich eliminaci, pokud už nastaly.

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu sloučenin majících prospěšný účinek na centrální nervový systém. V rozsahu tohoto vynálezu se dává přednost určitým sloučeninám a způsobům. Dále uvedený seznam podmínek, způsob přípravy a charakte- 11 CZ 299248 B6 ristiky sloučenin uvedené v tabelární formě může být nezávisle kombinován při přípravě preferovaných sloučenin a podmínkách přípravy. Dále uvedený seznam použitých způsobů tohoto vynálezu žádným způsobem neomezuje rozsah tohoto vynálezu.

Mezi některé charakteristiky tohoto vynálezu, kterým se dává přednost; patří:

A) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát D;

B) Sloučenina, která je značně čistým polymorfním dihydrátem D;

C) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát B;

D) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát E;

E) Způsob přípravy formy II sestávající ze sušení dihydrátu olanzapinu ve vakuové sušárně při přibližně 50 °C;

F) Forma II připravená za použití dihydrátu se použije pro léčbu stavů vybraných ze skupiny sestávající z psychózy, schizofrenie, onemocnění schizofrenickými formami, mírných a akutních stavů úzkosti a akutní mánie;

G) Léková forma, zahrnující formu II a značně čistý dihydrát D; a H) Léková forma, zahrnující formu II a značně čistý dihydrát B.

Výchozí látky pro předložený vynález mohou být připraveny různými způsoby odborníkům dobře známými. Látky použité jako výchozí postupem podle tohoto vynálezu mohou být připra20 vény podle obecného postupu uvedeného Chakrabartim v patentu US 5 229 382 ('382).

Dihydrát D se připravuje vydatným mícháním technického olanzapinu ve vodném prostředí, který se může připravit postupem podle odstavce Příprava 1. Termín „vodné prostředí“ odkazuje na vodné rozpouštědlo, kterým může být voda nebo směs rozpouštědel sestávající z vody a organického rozpouštědla dostatečně mísitelného s vodou tak, aby umožnilo přítomnost vody v odpovídajícím stechiometrickém poměru ve směsi. Pokud se použije rozpouštědlová směs, musí se potom organické rozpouštědlo odstranit a ponechat vodu, a/nebo být vodou nahraženo. Termínem „vydatné míchání“ se musí rozumět doba od jedné hodiny do asi šesti dnů; odborníci budou přesto uvážlivě volit čas podle reakčních podmínek jako je teplota, tlak a rozpouštědlo.

Přednost lze dávat míchání po dobu nejméně okolo čtyř hodin. Dává se přednost tomu, aby podmínka vodného prostředí byla dodržena tím, že je přítomno vodné rozpouštědlo.

Ukončení reakce lze sledovat práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a jinými metodami odborníkům známými. Několik takových technik je dále popsáno. Mezi metody charakteri35 zující sloučeninu patří například prášková metoda rentgenové difrakční analýzy, termogravimetrická metoda (TGA), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), titrační metody pro stanovení vody a H-NMR analýza pro stanovení obsahu rozpouštědla.

Zde popisované dihydráty jsou skutečnými dihydráty majícími dvě molekuly vody na jednu molekulu léčiva a kde jsou molekuly vody zabudované do krystalové mřížky sloučeniny dihydrátu.

Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají být považovány za omezující pro rozsah nárokovaného vynálezu.

Příklady provedení

Příprava 1

Olanzapin technické čistoty

- 12CZ 299248 B6

Meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno Dimethylsulfoxid (p.a.):

Meziprodukt 1:

N-methylpiperazin (ch.č. [reagent]):

objemů 75 g ekvivalentů

Meziprodukt 1 je možno připravit způsoby odborníkům známými. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu '382.

K. odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120 °C a při této teplotě udržována po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatografií do té doby, kdy zůstalo 5 % meziproduktu 1 nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20 °C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K. tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20 °C po dobu 30 minut. Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule na 5 °C a míchána po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu při 45 °C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 %; Čistota 98,1 %

Příklad 1

Dihydrát D

100 g vzorku olanzapinu technické čistoty (viz Příprava 1) bylo suspendováno ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při přibližně 25 °C po dobu 5 dnů. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapindihydrát D. Výtěžek: 100 g. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,2 %.

Příklad 2

Dihydrát E

0,5 g vzorku olanzapinu technické čistoty bylo suspendováno v ethylacetátu (10 ml) a toluenu (0,6 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C až do úplného rozpuštění pevné fáze. Roztok byl ochlazen na 60 °C a pomalu přidávána voda (1 ml). Jakmile se roztok ochladil na laboratorní teplotu, začala vypadávat krystalická kaše. Produkt byl izolován s použitím filtrace s odsáváním a vysušen při okolní teplotě. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a metodou ^l3NMR v pevné fázi identifikován jako dihydrát E. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,5 %. Výtěžek: 0,3 g.

- 13 CZ 299248 B6

Příklad 3

Dihydrát B g vzorku olanzapinu technické čistoty bylo suspendováno ve vodě (88 ml). Směs byla míchána při přibližně 25 °C po dobu 6 hodin. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapindihydrát B. Výtěžek: 10,86 g.

Příklad 4 Forma II

Olanzapindihydrát D připravený podle popisu v Příkladu 1 se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50 °C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 27 hodin.

Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.

Příklad 5

Olanzapindihydrát B se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50 °C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 30 hodin. Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.

Příklad 6

Olanzapindihydrát E se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50 °C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 30 hodin. Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma 11.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina, která je dihydrátem olanzapinu.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrát je meziproduktem pro přípravu olanzapinu formy II.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrátem je polymorfní krystalický dihydrát B olanzapinu, mající charakteristický rentgenový difraktogram vytvořený práškovou metodou, představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v nanometrech v dále uvedené tabulce 2:

Tabulka 2 d

0,99045

0,69985

0,6763

0,64079

- 14CZ 299248 B6

0,61548

0,60611

0,58933

0,56987

0,54395

0,51983

0,50843

0,49478

0,47941

0,4696

0,45272

0,44351

0,43474

0,42657

0,41954

0,40555

0,39903

0,39244

0,38561

0,38137

0,37671

0,36989

0,36527

0,35665

0,34879

0,33911

0,33289

0,32316

0,31982

0,31393

0,30824

0,29899

0,29484

0,29081

0,28551

0,28324

0,2751

0,27323

0,26787

0,26424

0,25937

- 15 CZ 299248 B6

4. Dihydrát B podle nároku 3, vyznačující se tím, že je charakterizovaný dále uvedenými relativními intenzitami čar difraktogramu: 5

d I/l! 0,99045 100,00 0,69985 0,39 0,6763 0,17 0,64079 0,13 0,61548 0,60611 0,85 0,99 0,58933 0,35 0,56987 0,12 0,54395 1,30 0,51983 0, 67 0,50843 0,24 0,49478 0,34 0,47941 6,53 0,4696 1,26 0,45272 2,65 0,44351 2,18 0,43474 1,85 0,42657 0,49 0,41954 0,69 0,40555 0,42 0,39903 0,89 0,39244 1,52 0,38561 0,99 0,38137 1,44 0,37671 0,92 0,36989 1,78 0,36527 0,60 0,35665 0,34 0,34879 1,41 0,33911 0,27 0,33289 0,20 0,32316 0,31

- 16CZ 299248 B6

0,31982 0,19 0,31393 0,35 0,30824 0,18 0,29899 0,26 0,29484 0,38 0,29081 0,29 0,28551 0,37 0,28324 0,49 0,2751 0,37 0,27323 0,64 0,26787 0,23 0,26424 0,38 0,25937 0,21

5 5. Dihydrát B podle nároku 4, který obsahuje nejvýše 20 % nežádoucího dihydrátu.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrátem je polymorfní krystalický dihydrát E olanzapinu mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody s mřížkovými vzdálenostmi v nanometrech: 0,992; 0,960; 0,620; 0,610; 0,48; 0,471; 0,453; 0,445; 0,383; 0,370;

ío 0,349.

7. Dihydrát E podle nároku 6, kde charakteristické intenzity difraktogramu jsou tyto:

d I/Ii 0,99178 100,00 0,96046 16,75 0,70163 2,44 0,61987 8,78 0,60971 10,62 0,59179 1,73 0,48087 50,14 0,4714 10,24 0,45335 14,20 0,44531 7,80 0,43648 3,04 0,4276 4,50 0,40486 2,76 0,38717 5,09 0,38292 13,39 0,37053 17,24

- 17CZ 299248 B6

0,35827 4,82 0,34935 13,22 0,33982 2,01 0,33294 1,30 0,32026 0,98 0,3145 2,66 0,31225 1, 63 0,3088 2,11 0,29614 2,49 0,29014 1,03 0,28695 2,06 0,28359 1,63 0,27647 1,95 0,27582 1,68 0,27496 1,84 0,27421 1,03 0,27347 1, 36 0,26427 2,01

8. Dihydrát E podle nároku 7, který obsahuje nejvýše 20 % nežádoucího dihydrátu.

5

9. Způsob přípravy formy II obsahující méně než 1 % solvátu a formy I, vyznačující se t í m , že dihydrát olanzapinu se suší až do vzniku požadované formy II.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že dihydrát se suší ve vakuové sušárně při teplotě od 40 do 70 °C.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že dihydrátem je dihydrát D.

12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že dihydrátem je dihydrát B.

15

13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že dihydrátem je dihydrát E.

14. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrátem je polymorfní krystalický dihydrát B olanzapinu mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody s mřížkovými vzdálenostmi v nanometrech: 0,990; 0,544; 0,480; 0,392; 0,365.

15. Léková forma, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje formu II a dihydrát B obsahující méně než 20 % nežádoucího dihydrátu.